Влияние бета-адреноблокаторов на состояние эндотелиальной функции, оксидативный стресс и цитокиновый механизм воспаления у больных хронической сердечной недостаточностью тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат медицинских наук Князева, Людмила Викторовна

• Князева, Людмила Викторовна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Князева, Людмила Викторовна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Актуальность темы.

Цель исследования.

Задачи исследования.

Научная новизна.

Научно-практическая значимость.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Современные представления о патогенезе хронической сердечной недостаточности.

1.1.1. Симпатоадреналовая система.

1.1.2. Ренин-ангиотензин-альдостероновая система.

1.2. Функция и дисфункция эндотелия у больных хронической сердечной недостаточностью.

1.2.1. Функции эндотелия.

1.2.2. Дисфункция эндотелия.

1.3. Система мозгового натрийуретического пептида при хронической сердечной недостаточности.

1.3.1. BNP - диагностический маркер хронической сердечной недостаточности.

1.3.2. Сравнительная оценка определения NT-proBNP и

1.4. Оксидативный стресс при хронической сердечной недостаточности.

1.4.1. Процессы окисления липидов.

1.4.2. Процессы окисления белков.

1.5. Цитокиновый механизм воспаления и уровень фактора Виллебранда при хронической сердечной недостаточности.

1.6. Роль бета-адреноблокаторов в лечении хронической сердечной недостаточности.

1.7. Антиоксидантное действие бета-адреноблокаторов.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Контингент исследуемых больцых.

2.2. Клиническая характеристика больных.

2.3. Протокол исследования.

2.4. Методы исследования.

2.5. Статистический анализ.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И АНАЛИЗ РЕЗУЛЬТАТОВ

ИССЛЕДОВАНИЯ ИСХОДНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ.

3.1. Исходные показатели клинического статуса больных ХСН

II и III функционального класса.

3.2. Исходные показатели эндотелиальной функции у больных ХСН II и III функционального класса.

3.3. Исходные значения NT-proBNP, параметры оксидативного стресса, уровни цитокинов и фактора Виллебранда у больных

ХСН II и III функционального класса.

3.4. Корреляционные связи исходных показателей клинического статуса, эндотелиальной функции, значений.

NT-proBNP, параметров оксидативного стресса, уровней цитокинов и фактора Виллебранда у больных ХСН.

Глава 4. РЕЗУЛЬТАТЫ И СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ ДИНАМИКИ ПОКАЗАТЕЛЕЙ НА ФОНЕ ТЕРАПИИ.

4.1. Динамика общеклинических и гемодинамических показателей на фоне терапии бета-блокаторами.

4.2. Динамика показателей внутрисердечной гемодинамики на фоне терапии бета-блокаторами.

4.3. Динамика состояния эндотелиальной функции на фоне терапии бета-блокаторами.

4.4. Динамика уровней NT-proBNP на фоне терапии бета-блокаторами.

4.5. Динамика параметров процессов окисления липидов и белков на фоне терапии бета-блокаторами.

4.6. Динамика уровней цитокинов и фактора Виллебранда на фоне терапии бета-блокаторами.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние бета-адреноблокаторов на состояние эндотелиальной функции, оксидативный стресс и цитокиновый механизм воспаления у больных хронической сердечной недостаточностью»

Актуальность темы

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является самым частым осложнением заболеваний сердечно-сосудистой системы. Несмотря на очевидные успехи в медикаментозной терапии, прогноз при тяжелой ХСН остается серьезным. Однолетняя смертность больных клинически выраженной ХСН достигает 26-29%, то есть за один год в России умирает от 880 до 986 тысяч человек [13]. В настоящее время проблема ХСН является не только медицинской, но и социально-экономической: в России ежегодно на лечение ХСН тратится от 55 до 295 млрд. рублей [5]. Определение наиболее рационального пути в диагностике и оптимизации лечения в современной экономической ситуации представляется особенно важным.

Несомненна и доказана главенствующая роль нейрогуморальных систем, таких как симпатико-адреналовая система (САС) и ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС), в патогенезе ХСН [26, 160]. Ремоделиро-вание миокарда с потерей кардиомиоцитов, развитием интерстициального фиброза, сопровождающие гипертрофию миокарда и ишемическую болезнь сердца (ИБС), приводят, в конечном счете, к диастолической и систолической дисфункции миокарда левого желудочка [26, 91]. Однако исследования показали, что, несмотря на улучшение клинического состояния больных и снижение кардиоваскулярного риска при применении блокаторов этих систем, ХСН продолжает прогрессировать. Поэтому в настоящее время дополнительно исследуется влияние оксидативного стресса (ОС) и иммунной активации на прогрессирование ХСН [6, 16].

Оксидативный стресс, представляющий собой избыточное образование свободных радикалов, является одним из неспецифических звеньев патогенеза ХСН [83]. Активные формы кислорода (АФК) воздействуют на кардио-миоциты и способствуют структурной модификации их липидного бислоя с последующим ремоделированием миокарда, что ведет к ухудшению его сократительной функции [104, 154, 173].

Процессы ремоделирования миокарда при прогрессировании ХСН приводят к иммунной активации. Расстройство микроциркуляции ведет сначала к адаптивному выбросу цитокинов, в частности фактора некроза опухолей-а (ФНО-а), способствующего вазодилатации [153]. Затем, учитывая дальнейшее стрессовое воздействие, выработка цитокинов становится избыточной. С синергической активностью ФНО-а и интерлейкина-6 (ИЛ-6) в отношении экспрессии индуцируемой формы синтетазы оксида азота (Nitric oxide synthetase NOS) в кардиомиоцитах (КМЦ), многие исследователи связывают кардиодепрессивное действие [89, 162] и снижение толерантности к физической нагрузке [28]. Известно, что избыточная экспрессия цитокинов при ХСН создаёт дополнительную гемодинамическую нагрузку, что активирует С АС [110] и является мощным фактором интенсификации процессов окисления [99, 154].

Оксидативный стресс - это также один из универсальных механизмов повреждения эндотелия. Свободно-радикальный процесс приводит к снижению секреции оксида азота (NO), нарушению антитромботической и анти-пролиферативной защиты, стимулирует процессы слущивания и апоптоза клеток, что ведет к доминированию и хронической гиперактивации вазокон-стрикторных и проагрегантных систем [77]. Дисфункция эндотелия является важным звеном патогенеза большинства сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), в том числе играет роль в развитии и прогрессировании ХСН [112].

