Остеопороз у больных бронхиальной астмой: патогенетические и генетические аспекты, профилактика и оценка эффективности лечения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.43, доктор медицинских наук Баранова, Ирина Александровна

• Баранова, Ирина Александровна
• доктор медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Баранова, Ирина Александровна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1, Мели косоциал ьная значимость оспяиюрсгш у больных бронхиальной лстмой Факторы риска развития остеопороэа ripa бронхиальной астме

I .3. Патофизиология глюкокортнкоид-нндуцнроваиногй остсопором

1,3,1. Костное формирование

U.2- Костная резорбция

1.4. Гистоаогкческал характеристика глюкокортикоид. ннлуинро ванного остсопором

1.5, Значение системных гяюиомфгоеошюм я ратмгтии

1.5.1. Системные глюкокортнконды, минеральная плотность костной ткали и риск переломов

3-2, Переломы, суточная лоза н длительность приема системных глюколортикмглои

1.5.3. Короткие курсы системных глюкокортикоидов

1,6 Оценка эффекта ингаляционных глюкоюортнкондо* на минеральную плотность костной ткани, костные биохимические маркеры и риск переломов

1.7. Генетические аспект остемюром 38 1.7. L Ген реиелтора витамина D

1.7.2. Ген «I испн коллагена i типа 47 1-7Зг Ген рецептора калицггонина

1.8. Профилактики и лечение глкмдакортикоидиндуцированного остеопороза 1.9, Заключение и 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ 2.1 Характеристика папистов. Критерии включения и

2.2, Организация исследования

23- Методы исследования

2-3,1 - Амал m данных анкетирован»

2.3 J2. Измерение минеральной плотности №лю1 ткани

2.3 Рентгенологическое обследование

2.3.4. Блохнмическос исследование кроям Кальциевый

23.5. Исследование функции внешнего дыхания

2.3.6. Исследование пилнлшрфн <мов генов рецептора пнтамнка П. решнгтора кальцнтоинна, al цепи

2.3.7. Men-мил*» рашюыиэнреаенкых клинических исследований

2.4. Методика анализа результатов исследования

Глава 3. ОЦЕНКА ДАННЫХ АНКЕТИРОВАНИЯ

3.1. Сравнительны]! я нал in исследуемых групп

3.2- Ретроспективное исследование бмншх, принимающих системные глюкокортикоиды. Анализ ошибок диагностики и лечения глюкокоршкоид-индуиированного остеопором

33. Обсуждение В

Глава 4. ИССЛЕДОВАНИЕ МИНЕРАЛЬНОЙ ПЛОТНОСТИ КОСТНОЙ ТКАНИ И ОСТЕОПОРОТИЧЕСКИХ ПЕРЕЛОМОВ У БОЛЬНЫХ, ПРИНИМАЮЩИХ РАЗЛИЧНУЮ ТЕРАПИЮ

4.1. Сравнительный ШйП минеральной плотности костной ткани в исследуемых группах больных 9Й

4.2, Аиаянч факторов риска оскошрч) и переломов у больных, не принимающих &л «йеной терапии

4.3. Анализ факторов риска остсопороза и переломи» у больнык, принимающих ингаляционные пюкокортикоилы '

4 А Анализ факторов риски остеопороза и переломов у болит*, принимдичнмк системные гаюкокортнкоиды Т

4.5. Обсуждение

ГЛАВА 5 ИССЛЕДОВАНИЕ ГЕНЕТИЧЕСКИХ МАРКЕРОВ V БОЛЬНЫХ, ПОСТОЯННО ПРИНИМАЮ» (ИХ СИСТЕМНЫЕ ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ

5,1, Totfl пояяморфюн тема рецептора витамина D

52. Spt полиморфизм «на a ] -цепи коллагена I типа

5-3. ЛЫ\ полиморфизм 1*на pcucirropa кшшипонинв 144 5-4. Исследование взаимосвязи динамики ионизированного кальция и кальциевом нагрузочном тесте, минеральной плотности костной ткани, генотипов рецепторов витамина D и кадьцнтонина 146 5,5. Обсуждение 14®

ГЛАВА 6, ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ ОСНОВНЫХ СХЕМ ЛЕЧЕНИЯ И ВТОРИЧНОЙ ПРОФИЛАКТИКИ Г Л ЮКОКОРТИКО ИД- ИНДУЦИРОВАН IIOTO OCTF.OJ ЮРОЗА У больных бронхиальной астмой

6.1. Мета-анализ рангом»тированных клинических исследований эффективности альфакальцидола и ШКЦВРОШП при глюкокортшкоид-индуинро ванном оспжпорсзе

61-I Мста-аналнз ршшшрониных клинически* шьфаюиьиидолу

6.12, Мста-аналн! рандоынзиртпанных клинических исследований по алсидронату

6.2, Ре*уяьтети открытого рандомтнровдшюго прос!К»гп11»1юго исследовании ШрШПЛСЛЫШХ групп в течение 12 мк.

6.3, Обсуждение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Остеопороз у больных бронхиальной астмой: патогенетические и генетические аспекты, профилактика и оценка эффективности лечения»

Oreo порю (ОП) нншкт одно in ведущих мест среди сопутствующих заболеваний у больных бронхиальном астяай (БА) (21]. Социальная значимость ОП определяется его последствиями - переломами, которые приводят к значительному подъему зяболс на с иости. инвалидности. смертности н соответственно к большим материальным затратам в области здравоохранения. По данным зтдашимюгичесжкк исследования и течение первого года после начала БА относительный риск переломов возрастает d I,5 раза [333].

В настоящее время концепция патогенеза ОП у бальных БД претерпела значительные изменения н предусматривает влияние основного заболевания на развитие патологических изменений костной ткани. Определено, что при БА нарушенный метаболизм кальция касается всех звеньев, включая ixspMOUfcrtir-ный Контроль, транемемйранний поток ионов кальция, выход кальция из кле-токоффекторов Пролемонстрмромшы изменения регуляции внутриклеточной концентрации кальинл в гладкомышечных клетках дыхательных путей [46), клетках периферической кров» | II]. У больных БЛ любой степени тяжести определены изменения гор«онши,ной регуляции нккяеточного кальция. которые достигали выраженных изменений у пациентов, постоянно принимающих системные ганжокортикертнконды (СПС) 112|.

Дальнейшие исследования в рамках концепции, рзесма1рниакиг|сй БА как хроническое воспалительное заболевание, показали, что нешнпяыше медиаторы и иитокйны могут не только нарушать гомеоспп кальция в гладких мышцах дыхлтелысых путей и способствовать несисцифической гиперреактивности клеток к агоннегам [30, SB], но it вогдействовап. на процессы рем» делнровашм костной ткаим [Й2].

Необходимы дальнейшие исследования в области пнокогортнкоид-нмдуинроЫНИОГО Oil (ГНО) Его изучение сопряжено с определенными трудностями, связанными. прежде всего, с гетерогенностью заболеваний, послуживших причиной назначения СТк', раглкчием режимов введения и используемых лоз. До сих пор не определены факторы рисха развития ГИО. отсутствуют четкие диагностические критерии. Автоматический перекос рекомендация по постменопаузалыюму Ofi на ПЮ показал свою несостоятельность. Исследования в згой облает заставили обновить клинические рекомендации по ГИО no многих странах (США -2001 , 2004» Великобритания - 2002, Канадл - 2002» Россия 2005) и поставил» новые вопросы для изучения Значимость проблемы развития ГИО отражена в нон о Я редакции Глобальной стратегии лечения н Профилактики ЬЛ (126], Вперанс и тгом директивном документе укатывается на необходимость наблюдения за больными № только принимающими СТК, но н ингаляционные глюкокортикоиды (ИГК) it высоких дозах.

Не вызывает сомнения актуальность изучения ГАКППЮвЙ компоненты подверженности ОП у больных, принимающих ппоКокортикоиды, поскольку в оаюк возннкзювения ОН лежат сложные взаимодействия генетических и ере-домве факторов Это ппнлшт выделить группу высокого риска развития ибо-ленд н на и определить сроки проведен к я диагностических и лечебных мероприятий Несмотря па достигнутые успехи в развитии молекудярно-генетических технологий исследования в области ГИО единичны

Очевидна важность дальнейшего изучения влияния медикаментозного комплексного лечения ГИО к уелоими* максимально приближенных к реальному пациенту. Пщикмнщк бол1.цмнст»о исследований по оценке эффекгиюю-стн и безопасности препаратов для профилактики и лечения ГИО проводится при неизменяющихся режимах терапии СГК, Согласно новой редакции G1NA 2006 тяжесть иболсяания у пациента с БА не является постоянным признаком н может меняться черет месяцы или годы, 1 Ьээтому основным принципом яеде-пня больших с ГИО должно являться достижение полного контроля нал течением БЛ с анализом проводимой терапии н по возможности снижение лозы СГК вплоть до полной отмены из фоне лечения современными лекарственными препаратами.

Цель работы:

Выявить закономерности развития остеопороза у больных бронхиалывдй астмой, научить эффективность различных методов вторичной профилактики н лечения.

Зиличн исследовании

1. Провести сравнительный ашини частоты низких показателей минеральной плотности костной ткани (МГОСТ) и остеотюротическнх переломов у бальных бронхиальной астмой срсднетяжелого и тяжелого течения, принимающих рюличиую героиню

2, Выделил, основные факторы риска остеопороза у больных бронхиальной астмой и определ1тть их значимость

3- Выявить ассоциацию Тац\ полиморфизма гена рецептора витамина [) [Щ, Spl полиморфизма г«» at-пели коллагена I {COLiAЛЬЛ иоаиыор-фнэмв гена рецептора кальшгтоиина (C7R) со энменнямн минеральной плотности костной шчш и риском рашитна переломов у больных, постоянно принимающих системные глюкокортикоиды.

4 Определить оптимальный по чувсгнитслтостн и специфичности уровень минеральной плотности костной ткани, прогнозирующий развитие переломом при глюкокортикоид-индуцнровяииом ocreonopoie.

5. Ретроспективно оценить уровень проведения дияпюетнческнх мероприятий и использования лекарственных препаратов дли профилактики и лечения остеопороза у тяжелых больных бронхиальной астмой, длительно принимающих системные глюкокортикоиды

6 Оисннть эффективность и безопасность современных лекарственных средств при глхигакортиконд-инду иироваи1Н>м оетеонорок.

Научная новнша

Впервые:

• установлено, «по развитие остеонороза тесно связано с тяжестью БА и уровнем контроля нал ее течением, Выявлены Значительные отклонения от рекомендованной GINA 2002 и 2006 тактики ведения больных БЛ, нарушение ступенчатою подхода к проводимой терапии, чю в первую очередь касается папистов» постоянно принимающих СГК; определено значение MIIKT. являющееся пороговой величиной для развития переломов при глюкокортикоид-нндуцнрованном остеопорозе, оценена еп> чувствительность и специфичность;

• установлено, что и раэвигии ocreonopoia у больных 0А. длительно принимающих СГК. существенная роль принадлежит генетической предрасположенности. Определена диагностическая значимость полиморфизма генов VDR, COLIAI, СШ ка* генетических маркеров в развитии шококортнкоид-индуцированного остеопороза при БА:

• выявлены серьезные ошибки диагностики и использования лекарственных препаратов для профилактики и лечения глюжокортнкоид-И планированного осгеопороза у больных БА, длительно принимающих СГК;

• разработана комплексная программа лечения глюкокортнкоид-иилуцированного остсонороэд, включающая снижение дозы СГК и назначение современных лекарственных срелста. таких как «лЦмкальшиюл, алсидронат. кадьштжнн лосося, 1гродемоистриро«швших свою клиническую эффективность II безопасность у больных БА.

Практическая значимость Исследование расширяет возможности раннего, доснмнточитическоси выявления пациентов Группы высокого риска рю вития остео1юроза и связанных с ним переломов, что способствует снижению заболеваемости, сокращении» инввлилнзацни и смертности больных,

Выявлены факторы риска остеолорота, среди которых наибольшее значение имеют, тяжесть БА, отсутствие должного контроля нал се течением н прием системных глюкокоргикоидов. что предусматривает проведеши; своевременной профилактики развитии остеопороза и Определяет необходимость эффективного контролировали* БА.

