Дифференцированное применение [B]-адреноблокаторов при хронической сердечной недостаточности тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Акинина, Анна Валерьевна

• Акинина, Анна Валерьевна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Акинина, Анна Валерьевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эпидемиология ХСН.

1.2 Нейрогуморальная система при ХСН.

1.2.1 Активация ренин-ангиотензиновой системы.

1.2.2 Активация альдостерона.

1.2.3 Инактивация брадикининовой системы.

1.2.4 Активация эндотелина.

1.2.5 Активация симпато-адреналовой системы.

1.2.6 Активация мозгового натриуретического пептида.

1.3 Адренореактивность как способ оценки активности симпатоадреналовой системы.

1.4 Механизм изменений сердечно-сосудистой системы при ХСН.

1.5 [З-блокаторы в лечение ХСН.

1.5.1 Бисопролол.

1.5.2 Карведилол.

1.5.3 Небиволол.

1.6 Эффекты (З-блокаторов при ХСН в сочетании с сопутствующей патологией.

1.6.1 р-блокаторы и ХОБЛ.

1.6.2 р-блокаторы при ХГТН.

1.6.3 р-блокаторы и СД.

1.6.4 (З-блокаторы и тендерные различия.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Характеристика выборки и дизайн исследования.

2.1.1 Клиническая характеристика изучаемой выборки.

2.1.2 Дизайн исследования.

2.1.3 Ход исследования.

2.2 Методы исследования.

2.2.1 Общеклинические исследования.

2.2.2 Исследование общего анализа крови.

2.2.3 Биохимические и иммуноферментные исследования.

2.2.4 Определение уровней нейрогормонов.

2.2.5 Определение адренореактивности.

2.3 Инструментальные методы исследования.

2.3.1 Электрокардиография.

2.3.2 Эхокардиография.

2.3.3 Тест с 6-минутной ходьбой.

2.4 Статистическая обработка материала.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Клиническая эффективность применения изучаемых [3-блокаторов у больных с ХСН.

3.1.1 Переносимость и безопасность.

3.1.2 Клиническое течение ХСН.

3.1.3 Динамика САД, ДАД и ЧСС.

3.1.4 Динамика ФК ХСН.

3.1.5 Динамика эхокардиографических показателей.

3.1.6 Динамика теста 6-минутной ходьбы.

3.2 Динамика лабораторных показателей.

3.2.1 Динамика уровня гемоглобина и эритроцитов.

3.2.2 Динамика уровня мочевины, креатинина и скорости клубочковой фильтрации.

3.2.3 Динамика показателей адренорецепции.

3.2.4 Динамика уровня NT-pro-BNP.

3.2.5 Динамика уровня альдостерона.

3.2.6 Динамика уровня норадреналина.

Клинические примеры. Пример 1.

Пример 2.

Пример 3.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Дифференцированное применение [B]-адреноблокаторов при хронической сердечной недостаточности»

Количество пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) в мире, несмотря на интенсивное внедрение новых методов лечения, неуклонно растет. Это связано как с увеличением продолжительности жизни пациентов, так и со снижением смертности среди больных с осложненным течением острого инфаркта миокарда, пороками сердца и т.д. Последнее десятилетие ознаменовалось не только кардинальными изменениями во взглядах на патогенез и лечение ХСН, но также проведением целого ряда крупномасштабных эпидемиологических исследований. '

ХСН при отсутствии адекватной терапии основного заболевания, имеет неблагоприятный прогноз — через 5 лет после установления диагноза в живых остается только 50% пациентов. Выживаемость больных с тяжелой СН (II1-IV J функциональные классы по NYHA) не превышает 40%.

Повышению выживаемости больных ХСН способствует стабильная медикаментозная терапия несколькими группами лекарственных препаратов, одна из которых (3-адреноблокаторы. p-адреноблокаторы представляют собой неоднородную по своим фармакологическим эффектам группу, единственным общим свойством которых является конкурентный антагонизм в отношении (31-адренергических рецепторов. Все (3-адреноблокаторы делятся на неселективные - наряду с блокадой (31-, блокируют (32-адренорецепторы, и селективные - избирательно блокируют (31- адренорецепторы.

По сводным данным (D. Zarembski и соавт., 1996), у больных с ХСН применение (3-адреноблокаторов в течение 3-6 месяцев вызывает улучшение функционального статуса, что проявляется в уменьшении среднего значения функционального класса с 2,64 до 1,03, фракция выброса левого желудочка (ЛЖ) увеличилась в среднем на 8,4% от исходного.

М. Parker и соавторы в 2001 по сводным данным 15-ти плацебо-контролируемых исследований доказали, ! что карведилол увеличивает

7 .■'.;.'.'. фракцию выброса (ФВ) ЛЖ в среднем на 7% , а метопролол - всего-на 4% ( с поправкойна плацебо). ,

По данным; 6 — месячного« перекрестного' исследования (С. Мааск и соавт., 2001) карведилол вызывает больший прирост фракции выброса ЛЖ (в среднем с 32% до 36%), но сравнению с метопрололом ( 27% до 30%).

По данным двух; плацебо-кон гролируемых исследований . C1BIS и ' GIBIS II; высокоселективный (3-адреноблокатор без дополнительных свойств бисопролол. снижает общую смертность больных с тяжелой ХСН на 29%. Исследование CIBIS III показало, что начальная терапия бисопрололом по сравнению с начальной терапией эналаприлом приводила к меньшему числу смертельных исходов, развитию их в более поздние сроки, а также к снижению; риска смерти; на;28 и 31%-в конце периода монотерапии и через 1 год лечения.соответственно; ,

В плацебо-кон гролируемом исследовании CAPRICORN (2002) доказано, что? у .больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ применение; карведилола' позволяет достоверно снизить общую смертность (в среднем на 23%) и риск внезапной ■ сердечной смерти (на 26%). Анализ результатов; показал, что профилактическая- эффективность карведилола не зависит от пола, возраста больных, этиологии и тяжести ХСН.

Исследование COMET демонстрирует, что карведилол обеспечивает высоко достоверное: 17%-е улучшение выживаемости (р=0.0017) и подтверждает, что всесторонняя р 1-, 02- и а-блокада превосходит традиционную |31-селективную блокаду.