В настоящее время доказана тесная связь между тяжестью ХСН и содержанием натрийуретических пептидов (НУП) в плазме, что позволяет рекомендовать определение концентрации этих пептидов в качестве «лабораторного теста» ХСН [24]. Патогенетическая роль НУП заключается в подавлении активности симпатической нервной системы, расслаблении гладких мышц сосудов и снижении давления крови и преднагрузки желудочков сердца [68, 148]. НУП играют фундаментальную роль в развитии дисфункции эндотелия и ремоделирования сосудов [63, 132]. Стимуляторами секреции НУП являются и провоспалительные цитокины (ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8) [109]. Определение уровней мозгового натрийуретического пептида (brain natriuretic peptide BNP) и N-концевого (терминального) фрагмента (NT-proBNP) позволяет точно оценивать выраженность ЛЖ дисфункции, оценивать эффективность проводимой терапии и долгосрочный прогноз ХСН [24, 51].

Таким образом, патогенез ХСН представляет собой сложный каскад ' нейрогуморальных, гемодинамических и иммунологических реакций, каждая из которых, играя отдельную роль, взаимодействует с остальными и способствует прогрессированию заболевания.

В настоящее время бета-адреноблокаторы (БАБ) относятся к основным средствам лечения систолической сердечной недостаточности, их применение сопровождается улучшением функции ЛЖ, повышением фракции выброса (ФВ) и, в конечном счете, улучшением прогноза больных [9, 25, 35]. Доказано, что, по меньшей мере, четыре липофильных Р-адреноблокатора могут улучшать отдалённый прогноз у больных с ХСН, а также уменьшать их потребность в госпитализации [32, 144]. Небиволол, наряду с карведило-лом, бисопрололом и метопрололом сукцинатом (форма замедленного высвобождения препарата) является одним из рекомендованных препаратов для лечения ХСН [24, 33]. Тем не менее, как свидетельствуют результаты эпидемиологического исследования ЭПОХА-О-ХСН, в реальной клинической практике в России только около половины пациентов получают БАБ, из них 45,5% больных принимают короткодействующий метопролола тартрат, а рекомендованные для лечения ХСН БАБ назначают только 9% пациентов [3].

Небиволол является высокоселективным pl-адреноблокатором, обладающим особыми фармакологическими свойствами и оригинальной химической структурой. Он представляет собой рацемическую смесь 2-х энантиомеров (d и 1) в равных соотношениях. Длительная 01-блокада осуществляется преимущественно d-энантиомером, причем степень антагонистической активности в миокарде человека сравнима с бисопрололом и карведилолом и уступает метопрололу. L-небиволол воздействует на систему L-аргинин—NO, что приводит к модуляции активности NO-синтазы и усилению высвобождения эндотелиального оксида азота. NO за счет активации гуанилатциклазы оказывает вазодилатирующий эффект, предотвращает пролиферацию глад-комышечных клеток (ГМК), препятствует адгезии циркулирующих тромбоцитов и лейкоцитов к эндотелию, ингибирует окисление липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), блокирует миграцию моноцитов, активирует тканевой активатор плазминогена, что улучшает функцию эндотелия [59, 156].

В свете представлений о взаимодействии нейрогуморальных систем, эндотелиальной дисфункции, оксидативного стресса и цитокинового воспаления в патогенезе ХСН, необходимо дополнительное изучение влияния БАБ на вышеуказанные механизмы. Новым направлением в лечении больных ХСН становится терапия, направленная на восстановление функции эндотелия и угнетение процессов окисления, что может приводить к предотвращению прогрессирования сосудистого ремоделирования, улучшению гемодинамики и положительно влиять на прогноз пациентов.

Распространенность и большая социально-экономическая значимость ХСН диктуют необходимость поиска новых патогенетических подходов к лечению и изучения плейотропных эффектов уже известных лекарственных средств, что определяет актуальность темы диссертации.

Цель исследования

Оптимизация диагностики и фармакотерапии ХСН на основе оценки влияния небиволола и метопролола тартрата в составе комплексной терапии на клинико-функциональное состояние, показатели кардиогемодинамики, эндотелиальную функцию, уровни NT-proBNP, параметры оксидативного стресса и маркеры цитокинового воспаления у больных ХСН в течение 6-месячной терапии.

Задачи исследования

- изучение показателей эндотелиальной функции, значения NT-proBNP, параметров оксидативного стресса, уровня цитокинов и фактора Виллебранда у больных ХСН разной степени тяжести;

- оценка влияния фармакотерапии бета-блокаторами на клиническое течение ХСН (динамику ФК, баллов по ШОКС и Миннесотскому опроснику КЖ, дистанцию 6-минутной ходьбы) и параметры кардиогемодинамики у больных ХСН;

- оценка динамики показателей эндотелиальной функции при помощи анализатора состояния функции эндотелия в процессе лечения небивололом и метопрололом тартратом в составе комплексной терапии ХСН;

- оценка динамики лабораторных показателей (уровней NT-proBNP, параметров оксидативного стресса (процессов окисления липидов и белков), уровней цитокинов ( ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10) и фактора Виллебранда) в процессе лечения небивололом и метопрололом тартратом в составе комплексной терапии ХСН;

- сравнение результатов воздействия небиволола и метопролола тартрата на клинико-функциональное состояние, показатели кардиогемодинамики, эндотелиальную функцию, уровни NT-proBNP, параметры оксидативного стресса и маркеры воспаления в составе комплексной терапии ХСН в течение 6-месячного наблюдения.

Научная новизна

Впервые проведена комплексная, сравнительная оценка влияния неби-волола и метопролола тартрата на кардиогемодинамические показатели, состояние эндотелиальной функции, уровни NT-proBNP, параметры оксида-тивного стресса и цитокинового механизма воспаления у больных хронической сердечной недостаточностью.

Научно-практическая значимость

Внедрение нового неинвазивного метода оценки эндотелиальной функции больных ХСН.

Внедрение новых биомаркеров оксидативного стресса и цитокинового воспаления для оптимизации диагностики и фармакотерапии больных ХСН.

Положения, выносимые на защиту:

1. У больных ХСН имеют место не только ухудшение клинико-гемодинамических показателей, но и дисфункция эндотелия, активация процессов окисления липидов и белков и повышение уровня NT-proBNP.

2. На фоне терапии небивололом и метопрололом тартратом в течение 6 месяцев снижается активность процессов окисления липидов и белков, появляется противовоспалительный цитокин ИЛ-10.