Представленные и работе дшиностнчсскне критерии глюкотортиконд-н планированного остсопороза у больных БА н разработанные новые методы диагностики с применением молекулярно-генетичеекою анализ*. способсп пуки рашкму иипкишо заболевания И рациональному проведению лечебио-ирофнлактнчееккк мероприятий.

Разработана система современных лечебных меропрнх гнй при глюкокор-гнконд-инлуциромииом остсонорозе у больных БА. основанная ил результатах собственных исследований и систематизации результатов исследований высокой степени доказательности

Положении, выносимые пи шмону:

1 Основными факторами риска развития Oil у больных БА являются тяжелое неконтролируемое течение заболевания и прием глюкокортнкоидов

2. V больных ВА. постоянно и длительно принимающих СГК. 1рироговый уровень МПКТ для развитая остеопоротнчеекнх переломов значительно выше, чем используемый для диагностики в настоящее время

3. МПКТ и частота развития переломов у больных БА, постоянно принимают»* СГК, ассоциированы е аллельными полиморфизмами генов рецептора витамина D и кялывггоиииа,

4. Увеличение МПКТ при глюкокортиконд-иидуцированном оетеопорок достшается комплексом мер, включающих снижение дозы СГК вплоть до нол-ной отмены и назначением антиостеопоротаческих препаратов (альфакальии ■ дол. адсидронат, кальцнтонина лосося), клиническая эффективность и безопасность которых у больных БА была докатана в процессе исследования.

Внедрение ре1ульт»тан исследования

Результаты исследовании неполыуются в лечебно-профилактической роботе аллср<и1№гичссжого и иульмочюлогического отделений 57 ("КБ (г Москва), клиники ГУ Института ревматологии РАМИ, городской поликлиники Х01. при чтении лекииЯ и проведении семинарских занятий на элективном курсе «Актуальные проблемы г1удьм0ию,юги1П> для студентов 6 курса педиатрического н лечебного факультетов дневного и вечернего отделений ГОУ НПО РГМУ Росл-драна, it лекционном курсе постдапдомного обучения на кафедре пульмонологии ФУВ ГОУ В ПО РГМУ Росзлрава.

Публикации

По теме диссертации опубликовано >4 печатные работы и о гечес! венных н зарубежник таяниях. п tow числе 16 статей в периодических рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК, главы в монографиях «Ьромхиильн&я астма». «Руководство но остеопоролу». иОстсонорот, Диагностика, профилактика и лечение. Клинические рекомендации»

Апробация работы

Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на: Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (МОСКМ,

1999, 2005), Национальных конгрессах по балездам органон дыхания (Москва.

2000, 200 [, 2002, 2004), Европейском конгрессе МШОКрИНОЛОгов (Севилья, 1408). Конгрессах Европейского респираторного общества (Мадрид, 1999; Берлин 2001; Мюнхен 2006 К Ш Российском симпозиуме по остеопордеу (Санкт-Петербург, 2000). f-oft ибншикннИ конференции по оетеопорозу (Мадрид. 2001), Российских конгрессах по остстюрозу (Москва, 2003, Ярославль, 2005 ». Научно-практической конференции «Актуальные вопросы осгеопороза в клинической практике» (Москва, 2000), Международном конгрессе по глюкокор-шкоид'индуннрованному остеонорсчу (Монтова, 2001), Международной научно-практической конференции аостеонорог Эпидемиология, клиника, диагностика, профилактика и лечение» (Евпатория. 2006), Европейском конгрессе по остсшорозу (Itpara, 2006), Всемирном конгрессе пи остеопорозу (Торонто. 2006).

Первичная экспертиза работы проведена и* совместном заседании кафедры госпитальной терапии педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ Росзд-рана и Ученого совете ФГУ НИИ ПУЛЬМОНОЛОГИ» Росздрава 2 февраля 2007 гола.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 234 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы исследования». 4 глав «Результаты исследования н их обсуждение», заключении, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, приложения. Работа нл-аюстриромана 35 таблицами и 29 рисунками. Бмблтчрафна включает Ш публикации. и том числе 14 отечественных и 370 зарубежных авторов.

Заключение диссертации по теме «Пульмонология», Баранова, Ирина Александровна

1*6 выводы

1 Определены значимые различия МГПСТ между группами пациентов (средний возраст лет). ие получающих базисную терапию БД. принимающих ИГК, длительно получающих СГК Частота низких значений МПКТ < по Z-критерию) составила 31,6%, 45,5%, 74,6%, соответственно,

2. Частота оетеопорогнчеехих переломов у пациентов, не получающих базисную тераггню 1>А и принимающих ИГК ие различается Основным фактором рнека осгсопоротнческих переломов в этих группах является возраст больных (старше 50 лет)

3. Помимо известных факторов (возраст, женский пол. индекс массы тела, потребление кальция с продуктами питания) на развитие остеопороза у больных БА. не получающих базисную терапию и принимающих ИГК, оказывает влияние тяжесть заболевания, недостаточный или плохой контроль над се течением. Определена взаимосвязь МПКТ с тяжестью бронхообструкцни (г*0,42). Два и более обострений в год с проведением коротких курсов СГК значительно повышают риск низки* значений МПКТ (ОШ"3,7)

4 Не выявлено значимой взаимосвязи между МПКТ и суточной дозой, длительностью приема ИГК. У больных, получающих ИГК длительностью в лет в суточной дозе 2000 мкг, определена тенденция к снижению МПКТ поясничного отдела позвоночника по сравнению с непродолжительным приемом низких лоз,

5. Назначение постоянной терапии СГК в большинстве случаев является следствием отклонения от ступенчатого подхода лечения БА. рекомендованною ti IN А 2002, 2006 Без применения других препаратов для лечения БД постоянная терапия СГК недостаточно контролирует течение заболевания, Прием СГК нивелирует ЗШЧСЙНе известных факторов риска остеопороза н связанных с ним переломов, в том числе возраста и пола. Переломы наблюдаются в любом возрасте: ах частота в возрасте до 50 лет составляет 26,1%, а в более старшей возрастной группе рнск развития переломов значительно выше (ОШМк «км у больных, не принимающих базисную терапию БЛ или получающих лечение ИГК Значимо возрастает риск переломов позвонков (0111=8,5), ребер (ОШ-6.2), повторных переломов (OU1-34).

6. Определяющими факторами риска передомов у больных, постоянно принимающих СТК. являются кумулятивна* доза СГК и низкие показатели МПКТ. Переломы развиваются при любой суточной дозе СГК.

7. Снижение МПКТ у больных Б А. длительно принимающих СГК. несоизмеримо с увеличением риска переломов. 35% остсопоротнческих переломов происходит при показателях МПКТ, соответствующих но классификации ВОЗ остеопенин Установленный в ходе исследования показатель МПКТ по Т'критсрмю (-1,9 SD для поясничного отдела позвоночника и -1.7 SD для шейки бедра), прогнозирующий распитие оетеопоротичсския передомов, значительно превышает применяемый в настоящее время для диагностики.

8. Выявлена ассоциация TaqI шилиморфизма icita рецептора витамина О и Atu\ полиморфизма гена рецептора кальнитонииа с МПКТ у больных, постоянно принимающих СГК. Генотип И Tttyl полнмор^пгзма но гену рецептора витамина D и генотип ТТ по гену рецептора кальшгтиннна ассоциированы с низкими показателями МПКТ. Определено увеличение риска развитая остсотюротичсских переломов у пациентов с генотипом и по гену рецептора витамина D Ассоциации Spl полиморфизма генаal цепи коллагена I типа с MIIKT и частотой развития переломов не обнаружено.

9. Выявлены ошибки в тактике ведения больных с глижокортнноид-иидуиированным остеопорозом Диагностика проводится ограниченному числу бальных {10,5%) и спустя длительный срок после начала терапии СГК (5 лет) Т олько 16.8% пациентов принимают амтиостанюротическме препараты £1.3% больных с осгеоноротичсскимн передачами в анамнезе не получают лечение.

10- У больных, продолжающих принимать СГК в прежних суточных дачах, прием хальння (1500 мг) н витамина О <400 ME) не останавливает потерю костной массы.

11 Снижение дозы СГК ВПЛОТЬ до полной отмены и прием кальция (1500 мг) и витамина D (JOO ME) не приводят к значимому увеличению МПКТ через 12 нес, наблюдения.

12. Комбинированные схемы .течения (алендронат + кальций + витамин О. кадьцктоннн лосося-кап ьц1г№+ витамин D. альфакальцнлол+кольций) достоверно повышают плотность к ост ко и ткани, приводят к снижению болевого синдрома и безопасны для больных БА. принимающих СГК.

П РАКТИ ЧЕС КИ Е РЕ КОМЕНДЛ ЦИК

1 В Группу пошвкшш риска развития Остсопороза следует включить больных с плохо ковггролнрусмым и неконтролируемым течением НА, пациентов, которым проводите* 2 и более коротких курсов СГК в год при обострении заболевания,

2. Наблюдению и лечению подлежат асе больные, постоянно принимающие СГК, независимо от пола, возраста, суточной дозы и длительности приема СПС, наличия или отсутствия других факторов риска остоопороза

3. Показатели МПКТ не могут являться единственным критерием постановки диагноза глюкокортнкоид-иидунироваиного octeoiiopoja у больных БЛ, поскольку остеопоротичесхие переломы могут возникать при незначительном снижения костной плотности.

4. Тестирование полиморфизма геня рецептора иитичина Е> и гена рецептора кальиигонина расширит возможности раннего, доснмптоматнчсского выявления пациентов группы высокого риска развития остеопороза и связанных с ним переломов у пациента, страдающих БА тяжелого течения и получающих терапию СГК. Особого внимания и проведении профилактических н лечебных мероприятий требуют пациенты с генотипом tt по гену Ч'ГЖ и генотипом ТТ по гену CTR.

5. Рекомендовав» изменит!, понятие «первичной* профилактики, поскольку переломы у больных, постоянно принимающих СГК, могут рашнватъея при МПКТ. соответствующей остеопеиин. Пол «первичной* профилактикой ГИО следует понимать не «предотвращение снижения МПКТ у пациентов с нормальной костной шизтностью или осгоопенней, у которых начато лечение СГК», а «предотрыиеяие снижения МПКТ н развития переломов у пациентов, начавших прием СГК»,

6. Назначение кальция и витамина О недостаточно для предупреждения снижения МГ1КГ у больны*, постоянно принимающих СГК

7. Снижение суточной лозы СГК вплоть ло полной отмены не приводит к быстрому восстановлению МПКТ. Одновременно больным необходимо назначать лтгтиоетеопоротичеекие препараты для лечения остеонореги (калыцггоштн лосося* калытий+ витамин D. лпеилронат ^калы1ий*шгтвинн D) При назначении терапии необходимо учитывать, что результат проводимою лечения наиболее эффективен в отношении МПКГ позвоночника и менее выражен для проксимального отдел» бедра. в. У больных БА. длительно принимающих СГК. больший эффект отмечается при лечении активным метаболитом витамина D (альфакшзышдолом). чем нативным витамином D.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В настоящее время ОП при БА следует рассматривать как вторичное многофакторное заболевание, в развитии которого принимают участие.

П хроничесхий йОСгаингтелыгыЛ процесс, влияющий на гомеоствз кальиня н процессы ремоделнровання костной ткани,

2) факторы, сопутстиукииие частично котпрелируемому it неконтролируемому течению заболевании (например. низкий уровень физической активности),

3) негативное влияние глюкокортикоилов, рассматриваемых в настоящее время в качестве основных базисных препаратов для лечения БА,

4) генетическая предрасположенность к развитию заболевания.

Проведенное исследование было посвящено изучению отдельных звенев пвтогеиста ОП при БА. его генетических аспектов развития, разработке диагностических и лечебно-профилактических программ,

Исследование проводилось на пациентах средне-тяжелого и тяжелого течения, принимающих различную терапию БА. Первая группа - больные, не принимающие БТ БА вмялось группой сравнения для пациентов, получающих лечение ИГК (2-я группа) или СГК (3-я гру ппа) Выделение этой группы дало вошожтюегь оценить частоту встречаемоегн и факторы риска низких показателей МПКТ и переломов у больных БА бе» влияния терапии ГК.