В : исследовании SENIORS, в группе пациентов; лечившихся небивололом (на фоне основной: терапии), достоверно отмечалось меньшее количество случаев общей смертности-и госпитализаций по поводу сердечнососудистых заболеваний, чем в группе плацебо — 31,1% и 35,3% соответственно. При этом эффективность небиволола не зависела от возраста, пола и фракции выброса. На основании данного исследования в последних Европейских рекомендациях по диагностике и лечению ХСН, небиволол официально включен в список |3-адреноблокаторов, рекомендуемых для лечения ХСН.

Важная роль в прогнозе сердечно-сосудистых событий на фоне хронической сердечной недостаточности отводится изучению влияния р-адреноблокаторов на динамику нейрогормонов, в частности, мозгового натриуретического пептида, альдостерона и норадреналина. Определение (3-адренореактивности эритроцитов также недостаточно широко внедрено в повседневную клиническую практику.

Однако, в литературе отсутствуют данные о сравнительной эффективности селективных и неселективных р-адреноблокаторов (бисопролола, карведилола и небиволола) при ХСН с сопутствующей патологией, с определением уровней и прогностического значения нейрогормонов, мозгового натрийуретического пептида и адренорецепции. г*

Результатом данной работы может быть разработка рекомендаций по ведению больных вышеуказанной категории, так как постоянно ( увеличивается количество пациентов с сопутствующими заболеваниями, такими как сахарный диабет (СД), постоянная форма фибрилляции предсердий (ФП), почечная дисфункция, хронические обструктивные болезни легких (ХОБЛ) и другие, что существенно влияет на прогноз и течение ХСН. Дифференцированный выбор Р-адреноблокатора влияет на течение основного заболевания, а также на симптоматику сопутствующих заболеваний. Для этого необходимо учитывать дополнительные свойства представителей данной фармакологической группы и знать их влияние на клиническое течение сопутствующей патологии.

Цель исследования

Разработка и оценка дифференцированного подхода к назначению карведилола, бисопролола и небиволола при ХСН различной этиологии в сочетании с сопутствующей патологией.

Задачи исследования 1. Оценить и сравнить гемодинамическую и клиническую эффективность карведилола, бисопролола и небиволола у пациентов с ХСН различной этиологии на фоне 6-месяченого лечения.

2. Уточнить влияние на прогноз при ХСН, в сочетании с ХОБЛ, СД, постоянной формой ФП и хронической почечной недостаточностью (ХПН), 6-месячного лечения карведилолом, бисопрололом и небивололом, по динамике мозгового натрийуретического пептида, альдостерона и норадреналина.

3. Определить динамику и прогностическое значение показателей адренорецепции у больных ХСН к концу 6-месячного периода лечения [3-блокаторами.

4. Оценить эффективность каждого из изучаемых (3-блокаторов при ХСН в зависимости от наличия ХОБЛ, СД, ФП и ХПН.

Научная новизна работы

Впервые оценена сравнительная дифференцированная эффективность терапии различными [3-адреноблокаторами при ХСН различной этиологии (ишемическая болезнь сердца, гипертоническая болезнь и дилатационная кардиомиопатия) в сочетании с сопутствующей патологией: постоянной формой фибрилляцией предсердий, хроническими обструктивными болезнями легких, сахарным диабетом и нарушенной функцией почек. Изучена роль уровней нейрогормонов - альдостерона и норадреналина, мозгового натриуретического пептида, как предикторов эффективности терапии изучаемыми {З-адреноб локаторами. Определено динамики адренореактивности, как предиктора эффективности терапии изучаемыми препаратами.

Практическая ценность работы

Доказана эффективность дифференцированного назначения р-адреноблокатора при ХСН в сочетании с ХОБЛ, СД, постоянной формой ФП и ХПН.

Разработан дифференцированный подход к выбору [3-блокатора при ХСН в зависимости от исходной клинической характеристики пациентов.

Впервые изучены динамика адренореактивности мембран эритроцитов, уровня альдостерона, норадреналина и 1ЧТ-рго-ВМР в зависимости от выбора р-адреноблокатора. Показано, что уровень адренорецепции может использоваться для оценки эффективности терапии конкретным (3-адреноблокатором.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Существуют клинические группы больных, к выбору р-блокатора у которых следует подходить дифференцированно: пациенты, имеющие наряду с ХСН ХОБЛ, нарушенную функцию почек, СД, постоянную форму мерцания предсердий. Так, карведилол может применяться при СД, ХОБЛ, ХПН и постоянной форме ФП, но оказывается неэффективен при постоянной тахисистолической форме мерцания предсердий в плане урежения ЧСС, бисопролол лучше других переносится больными с ХОБЛ, а небиволол демонстрирует самую высокую клинико-лабораторную эффективность при наличии сниженной функции почек, достоверно уменьшая концентрацию^ креатинина даже при приеме минимальных дозировок, но при этом чаще других изучаемых р-адреноблокаторов вызывает побочные эффекты: брадикардию, гипотонию и а-у блокады.

2. Исходный уровень и динамика нейрогормонов (альдостерон, норадреналин) не определяет эффективность терапии Р-адреноблокатором, то есть не является предиктором эффективности изучаемой фармакологической группы. Прогностическая значимость в отношении терапии Р-адреноблокаторами определена только для МТ-рго-ВМ5: во всех 3-х группах получено достоверное снижение этого показателя.

3. Динамика адренорецепции может служить предиктором эффективности терапии Р-адреноблокатором при ХСН: достоверные различия показателей адренорецепции через 6 месяцев терапии получены в группах карведилола и небиволола.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 132 страницах машинописного текс состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и сг используемой литературы. Последний включает 204 литератур» источников, в том числе 53 отечественных и 151 иностранных. Диссерт иллюстрирована 11 таблицами, 9 рисунками и 3 клиническими примерам^Е=^с

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Акинина, Анна Валерьевна

Выводы

1. Применение карведилола, бисопролола и небиволола в комплексной терапии ХСН с различной этиологией одинаково положительно влияет на ее течение в виде снижения ФК ХСН, повышения толерантности к физической нагрузке, достоверного увеличения фракции выброса ЛЖ и уменьшения количества случаев прогрессирования ХСН.