3. При лечении небивололом достоверно улучшается функция эндотелия и уменьшается жесткость сосудистой стенки до нормальных значений.

4. На фоне терапии небивололом определяется достоверное снижение уровня NT-proBNP и увеличение количества антиоксидантных сульфгидрильных групп белков.

5. При лечении небивололом отмечается более выраженное уменьшение клинических симптомов заболевания, увеличение толерантности к физической нагрузке и улучшение качества жизни по сравнению с терапией метопрололом тартратом.

Внедрение в практику

Разработанные рекомендации по определению биомаркеров оксидатив-ного стресса, цитокинового воспаления и оценке эндотелиальной функции у больных ХСН применяются в клинике Госпитальной терапии им. А.А. Остроумова.

Апробация диссертации состоялась 4 февраля 2010г. на заседании кафедры Госпитальной терапии №1 лечебного факультета ГОУ ВПО Московская Медицинская Академия им. И.М. Сеченова.

Краткое описание структуры диссертационной работы

Диссертация состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы, включающего 38 отечественных и 136 иностранных источников. Диссертация изложена на 150 страницах машинописи, иллюстрирована 21 таблицей и 37 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Князева, Людмила Викторовна

выводы

В исследованной группе больных ХСН у пациентов со II ФК по сравнению с III ФК эндотелиальная функция лучше на 9%, в 8,9 раз ниже уровень NT-proBNP; отсутствуют достоверные различия уровней продуктов окисления липидов и белков, ИЛ-10 и фактора Виллебранда; повышение ИЛ-6 и ИЛ-8 в обеих группах не определяется.

Лечение больных ХСН с применением небиволола в течение 6 месяцев привело к уменьшению среднего ФК NYHA в 1,2 раза, баллов по ШОКС на 24%, баллов по шкале КЖ на 19%, увеличению дистанции 6-минутной ходьбы на 15м, улучшению ФВ ЛЖ на 5% и сокращению КДО, ИКДО и ММ, в отличие от терапии метопрололом тартратом.

При сравнении влияния БАБ на состояние функции эндотелия выявлено, что терапия небивололом улучшает эндотелийзависимую вазодилатацию и снижает жесткость сосудистой стенки до нормальных значений, тогда как лечение метопрололом тартратом приводит к ухудшению функции эндотелия и увеличению жесткости сосудов.

При сопоставлении эффективности терапии больных ХСН небивололом и метопрололом тартратом показано, что снижение количества продуктов окисления липидов, появление противовоспалительного ИЛ-10 и нормализация уровня фактора Виллебранда определялись в обеих группах, а достоверное снижение уровня NT-proBNP и увеличение содержания SH-групп белков только в группе пациентов, принимавших небиволол.

При сравнительной оценке эффективности БАБ показано, что лечение небивололом является более эффективным по сравнению с терапией метопрололом тартратом. Это проявляется в увеличении толерантности к физической нагрузке, улучшении качества жизни, снижении ФК NYHA, увеличении ФВ ЛЖ, что обусловлено выраженным влиянием на состояние эндотелиальной функции, увеличением антиоксидантного потенциала плазмы и активацией системы противовоспалительных цитокинов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Для лечения больных ХСН II-III ФК NYHA при выборе между небивололом и метопрололом тартратом рекомендуется назначение небиволола, так как он обладает более выраженными клиническими и гемодинамическими эффектами, которые обусловлены действием препарата на эндотелиальную функцию, оксидативный стресс и цитокиновый механизм воспаления.

При комплексной оценке состояния пациентов ХСН и эффективности проводимого лечения рекомендуется исследование функции эндотелия неин-вазивным методом, что позволит осуществлять мониторинг клинического состояния пациентов и подбор оптимальной терапии.

Антиоксидантные SH-группы белков, противовоспалительный цитокин ИЛ-10 и показатель эндотелиальной дисфункции фактор Виллебранда следует использовать, как биомаркеры, отражающие динамику состояния больных ХСН и эффективность проводимой терапии.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ДАННОЙ ТЕМЕ

1) Привалова Е.В., Данилогорская Ю.А., Железных Е.А., Князева JI.B. Опыт применения небиволола при хронической сердечной недостаточности // Врач. - 2008.- № 3. - С. 35-38.

2) Беленков Ю.Н., Привалова Е.В., Данилогорская Ю.А., Железных Е.А., Князева Л.В., Сергеева Е.А. Оксидативный стресс при хронической сердечной недостаточности. Возможности фармакологической коррекции // Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. — 2009. -№1. - том 2.-С. 4-9.

3) Беленков Ю.Н., Привалова Е.В., Данилогорская Ю.А., Князева Л.В., Азизова О.А., Баранова О.А, Бекман Э.М. Влияние терапии бета-блокаторами на клинико-гемодинамические показатели, маркеры воспаления и уровень фактора Виллебранда у больных ХСН. // Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. — 2009. - №6. - том 2. — С. 58-64.

4) Князева Л.В., Беленков Ю.Н., Привалова Е.В., Железных Е.А., Азизова О.А., Асейчев А.В., Швачко А.Г. Влияние терапии бета-блокаторами на процессы окисления липидов и белков у больных ХСН. // Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. — 2010. - №1 - том З.-С. 45-51.

5) Князева Л.В. Влияние бета-адреноблокаторов на оксидативный стресс и цитокиновый механизм воспаления у больных хронической сердечной недостаточностью // Тезисы итоговой научной студенческой конференции с международным участием «Татьянин день». - М., 2010.-С. 76.

Доклады на конференциях:

1) Симпозиум «Актуальные вопросы кардиологии», доклад «Эндотели-альная дисфункция и оксидативный стресс при ХСН. Возможности бета-блокаторов», проф. Привалова Е.В., Князева JI.B. (III конгресс) IX конференция «Сердечная недостаточность 2008» общероссийской общественной организации «Общество специалистов по сердечной недостаточности». 15-16 декабря 2008г. Москва.

2) Симпозиум «Лечение хронической сердечной недостаточности», доклад «Оксидативный стресс и цитокиновое воспаление у больных сердечной недостаточностью и возможности их коррекции», проф. Привалова Е.В., Князева Л.В. (IV конгресс) X конференция «Сердечная недостаточность 2009» общероссийской общественной организации «Общество специалистов по сердечной недостаточности». 14-15 декабря 2009г. Москва.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Князева, Людмила Викторовна, 2010 год

1. Агеев Ф.Т., Арутюнов Г.П., Беленков Ю.Н., Васюк Ю.А., Мареев В.Ю. и соавт. Хроническая сердечная недостаточность. М.: Гэотар-Медиа, 2010.-331с.