При оценке данных опросника, прежде всего, обращало ив себя внимание несоответствие проводимой терапии требованиям международных рекомендаций (GINA 2006). В первой группе БТ огсутствовааа, несмотря на то, что длительность заболевания составила 13 лет Назначение ИГК во второй группе запаздывало на 7 лет, Безусловно, наиболее тяжелыми были больные, длительно принимающие СГК, В этой группе етвтиепртсскн значимо возрастала доля лиц. имеющих аспнриновую форму БА (23.6 %). Тем не менее, единичное число пациентов принимало бета-2-алэннсты пролонгированного действия, (9.1% опрошенных не использовали ИГК, у остальных больных длительность приема ИГК били меньше, чем СГК. Сопоспшка данные о длительности течения заболевания (около 16 лет) с продолжительностью приема СГК (7 лет) и ИГК (5 лет), оказалось, что терапия, контролирующая течение ПА, была начата несвоевременно, не был» исчерпаны нее ее возможзюети до перевода пшат» на длительный Прием СГК- Текущая терапия не позволяла больным снизить СГК до минимально возможных доз. не говоря уже об их полной отмене. Назначение СГК при отсутствии или недостаточности других средств контроля не защищало пациентов от развития обострении заболеваний: более 70 % больных указало на проведение 2 н более коротких курсов СГК в год по поводу обострении БА,

Результаты Проведенного исслеловвиня показали, что большинство (66,5%) больных использовали фторированные СГК (триамцинолон, бетаметазонК * том числе в виде пареизеральиых депо-форм. Особенностью них препаратов является более медленный метаболизм и прн ежедневном применении они вызывают больше нежелательных эффектов, чем препараты со средним периодом цодужнзнн. Преимущественное использование фторированных СГК объясняло высокую частоту не только ОП, iro н мионотнн, повышенной проницаемости капилляром в оцененной нами выборке пациентов. Тогда как в зарубежной практике наиболее частый осложнением терапии СГК является ОП

Пациенты. не принимающие БТ БА или получающие НТК. не различались по частоте переломов Основным фактором риска разлития переломов являлся возраст пациентов, все переломы были зарегистрированы у больных старше 50 лет и чаще развивались у женщин, чем у мужчин. Пациенты, принимающие СГК, Имели переломы в любой возрасте. Их частот в возрасте до 50 лет (у женщин в премснопаузе) составила 26,1%, а а более старшей возрастной группе увеличивалась по сравнению с паниенпд-чн первых двух групп в 3,9 раз н не имела половой принадлежности. Прием СГК существснтто не влиял на частоту переломов запястья, щиколотки. Однако, риск переломов позвоночника увеличивался в 8.5 раз. ребер в 6,2, множественных переломов в 34 раза.

Несмотря нв то. что ОП являлся одним из наиболее распространен ныл осложнений терапии СГК, дна гностические мероприятия были назначены через 5 лет после начала приема СГК. Исследование МПКТ центральных отделов скелета (поясничного отдела позвоночника и проксимального отдела бедренной кости) было проведено 10,5% пациентам. 5.7% больным была назначена костная ультрасоиометрия периферических участков скелета - метод, результаты которого не могут служить инструментом для количественной диагностики ОП и основанием для назначения лечения.

Препараты для профшглктнкн и лечения ГИО получали только 16,8 % пациентов. Наиболее грубые нарушения тактики ведения ГИО были выявлены у лиц 65 лет а старше, а также у пациентов, перенесших остеопоротнческие переломы, Этим категориям больных лечение ГИО должно назначаться «не зависимости от результатов денеитомстрии. Тем не метке, в возрастной группе 65 лет и старше лишь 11.1 % больных принимали препараты для лечения ОП. Из пациентов, перенесших переломы, антиостсопоротическне препараты получали осего 27.1 в том числе % принимали ионотерапия» кальцием или сочетание кальция и мггамнна D. что является недостаточным для таких больных.

Таким образом, больным, длительно принимающим СГК, не проводится необходимый комплекс мер. направленных на раннюю диагностику, профилактику и лечею»е ГИО, соответствующих уровню современных клинических рекомендаций.

Исследошнпве МПКТ иетттрального скелета считается ^золотым* стандартном диагностики ОП. У больных, не принимающих ВТ ЬА, МПКТ зависела от влияния возраста пациента. ИМТ. потребления кальции с продуктами питания В мнотофакторном линейном регрессионном анализе шлчимым показателем дли МПКТ шейки бедра являлся также ОФЦ, Это согласуется с данными дру гих исследований, показавших, что с возрастанием степени обструкции увеличивается частота низких значений МПКТ.

По сравнению с больными, не получающими БТ Б А. рнск низких (<-| SO по Z-крнтерню) значений МПКТ увеличивалась при приеме ИГК а 1.43. а в случае терапии СГК в 2.36 рю.

Несмотря на более высокую частоту низких значений МПКТ у больных, принимающих ИГК, она не была связана с суточной и кумулятивной дозой, длительностью применения ИГК. Имелась лишь недостоверная тенденция к снижению МПКТ пожгннчного отдела позвоночника в высоком квартиле кумулягнвноЛ дозы (медиана суточной дозы 2000 мкг, длительность приема Й лет), Значимыми факторами I» множестнеииом рс1рссснонном анализе являлись возраст, пол пациента. ИМТ, частота обострений Два и более обострений повышали шансы низких значений МПКТ в 3.7 раза «о сравнению с пациентами, не имевшими обострений и течение года.

Во всех группах больных мы не смогли проследить влияние физической нагрузки на показатели МПКТ и частоту переломов Независимо от проводимой терапии, показатели, характеризующие физическую активность на момент опроса пациентов, были низкими и значительно отличались от уровня в молодом йозрасте

У больных. 1грнннмаюших СПС. единственным предиктором МПКТ являлся прием СГК. Независимыми факторами риска переломов стали прием СГК и МПКТ Остальные признаки (пол, возраст, возраст начала и длительность заболевания, уровень физической активности, потребление кальция с продуктами питания, курение, количество лет после наступления менопаузы у женщин и др.) были исключены из модели многофакторною регрессионною анализа.

Переломы регистрировались при любой суточной дозе и длительности tipne.ua СГК. Наименьшая суточная доза равнялась % таблетки, минимальная длительность приема СГК - I год Кумулятивная дота больше, чем суточная. или ллнтелмюсть прием СГК детерминировала изменения МПКТ и риск переломов.

Только 65% малотравматичных переломов были зарегистрированы при показателях МПКТ. соответствующих по юисенфиканин 1ЮЗ остеосюрозу. Общепринятый по классификации ВОЗ показатель Т-критернй <-2.5 SD описывал небольшой процент переломов (по поясничному отделу позвоночника - 57,5 **. но шейке бедра 35.0 %)■

Скорректированная по другим факторам риска MI1KT линейно снижалась с увеличением квартиля кумулятивной лозы СГК. Напротив, частота переломов имела экспоненциальную зависимость, она практически не различалась в первых квартилях дозы СГК, по резко возрастала в последнем квартиле кумулятивной дозой. Эффект терапии СГК на риск переломов был выше, чем ожидаемый от снижения МПКТ. Разница МПКТ между I и А квартилями лозы составляла приблизительно 1.0 SD. IIO при ЛОМ риск переломов увеличивался почти в 7 раз.

Таким образом, прием СГК влияет не только на количественную характеристику кости, показателем которой является МПКТ, но и приводит к сузиествеиным нарушениям качества костной ткани

Для оценки диагностического значения Т-критеркя, являющегося пороговым дли возникновения переломов, была построена характеристический кривая (ROC-curve), Определены точки разделения, имеющие одинаковую чувствительность и специфичность Ими являлись -1SO в поясничном отделе позвоночника и -1.7 SD в шейке бедра по Т-крнтерию. Эти уровни значительно превышали рекомендованные для постмснопауильного ОП (-2.5 SO), а чувствительность и специфичность составила 72-75 %.

Инструментальная оценка качества кости в клинической практике в настоящее время невозможна. При ГИО нивелируется значение многих известных факторов риска Оцененные нами факторы не более чем на 33% описывали возможность развития низких значений МПКТ и переломов в оцененной выборке Это согласуется с данными о мульгифлкториальноч генеэе ОП и результатами семейных и близнецовых исследовании, показавших, что от 50 до 85% вариабельности костной ткани генетически детерминировано. Поскольку ГИО развивается не у всех больных, нами была предпринят* попытка оценить роль генетических чархсров в идентификации пациентов высокого риска развития ГИО, требующих особого подхода в профилактике и лечении ттого заболевания,

Из множества генов, детерминирующих МПКТ, были выбраны наиболее изученные ген У1Ж, ген рецептора кольцитоннил. ген а I-цепи коллагена I типа. Это облегчило интерпретацию полученных данных. Проведение сравнений с результатами предыдущих работ, большинство in которых было выполнено на пациентах с постменопаузальным ОП

Исследование выявило положительную ассоциацию Tbgl полиморфизма гена ТОЙ с МПКТ н переломами. Частота низких значений МПКТ по Т-критерню в соответствии с классификацией ВОЗ увеличивалась аллель-ввиснмо При генотипе ТТ преобладали лица с нормальными показателями МПКТ. носители Tl часто имели остеопенню. И - ОП При многофакториом логистическом регрессионном анализе риск низких (ниже -I SD по Z-критерню) значений МПКТ увеличивался у носителей генотипа п по сравнению с ТТ в 6,4 pita иеивисимо от кумулятивной дозы СГК. возраста, пола. ИМТ н других оцениваемы* показателей. Риск переломе*) у носителей и по сравнению с лицами с генотипом IT возрастал в 11,3 раза,

Меньшее значение имел AluI полиморфизм гена рецептора кадьнитоиина. По сравнению с носителями генотипа ТС лица с генотипом IT имели статистически более низкие значения МПКТ поясничного отдела позвоночника н проксимального отдела бедренной кости в целом. При многофакториом регрессионном анализе Atu\ полиморфизм был значимой детермннангой МПКТ проксимального отдела бедренной кости, но ис являлся предиктором

Исследование spl полиморфизма гена а 1-цепи коддитеиа 1 типа не дало положительных результатов, ассоциации генотипов с нижний показателями МПКТ и риском переломов не выявлено,

В ранее проведенных роботах (Чучолнн А.Г. Ьсрова ММ.) было выявлено нарушение гормональной регуляинн внеклеточного кальция у больных БА. В святи с этим было проведено исследование по оценке взаимосвязи динамики ионизированного кальиия в сыворотке крови и Кальиийнагрузочном тесте с МПКТ н помморфммами генов рецепторов основных кальцнйрегулирукжшх ГОрМОЫЮ. У пациентов, имевших нарушение нормализации уровня кальция к 60 мни. теста, определено снижение МПКТ шейки бедра- Нам не удалось определить нтаимосаязь между характером кальииевых кривых с полиморфизмами генов рецепторов основных кальцнйрегулирующнх гормонов Это может предполагать различные механизмы нарушений, приводящих к развитию ГИО у больных БА, и свидетельствует о сложности и многогранности процессов, приводящих к нарушению гомеосгаа кальция у больны* БА.

Оценка лечебных программ проводилась у пациентов, длительно принимающих СГК н имеющих низкие показатели МПКТ. Изучалась эффектзгвность и безопасность комбинаций лекарственных препаратов, рекомендованных для лечения I"НО; витамина О и кальция; альфакальцидола и кальции; кальцитонина, витамина D н кальция: алендроаата. витамина D и кальиня Кроме собственны* экспериментальных донных представлены результаты мста-аналны рандомизированных клинических исследований по альфакал ьцндолу и алсилронлту

В отличне от проведенных ранее работ проспект ниное исследование включало енизкеиие дозы СГК- Оценка эффективности лечения велась по динамике МПКТ, болевою синдрома и влияния его ив активность пациента, регистрации переломов. Оценивались нежелательные явления.