2. Динамика уровня ЫТ-рго-ВКР может использоваться в качестве предиктора эффективности терапии ХСН Р-адреноблокаторами, но при этом не зависит от терапии конкретным Р-адреноблокатором. Альдостерон и норадреналин не являются предикторами эффективности терапии Р-адреноблокаторами.

3. Уровень адренорецепции может быть использован в качестве маркера эффективности терапии ХСН Р-адреноблокаторами. При этом изучаемые Р-адреноблокаторы в разной степени влияли на адренорецепцию, так, на фоне терапии карведилолом и небивололом отмечалось достоверное изменения уровня адренорецепции - чем более селективен Р-адреноблокактор, тем меньше адренорецепторов он блокирует.

4. Наличие сопутствующей патологии в значительной степени определяет эффективность различных представителей класса Р-адреноблокаторов. Карведилол показывает свою наибольшую эффективность у пациентов с СД. Бисопролол является эффективным и безопасным Р-адреноблокатором для лечения ХСН, особенно в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких. Небиволол у пациентов с ХСН наиболее эффективен в достижении целевых цифр АД и ЧСС, однако на фоне терапии небивололом отмечается наибольшее количество побочных эффектов.

Практические рекомендации

1. В-адреноблокатор должен назначаться всем стабильным больным с ХСН дифференцированно в зависимости от наличия сопутствующей патологии. Преморбидный фон и демографические характеристики являются основой выбора наиболее эффективного (3-адреноблокатора, тогда как применение нейрогормонов не дает возможности эмпирического выбора препарата данной группы.

2. Адренореактивность является важным лабораторным критерием эффективности терапии Р-адреноблокатором и рекомендуется для внедрения в широкую практику.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Акинина, Анна Валерьевна, 2009 год

1. Атрощенко Е.С. Пациент с хронической сердечной недостаточностью и сохраненной систолической функцией левого желудочка. Сердечная недостаточность. 2007. Том 8. №6: 297-300.

2. Бекжанова Ж.С., Беркинбаев С.Ф., Жолдин Б.К. Структура ХСН по данным госпитализации и обращаемости. Тезисы III конгресса ОССН «Сердечная недостаточность' 2008»: 34-35.

3. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. и др. Первые результаты национального эпидемиологического исследования — эпидемиологическое обследование больных ХСН в реальной практике (по обращаемости) -ЭПОХА-О-ХСН. Сердечная недостаточность. 2003; 4: 116-121.

4. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Хроническая сердечная недостаточность. Избранные лекции по кардиологии. М.: ГЭОТАР-медицина, 2006: 4-45: 14-18.

5. Белоусов Ю.Б. Клиническая фармакология ß-адреноблокаторов. Мат-лы XII науч.-практ. конф. Московской ассоциации кардиологов «ß-адреноблокаторы: современные аспекты применения в кардиологии». — Москва. — 1997.

6. Бета-блокаторы в лечении сердечной недостаточности. Новости медицины и фармации. 2006. № 18: 6.

7. Ванхутте П.М. Эндотелийзависимые вазомоторные реакции и торможение активности ангиотензинпревращающего фермента. Кардиология. 1996. № 11: 71-78.

8. Воронков Л.Г., Липкан Н.Г. и соавт. Бета-адреноблокатор III поколения небиволол: перспекивы применения при хронической сердечной недостаточности. Кардиология. 2005. № 12: 17-23.

9. Воронков Л.Г. Бета-адреноблокада при сердечной недостаточности: предпосылки и реальные результаты. Адренергическая система сердца и её изменения при застойной сердечной недостаточности. Укр. кардюл. журн. 1995. №2: 78-81.

10. Гиляревский С.Р. Наиболее важные клинические исследования, выполненные в 2005 г. Сердечная недостаточность. 2006. Том 7. №1: 35.

11. Глезер Г.А. Шварц Г.Я. Ингибиторы ангиотензин првращающего фермента в лечении артериальной гипертонии и недостаточности кровообращения. Кардиология. 1991. №3: 105-110.

12. Гомазков O.A. Ангиотензинпревращающий фермент в кардиологии: молекулярные и функциональные аспекты. Кардиология. 1997. № 11: 58-62.

13. Грацианский H.A. Применение ß-адреноблокаторов при ишемической болезни сердца. Мат-лы XII науч.-практ. конф. Московской ассоциациикардиологов. «(3-Адреиоблокаторы: современные аспекты применения в кардиологии». Москва. 1997.

14. Дощичин B.JI. Внезапная аритмическая смерть и угрожающие аритмии. Российский кардиологич. журнал. 1999. № 1: 34-35.

15. Евдокимова М.А, Затейщиков Д.А. Бета-адреноблокаторы в лечении сердечно-сосудистых заболеваний: место бисопролола. Фарматека. 2006. Том 4: 15-19.

16. Жаршов О. Фармаколопчш вщмшност1 та критери вибору адреноблокаторгв. Лжи Укра'ши. 2004. № 9: 93-97.

17. Жарова Е.А. Горбачева О.Н., Насонова Е.Л., Карпов Ю.А. Эндотелии. Физиологическая активность. Роль в сердечно-сосудистой патологии. Тер. архив. 1990. №8: 140-143.

18. Женщины и мужчины России. Статистический сборник. 2004. М.: Росстат. 2005. С. 70.

19. Задионченко B.C., Гринева З.О., Погонченкова И.В. и др. Пульмонология. 2003. № 7: 88—92.

20. Комисаров И.В. Долженко А.Т. Клиническая фармокология ингибиторов ренин-ангиотензиновой системы. Лгкування та д1агностика. 1997. №4: 29-32.

21. Кушаковский М. С. Хроническая застойная сердечная недостаточность. Санкт-Петербург. 1998. С. 319.

22. Маколкин В.И. Небиволол — представитель нового поколения ß-блокаторов. Трудный пациент. 2008. №4: 29-36.