2. Беленков Ю.Н. Современные подходы к лечению ХСН // Сердечная недостаточность. 2001. - 2, №1. - С. 6-8.

3. Беленков Ю.Н. Хроническая сердечная недостаточность в России -опыт 25 лет: где мы находимся и куда должны идти? // Сердечная недостаточность. 2003. - 4, 1 (17). С. 9-11.

4. Беленков Ю.Н., Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю. Нейрогормоны и цитокины при сердечной недостаточности: новая теория старого заболевания? // Сердечная недостаточность. — 2000. №4. - С. 6-9.

5. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Медикаментозные пути улучшения прогноза больных с хронической сердечной недостаточностью. — М.: Инсайт, 1997. 77с.

6. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Хроническая сердечная недостаточность. Избранные лекции по кардиологии. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. 432с.

7. Беленков Ю.Н.Б Мареев В.Ю. Принципы рационального лечения сердечной недостаточности. М.: Медиа Медика, 2000. - 266 с.

8. Галактионов В. Г. Иммунология. М.: Академия, 2004. 520 с.

9. Грызунов Ю.А., Добрецов Г.Е. Альбумин сыворотки крови в клинической медицине. М: ГЭОТАР, 1998. 218с.

10. Даниелян М.О. Прогноз и лечение хронической сердечной недостаточности (данные 20-ти летнего наблюдения): Дис. канд. мед. наук. Москва, 2001.-146с.

11. Зайцев В.Г., Закревский В.И. Методологические аспекты исследований свободнорадикального окисления и антиоксидантной системы организма // Вестник Волгоградской медицинской академии. — 1998. № 54 (4). — С. 49-53.

12. Закирова А.Н., Габидуллин P.P., Закирова Н.Э. Клинико-гемодинамические эффекты карведилола, влияние на перекисное окисление липидов и маркеры воспаления у больных ИБС с ХСН // Сердечная недостаточность. 2006. - №7(1).- С. 14-16.

13. Иванов С.Г., Ситникова М.Ю., Шляхто Е.В. Роль оксидативного стресса в развитии и прогрессировании хронической сердечной недостаточности: актуальность и возможность его коррекции // Кардиология СНГ. -2006. №4. С. 267-270.

14. Карпов Ю.А. Бета-блокаторы в лечении хронической сердечной недостаточности // Фармацевтический вестник. 2005. - №15(378). - С. 47-52.

15. Кухарчук В.В., Зыков К.А., Масенко В.П., Нуралиев Э.Ю., Шахно-вич P.M., Яровая Е.Б. Динамика воспалительного процесса у больных с острым коронарным синдромом и больных со стабильной стенокардией // Кардиологический вестник. 2007. - №2. — С. 13-16.

16. Ланкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. Свободнорадикальные процессы при патологии сердечно-сосудистой системы // Кардиология. — 2000.-№40 (7).-С. 48-61.

17. Либов И.А., Немировская А.И., Бета-блокаторы при ХСН. Показания и противопоказания. Как найти равновесие? // Русский Медицинский Журнал. 2004. - 12, №15. С. 932-935.

18. Лопатин Ю.М. Европейские рекомендации по диагностике и лечению хронической сердечной недостаточности 2005г.: новые позиции адреноблокаторов // Consilium medicum. 2005. - №7. - С. 11-15.

19. Максимов М.Л. Рациональный выбор (3-адреноблокаторов при лечении хронической сердечной недостаточности // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. — 2007. №1. - 60-68.

20. Мареев В. Ю., Агеев Ф. Т., Арутюнов Г. П., Коротеев А. В., Реви-швили А. Ш. Национальные Рекомендации ВНОК И ОССН по диагностике и лечению ХСН (второй пересмотр) // Сердечная недостаточность. 2009. - 10, №2 (52). С. 64-106.

21. Мареев В.Ю. Бета-адреноблокаторы новое направление в лечении хронической сердечной недостаточности // Русский Медицинский Журнал. — 1999. - 7, №2. С. 76-78.

22. Мареев В.Ю. Рекомендации по рациональному лечению больных с сердечной недостаточностью // Consilium medicum. 1999. 1, №3. - С. 12-17.

23. Мареев В.Ю., Арболишвили Г.Н. Проблемы и перспективы адреноблокаторов в XXI веке: возможные позиции небиволола // Сердце. -2007. 6, №5 (37). - С. 240-249.

24. Насонов E.JL, Самсонов М.Ю., Беленков Ю.Н., Фукс Д. Иммунопатология застойной сердечной недостаточности: роль цитокинов // Кардиология. 1999. - №3. С. 66-73.

25. Ольбинская Л.И., Сизова Ж.М. Хроническая сердечная недостаточность. М.: Реафарм, 2001. - 128с.

26. Парфёнов А.С. Экспресс-диагностика сердечно-сосудистых заболеваний // Мир измерений. 2008. - № 6. - С. 74-82.

27. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Батыралиев Т.А. Медикаментозное лечение хронической сердечной недостаточности. — М.: Медиа Медика, 2004.-319 с.

28. Привалова Е.В. Современный взгляд на применение блокаторов р-адренергических рецепторов у пожилых больных хронической сердечной недостаточностью // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2007. - №6 (3). - С. 94-98.

29. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Небиволол суперселективный бета-адреноблокатор и индуктор синтеза NO в эндотелии сосудов. Материалы круглого стола // Кардиология. - 2001. - 41, №7. - С. 96-103.

30. Скворцов А.А., Мареев В.Ю. Бета-блокаторы при хронической сердечной недостаточности: какой тип бета-адренергической блокады предпочесть? // Consilium medicum. -2001.-3, №2. С. 79-82.

31. Яковлева JI.H., Волков В.И., Бондарь Т.Н., Калашник Д.Н. Антиан-гинальная и антиишемическая эффективность небиволола у больных с ише-мической болезнью сердца. М.: Медицина, 2005. — 69 с.

32. Ярилин А.А. Основы иммунологии. М.: Медицина, 1999. — 606 с.

33. Agabiti Rosei Е., Rizzoni D. Metabolic profile of nebivolol, a b-adrenoceptor antagonist with unique characteristics // Drugs. 2007; № 67 (8). -P. 1-11.