Назначение препаратов кальция н витамина D не привело к положительный результатам V больных, находящихся на прежней дозе СГК зафиксировано снижение костной плотности. У пациентов, получающих такую же терапию, но при зтом снизивших прием СГК, МПКТ достоверно не изменилась. Однако в сравнении с паииентамн, продолжающими прием СГК в прежней дозе. МПКТ поясничного отдела позвоночника была значительно выше (р=0,02) Таким образом. снижение дозы СГК вплоть до полной отмены в разрез распространенной точке зрения (не подкрепленной объективными результатами) не приводит к быстрому восстановлению костной массы, и требует назначения препаратов для лечения ГИО,

В группах лечения кальцнгониноы и алендронатом наблюдалась значимая динамика в поясничном отделе позвоночника, но не проксимальном отделе бедренной кости У больных, принимающих альфакшгьинлол, достоверное уаеличеине МПКТ наблюдалось в шейке бедра. По сравнению с больными, синзииошми суточную дозу СГК и получающих лечение кальцнй'внтамнн D, получены достоверные различия по МПКТ поясничного отдела позвоночника в группах лечення калъшпоннном и алендронатом. Значимое увеличение МПКТ шейки бедра выявлено при лечении альфлкальинлолоч

Все с казан кое позволяет сформулировать следующие выводы.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Баранова, Ирина Александровна, 2007 год

1. Генетические аспекты остеопороза I ВЛ. Мякоткин, Л И Беневоленская U Руководство но оетеопорозу / Пел ред ЛИБеневоленской. • М-- Бином, 2003.-С. 105-130,

2. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы. Национальные институты здоровья США, Национальный институт сердца Легких и крови. Пересмотр2002 Г.: Пер.с мил. ■ М,: Атмосфера.2002. 160с,

3. Городецкий В В., Тополянскнй А Н, Лаптев А.0.Глюкокортикондная терапия сегодня; эффективность и безопасности1/ Лечащий Врач, ■ 2002.' №3, С. 20-25.

4. Дсиситометрня костной ткани I А-В- Смирись И Руководство по остсопо-рспу / Под ред. Л,и. Беневоленской, М,: Бином, 2003, - С. 132-151

5. Кальцин и витамин О в профилактике и лечений остеопороза / Л.Я- Ро-жннская И Руководство по остсопорозу t Под ред. Л И Беневоленской М : Бином, 2003--С. 261-2S7.

6. Клинические рекомендации Остеонорот Диагностика, профилактика и лечение I Под ред. Л.И, Беневоленской, О М Леснак, ■ М," ГЭОТАР-Мсдиа. 2005.-176 с.

7. Москаленко М.В. Асеев М.В., Котова С.М Баранов В С. Анализ ассоциации аллелей генов Collet, VDR и CTR с развитием остеопороза. Экологическая генетика 2004; 2( t}: 38-43,

8. Чучалин А Г,, Баранова НА., ГаджиeJ К З, Профилактика и лечение глю-ксжортнкоид-нидуцированпопо остеопороза у больных тяжелой астмой: комбинация прспаратоь кальция, альфакальццдож кальщпонина И Пульмонология. -2003.Т. 13. С- «5-90.

9. Чучалин А.Г, liepona ММ Функциональное состояние кальинй-регулируюшей системы у больных бронхиальной астаюй it Клиническая медицина -1989. Т 67 -Hi 8, - С, 56-59.

10. Шварц Г.Я Фармакотерапия остсолороза, М.: Медицинское Информационное Агенство (МНА), 2002, - 368 с.

11. Aaron J.Е., Francis K M , Peacock M., Makins N В, Conuasting microanatomy of idiopathic and coflicoHCfoid-indgeed osteoporosis fl Clin. Orthop 1989 - Vol. 243. - P. 294-305,

12. Adachi JO., Benscn W.G., Bianchi F. et al Vnamin О and calcium in the prevention of conicosieroid-tndnced osteopotofts: a 3-year follow-up // У RheumaWl. -1996, Vol. 23. - P. 995-1 ООО

13. Adachi JJ5-, Beraen W,G., Brown J, et al. Intermittent etidronate therapy to preventeotiicoiteToid-induccd osteoporosis H N. Engl. J. Med. 1997 - Vol 337. № 6. - P. 382-387.

14. Adachi J,D„ Okzynski W.P., Honlcy D.A, et at. Management of corticosler-oid-induccd osteoporosis // Semin Arthritis Rheum. 2000, - Vol. 29, Jfe 4. - P-228-251.

15. Adaehi J,D. Correlation of bone mineral density and biochemical markers to Fracture risk //Calcif. Tissue. Ini. 1996. - VoL59. - P SI6-S19

16. Adam* R.J., Wilson O.K., Taytor A.W. ei al. Coexistent chronic conditions and asthma quality of Hfc n population-based study D Chest, 2006 Vol. 129, № Z-P 285-291

17. AdinofT AD., Hoi lister JR Steroid-induced fractures and bone loss in patients with asthma // N. Engl, J, Med. ■ (983, Voi 309, - P, 265-268.

18. Aerssens J , Dcquckcr J. Peelers J . et al Lack of association between osteoarthritis of the hip and gene polymorphism» of VDR, COLlAl. and COL2A1 in postmenopausal women U Arthritis Rheum 1998. Vol, 41. - P. 1946-1950.

19. Aerssens }., Dcqucker J,, Pectere J„ et al. Polymorphisms of the VDR, liR and СОИ ЛI genes and osteoporotic hip fraeiute in eWeriy po^mctvopwisat wowieii H Osteoporos InL -2000. VoL 11. - P, 583-591

20. Allen D.B. Growth supression by glucocorticoid therapy tt Endocrinol, Mc-tabol. Clin. North, Am. -1996. -Vol.25. P - 699-711.

21. Allen D.B . Bielory L., Derendorf H., « al Inhaled corticosteroids: past lessons and future issues//J.AltergyClin.tmmunol. 2003. - Vol. 112 - P S1-S39.

22. Ah O.S., Ootfredsen A„ Christiansen С The effects of glucocorticoids on bone mass in rheumatoid arthritis patients// Arthritis Rheum 1985. - Vol. 28. - P 369-375.

23. Ames S., Ellis Gunfl S., el al Vitamin D receptor gene Fofet polymorphism predicts calcium absorption and bone mineral density in children // J, Bone Miner. Res 1999. Vol 1 A, - P 740-746.

24. Aronson D , Roterman l4 Ytgla M, el ai, Inverse association between p*ilmo-iwy function and C-reactivc pnolcin in apparently healthy subjects tf Am. J. Respir Crit- Cans Med.-2006.-Vol, 174, № 6.- P. 626-632.

25. Ash ford R.U., Luchetti M., McCloskey E.V„ ct al. Studies of bone density, quantitative ultrasound, and vertebral fractures in relation to collagen type 1 alpha I alleles in elderly women //CalciE mint 2001. -Vol- 6в -P. 348-351

26. Asthma and Bone Health H National Institutes of Health Osteoporosis and related bone diseases-National Resource Center-http^/www-osteo.org/docia I3.350472963.html

27. Аапв M. The calcitonins, Physiology and pharmacology ■ Basel, Kargcr, 1989 152 p.

28. Backman KS-, Circenberg P.A. Paterson R. Airway obstruction in patients with long-term asthma consistent with irreversible asthma f! Chest. 1947 - Vol. 111. P. 1234(240,

29. JO Baksgaard L , Andersen К P . Hyldxtrup L. Calcium and vitamin D supplementation increases spinal BMD in healthy postmenopausal women U Qsteoporos. Im 199S. Vol. 8. - P, 135-160.

30. Baltzan MA, Suisse S., Bauer D.C., el al Hip fractures ttUribulable to corticosteroid use it Lancet. 1990. - Vol 353. - P 1327.

31. Bet van S. Prentice A , Dibha B, el a) Polymorphism of the collagen type I и I gene and ethnic differences in hip-fracture rales ft New Engl. J. Med. 1998, - Vol. 339.-P. 351-352.

32. Beavan SJU Homer A,. Bord S., Compslon J.E, Co-tocalisalioo of glucocorticoid and mineralocorticoid receptor* in human bone H J. Bone Miner. Res 2001 Vol, 16.-P. 1496-1504.

33. Bcndrc M.S., Montague D.C, Petty Т., el al. Interlcukin-Й stimulation of os-tcoclastogenesis and bone resorption is n mechanism for the increased osteolysis of metastatic bone disease // Bone, 2003. - Vol. 33. - P. 28-37.

34. Bcrgncr A. Kellncr J., Gamana F , Huber RM. Ca2+-signaling in smooth muscles cells of the airways in T-bct knock-out mice it pnetimologic -2006 Vol 60. № 11.-P.711-715.

35. Boumpa* D.T., Chrousos G.P., Wilder R.L el al. Glucocorticoid therapy for immune-mediated diseases: basic and clinical correlates U Ann Ini Med- 1993. -Vol. 119, - P- 1198-1208.

36. Boutsen Y4 lamart i„ Esselinck* W. e< al. Primary prevention of glucocurti-coid-induccd osteoporosis with intermittent intravenous pamidroriale: a randomized trial U Caleif- Tissue bit 1997. - Vol. 61, J&4. - P. 266-271.

37. Boyle W J, Simonei W S,, Lacey D-L- Osteoclast difTerenliation and activation ii Nature 2003. - Vol, 423. - P. 337-342

38. Brown MA, Haughton MA., Grant S F et al. Genetic control of bone density and turnover role of the collagen 1 alpha 1. estrogen receptor, and vitamin D receptor genes 1/1, Bone Miner, Ret. 2001. - Vol, 16, - P. 758-764

39. Brus R. Effect* of high-dose inhaled corticosteroids on plaaniv Cortisol concentration in heatlhy adulw // Arch- Intern Med. 1999.-V.IS9.№ 16, - P-1903-1908.

40. Byera PH. Brittle bones fragile molecules: disorders of collagen gene structure and expression It Trends in Genetics - 1990. - Vol. 6. - P. 293-300.

41. Carbonare L.D., Arlot M.E. Chavasseieu* PM, et al. Comparison of trabecular bone microarchitecture and remodelling in glucocorticoid-induced and postmenopausal osteoporosis Hi. Bone Miner. Res. 2001. - Vol, 16. - P. 97-103.

42. Causa E., Etemad M . Winkler F et al Pamidronaie increases bone mineral density m women with postmenopausal or steroid-induced osteoporosis 11 J. Clin. Pharm. Ther 2004. - Vol. 29. № S, - P 431 -436.

43. Chestnut СII. Silverman S.I— AdrianiolL ct al. A randomized trial of nasal spray salmon calcitonin in postmenopausal women with established osteoporosis: The Prevent Receurence of Osteoporotic Fracture Study // Am. J.Med. 2000. - Vol. 109. - P. 267-276

44. Criswell L-A Saag K.O., Setns K.M. e< al. Moderate-term, low-dose cwticos-terotds for rtwumawnd arthritis (Cochrane Review) ft The Cochrane Library 20W. -Issue I.

45. Cummings S R , Karpl I>,В., Mams S f ct al Improvement in spine bane density and reduction in risk of vertebra. fractures during treatment with antire-*orbtive drugs ti Am. J. Med. 2002. - Vol. 112. - P. 281-289.

46. Cytokines I Chung K. // Asthma and COPD. Basic mechanisms and clinical management И Bames P. Drazen J. Rennard S, Thompson N. London: Academic Press, 2002.

47. Dawson-1 tughes B„ Dallal G E,. Krall Е.Л. et al A controlled trial of the effect of calcium supplementation on bone density in postmenopausal women '' New Engl. I Med. 1990. - Vol. 323.Ht 13.-P. 878-883.

48. Deak SB. Van der Rest M , Prockop DJ. Altered helical structure of a homo-trimer of alpha 1(1) chains synthesized by fibroblast» from a variant of osteogenesis imperfecta // Collagen Rel, Res 1985, Vol. 5. - P. 305-311,

49. Dempster D, Bay link DJ.» Bikie D D ct al Biochemical markers in the diagnosis and the treatment of osteoporosis H A J.Managcd Care. 1996. - Vol. 2. - P. SIO-SlS.