23. Маколкин В.И. Клинические и метаболические эффекты кардиоселективных ß-адреноблокаторов небиволола и метопролола у больных артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца в сочетании с сахарным диабетом 2-го типа. Кардиология. 2003. №2: 40-3.

24. Малая Л.Т., Горб Ю.Г., Рачинский И.Д. Хроническая недостаточность кровообращения. Киев. "Здоров'я", 1994. С. 623.

25. Мареев В.Ю. Лечение сердечной недостаточности: инотропная стимуляция или разгрузка сердца (сообщение 3). Кардиология. 1995. № 12: 412.

26. Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (второй пересмотр). Сердечная недостаточность. 2007. Том 8. №1:4-41.

27. Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (второй пересмотр). Сердечная недостаточность 2006. 8(2): 135.

28. Никитин Н.П., Алявин А.Л. Особенности диастолической дисфункции в процессе ремоделирования левого желудочка сердца при хронической сердечной недостаточности. Кардиология. 1998. 3: 56-61.

29. Подзолков В.И. Хроническая сердечная недостаточность у женщин в постменопаузе. Медицинские аспекты здоровья женщин. 2007. №1: 4.

30. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Сопалева Ю.В., Иосава И.К. Физиология и фармакология ренин-ангиотензиновой системы. Кардиология. 1997. № 11: 91-95.

31. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А. Медикаментозное лечение хронической сердечной недостаточности. Монография Альянс-ПРЕСИД. Москва. 2004. С. 260-268.

32. Романова JI.H. Аритмии: диагностика.и лечение. Лечащий врач. 2003. №6:71-74.

33. Свищенко Е.П. Блокада рецепторов ангиотензина II новое направление в лечении артериальной гипертензии. Укр. кардюл. журн. 1996. № 5-6: 15-22.

34. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В:, Сопалева Ю.В. Лозартан -первый представитель нового класса гипотензивных препаратов. Кардиология. 1996. № 1: 84-89:

35. Сидоренко Б.А. Новый подход к лечению хронической сердечной недостаточности. Кардиология. 1998. № 4: 88-96.

36. Скворцов A.A. Мареев В.Ю. Беленков Ю.Н. Блокаторы рецепторов ангиотензина II (механизмы действия, первые клинические результаты). Кардиология. 1998. № 4: 36-50.

37. Стрюк Р.И., Длусская И.Г. Адренореактивность и сердечно-сосудистая система. -М.: Медицина. 2003. С. 160.

38. Терещенко С.Н. Хроническая сердечная недостаточность. Вопросы диагностики и лечения. Анахарсис. Москва. 2006.

39. Терещенко С.Н., Демидова И.В. Почечная функция при хронической сердечной недостаточности у больных пожилого и старческого возраста.

40. Сердце. 2001. Том 1. №5: 251-256.

41. Терещенко С.Н. Тендерные стратегии в терапии хронической сердечной недостаточности — миф или необходимость? Сердце. 2006. Том 5. №7: 360-363.

42. Терещенко С.Н., Атрощенко Е.С., Жиров И.В. Особенности патогенеза и фармакотерапии хронической сердечной недостаточности у женщин. Кардиология. 2006. Том 46. №10: 30-35.

43. Терещенко С.Н., Белянко И.Э., Джаиапи Н.А., Жиров И.В., Коротеев А.В., Косицына И.В., Кочетов А.Г., Ускач Т.М., Чуич Н.Г. Некоторые нерешенные вопросы хронической сердечной недостаточности. Монография. Под ред. С.Н. Терещенко. М. Миклош. 2007. С. 224.

44. Физиология человека. Под ред. Р. Шмидта и Г. Тевса. — М.: Мир. 1996. Том 1. №5: 12-15.

45. Шеперд Г. Нейробиология. М.: Мир. 1987. Том 1. №3: 9-12.

46. Щербинина Е.В., Бадин Ю.В., Вайсберг А.Р., Фомин И.В., Поляков Д.С. Динамика этиологических причин формирования ХСН за 9 лет наблюдения (1998-2007 гг). Тезисы III конгресса ОССН «Сердечная недостаточностьл2008» С. 108.

47. Abelleira S., Bevan S., Markus H. Matrix metalloproteinases. J. Med. Genet. 2006.

48. Adams KF, Dunlap SH, Sueta CA, et al. Relation between gender, etiology, and survival in patients with symptomatic heart failure. J Am Coll Cardiol. 1996. 28:1781-8.

49. Agabiti Rosei E., Rizzoni D. Metabolic profile of nebivovol, a beta-adrenoceptor antagonist with unique characteristics. Drugs. 2007. 67(8): 1097— 1107.

50. Anker S.D. Catecholamine levels and treatment in chronic heart failure. Europ. Heart J. 1998. Vol.18, Suppl. F. P.56-61.

51. Bache R.J., Dai X.Z., Schwartz J.S. Effects of atrial natriuretic peptide in the canine coronary artery. Circul. Res. 1988. Vol.62. P.173-178.

52. Bashir Y., McKenna W.J.,Camm A J. ß -Blockers and the failing heart: Is it time for U-turn? Brit. Heart J. 1993. Vol. 70. P. 8-12.

53. Benjamin E, Levy D, Vasiri S. Independent risk factors for atrial fibrillation in a population-based cohort: the Framingham heart study. J Am Med Assoc. 1994. 271: 840-4.

54. Benjamin E, Wolf P, D' Agostino R. Impact of atrial fibrillation on the risk of death: the Framingham heart study. Circulation 1998; 97:946-52.

55. Bergstroem A, Andersson B, Edner M, et al. Carvedilol improves diastolic function in patients with diastolic heart failure. For the SWEDIC Investigators. Circulation. 2001; 104; 718.

56. Berry C, Hogg K, Norrie J, Stevenson K, Brett M, McMurray J. Heart failure with preserved left ventricular systolic function: a hospital cohort study. Heart. 2005;91:907-13.

57. Beumer H.M. Adverse effects of ß-adrenergic receptor blocking drugs on respiratory function. Drugs. 1974;7:130-138.

58. Bhatia RS, Tu JV, Lee DS, et al. Outcome of heart failure with preserved ejection fraction in a population-based study. N Engl J Med. 2006;355:260-9.