34. Anker S.D., Haehling S. Inflammatory mediators in chronic heart failure: an overview // Heart. 2004. - № 90. - P. 464-470.

35. Anker S.D., Volterrnani M., Egerer K.R., Felton C.V., Kox W.J., Poole-Wilson P.A., Coats A.JS. TNF-a as predictor of peak leg blood flow in chronic heart failure // Q J Med. 1998. - № 91. - P. 199-203.

36. Ansari A. Syndrome of cardiac cachexia and the cachectic heart: current perspective // Progr Cardiovasc Dis. 1987. - № 30. - P. 45-60.

37. Armstromg D., Browne R. The analysis of free radicals, lipid peroxides, antioxidant enzymes and compounds related to oxidative stress as applied to the clinical chemistry laboratory // Adv Exp Med Biol. 1994. - № 366. - P. 43 - 58.

38. Ball A.M., Sole M.J. Oxidative stress and the pathogenesis of heart failure // Cardilo Clin. 1998. - № 16 (4). - P. 665-675.

39. Banfi С., Brioschi M., Barcella S., Veglia F., Biglioli P., Tremoli, Agos-toni P.G. Oxidized proteins in plasma of patients with heart failure: Role in endothelial damage // European Journal of Heart Failure. 2008. - № 10 (3). - P. 244251.

40. Bauersachs J., Schafer A. Endothelial dysfunction in heart failure: mechanisms and therapeutic approaches // Currrent vascular pharmacology. — 2004. -№2.-P. 115-124.

41. Berlett B.S., Stadtman E.R. Protein oxidation in aging, disease, and oxidative stress // J Biol Chem. 1997. - № 272. - P. 20313 -20316.

42. Bettencourt P. NT-pro BNP and BNP: biomarkers for heart failure ma-nadgement // Eur J Heart Fail. 2004. - № 6 (3). - P. 359-363.

43. Boulanger C., Vanhoutte P.M. The role of the endothelium in the regulation of vasomotor activity // Arch Mai Coeur Vaiss. 1991. - 84, № 1. - P. 3544 -3549.

44. Bowman A.J., Chen C.P., Ford G.A. Nitric oxide mediated venodilator effects of nebivolol // Br J Clin Pharmacol. 1994. - № 38 (3). - P. 199 - 204.

45. Brown N., Vaughan D. Angiotensin-converting enzyme inhibitors // Circulation. 1998. -№ 97. - P. 1411-1420.

46. Carswell E.A., Old L.J., Kassel R.L. et al. An endotoxin-indused serum factor that causes necrosis' of tumor // Proc Natl Acad Sci USA. 1975. - № 72. -P. 3666-70.

47. Celik Т., Iyisoy A., et al. Comparative effects of nebivolol and metopro-lol on oxidative stress, insulin resistance, plasma adiponectine and soluble P-selectine levels in hypertensive patients // J Hypertens.- 2006. № 24. - P.591-96.

48. Cheng V., Kazanagra R., Garcia A., et al. A rapid bedside test for B-type peptide predicts treatment outcomes in patients admitted for decompensated heart failure: a pilot study // J Am Coll Cardiol. 2001. - № 37. - P. 386-391.

49. Cleophas T.J. Experimental evidence of selective antagonistic action of nebivolol on beta,-adrenergic receptors // J Clin Med. 1998. - № 2. - P. 2-8.

50. Cockcroft J.R., Chowienczyk P.J., Brett S.E., Chen C.P.H., et al. Nebivolol vasodilates human forearm vasculature: evidence for an L-arginine/NO-dependent mechanism // J Pharmacol Exp Ther. 1995. - № 274. - P. 1067—71.

51. Cominacini L. Nebivolol increases the availability of nitric oxide in hypertensive patients by reducing the production of superoxide // J Hypertens. -2008.-№3.-P. 245-252.

52. Costello-Boerrigter L.C., Redfield M.M., et al. Amino-terminal proB-type natriuretic peptide and B-type natriuretic: determinants and detection of systolic dysfunction in the community // J Am Coll Cardiol. — 2005. № 45 (suppl A). - P. 140A.

53. Cowie M.R., Jourdain P., Maisel A. Clinical applications of B-type natriuretic peptide (BNP) testing // European Heart Journal. 2003. - №5. - P. 124129.

54. Dalle-Donne I., Giustarini D., Colombo R., Rossi R., Milzani A. Protein carbonylation in human diseases // Trends Mol Med. 2003. - № 9. - P. 169-176.

55. Dalle-Donnea I., Rossib R., Giustarinib D., Milzania A., Colomboa R. Protein carbonyl groups as biomarkers of oxidative stress // Clinica Chimica Acta. -2003.-№329.-P. 23-38.

56. Dandona P., Ghanim H., Brooks D. Antioxidant activity of carvedilol in cardiovascular disease // Journal of Hypertension.- 2007. № 25(4). - P. 731-741.

57. Dandona P., Karne R., Ghanim H. et al. Carvedilol inhibits reactive oxygen species generation by leukocytes and oxidative damage to amino acids // Circulation. 2000. - № 101 (2). - P. 122-124.

58. Dao Q., Krishnaswamy P., Kazanegra R., et al. Utility of B-type natriuretic peptide (BNP) in the diagnosis of heart failure in an urgent care setting // J Am Coll Cardiol. 2001. - № 37. - P. 379-385.

59. De Groot A.A.; Mathy M.J.; van Zwieten P.A., Peters S.L. Antioxidant Activity of Nebivolol in the Rat Aorta // Journal of Cardiovascular Pharmacology. 2004.-43, № l.-P. 148- 153.

60. Deswal A., Petersen N .J., Feldman A.M., Young J.B., White B.G., Mann D.L. Cytokines and Cytokine Receptors in Advanced Heart Failure // Circulation. -2001. -№ 103.-P. 2055-1059.

61. Drexler H. Endothelial dysfunction: clinical implications // Prog. Cardiovascular Dis. 1997. - № 39. - P. 287-324.

62. Drexler H., Hayoz D., Munzel Т., Hornig В., Just H., Brunner H.R., et al. Endothelial function in chronic congestive heart failure // Am J Cardiol. 1992. -№69.-P. 1596-1601.

63. Dzau V.J. Local expression and pathophysiological role of renin-angiotensin in the blood vessels and heart // Bas Res Cardiol. 1993. - № 88. - P. 1-14.

64. Dzau V.J., Hirch A.T. Emerging role of the tissue renin-angiotensin systems in congestive heart failure // Eur Heart J. 1990. - № 11. - P. 65-71.