50. Deng H.W, Chen W M,, Recker Ё, et al, Genetic determination of Colics" fracture and differential bone mass in women with and without Codes' fracture it J, Bone Miner. Res. 2000. - Vol. 15. -P 1243-1252.

51. Deng H.W-, Chen W.M., Rccker R.R. Population admixture: detection by Hardy-Weinberg test and its quantitative effccts on linkage-disequilibrium methodsfor localizing genes underlying complex traits H Gcneties. 2001 Vol- 157. - p 885-897.

52. Deqoeker J„ Westhovens R. Low dose corticosteroid associated osteoporosis in rheumatoid arthritis and its prophylaxis and treatment; bones of contention '/ J, Rheumatol. 1995. - Vol 22.- P. 1013-1019.

53. Dcshpoitdc D.A. White T. A., Pogan S. etaJ. CD38/cyclic ADP-nbose signaling: role in Lhc regulation of calcium homeostasis in airway smooth muscle И Am. J. Physiol Lung Cell. Mol Physiol 2005. - Vol. 28*. - P 1.773-1-78».

54. Devine A-, Prince RL-, DhaJiwil S,S, et al Results of a 5 year double blind, placebo controlled trial of calcium supplementation (CAIFOS1: Berne Density Outcomes HI. Bone Miner- Res. 2004. - P. SA416.

55. Drummond FJ., Wynne F., Mollov M.G. <^jane K.A. Osteoprotegerin. COLIAI and VDR gene polymorphisms and the rate of bone loss in postmenopausal Irish women H J, Bone Min Res- 2002. - Vol, 17 (suppl I - P, S220,

56. Dusso A S., Brown A.J„ Slatopolsky E, Vitamin D H Am. J. Physiol. Renal. Physiol-- 2005 -Vol. 289 P F8-F28

57. Dvamyk V-, Ltu X-H„ Shco H. et al, Differentiation of Caucasians and Chinese at bone mass candidate genes: implication for ethnic difference of bone mass // Ann Hum, Genet, 2003- - Vol, 67. К 3 - P 216-227

58. Eastell R. Management of cortieosieroid-tndueed osteoporosis, UK Consensus Group Meeting on Osteoporosis Я J.Intern. Med. . 995. - Vol. 237. - P. 439-447.

59. Eastell R ., Devogeioer J.P. Peel N-F. et al. prevention of bone loss with risen-dranatc in glucocorticoid-trcated rheumatoid arthritis patients // Osteoporos. Int -2000. Vol 11. № 4. - P. 331-337

60. Kfetathiodou 7. Tsatsoulis A. loannidis J PA Association of collagen l-a I Spl polymorphism with the risk of prevalent fractures: a meta-analysis tt j. Bone Min. Res. -2001. Vol. 16. - P 1586-1592,

61. F.gan J J., Madcn C., Kalra S. el al. A randomized, double-blind study comparing the effects of beclomethasone and fluticasone on bone density over two years H Eur Respir. J, 1999. - Vol. 13. - P. 1267-1275,

62. Feldstein AC., Elmer PJ„ Nichols 0,A. Hereon M. Practice pattern in patients ai risk for glucocorticoid-induced osteoporosis tf Osteoporos. Int 2005 -Vol. 16. № 2- - P. 2168-2174.

63. Felson DT. Anderson JJ, Across-swdy evaluation of association between steT-oid doec and bolus steroids and avascular necrosis of bone It Lancet -1987 Vol. I, № S538.-P.902-906.

64. Ferrari S., ftonjour J-P. Ricroli R. Hie vitamin О receptor gene and calcium metabolism!/ Trends Endocrin, Metab, 1998. Vol. 9, P. 259-265.

65. Ferrari S, Rizzoli R., Chcvallcy T. et al. Vitamin-D-receptor-gcnc polymorphisms and change in lumbar-spine bone mineral density D Lancet, 1995. - Vol. 345. - P. 423-424.

66. Feskanich D„ Hunter DJ , Willed W.C. etal. Vitamin D receptor genotype and the risk of bone fractures in women U Epidemiology. 1998. - Vol. 9. - P. 535-539.

67. Fleet J.C , Harris S.S., Wood RJ., ГЭя»э*щ-1 tugbes B, The Bsml vitamin D receptor restriction fragment length polymorphism (BB) predicts low bone density in premenopausal black and white women II J. Bone Miner. Res. 1995. - Vol- 10. - P 985-990.

68. Fujita К, Kasayama S. Hashimoto J,, et al inhaled corticosteroids reduce bone mineral density in early postmenopausal bun not premenopausal asthmatic women.//J-Bone Miner. Res.- 20001.-V. 16,- N.4.- P 782-787

69. Fume hi IF, Fukuyaim R, zbbk N, et al. Bone anabote effects of salmon calcitonin in glucocorticoid-induced osteopenia in rats // Biol. Pharm. Boll 2000. -Vol. 23,№8.-P.946-951.

70. Gennan С Differential effect of glucocorticoids on calcium absorfetion and bone таи// Br. 1 Rheumatol -1993. Vol. 32 (suppl. 2). - P, 11-14.

71. Gentian C.t tmbimbo B. Effects of prednisone and dcflazacort on vertebral bone mass it Calcif. Tis. Int. 1985. - Vol, 37, - P. 592-593,

72. Gennari L. Becherini L. Masi L et at. Vitamin D receptor genotypes and intestinal calcium absorption in postmenopausal women // Calcif- Tis- Int. 1997 -VoL 61. - P. 460-463,

73. Gcusens P.P., de Nijs R.N J., Laan R.F J.M, et al. Prevention of glucocorticoid osteoporosis: a consensus document of the Dutch Society for Rheumatology // Ann Rheum, Dis 2004. - Vol. 63, - P- 324-325.

74. Gigutre V. Dodin S„ Blanche! C, et al. The association between heel ultrasound and hormone replacement therapy is modulated by a two-locus vitamin D and estrogen receptor genotype //J. Bone Min. Res. 2000. - Vol. 15. - P 1076-1084.

75. Gillespie WJ. Avcncll A„ Ifenry D.A, c( al Vitamin D and vitamin analogues far preventing Fractures associated with involutional and post-menopausal osteoporosis (Cochrane review) И The Cochrane Library. 2004. ■ Issue I

76. Global Strategy for Asthma Management and Prevention I/ www.gma.vh maorg.

77. Gluck 0„ Colic* G. Recognizing and treating glucocorticoid-induoed osteoporosis in patients with pulmonary diseases // Chest. 2004. - Vol. 125. - P. 18591876.

78. Glucocofliemd-induced osteoporosis: guidelines for ihe prevention and treatment. Bone and Tooth Society, National Osteoporosis Society, Royal College of Phy sicians l.ondon. PCR, 2002. - 57 p.

79. Godshalk M F„ Downs R.W, Effect of short-term glucocorticoids on senim osteocalcin in healthy young men ft J- Bone Miner. Res. 1988 - Vol, 3, - P, ИЗ-115.

80. Gotzsche P.C, Johansen H K Short-term low dose corticosteroids vs placebo and nonsteroidal antiinflammatory drugs in rheumatoid arthritis. (Cochrane Review) И The Cochrane library, 201)4 - Issue I.

81. Guaydicr-Souquiercs G, Kolzki p.O., Sobalier j.p^ ct ol. In corticosteroid-treatetd respiratory diseases, rnonofluorWfihosplialc increases lumbar bone density: a double-masked randomized study // Osteoporas, Int 1996. - Vol, 6, St 2, ■ P. 171177.

82. Gudbjomssofi В. Juliusson UT, Gudjonsson F.V. prevalence of long term steroid treatment and the fieuncy of disicion making to prevent steroid induced osteoporosis in daily clinical practice // Ann. Rheum. Dis. 2002. - Vol. 61. - P. 3236.

83. Hanania N.A., Chapman K.R., Sturtridge W,C, et al Dose-related increase in bone dctuity among asthmatic patients treated with inhaled corticosteroids Ц J. Allergy Clin. Immunol, -1995, Vol, 96. - Vol. 5, Лт I - P 571-579

84. Harmanci E, Coiak O., Metintas M. et al, Fluticasone propionate and budeson-ide do not influence bone metabolism in the long term treatment of asthma // Allcr-gol. tramunopathol -2001. Vol. 29, № I - P 22-27.

85. Hams S S. Eccleshall T R, Gross С et al. The vitamin D rcccptor start codem polymorphism (Fokl) and bone mineral density in premenopausal American black and white women it J.Bone Miner Res. 1997, - Vol. 12, ■ P 1043-1048,

86. Ham» S.S. Patel MS., Cole D.E. Dawson-Hughes B. Associations оГihc col-tagen type lalphal Spl polymorphism with five-year rates of bone loss in older adults И Cakif Та. Int. 2000. - Vol, 66, - P 268-27 J

87. Harris S.T.t Watts N.B., Genant HK, McKeever C D, et al. Effects of riscdro-naie treatment on vertebral and nonvertebral fractures In women with postmenopausal osteoporosis, Л randomized controlled trial H JAMA 19W, Vol. 382, - P 1344-1352,

88. Health Care Guideline; diagnosis and treatment of osteoporosis Institute for Clinical System Improvement. 2004. wv.-w.icsi.org.

89. I errata J . Puolijoki H , Impivaara O. et al. Bone mineral density in asthmatic women on high-dose inhaled beeJomcthasonc dipropionate /I Bone. 1994 - Vol. 15.- P. 621-623,

90. Herrala J., Puolijoki H . LiippO K- et al, Clodronote is effective tn preventing corticostcroid-tnduced bone loss among asthmatic patients H Bone. 1998. - Vol. 22. №5.-P. 577-582

91. Ho Y.V., Briganti E.M., Duan Y. et al. Polymorphism of the vitamin О receptor gene and corti«4*eroid.relaied osteoporosis (J Osteopon». Int, 1999 Vol. 9. Л2.-Р, 134-138,

92. Hollo I. Intravenous aminophyllinc and osteoporosis H Lancet. 1973. - Vol. 2.-P. 1203.

93. Homk J., Suaiftt-Almajior M-F,., Shea B. et al. Calcium and vitamin D fcr cor-ticoeteroid-induced osteoporosis (Cochrane Review) H The Cochrane Library 2004 Issue I -CD 000952.

94. Hooymmt JR. Melton LJ-. Nelson A.M. et Fractures after rheumatoid arthritis a population based study // Arthr. Rheum - 19И4. - Voi 27, - P, 1353-1361

95. Houston LA.» Grant S.F., Reid D M. Ralston S.H, Vitamin D receptor polymorphism. bone mineral density, and osteoporotic vertebral fracture: studies in a UK population U Bone. 1996. - Vol. 18. - P. 249-252.

96. Howard G , Nguyen T , Mom son N. et al. Genetic influence on bone dertttty-physioJogical correlates of vitamin D receptor gene alleles in premenopausal women Hi, Clin. Endocrinol. Metab. 1995. - Vol. 80. - P. 2800-2805.

97. Hubbard R В. Smith CLP,. Smeeth L. et al, Inhaled corticosteroids and hip fracture D Am. J. RespCril, Care Med 2002. - Vol, 166 P, 1563-1566.

98. Iqbal F., Michaclson J., Thaler L et al. Declining bone mass in men with chronic pulmonary disease tt Chest. -1999 ■ Vol 116, №6,-P 1616-1624.

99. Israel E„ BaiKtjee TJt, Fiwtiaurice O M,et at. Effects of inhaled glucocorticoids on bone density in premenopausal women H N. Engl. J. Med, 2001- - Vol. 345. - P. 941-947.

100. Jackson L.D., Polygcnis D., Mclvor R A , Worthinglon 1 Comparative efficacy and safety of inhaled corticosteroids in asthma tl Can, 1, Clin Pharmacol, 1999 -Vol, 6.№ I -P.26-37

101. Jitka R.L., Weinstein R.S., Bellido T. et al. Osteoblast programmed cell death (apoptosis) modulation by growth factors and cytokines It У Bone Miner, Res 1998. Vol. 13. - P. 793-4J02.