59. Boskabady M.H., Snashall P.D. Bronchial responsiveness to ß;-adrenergic stimulation and enhanced beta-blockade in asthma. Respirology. 2000;5:111-118.

60. Brehm B., Wolf S. C., Gorner S. et al. Effect of nebivolol on left ventricular function in patients with chronic heart failure: a pilot study. Europ. J. Heart Failure. 2002. V. 4. P. 757-763.

61. Bristow M, Gilbert EM, Abraham WT et all. Effects of Carvedilol on LVfunction and mortality in diabetic versus non-diabetic patients with ischemic on nonischemic dilated cardiomyopathy. Circulation 1996; 84 (Suppl): AI:664

62. Bristow MR, Roden RL, Loews BD et al. The role of third-generation beta-blocking agents in chronic heart failure. Clin Cardiol. 1998; 21 (suppl. I): 1-3—1-13.

63. Burkhoff D, Maurer M, Packer M. Heart failure with a normal ejection fraction: is it really a disorder of diastolic function? Circulation. 2003;107:656-8.

64. Capomolla S, Febo O, Gnemmi M et al. Beta-blockade therapy in chronic heart failure: diastolic function and mitral regurgitation improvement by Carvedilol. Am. Heart J. 2000; 139 (4):584-586.

65. CAPRICORN Investigators. Effect of Carvedilol on outcome after myocardial infarction in patients with left ventricular dysfunction: the CAPRICORN randomised trial. Lancet.-2001. V.357. P.1385-1390.

66. Casademont J, Miro O. Electron transport chain defects in heart failure. Heart Fail Rev. 2002;7:131-9.

67. Casino P.R., Kilcoyne C.M. et al. The role nitric oxide in endothelium-dependent vasodilation of hypercholesterolemic patients. Circulation. 1993; 88: P. 2541-2547.

68. Chen J., Radford M.J., Wang Y. et al. Effectiveness of beta-blocker therapy after acute myocardial infarction in elderly patients with chronic obstructive pulmonary disease or asthma. J Am Coll Cardiol. 2001;37:1950-1956.

69. Cherchi A. et al. Antianginal and antiischemic activity of Nebiv-olol in stable angina of effort. Drug Invest. 1991;3:Suppl 1:86-98.

70. CHRISTMAS: principal results. 2002. Basel, F.Hoffinan La Roche Ltd. 15 p.

71. CIBIS Investigators and Committees. A randomized trial of ß-blockade in heart failure: the Cardiac Bisoprolol Insufficiency Study (CIBIS). Circulation. 1994; 90: 1765-73.

72. CIBIS-II Investigators and Committies. The cardiac insufficiency bisoprolol Study II (CIBIS-II): a randomized trial. Lancet. 1999; 353: 9-13.

73. Cockcroft J.R., Chowienczyk P.J., Brett S.E., Chen C.P.H., et al. Nebivolol vasodilates human forearm vasculature: evidence for an L-arginine/NO-dependent mechanism. J Pharmacol Exp Ther. 1995;274:1067—71.

74. Cohen R.A. Vanhoutte P.M. Endotelium-dependent hyperpolarization. Beyond nitric oxide and cyclic GMP. Circul. 1995. Vol. 92. P. 3337-3349.

75. Cohn J., Fowler M., Bristow M. et al. Safety and efficacy of Carvedilol in severe heart failure. US Carvedilol Heart Failure Study Group. J Card Fail. 1997; 3; 173-179.

76. Cohn J. N., Ferrari R., Sharpe N. J Am Coll. Cardiol. 2000. Vol.35. P.569-580.

77. Colucci W., Packer M., Bristow M. et al. Carvedilol inhibits clinical progression in patients with mild symptoms of heart failure. Circulation. 1996; 94; 2800-2806.

78. COMET: principial results. F. Hoffman La Roche Ltd., Bazel.-2003.-5p.

79. Cowie M, Struthers A, Wood D et al. Value of natriuretic peptides in assessment of patient with possible new heart failure in primary care. Lancet. 1997; 350(9088): 1349-1353.

80. Cmickshank JM, Prichard BNC. Beta-blockers in clinical practice. 2nd edition. Edinburg; Churchill Livingstone. 1994.

81. Dayer M, Cowie MR. Heart failure: diagnosis and healthcare burden. Clin Med. 2004; 4: 13-8.

82. Dokainish H, Zoghbi WA, Lakkis NM et al. Incremental predictive power of B-type natriuretic peptide and tissue Doppler echocardiography in the prognosis of patients with congestive heart failure. J Am Coll Cardiol. 2005; 45(8):1223-1226.

83. Doughty R., Whalley G., Walsh H. et al. Effects of carvedilol on left ventricular remodeling in patients following acute myocardial infarction: the CAPRICORN echo substudy. Circulation. 2001; 104 (-17 Suppl); 517.

84. Doughty R.N., MacMahon S.,Sharpe N. Beta-blockers in heart failure: Promising or proved? J. Amer. Coll. Cardiology. 1994. Vol. 23. P. 814-821

85. Doughty R.N., MacMahon S., Sharpe N. Beta-blockers in heart failure: Promising or proved? J. Amer. Coll. Cardiology. 1994. Vol. 23. P. 830-851.

86. Dzau V.J. Tissue renin-angiotensin system in myocardial hypertrophy and failure. Arch. Intern. Med. 1993. Vol. 153. P. 937-942.

87. Edes I., Gasior Z., Wita K. Effects of nebivolol on left ventricular function in elderly patients with chronic heart failure: results of the ENECA study. Eur J Heart Fail. 2005; 7(4): 631- 639.

88. Ellis M.E., Sahay J.N., Chatterjee S.S. et al. Cardioselectivity of atenolol in asthmatic patients. Eur J Clin Pharmacol. 1981; 21:173-176.

89. Emberson JR, Ng LL, Armitage J, et al. N-terminal pro-B-type natriuretic peptide, vascular disease risk, and cholesterol reduction among 20,536 patients in the MRC/BHF heart protection study. J Am Coll Cardiol. 2007;49:311-9.

90. Ferrari R., Ceconi C., Curello S., Visioli O. The neuroendocrine and sympathetic nervous system in congestive heart failure. Europ. Heart J. 1998. Vol. 18, Suppl. F. P.45-51.