65. Dzau V.J., Pratt R.E. Renin-angiotensin system: biology, physiology and phannacology. In: Haber E, Morgan H, Katz A, Fosard (eds). Handbook of experimental cardiology. New York: Raven Press, 1986. - P. 1631-61.

66. Escargueil-Blanc I., Meilhac O., Pieraggi M.T. Oxidized LDLs induce massive apoptosis of cultured human endothelial cells trough a calcium-depended pathway. Prevention by aurintricarboxylic acid // Tromb Vase Biol. 1997. - № 17 (2).-P. 331-339.

67. Ferrari R., Bachetti Т., Confortini R. et al. Tumor necrosis factor soluble receptors in patients with various degrees of congestive heart failure // Circulation. -1995.-№92.-P. 1479-86.

68. Fichtlscherer S., Breuer S., Heeschen C., Dimmeler S., Zeiher A.M. In-terleukin-10 serum levels and systemic endothelial vasoreactivity in patients with coronary artery disease // J Am Coll Cardiol. 2004. - № 44. - P. 44-49.

69. Fitter W.D. Free radicals and myocardial reperfusion injury // Br Med Bull. 1993. - № 49 (3). - P. 545-555.

70. Gabriel M., CARDIAC DRUG THERAPY, Seventh Edition. Totowa, New Jersey, Humana Press Inc., 2007. - 420p.

71. Giordano F.J. Oxygen, oxidative stress, hypoxia, and heart failure // J Clin Invest. 2005. - № 115. - P. 500-508.

72. Griendling K.K., FitzGerald G.A. Oxidative stress and cardiovascular injury. Part I: basic mechanisms and in vivo monitoring of ROS // Circulation. — 2003. -№ 108.-P. 1912-1916.

73. Hammond M.E., Lapointe G.R., Feucht P.H., Hilt S., Gallegos C.A., Gordon C.A., Giedlin M.A., Mullenbach G., Tekamp-Olson P. IL-8 induces neutrophil chemotaxis predominantly via type I IL-8 receptors // J Immunol. 1995. -№ 155.-P. 1428- 1433.

74. Hasking G.J., Esler M.D., Jennings G.L. et al. Norepinefrine spillover to plazma in patients with chronic congestive heart failure: evidence of increasedoverall and cardiorenal sympathetic nervous activity // Circulation. 1986. - № 73 (4).-P. 615-621.

75. Heitzer Т., Schlinzig Т., Krohn K. et al. Endothelial dysfunction, oxidative stress and risk of cardiovascular events in patients with coronary disease // Circulation. 2001. - № 104. - P. 263-268.

76. Hirano Т., Abira S., Taga T. et al. Biological and clinical aspects of in-terleukin-6 // Immunol Today. 1990. - № 11. - P. 443-449.

77. Hogenhuis J., Voors A.A., Jaarsma T. et al. Influence of age on natriuretic peptides in patients with chronic heart failure: a comparison between ANP/NT-ANP and BNP/NT-proBNP // Eur J Heart Fail. 2005. - № 7 (1). - P. 81-86.

78. Hosenpud J.D.; Greenberg B.H. Congestive Heart Failure. Third Edition, Lippincott Williams & Wilkins, 2007. 833p: 510-520.

79. Hunt P.J., Richards A.M., Nicholls M.G. et al. Immunoreactive amino-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-pro BNP): a new marker of cardiac impairment // Clin Endocrinol. 1997. - № 47 (3). - P. 287-296.

80. Ignarro L.J., Napoli C., Loscalzo J. Nitric Oxide Donors and Cardiovascular Agents Modulating the Bioactivity of Nitric Oxide // Circulation Research. -2002.-90, № 1.-P. 21-28.

81. Janero D.R. Malondialdehyde and thiobarbituric acid-reactivity as diagnostic indices of lipid peroxidation and peroxidative tissue injury // Radic Biol Med. 1990. - № 13. - P. 341-390.

82. Januzzi J.L. Jr, Camargo C.A., Anwaruddin S., et al. The N-terminal Pro-BNP investigation of dyspnea in the emergency department (PRIDE) study // Am J Cardiol. 2005. - № 95. - P. 948-954.

83. Jortani S.A., Prabhu S.D., Valdes R. Strategies for Developing Biomark-ers of Heart Failure // Clinical Chemistry. 2004. - № 50. - P. 265-278.

84. Jourdain P., Funk F., Bellorini M., et al. Bedside B-type natriuretic peptide and functional capacity in chronic heart faiolure // Eur J Heart Fail. 2003. -№5 (2).-P. 155-160.

85. Kamp O., Sieswerda G.T., Visser C.A. Favourable effects on systolic and diastolic left ventricular function of nebivolol in comparison to atenolol in patients with uncomplicated essential hypertension // Am J Cardiol. — 2003. № 92. P. 344-348.

86. Katz S.D., Biasucci L., Sabba C., Strom J.A., Jondeau G., Galvao M., et al. Impaired endothelium-mediated vasodilation in the peripheral vasculature of patients with congestive heart failure // J Am Coll Cardiol. 1992. - № 19. - P. 918- 925.

87. Keith M., Geranmayegan A., Sole M.J., Kurian R., Robinson A., Omran A.S., et al. Increased oxidative stress in patients with congestive heart failure // J Am Coll Cardiol.- 1998.-№31.-P. 1352-1356.

88. Khaper N., Rigatto C., Seneviratne C., Li Т., Singal P.K. Chronic treatment with propanolol induces antioxidant changes and protects against ischemia-reperfusion injury // J Mol Cell Cardiol. 1997. - № 29. - P. 3335-3344.

89. Koglin J., Pehlivanli S., Schwaiblmair M et al. Role of brain natriuretic peptide in risk stratification of patient with congestive heart failure // J Card Fail. -2001.-№38 (7).-P. 1934-1941.

90. Kosar F., Aksoy Y., Ozguntekin G., Ozerol I., Varol E. Relationship between cytokines and tumour markers in patients with chronic heart failure // European Journal of Heart Failure. 2008. - 8, № 3. - P. 270-274.

91. Kubo S.H., Rector T.S., Bank A.J., Williams R.E., Heifetz S.M. Endothelium- dependent vasodilation is attenuated in patients with heart failure // Circulation. 1991.-№ 84.-P. 1589-1596.