102. Johnell O., de Laet C., Johansson H et al. Oral corticosteroids mcreasc fracture nsk independently of BMD tt Osteoporos. Int. 2002. - Vol. 13 (suppl. t). - P. S M,

103. Jones A., Fay J.K., Burr M, el al Inhaled corticosteroid effects on bone metabolism in asthma and mild obstructive pulmonary disease // The Cochrane Library. 2002. - Issue 3. - CD003537.

104. Jorgensen H,L„ Scholler J„ Sand J-C- et al. Relation of common ollelic variation at vitamin D receptor locus to bone mineral density and postmenopausal bone loss: cross scctional and longitudinal pofailation study it BMJ 1996 Vol. 313, -P 586-590

105. Jousilahti P,, Salomaa V. llakala K. et al, The association of sensitive systemic inflammation markers with bronchial asthma tt Amt. Allergy Asthma Immunol -2002.-Vol. 89, № 5,- P. 381-385

106. Ka)i H-, Vamauch M., Chifiara K , Sugimoto T. The threshold of bone mincraf density for the vertebral fracture in female patients with glucoconicoid-induced osteoporosis tt Endocrine J. 2006. - VoL 53. - P. 27-34.

107. Kanis J Л , Johnell О,, Oden A, lit al Smoking and fracture risk: a metaanalysis //Osteoporos. Int. -2005. Vol 16.J* 2. - P, 155-162.

108. Kayc T,B. Effect of an inhaled glucocorticoids, rlunisolide, on bone mineral density: a 2-year prospective, controlled trial U Endocrinol. Pract. 2000. - Vol. 6, №4.-P. 311-317.

109. Kiel D.P., Myets R.H , Cupplcs LA. et al. The Bsml vitamin D receptor restriction fragment lenglh polymorphism (bb) influences the effect of calcium intake on bone mineral density H J. Bone Min. Res 1997. - Vol. 12- - P 1049-1057.

110. Kikuchi R„ Uemura Т. Gorai I. et al. Eorty and laLe postmenopausal bone toss is associated with Bsml vitamin D receptor gene polymorphism in Japanese women Oddf, TW. Int. 1999. - Vol. 64. - P. 102-106,

111. Кiреп v. Buchbtndcr R-, Forbes A. ct al, Prevalence of reduced bone mineral density m systemic lupus erythematosus and the role of steroids It J. Rheumatol1997. Vol. 24. - P. 1922-1929.

112. Knopp J,A,, Diner BM, Bliw M. et al- Calcitonin for treating acute pain of os-teopotic compression fractures; a systemic review of randomized, controlled trials tt Osteoporos-InL-2005--Vol. 16,№ 10.-P. 1281-1290,

113. Kong Y.Y, Molecular control of bone remodelling ans osteoporosis tf Exp Gerontol. 2000. - Vol, 35, № 8. ■ P- 947-956.

114. O. Копу S., Zuieik M . Dnss E et al Association of bronchial hyperresponsive-ness and lung function with C'-reaclive protein (CRP): a population based study Thorax 2004.' Vol. 59 - P. 892-896.

115. Krall E A,. Parry p., l.ichter J-В ., Dawson-Hughes B, Vitamin D receptor alleles and rales of bone loss: influence of years since menopause and calcium intake H J, Bone Min Res 1995. - Vol. 10, - P, 978-984.

116. Kroger H., Honkimcn R, Saankosfci S. et al. l>elcrminants of vertebral mineral density in patients receiving long term glucocorticoid therapy it Arch. Intern Med 1990. - VoJ. 150. - P. 2545-2548.

117. Laun R.FJ.M , van Riel PL.C.M, von Eming LJ.T.O. et al. Vertebral osteoporosis in rheumatoid arthritis patients: Effects of low dose prednisone therapy U Br J Rheumatol. 1992- - Vol. 31 — P. 91-96

118. Lane N.£. An update on glocoeorticoid-induced osteoporosis tt Rheum. Dis. Clin. North Am. 2001, - Vol. 27. Л 1 - P, 131-136.

119. Lane N.E, Sanchez S, Genanl H,K et al Short-term increase in bone turnover markers predict parathyroid hormone-induced spinal bone mineral density gainsin postmenopausal women with osteoporosisHOsteoporos. Int. 2000. Vol. 11-P. 434-442.

120. Lane N.E., Sanchez S-. Modm G.W, et al. ParathjToid hormone treatment can reverse cortkoetcroid-tnduccd osteoporosis, Results of a randomized controlled trial It J.Clin. Invest 1998. - Vol. 102, № 1 - P, 627-033

121. Langdiibl BJU Ralston S.H , Grant S-F4 Eriksen E E. An Spl binding site polymorphism in the COLT AI gene predicts osteoporotic fractures in both men and women ft J- BoneMin. Res. 1998, - Vol, 13, - P 1384-1389

122. Langhammer A. Norjavaara E .de Verdier M,G. el al, Use of inhaled corticosteroids and bone mineral density in a population based study: the Nord-Trondelag Health Study (the HUNT Sludy) H Phirmacoepidemiol Chug Saf. 2004. - Vol- 13. № 8. - P. 569-579.

123. Lau E-. Mamdani M, Tu К Inhaled or systemic corticosteroids and the nsk of hospitalization for hip fracture among elderly women H Am, J. Med- 2003. - Vol, 114. - P. 142-145,

124. Leech J Л, Dvilbcrg С. Keltic S. ct al. Relationship of lung function to severity of osteoporosis in women >i Am-Rev.Respir.Dis. 1990. - Vol Ml. № 1. - P. 68-71.

125. Lei S.F., Deng F.Y., Liu Х.И, el al, Polymorphisms of four bone mineral density candidate genes in Chinese populations and comparison with other populations of different ethnkity ti У Rone Miner. M«ab. -2003. Vol, 21.to I - P 34-42.

126. Leiamwasim S., Trivedi D.P., Khaw K.T. An association between respiratory function and hip bone mineral density in older men: a cross-sectional study // Ostco-poros. Int. 2005 - Vol-16. Xt 2 - P. 204-207.

127. Lefcamwasam S., Trivedi D.P., Khaw К T, An association between respiratory function and Kmc mineral density in women from the general community: в cross sectional study // Osttoporos, Ы. 2002 - Vol. t3.- P, 710-715.

128. Lems W.F., Jacobs J.W.G., Bijlsma J,WJ. d al. Efiect of sodium fluoride on the prevention of corttcosteroid-induccd osteoporosis It Osteopocos. InL 1997 -Vol 7. P 575-582.

129. Lems W.F„ Jacobs J.W.G., Sijlsmu J.WJ, el at. Is addition of sodium fluoride Ю cyclical etidronate beneficial in the treatment of corticostcroid-induced osteoporosis? !1 Ann. Rheum. DjSu 1997. - Vol. 56. - P. 357-363.

130. Letter to momfacturer, Merck Research laboratories // June 6 1999. US Food and drug administration Web she. - Available at: hitpJ/wwwfda,gov/cderiToi|'ndai,99/02050SI3 Fosamax appltrpdf Accessed October It, 2000.

131. Lombordi 1, Jr., Oliveira L-M„ Mayer A,F. et al, Evaluation of pulmonary function and quality of life in women with osteoporosis U Osteoporos. Int 2005 Vol, 16--P-1247-1253.

132. Luengo M-, Picado C., Del Rio L et al. Vertebral fractures in steroid dependant asthma and involutional osteoporosis, a comparative study // Thorax. 1991 -Vol, 46.-P 803- 806,

133. Lufltin E.G., Wuhner H W, Bergstralh E J. Reversibi hty of steroid-induced osteoporosis// Am, J, Med. 1988. - Vol, 85, - P 887-888,

134. Lukefl В P Glucoeoftieoid-mduced oateopurosis tl Osteoporosis / К Marcus, D. Fcldmon, J.Kelsey Academic Press (San Diego), 1996,- P. SO 1-Я 13,

135. Lukert В J1., Johnson B.E., Robinson R.G. Estrogen and progesterone replacement therapy reduced glucocortieoid-induced bone toss // J.Bone Мня-г Res 1992, -Vol. 7. - P 1063-1069,

136. Lukert В P, Rats/. L.G. Gtucocorticotd-induced osteoporosis: pathogenesis and management It Awtfotem.Mcd -1990 Vol, I I2>№ 5 - P. 352*364

137. Mac Dona Id НЛ4., McGuigan Г.А , New S.A. et al COLlAI Spl polymorphism predicts pcrimenopausal and early postmenopausal spinal bone loss ft J. Bone Miner, Res 2001.-Vol, 16, - P. 1634-1641,

138. Mann V,. Hdbeon E.E„ Li B.H, et al. A COLIAl Spl binding site polymorphism predisposes to osteoporotic fracture by affecting bone density1 and quality it J. Clin Investlg, — 2001. — Vol. 107. P. 899-ЭД7

139. Mann V„ Ralston SH. Meta-anolisrs ofCOl.tAl Spl polymorphism in relation to bone mineral density and osteoporotic fracture ii Bone. 200j - Vol. 32, №6. ■ P,711-717.

140. Manogali» S,C„ Weinstein R-C New developments in the pathogenesis and treatment of steroid-induced osteoporosis tt i- Bone Miner. Res ■ 1999. -Vol 14 p 1061-1066

141. Manolagas S,C. Corticosterois and fractures: a close encounter of the third cell kind Н У Bone Miner. Res. 2000, = Vol 15- P I OOl -1005,

142. Manolagas S.C., Jilka R. Воле marrow, cytokines, and bone remodelling Emerging insights into the pathophysology of osteoporosis II N. Engl. J. Med 1995. -Vol. 332.-P. 305-311

143. Mare J., Prezeli J,, Komel R. Kocyoncic A. VDR genotype and response to etidronate therapy in late postmenopausal women /I Osteoporos. Int. 1999. - Vol. 10,-P. 303-306.

144. Mary St one JF, Вагтеп-Соплог E.L., Morton DJ. Inhaled and oral corticosteroids: thetr effects on bone mineral density in older adults H Ant. J- Public Health -1995. Vol. 85. - P, 1693-1695,

145. Mash R., Bheckic A . Jones PW Inhaled versus oral steroids for adults with bronchial asthma tt The Cochrane Library. 2002. - Jswe 3, - CD00216I.

146. Massart F. Human races and pharmacogcnomics of effective bone treatment U Gynecol Endocrinol 2005. - Vol. 20, Hi I. - P. 36-44

147. Malco L,, Nolla J,M-, Bonnm M. A. et al. Sex hormone status and bone mineral density in men with rheumatoid arthritis // J, Rheum 1995, - Vol, 22. ~ P 1455— 1460.

148. Mateo L . Nolla J.M., Rttfadilla A. et al. Bone mineral density in patients with temporal arthritis and polymyalgia rheumetica tt J. Rhevm 1993, - Vol. 20, - P. 1369-1373.

149. Matsumoto IF. Ishihara K . Hasegawa T et al. Effects of inhaled corticosteroid and short courses of oral corticosteroids on bone mineral density in asthmatic patients. A 4-year longitudinal study it Chest- 2001. - Vol. 120. - P-1468-1473

150. Matsuyama Т., Ishii S., Tokila A. et al. VDR gene polymorphisms and vitamin D analoji treatment in Japanese it Lancet. 1995. - Vol. 345. - P. 1238-1239.

151. McAdam* МП, White RH. C'hipps B.E. Reduction of semm testosterone levels during chrome glucocorticoid therapy it Ann. Int. Med ■ 1986. Vol, 104- - P 648-651

152. MeClung M R , Gcuscns P., Miller PD. et al EITect of risedronaie on the risk of hip fracture in elderly women Hip Intervention Program Study Group I/ N. Engl. I. Med.- 20CL- Vol, 344, № P333-340.