91. Feuerstein G.Z., Bril A., Ruffolo R.R. et al. Protective effects of carvedilol in the myocardium. Amer.J. Cardiol. 1997. 38:25-46.

92. Feuerstein G., Yue T.-L., Ma Xo L., Ruffolo R.R. Novel mechanisms in the treatment of heart failure: inhibition of oxygen radicals and apoptosis by carvedilol. Progr. Cardiovasc. Dis. 1998. V.41. (Suppl 1). (N 1).

93. Fischer M., Baessler A., Schunkert H. Renin angiotensin system and gender differences in the cardiovascular system. Cardiovasc Res. 2002;53:672-677.

94. Flather M.D., Shibata M.C., Coats A.J. et al, Randomized trial to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure (SENIORS). Eur Heart J. 2005; 26: 215-225.

95. Gillum R.F. Heart failure in the United States, 1970-1985. Am. Heart J. 1987; 113; 1043-1045.

96. Giugliano D., Acampora R., Marfella R. et al. Metabolic and cardiovascular effects of carvedilol and atenolol in non-insulin-dependent diabetes mellitus and hypertension : a randomized control trial. Ann Intern Med. 1997; 126(12); 955959.

97. Grieve DJ, Shah AM. Oxidative stress in heart failure: more than just damage. Eur Heart J. 2003;24:2161-3.

98. Guidelines for the diagnosis of heart failure. The Task Force of the Working Group on Heart Failure of the European Society of Cardiology. Europ. Heart J. 1995. Vol. 16. P. 741-751.

99. Heitmann M., Davidsen U., Stokholm K. Et al. Renal and cardiac function during alpha 1-beta-blockade in congestive heart failure. Scand J Clin Lab Invest 2002; 62(2); 97-104.

100. Ho KK, Pinsky JL,Kannel WB et al. The epidimiology of heart failure: the Framingham study. J Am Coll Cardiol. 1993;22 (suppl A):6A-13A.

101. Hugel S, Horn M, de Groot M, et al. Effects of ACE inhibition and beta-receptor blockade on energy metabolism in rats postmyocardial infarction. Am J Physiol. 1999;277:H2167~H2175.

102. Itskovitz H. Antihypertensive therapy targeted to the needs of the patient: Focus on the renin-angiotensin system, older and newer agents. Clin. Cardiology. 1995. Vol. 18, Suppl. III. P. 23-28.

103. Jourdain P, Jondeau G, Funck F, et al. Plasma brain natriuretic peptide-guided therapy to improve outcome in heart failure: the STARS-BNP Multicenter Study. J Am Coll Cardiol. 2007;49:1733-9.

104. Kannel W., McDee D. Diabetes and cardiovascular disease. The Framingham Study. JAMA. 1979;241;2035-2038.

105. Kasper E., Willem W., Hutchins G. et al. The causes of dilated cardiomyopathy: a clinicopathologic review of 673 consecutive patients. J Am Coll Cardiol. 1994; 23; 586-590.

106. Katritsis D., Panagiotakos D., Karvouni E. et al. Comparison of effectiveness of carvedilol versus bisoprolol for maintenance of sinus rhythm after cardioversion of persistent atrial fibrillation. Am J Cardiol 2003;92;1116—1119.

107. Kliand A., Rankin A., Martin W. et al. Carvedilol alone or in combination with digoxin for the management of atrial fibrillation in patients with heart failure? J Am Coll Cardiol. 2003;42; 1944-1951.

108. Khand AU, Rankin AC, Kaye GC et all. Systematic review of the man agement of atrial fibrillation in patients with heart failure. Eur Heart J. 2000, 21, 614-32.

109. Kistorp C, Faber J, Galatius S, et al. Plasma adiponectin, body mass index, and mortality in patients with chronic heart failure. Circulation. 2005; 112:1756-62.

110. Krum H., Ninio D., MacDonald P. Baseline predictors of tolerability to carvedilol in patients with chronic heart failure. Heart. 2000; 84; 615-619.

111. Krum H., Roecker E., Mohasci P. Et al. Effects of initiating carvedilol in patients with severe chronic heart failure: results from the COPERNICUS study. JAMA. 2003; 289(6); 712-718.

112. Krum H., Sackner-Bernstein J., Goldsmith R. et al. Double-blind, placebo-controlled study of the long-term efficacy of carvedilol in patients with severe chronic heart failure. Circulation. 1995; 92(6); 1499-1506.

113. Lacourciere Y. et al. A double-blind crossover comparison of Nebivolol and lisinopril in the treatment of ambulatory hypertension. Am J Therapeutics. 1994;1:74-80.

114. Lacourciere Y. et al. Multicentre clinical evaluation of antihy-pertensive efficacy and safety of the combination of Nebivolol and hydrochlorothiazide: HANS. JRF Clinical Res Report on NEB-CAN-3. July 1994.

115. Laser A, Ingwall JS, Tian R, et al. Regional biochemical remodeling in noninfarcted tissue of rat heart post-myocardial infarction. J Mol Cell Cardiol. 1996;28: 1531-8.

116. Lechat P. Prevention of heart failure progression: current approaches. Europ. Heart J. 1998. Vol. 19, Suppl. B. P. 12-18.

117. Liuzzo G., Biasucci L.M., Gallimore J.R. et al. The prognostic value of CRP protein and serum amyloid A protein in severe unstableangina. New Engl. J. Med. 1994. Vol. 331. P. 417-424.

118. Logeart D, Thabut G, Jourdain P, et al. Predischarge B-type natriuretic peptide assay for identifying patients at high risk of re-admission after decompensated heart failure. J Am Coll Cardiol. 2004;43:635-41.

119. Maisel AS, Krishnaswamy P, Nowak RM, et al. Rapid measurement of B-type natriuretic peptide in the emergency diagnosis of heart failure. N Engl J Med. 2002;347:161-7.

120. Mann DL, Bristow MR. Mechanisms and models in heart failure: the biomechanical model and beyond. Circulation. 2005;111:2837-49.