92. Kuroedov A., Cosentino F., Luscher TF. Pharmacological mechanisms of clinically favorable properties of a selective beta 1-adrenoceptor antagonist, nebivolol // Cardiovasc Drug Rev. 2004. - 22, № 3. - P. 155 - 168.

93. Lee S.C., Stevens T.L., Sandberg S.M. et al. The potential role of brane natriuretic peptide a biomarker for NYHA class during the outpatient treatment of heart failure // J Card Fail. 2002. - № 8 (3). - P. 149-154.

94. Levin E.R., Kalman J., Samson W.K. Natriuretic peptides // N Engl J Med. 1998. - № 339. - P. 321-328.

95. Levine В., Kalman J., Mayer L. et al. Elevated circulating levels of tumor necrosis factor in severe chronic heart failure // N Engl J Med. 1990. - № 323.-P. 236-41.

96. Lin P.J., Chang C.H. Endothelium dysfunction in cardiovascular diseases//Chang Keng I Hsueh. 1994. - № 17(3).-P. 198-210.

97. Lopez Farre A., Casado S. Heart failure, redox alterations, and endothelial dysfunction // Hypertension. 2001. - № 38. - P. 1400-1405.

98. Lucher T.F., Noll G. The pathogenesis of cardiovascular disease: role of the endothelium as a target and mediator // Atherosclerosis. 1995. - № 118. - P. 81-90.

99. Luscher T.F. Endothelial control of vascular tone and growth // Clin Exp Hypertens. 1990. - № 12 (5). - P. 897-902.

100. Luscher T.F. Endotheliumderived vasoactive factors and regulation of vascular tone in human blood vessels // Lung. 1990. - № 168. - P. 27-34.

101. Luscher T.F., Barton M. Biology of the endothelium // Clin Cardiol. -1997. -№20 (11). -P. 310-315.

102. Luscher T.F., Boulanger C.M., Dohi Y., Yang Z.H. Endotheliumderived contracting factors // Hypertension. 1992. - № 19 (2). - P. 117-130.

103. Luscher T.F., Vanhoutte P.M. In: The endothelium: modulator of cardiovascular function. Boca Raton, FL: CRC Press, 1990.

104. Maisel A. Algorithm for using B-type natriuretic peptide levels in the diagnosis and management of congestive heart failure // Crit Pathways Cardiol J Evidence-Based Med. 2002. - № 1 (2). - P. 67-73.

105. Maisel A. B-type natriuretic peptide measurements in diagnosing congestive heart failure in the dyspneic emergency department patient // Rev Cardio-vasc Med. 2002. - № 3 (4). - P. 10-17.

106. Maisel A., Komjada M. Expanding role of Brain Natriuretic Peptide in the management of heart falure. Findings of the European-North American Consensus Group on BNP European Society of Cardiology // Heart Failure. 2007.

107. Maisel A.S., Krishnaswamy P., Nowak R.M., et al. Rapid measurement of B-type natriuretic peptide in the emergency diagnosis of heart failure // N Engl J Med. 2002. - № 347. - P. 161 -167.

108. Мак S., Newton G.E. The oxidative stress hypothesis of congestive heart failure: radical thoughts // Chest. 2001. - № 120. - P. 2035-2046.

109. Mangrella M., Rossi F., Fici F. Pharmacology of nebivolol // Pharmacological Research. 1998. - 38, № 6. - P. 419 - 431.

110. Marks V. et al. Differential diagnosis by laboratory medicine // Springer Verlag. 2002. - № 4. - P. 234-240.

111. Masson S., Latini R., Bevilacqua M., Vago Т., Sessa F., Torri M., et al. Within-patient variability of hormone and cytokine concentrations in heart failure // Pharmacol Res. 1998. - № 37. - P. 213-217.

112. McCullough P.A., Due P., Omland Т., et al. B-type natriuretic peptide and renal function in the diagnosis of heart failure: an analysis from the Breathing Not Properly Multinational Study // Am J Kidney Dis. 2003. - № 41. - P. 571579.

113. McMurray J., Chopra M., Abdullah I., Smith W.E., Dargie H.J. Evidence of oxidative stress in chronic heart failure in humans // Eur Heart J. 1993. -№ 14.-P. 1493-1498.

114. Moncada S., Palmer R.M., Higgs E.A. The discovery of nitric oxide as the endogenous nitrovasodilator // Hypertension. 1988. - №12 (4). — P. 365-372.

115. Morrison L., Harrison A., Krishnaswamy P., et al. Utility of rapid B-type natriuretic peptide in differentiating congestive heart failure from lung disease in patients presenting with dyspnea // J Am Coll Cardiol. 2002. - № 39. - P. 202209.

116. Mueller Т., Gegenhuber A., Poelz W., Haltmayer M. Diagnostic accuracy of В type natriuretic peptide and amino terminal proBNP in the emergency diagnosis of heart failure // Heart. 2005. - № 91. - P. 606-612.

117. Mueller Т., Gegenhuber A., Poelz W., Haltmayer M. Head-to-head comparison of the diagnostic utility of BNP and NT-proBNP in symptomatic and asymptomatic structural heart disease // Clin Chim Acta. 2004. - № 341. - P. 4148.

118. Noll G., Tschudi M., Nava E., Luscher T.F. Endothelium and high blood pressure // Int J Microcirc Clin Exp. 1997. - № 17 (5). - P. 27-39.

119. Packer M. Current role of beta-adrenergic blockers in the management of chronic heart failure // Am J Med. 2001. - № 110 (7A). - P. 81-94.

120. Packer M., Lee W.H., Kessler P.D., et al. Role of neurohumoral mechanisms in determining survival in patients with severe chronic heart failure // Circulation. 1987. - № 75 (4). - P. 1580-1592.

121. Palmer R.MJ, Ashton D.S., Moncada S. Vascular endothelial cells synthesize nitric oxide from Larginine // Nature. 1988. - № 333. — P. 664-666.

122. Peach M.J. Renin-angiotensin system: biochemistry and mechanisms of action // Physiol Rev. 1977. - № 57 - P. 313-370.

123. Pepine C.J., Celermajer D.S., Drexler H. Vascular health as a therapeutic tagert in cardiovascular disease. University of Florida, 1998.

124. Perticone F., Ceravolo R., Pujia A. et al. Prognostic significance of endothelial dysfunction in hypertensive patients // Circulation. 2001. - № 104. - P. 191-196.