153. MeClung M R., Gcuscns P., Miller PJ3. et al. Effect of riscdronatc on the risk of hip fracture in eldcily women // N. Engl. J. Med. 2001. - Vol. 344, - P. 333-340,

154. McEvoy C.E., Ensiud K.E. Bender E. et nl Association between corticosteroid use and vertebral fracture* in older men with chronic obstructive pulmonary disease // Am. J, Respir. Cril. Care Med 1098.- Vol. 157. - P. 704-709,

155. McLeod J.F. Osteoporosis, cytokines, and glucocorticoids fl Allergy Proc-1993,- V. 14.' N.5.- P. 363-364.

156. Mettpiiu-Raya P., Mui«/-Tortcs M., de-Dios-Luna J. et al. Performance of COLIAI polymorphism and bone turnover markers to identify postmenopausal women with prevalent vertebral fractures >i Osteoporos Int. 2002. -Vol. 13. - P. 506-512,

157. Morrison N.A-, Yeoman R., Kelly PJ., Eisman J.A. Contribution of transacting factor alleles to normal physiological variability г vitamin D receptor gene polymorphism and circulating osteocalcin H PNAS 1992, - Vol, 89 - P. 06656659.

158. Naganathan V., Jones G., Nash P. et aL Vertebral fracture risk with long-term corticosteroid therapy // Areh. Intern. Med. 2000. - Vol. 160. - P4917-2922.

159. Nogpal S„ Na S„ Rathnaehalam R. Noncakietmc actions of vitamin D receptor ligands // Endocrine Reviews.- 2005.- Vol.26, Jfe 5,- P.662-637

160. NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis Prevention Osteoporosis prevention, diagnosis and the therapy U JAMA, -2001. P. 785-795.

161. Okada Y . Morimolo I., Lira K, et al Short-term treatment of recombinant murine interleukin-4 rapidly inhibits bone formation in normal and ovariectomizcd mice N Bone. -1998. Vol. 22. - P. 361-365.

162. Oselln G, TereoJo M , Reimondo G et al. Serum markers of bone and collagen turnover in patients with Cushing's syndrome and in subjects with adrenal incidcnta-lornas // J- Clin. Endocrinol. Metab. 1991. - Vol. 82. - P 3303-3307

163. Patschan IX, 1-oddcnkemper K. Buttgercu F Molecular mechanisms of gluco-cortkoid-induced osteoporosrs U Bone- -2001, Vol,29- - P,498-505,

164. Peel N f.A. Moure D J . Bamngton N. A. et al. Risk of vertebral fracture ami relationship to bone mineral density in steroid treatment rheumatoid arthritis //Ann. Rheum. Dis.- 1995. Vol, 54 ■ P.801-8O6,

165. Peretz A . Pract J.R., Bosson D. et al. Scrum osteocalcin in the assessment of corticosteroid induced osteoporosis. Effect of Ions and short term corticosteroid treatment //J.Rheumatol 1989,- Vol. 16. №3.- P. 363-367.

166. Pierce G, Tabcnsky A. Delmas P.D. ct al. Conicoseroid-indueed bone loss in men //J.Clin. Endocrinol. Metab- 1998,- Vol, 83,-P. 601-806,

167. Pitt P., Li F- Todd P A double blind placebo controlled study to determine the effects of intermittent cyclical etidronate on bone mineral density in patients on long-term oral corticosteroid treatment //Thorax, ■ (998, ■ Vol, 53. Ht 5. ■ P, 351-356,

168. Plotkin L.U Wcinstcin R.S., Parfttt A M , Roberson P.K. et al. Prevention of osteocyie and osteoblast appptosis by bispliosplionates and calcitonin tt J. Clin Invest , -1999 -Vol 104 -1363-1374,

169. Росock N.A„ Eisman J.A., Lhinstan C.R. et al, Recovery from steroid-induced osteoporosis// Ann. Intern. Med. 1987. - Vol. 107 - 319-323.

170. Puolijoki Н.» Risteli J„ Herralo J, et al Effects of inhaled beclnmelhasone on serum markers of collagen metabolism in postmenopausal asthmatic women //Respir. Med -1996 Vol. 90.-P.339-342,

171. Qureihi A M-, Herd RJ., Blake GJA el al. COUAI Spl polymorphism predicts response of femoral neck bode density to cyclical etidronate therapy iV Сяк if Tis. Intern. 2002. -Vol. 70. -P. 15S-163.

172. Qureshi A.M., McGuigan F.E.A-, Seymour 0.0. et al. Association between COUAI Spl allele* and femoral neck geometry H Calcif. Tis, Intern. -2001, Vol. 69. - P 67-72.

173. Raby B.A., Lazarus R-, Silverman E K el al. Association of vitamin D receptor gene polymorphisms With childhood nnd adult asthma // Am 1 Respir. Crit. Care Med.- 2004,- Vol. I TO.- P 1057-1065.

174. Rapuri P.B, Gallagher LC-, Kiryamu H.K., Ryschon K.L. Caffeine intake increases the rote of bone lots in elderly women and interacts with vitamin D receptor genotypes //Am J.Clin. Nutr.- 2001. Vol. 74. - P 694-700.

175. Recker R R , Hinders S.r Davtes K M et al. Correcting calcium nutritional deficiency prevent* spme fracture in elderly women ■'J Bone Miner Res. 1996. -Vol. II -P. 1961-1966.

176. Recommendations for the prevention and treatment of glueoeonkoid-indoced osteoporosis- 2001 Update. American College of Rheumatology ad hoc committee on glucocorticoid-induccd osteoporosis it Arthritis. Rheum. 2001 Vol. 44, № 7. P 1496-1503.

177. Reginstcr J.Y. Kuntz D., Vcrdickt W. et al. Prophylactic use of alfacaleidol in coiticosterod-induced osteoporosis // Osteoporos Int. -1999 Vol, 9, № I, ■ P, 75-SI,

178. Rcginster J-Y., Minne 11W., Sorenscn O.H. et al Randomized trial of the effects of riscdronate on vertebral fractures in women with established postmenopausal osteoporosis //Osteoporos. Int. 2000. - Vol. 11. -P. 83-91.

179. Reid D M . Adami S„ Devogelaer J P. et al. Risendronate increases bone density and reduces vertebral fracture risk within one year in men on corticosteroid therapy П Calcif. Tissue Int. -2001. Vol. 69. № 4. - P. 242-247.

180. Rcid L. Heap SW. Determinants of vertebral mineral density in patients receiving long terra glucocorticoid therapy //Arch. Intern. Med- 1990. - Vol, 150. - P. 2545-2548,

181. Rcid I R Glucoeorlicoid-induccd osteoporosis and other forms of secondary osteoporosis /'Osteoporosis; diagnosis and management / P.J Meimier ■ London, Martin Dunitz, 1998. P. 231-250.

182. Rcid I.R., Chapman G.E , Frascr IRC. Low serum osteocalcin levels in glu-coeorticoid-treated asthmatics it Clin. Endocrin, Metab, ■ 1986, Vol. 62, - P.379-383,

183. Rcid I.R., ibbertson I I К Evidence for decreased tubular reabsorption of calcium in glucocorticoid-lreated asthmotiti It Hormone Metab, Res 1987. - Vol. 27. -P.200-204,

184. Rcid I.R., Ibbertson H.K„ France J.Т., Pybus J. Plasma testosterone concentrations in asthmatic men treated with glucocorticoids И BMJ . -1985, Vol, 291 -P.574.

185. Richy I' , Bousquct J„ Lhrlich G,E. et al. Inhaled corticosteroids effects on bone in asthmatic and COPD patients: a quantitative systemic review// Qsteopuros. Int. 2003. -Vol. 14, №3. -P. 179-190.

186. Richy F, Sctiachl £., Вгаусте О et al, Vitamin D analogs versus native vitamin D in preventing bone loss and osteoporosis-related fractures a comparative meta-analysis1' Calcif. Tissue Int.- 2005. -Vol. 76, №3. -P. 176-186.

187. Riefcers H, Deding A., Christiansen C. et al. Conicosteroid-iitdueed osteopenia and vitamin D metabolism Effect of vitaminU2, calcium phosphate and sodium fluoride administration''/Clin, Endocrinol, -1992 -Vol.16. -P.409-415.

188. Riggs B.L., Nguyen Т. V. Melton LJ. et al The contribution of vitamin О receptor gene alleles 1o the determination of bone mineral density in normal and osteoporotic women// J. Bone Miner. Res. • 1995. -Vol. 10. -p.991-9%,

189. Ringe J D, Coster A.„ Meng T ct al. Treatment of glueocorticoid-induced osteoporosis with alfaeakidol/calcium versus vitamin D/calciumA1 Cttlei Г. Tissue livt -999. -Vol. 65, ffc4. -P337-340

190. Ringe J D., Dorst A. Fabcr H. et al. Superiority of alftcakidol over plain vai-tamin D in the treatment of glucocortkoid-mduced osteoporosis // Rheumatol, Int. -2004. Vol.24, № 1. -P. 63-70.

191. Ringe Ш, Faber H., Fahramand P„ Schacht F!. Alfocaleldol versus plain vitamin D in the treatment of glucocorticoid%flammation-induced osteoporosis /7 S. Rheumatol. Suppl. 2005. -Vol. 76. -P. 33-40.

192. Rizzato G., Monlcmurro L Reversibility of exogenous cofticosteroid-induced bone low // Eur. Respir. J. 1993. -VoL 6. -P. 116-119.

193. Rizzato G4 Tosi G., Mella C. ct al Prednisone-induced bone loss In sarcoidosis: a risk especially frequent in postmenopausal women // Sarcoidosis. 1998. -Vol.5. -P.93-98.

194. Rizzoh R„ Chevalley Т. Slosman D.O, et al- Sodium monofluoroptiosphnte increases vertebral bone mineral density in paiiems with cortknsteroid-bduced osteoporosis //Osteoporos.lrtl,- 1995,- Voi 5-P 3946.

195. Rizzoli R., Bonjour J,-P., Ferrari S. L. Osteoporosis, genetics and hormones ii J. Mol. Endocrinol. -2001. -Vol.26 -P 79-94

196. Rosenberg A.E SLstema eiqucleiico e tumorra de partes mo lev'/ Patologia estmeiural e functional. 5*edn / R,S.Cotran, V.Kttmar, S.L. Robbrns (cds). ■ Guana-bara Koogan SA.t Rio de Janeiro, 2000.- P. 1099-1102.

197. Rossouw С M.S. Vergeer W.P. du Polly S.J cl al DNA sequences in the firsl intron of the hitman pro-alpha-1(I) collagen gene enhance transcription H J Biol. Chemistry. -1987. -Vol. 262. -P. 15151-15157

198. Roux C, Orientc P. Laan R. ei al. Randomi/ed trial of effect of cyclic etidronate in the prevention of corticosteroid-induced bone loss, Ciblos Study Group tl J.Clin. Endocrinol, Metab, -1998, -Vol, 83. Si 4, -P. 1128-1133.

199. Rubin LA-, Hawker G A. Pcltcfcova V.D. et al. Determinants of peak bone mass: clinical and genetic analyses in a young female Canadian cohort it J. Bone Miner. Res. 1999. -Vol.14. -P.633-643.

200. Ruegsegger P., Medici T.C, Anliker P Conieosteroid-induced bone loss a longitudinal study of alternative day dwrapy in patients with bronchial asthma using quantitative computed tomography tt Eur. J. Clin. Pharmacol 1983. -Vol.25 -P.6I5-620.

201. Saag K G., Emkcy R , Schnitzer T.J. et al. Alendronate for the prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis // N, Engl. J, Med • 1998 Vol. 339.-P. 292-299.

202. Saag KG, Kochnke R. Caldwell JR. et al. Low dose long-term corticosteroid therapy' in rheumatoid arthritis: an analysis of serious adverse events tt Am,). Med -1994- Vol. 96.Д?2.-P 115-123,

203. Sahri M , Gucnter HL„ Eleisch H. et al. Bisphosphonates act on rat bone resolution through the mediation of osteoblasts // J. Clin. Invest. -1993. -Vol. 9). -p. 2004-2011.

204. Sains J-, Van Tomout J.M-. Uwo M l,, et al, Vitamin D-receptor gene poly-morphbms and bone density in prepubertal American girls of Mexican descent H N. Engl, J, Med, -1997, -Vol. 337. -P 77-82.

205. Santbrooii P.N. Corlieoid induced osteoporosis // J. Rheumatol. 1996 -Vol. 23 (Suppl, 45), -P. 19-22.

206. Sambrook P.N., Birmingham J t Kcmpler S et al. Corticosteroids effects on proximal femur bone loss // J. Bone Miner. Res. -1990. -Vol.5- -P. 1211-1216.