121. Masoudi FA, Havranek EP, Smith G, et al. Gender, age, and heart failure with preserved left ventricular systolic function. J Am Coll Cardiol. 2003;41:217-23.

122. Masson S, Latini R, Anand IS, et al. The prognostic value of big endothelin-1 in more than 2,300 patients with heart failure enrolled in the Valsartan Heart Failure Trial (Val-HeFT). J Card Fail. 2006; 12:375-80.

123. Matsuda N., Endo Y., Uchida Y. et al. Plasma brain natriuretic peptide levels predict tolerance to Carvedilol in patients with severe heart failure. Circulation. 2000; 102 (18 Suppl 2); 627-628.

124. McMurray JJ, Pfeffer MA. Heart failure. Lancet. 2005; 365: 1877-89.

125. MERIT-HF Study Group. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure. Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF). Ibid. 1999; 353: 2001-7.

126. Merritt J., Niebaur M., Tarakji K. et al. Comparison of effectiveness of Carvedilol versus metoprolol or atenolol for atrial fibrillation appearing after coronary artery bypass grafting or cardiac valve operation. Am J Cardiol. 2003;92;735-736.

127. Metra M:, Nodari S., D Aloia D. et al. A rationale for the use of beta-blockers as standart treatment for heart failure. Am Heart J. 2000; Vol.139, №3;P. 511-521.

128. Moen M.D., Wagstaff A J. Nebivolol: a review of its use in the management of hypertension and chronic heart failure. Drugs 2006; 66(10): 1389-1409.Cardiovasc Drug Ther. 2003; 17(3).

129. Mohasci P., Fowler M., Krum H. et al. Should physician avoid the use of beta-blockers in patients with, heart failure who have diabetes? Results of the COPERNICUS study. Circulation. 2001; 104 (Suppl. 2); 754.

130. Murphy M. H., Packer M. A., Scarlett J.L. et al. Gen. Pharmacol. 1998. Vol 31. P.179-186.

131. Nagele H:, Bohlmann M., Eck U. et al. Combination therapy with carvedilol and amiodarone in patients with severe heart failure. Eur J Heart Fail. 2000;2;71-79.

132. Nakamura K., Kusano K., Nakamura Y. et al. Carvedilol decreases elevated oxidative stress in human failing miocardium. Circulation. 2002; 105(24); 28672871.

133. Neubauer S, Horn M, Naumann A, et al. Impairment of energy metabolism in intact residual myocardium of rat hearts with chronic myocardial infarction. J Clin Invest. 1995;95:1092-100.

134. Newby LK, Kristinsson A, Bhapkar MV, et al. SYMPHONY and 2nd SYMPHONY Investigators. Sibrafiban vs Aspirin to Yield Maximun Protection

135. From Ischemic Heart Events Post-acute Coronary Syndromes.Early statin initiation and outcomes in patients with acute coronary syndromes. JAMA. 2002 Jun 19; 287(23):3087-95.

136. Ohtsuka T., Hamada M., Saeki H. et al. Comparison of effects of Carvedilol versus metoprolol on cytokine levels in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy. Am J Cardiol. 2002; 89(8); 996-999.

137. Olivetti G., Giordano G., Corradi D. Et al. Gender differences and aging: effects on the human heart. J Am Coll Cardiol. 1995;26:1068-1079.

138. Omland T, Sabatine MS, Jablonski KA, et al. Prognostic value of B-type natriuretic peptides in patients with stable coronary artery disease: the PEACE trial. J Am Coll Cardiol. 2007;50:205-14.

139. Packer M., Bristow M., Cohn J. et al. The effect of Carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure. N Engl J Med. 1996; 334(21); 1349-1355.

140. Packer M., Coats A., Fowler M. et al. Effect of Carvedilol on survival in severe chronic heart failure. N Engl J Med. 2001; 344(22); 1651-1658.

141. Packer M., Coats A.J.S., Fowler M.B. et al. for the Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival Study Group. Effect of Carvedilol on survival in severe chronic heart failure. N.Engl.J.Med. 2001. V.344. P. 1651-1658.

142. Packer M., Antonopoulos G.V., Berlin J.A. et al. Comparative effects of Carvedilol and metoprolol on left ventricular ejection fraction in heart failure: results of meta-analysis. Amer. Heart. J. 2001. V. 141. P.899-907.

143. Packer M., Fowler M.B., Roecker E.B. et al. Effect of Carvedilol on the morbidity of patients with severe chronic heart failure: results of the Carvedilol prospective randomized cumulative survival study (COPERNICUS). Circulation. 2002; 106:2194-2199.

144. Packer M., Colucci W., Sackner-Bernstein J. et al. Double-blind, placebo-controlled study of the effects of Carvedilol in patients with moderate to severe heart failure: the PRECISE trial. Circulation. 1996; 94; 2793-2799.

145. Palazzuoli A, Quatrini I, Vecchiato L et al. Effects of Carvedilol on left ventricular diastolic function and chamber volumes in advanced heart failure. Minerva Cardioangiol. 2005; 53 (4):321-328.

146. Parkash R, Maisei WH, Toca FM, Stevenson WG. Atrial fibrillation in heart failure: high mortality risk even if ventricular function is preserved. Am Heart J. 2005; 150:701-6.

147. Pernenkil R, Vinson JM, Shah AS, Beckham V, Wittenberg C, Rich MW. Course and prognosis in patients > or = 70 years of age with congestive heart failure and normal versus abnormal left ventricular ejection fraction. Am J Cardiol. 1997;79:216-9.

148. Pessina AC. Metabolic effects and safety profile of nebivolol. J Cardiovasc Pharmacol. 2001 Dec 38; Suppl 3; P.33-5.

149. Poole-Wilson P, et al. Rationale and design of the Carvedilol or metoprolol European trial in patients with chronic heart failure: COMET. European Journal of Heart Failure. 2002;4:321-9.

150. Pozzi R. Peripheral vascular disease, diabetes mellitus, and chronic obstructive pulmonary diseases can be still considered true contraindications to beta-blockers? Ital Heart J. 2000;l:8:Suppl:1031-1037.