125. Prakash A, Markham A. Metoprolol: a review of its use in chronic heart failure // Drugs. 2000. - № 60. - P. 647-78.

126. Preston Mason R., Leszek Kalinowski, Robert F. Jacob, Adam M. Jaco-by, Tadeusz Malinski. Nebivolol reduces nitroxidative stress and restores nitric oxide bioavailability in endothelium of black Americans // Circulation. — 2005. -№ 112.-P. 3795-3801.

127. Prisant L.M. Nebivolol: pharmacologic profile of an ultraselective, vasodilating bl-blocker // J. Clin. Pharmacol. 2008. - № 478. - P. 225-239.

128. Pye M., Rae A.P., Cobbe S.M. Study of serum C-reactive protein concentration in cardiac failure // Br Heart J. 1990. - № 63. - P. 228-230.

129. Sanderson JE, Chan SKW, Yip G, et al. Beta-blockade in heart failure: a comparison of carvedilol with metoprolol // J Am Coll Cardiol. 1999. - № 34. -P. 1522-1528.

130. Sawyer D.B., Siwik D.A., Xiao L., Pimentel D.R., Singh K., Colucci W.S. Role of oxidative stress in myocardial hypertrophy and failure // J Mol Cell Cardiol. 2002. - № 34. - P. 379-388.

131. Scardovi A.B., Coletta C., Aspromonte N. Brain natriuretic peptide plasma level is a reliable indicator of advanced diastolic dysfunction in patients with chronic heart failure // Eur J Echocardiography. 2007. - № 8. - P. 30-36.

132. Schoonover L.L. Oxidative stress and the role of antioxidants in cardiovascular risk reduction // Prog Cardiovasc Nurs. 2001. - № 16 (1). - P. 30-32.

133. Schraufstatter I.U., Hyslop P.A., Jackson J., Cochrane C.C. Oxidant injury of cells // Int J Tissue React. 1987. - № 9 (4). - P. 317-324.

134. Schulz H., Langvik T.A., Lund S.E., Smith J., Ahmadi N., Hall C. Radioimmunoassay for N-terminal probrain natriuretic peptide in human plasma // Scand J Clin Lab Invest. 2001. - № 61. - P. 33-42.

135. Sealey J.E., Laragh J.H. The renin-angiotensin-aldosterone system for normal regulation of blood pressure and sodium and potassium homeostasis. Hypertension: pathophysiology, diagnosis and management. New York: Raven Press, 1990.-P. 1287-1317.

136. Sevanian A., Shen L., Ursini F. Inhibition of LDL oxidation and oxidized LDL-induced cytotoxicity by dihydropyridine calcium antagonists // Pharm Res. 2000. - № 17. - P. 999-1006.

137. Singal P.K., Khaper N., Palace V., Kumar D. The role of oxidative stress in the genesis of heart disease // Cardiovasc Res. 1998. - № 40. - P. 426-432.

138. Stadtman E.R., Levine R.L. Free radical-mediated oxidation of free amino acids and amino acid residues in proteins // Amino Acids. 2003. - № 25. - P. 207-218.

139. Stoleru L., Wijns W., van Eyll C., Bouvy Т., et al. Effects of D-nebivolol and L-nebivolol on left ventricular systolic and diastolic function: comparison with D-L- nebivolol and atenolol // J Cardiovasc Pharmacol 1993.- № 22.- P. 183- 90.

140. Teasta M., Yeh M., Lee P. et al. Circulating levels of cytokines and their endogenous modulators in patients with mild to severe congestive heart failure due to coronary artery disease or hypertension // J Am Coll Cardiol — 1996. № 28. — P. 964-71.

141. Teerlink JR, Massie BM. Beta-adrenergic blocker mortality trials in congestive heart failure // Am J Cardiol. 1999. - № 84. - P. 94-102.

142. The Metoprolol in Dilated Cardiomyopathy (MDC) Trial Study Group. 3-year follow-up of patients randomised in the metoprolol in dilated cardiomyopathy trial // Lancet. 1998. - № 351. - P. 1180-1181.

143. The SOLVD Investigators Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventncular ejection fractions and congestive heart failure // N Engl J Med. 1991. - № 325. - P. 293-302.

144. Tiritilli A. Nitric oxide (NO), vascular protection factor. Biology, physiological role and biochemistry of NO // Presse Med. 1998. - 13, № 27 (21). - P. 106-114.

145. Treasure C.B., Vita J.A., Cox D.A., Fish R.D., Gordon J.B., Mudge G.H., et al. Endothelium-dependent dilation of the coronary microvasculature is impaired in dilated cardiomyopathy. Circulation. - 1990. - № 81. - P. 772- 779.

146. Tschudi M.R., Luscher T.F. Nitric oxide: the endogenous nitrate in the cardiovascular system // Herz. 1996. - 21, № 1. - P. 50-60.

147. Tsutamoto Т., Hisanaga Т., Wada A., et al. Plasma concentration of in-terleukin-6 as a marker of prognosis in patients with chronic heart failure // Circulation. 1994. - № 90 (I). - P. 1-381.

148. Vallotton M.B. The renin-angiotensin system // Trends Pharmacol Sci. -1987.-№8.-P. 69-74.

149. Vane J.R., Anggard E.E., Botting R.M. Regulatory functions of the vascular endothelium // N. Engl. J. Med. 1990. - № 323. - P. 27-36.

150. Waagstein F, Bristow MR, Swedberg K, et al. Beneficial effects of me-toprolol in idiopathic dilated cardiomyopathy. Metoprolol in Dilated Cardiomyopathy (MDC) Trial Study Group // Lancet. 1993. - № 342. - P. 1441-1446.

151. Wiclund I, Waagstein F, Swedberg K, et al. Quality of life on treatment with metoprolol in dilated cardiomyopathy: results from MDC trial. Metoprolol in Dilated Cardiomyopathy trial // Cardiovasc Drugs Ther.-1996.-№ 10.-P. 361-368.

152. Wilkins M., Redondo J., Brown L. The natriuretic-peptide family // Lancet. 1997.-№ 349. - P. 1307-1310.

153. Yamauchi-Takihara K., Ihara Y., Ogata A., et al. Hypoxic stress induces cardiac myocyte-derived interleukin-6 // Circulation. 1995. - № 91. - P. 1520-24.

154. Yoshizumi M., Perella M.A., Burnett J.C., Lee M.E. Tumor necrosis factor downregulates an endothelial nitric oxide synthase mRNA by shortening its half-life // Circ Res. 1993. - № 73. - P. 205-209.