207. Sambrook P N. Kelty PJ-, Keogh A, et al. Bone loss after cardiac transplantation: a prospective study US, Heart i-ung. Tnmspl- ■ 1994, -V0I.I3. -РЛ16-121

208. Sambrook P.N., Kotowicz M„ Nash M. ct al. Prevention and treatment of glu-coconicoid-induced osteoporosis: a comparison of calcitriol, vitamin D plua calcium, and alendronate plus calcium H J, Bone Miner.Res 2003, -Vol. 18, St 5, -P.919.924

209. Sarkar S. Mitlak В Н. Wong M. et al Relationship between bone mineral density and incident vertebral fracture risk with raloxifene therapy tf J.Bone Miner Res -2002. -Vol. 17 -P. 1-10.

210. Sato S,, Ototuone Y-, Suwa A. pi al Effect of intermittent cyclical etidronate therapy on corticosteroid induced osteoporosis in Japaness Patients with connective tissue disease: 3 year followup II J.Rheumatol -2003. -Vol. 30, № 12. -P. 26732679.

211. Savari F.D., Guirao М.Л,, Elias P.C., Guamieri PJ. Influence of inhaled glucocorticoids on bone mineral density and bone metabolism II Rev. Panav. Salud. Pub-lica- -2000. -Vol 7. УМ -P 211-218

212. Schaadl O.P. Bohr H.H, Alfiiailcidol in prednisolone treatment a controlled study of effect on bone mineral content in lumbar spine, femoral neck and shaft (abstract) If Calcif Tissue Int. ■ 1986. -Vol, 39 (Suppl). -P.A58.

213. Sehacht Ё, Osteoporosis in rheumatoid arthritis significance of alfacatcidol in prevention and therapy HZ. Rheumatol -2000. -Vol. 59 (Suppl.I). -P. 10-20.

214. Setby P.L., llalsey J.P. Adams K.R.H. et al. Corticosteroids do not alter the threshold for vertebral fracture II J. Bone Miner. Res.- 2000. -Vol. 15, Л? 5, -P 952956,

215. Smith BJ. Buxton J.R. Dicfceson J., Heller RT Uoes beclomeilwsone dipropionaie sopnss dehydroeplandraleroiK sulphate in postmenopausal women? // Aust N. Z. J. Med.- 1994,- Vol.24, Ж P. 396-401.

216. Smith E. Redman R A., Logg С R. Glucocorticoids inhibit developmental stage-specific osteoblast cell cycle. Dissociation of cychn A-depcndent kinase 2 from E2F4-hl 30 complexes//J, Biol, Chem, 2000, -Vol, 275, -P, 19992-20001

217. Soriano J.В. Vtsick G.T., Muellerova H. ct al. Patterns of comorbidities in newly diagnosed COPD and asthma in primary core// Chest -2005. -Vol. 12», Jft4. -P.2099-2107.

218. Sowers M., Wilting M , Bums T et al, Genetic maikers, bone mineral density, and serum osteocalcin levels//J. Bone Miner, Res. -1999 -Vol, 14. -P 1411-1419.

219. Specter T.D., Keen R.W., Arden N.K. ct al. Influence of vitamin D receptor genotypes on bone mineral density in postmenopausal women: a twin study in Britain // BMJ. 1995, -Vol.310. -P. 135 7-1360.

220. Speelor T.D., Ralston S.K. Genetic factor* in osteoporosis D Mcdicographia -2004, -Vol. 26, №3, -P 221-226,

221. Spencer R.P., Hosain F , Yoosujani K.A. Bone density variation within lumbar vertebrae in apparently normal women U Int. J. Rad. Appl Instrum -1992, -Vol. 19, №1 -P. 83-85.

222. Stiuijs A f Mulder H Effects of inhaled glucocorticoids on bone mass and biochemical markers of bone metabolism: a I-year study of betamethasone versus budesomde // Neth. i Med ■ 1997,- Vol. 50-P 233-237

223. Suda T , Nakamura I., Jimi E., Takahashi N. Regulation of osteoclast function //J.Bone Miner. Res.-1997.- Vol.12. № 6.-P. 869-879.

224. Suisse Si Baltzan M, Kremer R., Ernst P. Inhaled and nasal corticosteroid use and the risk of fracture//AmJ.Rcspir.Crit.Care.Mcd. 2004. -Vol. 169, Jfe J. -P. 8388,

225. Tuggart H.M . Chestnut C.H., Ivey JL, et al, Deficient calcitonin response to calcium stimulation in postmenopausal osteoporosis? U Lancet 1982. -Vol 1 -P. 475-478.

226. Takeda S-, Eleftertou F., Levasseur R. et al Leptin regulates bone formation via the sympathetic nervous system //Cell ■ 2002. -Vol.1116Hi 3, -P. 305-317.

227. Takemura M , Matsumoto II,, Nilmi A- el al. High sensitivity C-reactive protein in asthma f) Eur. Respir. J.- 2006.- Vol. 27. № 5.- P. 908-912.

228. Tattcrsflcld A E., Town G.L, Johnell D. et al. Bone mineral density m subjects with mild asthma randomized to treatment with inhaled corticosteroids or non-cortieoste*oid treatment for two years II Thorn,* 2001.- Vol,5b,- P.272-278.

229. Tokiia A . Matsumoto H., Morrison N.A. et al. Vitamin D receptor alleles, bone mineral density and turnover in premenopausal Japanese women // J Bone Miner Res 1996.-Vol. It -P 1003-1009.

230. Toogood J .11,. Baskervilfc J.C., Markov A.E, et al Bone mineral density and the risk of fracture in patients receiving long-term inhaled steroid therapy for asthma Uh Allergy Clin. Immunol. -1995. Vol.96. -P. 157-166.

231. Tsugeno II., Fujita Т. Goto B. et al Vertebral fracture and cortical bone changes tn cortkosteroid-induced osteoporosisft Qsteoporos. Int. -2002, -Vol, 13, -P. 650-656.

232. Uitterlinden AG, Burger H , Huang Q. et al. Relation of alleles of ihe collagen type lalphal gene № bone density and ihe risk of osteoporotic fraetures in postmenopausal women И New Engl, J. Med. 1998. - Vol. Ш -P. 1016-1021.

233. Uitterlinden AG. Pols H.A-, Burger H, et al, A targe-scale population-based study of the association of vitamin D receptor gene polymorphisms with bone mineral density tt J. Bone Mm. Res. • 1996. -Vol. 11. -P. 1241-1248.

234. Van Staa T-. I.culkens ll-G.M., Abenhaim L- et al. Use of oral corticosteroids and risk of fractures // J, Bone Miner, Res 2000 -Vol.15, -P.993-1000,

235. Van Staa T P. Abenhaim L , Cooper С et al. Public health impact of adverse bone effects of oral corticosteroids// Br J Clin, Pharmacol 2001, -VoL5l. -P.60I-607.

236. Van Staa T.P., Bishop N. Leufkens H.G., Cooper C. Arc inhaled corticosteroids associated lA-iUi an increased risk of fracture in children? it Oxteoporos. Int. * 2CKM. -Vol. 15, № 10. P. 785-791.

237. Van Staa T P, Cooper C. t.culkens H.G., Bishop N. Children and the risk of fractures caused by oral corticosteroids fl J. Bone Miner. Res -2003, -Vol. 18, ,№> 5, -P. 913-918.

238. Van Staa T.P., Laan R.F., Barton I.P. ct al. Bone density threshold and other predictors of vertebral fracture in patients receiving glucocorticoid therapy it Arthritis Rheum. 2003. -Vol.48, Jfcl I -PJ224-3229

239. Van Staa TP., Leulkens H.G., Abcnhaim L et al. Use of oral corticosteroids in the United Kingdom t/QlM- ■ 2000. -Vol.93. -P. 105-111.

240. Van-Pottelbergh I. Goemaere S. Nuytinck L. et al. Association of the type I collagen alpha 1 Sp 1 polymorphism, bone density and upper limb muscle strength г и community-dwelling elderly men It Qsteoporos. InL 2001. -Vol. 12. - P.895-001,

241. Versiraelen A. Detjueker J. Vertebral and perophcral bone mineral content and fracture incidence in postmenopnwal patients with rheumatoid arthnlis: effect of low dose corticosteroids it Ann. Rheum, Dis, 1986, -Vol, 45, -P 852-857

242. Vestcrgaard P.* (Jlson ML., Paoske John sen S. et al Corticosteroid use and risk of hip fracture: a population-based case-control study in Denmark И J.Intern. 2003. -Vol. 254,№, -P 486-493.

243. Viitanen Karkkainen M„ Lailinen K. et al. Common polymorphism of the vitamin D receptor gene is associated with variation of peak bone mass in young Finns //Calcif Tis. Int. -1996. -Vol, 59 -p. 231-234

244. Von Tirpitz C„ Klaus J „ Brocket J. et al.Increase of bone mineral density with sodium fluoride in patients with Crohn s disease ff Eur. J. Gastroenterol. Hepatol -2000, -P 1219.)224

245. Wallach S., Cohen S„ Reid D,M, et al. Effects of risedronate treatment on bone density and vertebral fracture in patients on corticosteroid therapy // Calcif. Tis. sue Int. 2000. -Vol, 67. -P. 277-285,

246. Wallach S„ Rousseau G„ Martin L, Azna M, Effects of calcitonin on animal and in vitro models of skeletal metabolism // Bone. 1999. -Vol.25, № 5. - P. 509551.

247. Walsh L.J, Lewis S.A. Wong C.A, et al- The impact of oral corticosteroid use on bone mineral density and vertebral fracture H Resp. Crit. Care Med, 2002. -Vol. 166. -P. 691.695.

248. Walsh LJ„ Tattcrafleld A F Bone disease in asthma I) Br, J Hosp. Med.-1997.- VoL57,7fe8.- P, 390-393,

249. Walsh L.J . Wong С A„ Oborne J, et al, Adverse effects of oral corticosteroids in relation to dose in patients with lung disease /I Thorax. 2001. -Vol. 56, -P. 279284.

250. Walsh LJ., Wong C.A , Pringle M, Tottersfield AE, Use of oral corticosteroids in the community and the prevention of secondary osteoporosis: a cross sectional study U BMJ. -1996.-Vol. 313, -P.344-346,

251. Weichetova M. Stepan JJ.t Michalska D. et al. COLIAl polymorphism contributes Ю bone mineral density to assess prevalent wrist fractures it Bone 2000 -Vol- 26, -P. 287-290.

252. Weinstetn R.S., Chen JR. Powers C.C, ei al Promotion of osteoclast survival and antagonism of bisphosphonalc-induccd osteoclast apepiosis by glucocorticoids // J. Clin. Invest 2002. -Vol. 109. -P. 1041-104».

253. Weinstcin R.S , Nicholas R.W., Manologas S.C. Apoptosis of osteocytes in glucocorticoid-tnduccd osteonecrosis of the hip ff J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000. -VoL 85.-P. 2907-2912.

254. WHO Study Group «Assesrnem of fracture risk and its application to screen ing for postmenopausal osteoporosis».- Geneva; World Health Organization, 1994.

255. Wisharl JM. Horowitz M„ Need A,G, et al. Relations between cateium intake, calcitriol, polymorphisms of the vitamin D receptor gene, and calcium absorption in premenopausal women// Am.J.CIin. Nutrit. -1997. -Vol. 65. -P. 798-802

256. Wisnicwski A.F., Lewis S.A , Green DJ, ct at. Cross sectional investigation of the effects of inhaled corticosteroids on bone density and bone metabolism in patients with asthma// Thon» 1997.- Vol, 52, № 10,- P 853-860

257. Wong C. Walsh L„ Smilh C. et al. Inhaled corticosteroid use and bone mineral density in patients with asthma //Lancet 2000. -Vol. 355. -P. 1399-1403.

258. Yamagata 7. Mtyamura T„ lijima S, et al. Vitamin D receptor gene polymorphism and bone mineral density in healthy Japanese women H Lancet 1994. -Vol, 344. -P. 1027.231