151. Redfield MM. Heart failure — an epidemic of uncertain proportions. N Engl J Med. 2002; 347:1442-4.

152. Refsgaard J., Andreasen F., Goetzsche O. Improvement of endothelial dysfunction in patients with chronic heart failure during treatment with Carvedilol. Eur Heart J. 1999; 20 Suppl; 375.

153. Reiter M.J. Cardiovascular drug class specificity: b-blockers. Progress in Cardiovas Dis. 2004; vol. 47, No.l: 11-33.

154. Remme W. The Carvedilol and ACE-Inhibitor Remodelling Mild Heart Failure Evaluation Trial (CARMEN): rationale and design. CARMEN Steering Committee. Cardiovasc Drugs Ther. 2001; 15; 69-77.

155. Ren J, Dominguez LJ, Sowers JR, et al. Metformin but not glyburide prevents high glucose-induced abnormalities in relaxation and intracellular Ca2+ transients in adult rat ventricular myocytes. Diabetes. 1999;48:2059-65.

156. Ridker PM, Buring JE, Rifai N, Cook NR. Development and validation of improved algorithms for the assessment of global cardiovascular risk in women: the Reynolds Risk Score. JAMA. 2007;297:611- 9.

157. Riedinger M, Dracup K, Brecht ML. Quality of life in women with heart failure, normative groups, and patients with other chronic conditions. Am J Crit Care. 2002;11:211-19.

158. Rossig L., Haendeler J., Mallat Z. et al. Congestive heart failure induces endothelial cell apoptosis : protective role of carvedilol. J Am Coll Cardiol. 2000; 36(7); 2081-2089.

159. Ruf G. et al. Determination of the antiischemic activity of Nebivolol in comparison with atenolol. Int J Cardiol. 1994;43:279-285.

160. Ruffin R.E., Mclntyre E.L., Latimer K.M. et al. Assessment of P;-adrenoceptor antagonists in asthmatic patients. Br J Clin Pharmacol. 1982;13:P.325-335.

161. Schuchert A., BISEX Investigators. Effects of bisoprolol treatment for chronic heart failure initiated and followed up by primary care physicians. Eur J Heart Failure. 2005; 7: 604-11.

162. Senior R., Basu S., Kinsey C. et al. Carvedilol prevents remodeling in patients with left ventricular dysfunction after acute myocardial infarction. Am Heart J. 1999; 137(4); 646-652.

163. Shimamura K., Sekiguchi F., Matsuda K. et al. Membrane potential of mesenteric artery from Carvedilol — treated spontaneously hypertensive rats. Europ. J. Pharmacol. 1998. V.345. P.284-296.

164. Simon T, Mary-Krause M, Funck-Bretano C, et al. Sex differences in the prognosis of congestive heart failure. Results from the cardiac insufficiency bisoprolol study (CIBIS II). Circulation. 2001;102:375-80.

165. Solang T., Malmberg K., Ryden T. Diabetes mellitus and congestive heart failure: further knowledge needed. Eur Heart J. 1998; 20: 789-95.

166. Stewart S., McMurray J., Hebborn A. et al. Carvedilol reduces the costs of medical care in severe heart failure: an economic analysis of the COPERNICUS study applied to the United Kingdom. Eur Heart J. 2002; 23 Suppl; 136.

167. Stumpe K. et al. Clinical evaluation of the antihypertensive efficacy and safety of Nebivolol versus amiodipine. JRF Clin. Res Report on NEB-GER-12. May. 1995;8:57-63.

168. T. Celik, A. lyisoy, H. Kursaklioglu, et al.Comparative effects of nebivolol and metoprolol on oxidative stress, insulin resistance, plasma adiponectine and soluble P-selectine levels in hypertensive patients. J Hypertens. 2006, 24: 591-96.

169. Tafreshi M.J., Weinacker A.B. ß;-Adrenergic-blocking agents in bronchospastic diseases: a th erapeutic dilemma. Pharmacotherapy. 1999; 19:974978.

170. Thadani U. Secondary preventive potential of nitrates in ischaemic heart disease. Eur. Heart. J. 1996; 17: 30—36.

171. The CAPRICORN Investigators. Effect of Carvedilol on outcome after myocardial infarction in patients with left-ventricular dysfunction: the CAPRICORN randomized trial. Lancet. 2001; 357; 1385-1390.

172. Ulvenstam G. A single blind dose-ranging study of Nebivolol in patients with angina pectoris. Drug Invest. 1991;3:Suppl 1:199-200.

173. Van Herwaarden C.L. ß;-Adrenoceptor blockade and pulmonary function in patients suffering from chronic obstructive lung disease. J Cardiovasc Pharmacol. 1983;5:Suppl:46-50.

174. Van Nueten L. et al. Jverview of therapeutic efficaccy and' safety of Nebivolol'in the treatment of hypertension. Clin Res Report on R67555. December 1994.

175. Van- Neuten L., Dupont A.G., Goyvaerts H., Robertson J.I.S. A dose-response trial of nebivolol in essential hypertension. J Human Hypertens. 1997;11:139-44.

176. Verma S, McNeill JH. Metformin improves cardiac function in isolated streptozotocin-diabetic rat hearts. Am J'Physiol. 1994;266:H714-19.

177. Vintila M.M. Clinical relevance of differences between various beta-blockers. Heart Drug 2005; 5:11-13.

178. Wallhaus TR, Taylor M, DeGrado TR, et al. Myocardial free fatty acid and glucose use after carvedilol treatment in patients with congestive heart failure. Circulation. 2001;103:2441-6.

179. Willenheimer R., Silke B. Possible clinical implications of the Cardiac Insufficiency Bisoprolol (CIBIS) III trial. The British J Cardiol. 2005, 12 (6): 44854.

180. Weglicki W.D. The antioxidative and antiproliferative effects of carvedilol. Beringer Mannheim GmbH Ed. 1994. P.31.

181. Willenheimer R., Erdmann E., Follath F. et al. Comparison of treatment initiation with bisoprolol vs. enalapril in chronic heart failure patients: rationale and design of CIBIS-III. Eur. J. Heart Failure. 2004; 6: 493-500.

182. Wood A.J. Pharmacologic differences between p;-blockers. Am Heart J. 1984;108:1070-1077.