Остеопенический синдром у женщин с гипоэстрогенемией (патогенез, диагностика, лечение) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.01, доктор медицинских наук Зазерская, Ирина Евгеньевна

• Зазерская, Ирина Евгеньевна
• доктор медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Зазерская, Ирина Евгеньевна

Список использованных сокращений

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННОЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЕ О ПРИЧИНАХ РАЗВИТИЯ, ДИАГНОСТИКЕ, ПРОФИЛАКТИКЕ И ЛЕЧЕНИИ ПОСТМЕНОПАУЗАЛЬНОГО ОСТЕОПОРОЗА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Роль эстрогенов в ремоделировании костной ткани

1.2. Роль генетических факторов в развитии постменопаузального остеопороза

1.2.1. Гены предрасположенности к остеопорозу

1.3. Роль других факторов в развитии постменопаузального остеопороза

1.4. Диагностика постменопаузального остеопороза

1.4.1. Рентгенологические методы

1.4.2. Лабораторная диагностика нарушений костного и минерального обменов

1.5. Современные методы профилактики и лечения постменопаузального остеопороза

1.5.1. Место заместительной гормональной терапии в профилактике и лечении постменопаузального остеопороза

1.5.2. Роль других фармакологических средств в профилактике и лечении постменопаузального остеопороза

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика обследованных основных групп и групп сравнения

2.2. Методы исследования

2.2.1 .Определение минеральной плотности костной ткани

2.2.2. Лабораторные методы исследования

2.2.3. Генетические методы исследования

2.2.4. Метод сбора анамнеза

2.2.5. Метод оценки менопаузальных симптомов

2.2.6. Математические методы анализа

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИЧЕСКОГО, ЛАБОРАТОРНОГО И

ИНСТРУМЕНТАЛЬНОГО ОБСЛЕДОВАНИЯ ЖЕНЩИН ГРУПП СРАВНЕНИЯ

3.1. Результаты клинического, лабораторного и инструментального обследования женщин репродуктивного возраста

3.1.1. Клиническая характеристика обследованных

3.1.2. Лабораторная характеристика обследованных

3.1.3. Результаты определения минеральной плотности костной ткани у женщин репродуктивного возраста

3.2. Результаты клинического, лабораторного и инструментального обследования женщин пременопаузального возраста

3.2.1. Клиническая характеристика обследованных

3.2.2. Результаты лабораторного обследования

3.2.3. Результаты определения минеральной плотности костной ткани у женщин пременопаузального возраста

ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИЧЕСКОГО, ЛАБОРАТОРНОГО И ИНСТРУМЕНТАЛЬНОГО ОБСЛЕДОВАНИЯ ЖЕНЩИН С ГИПОЭСТРОГЕНЕМИЕЙ

4.1. Результаты клинического, лабораторного и инструментального обследования женщин в постменопаузальном 105 периоде

4.1.1. Клиническая характеристика обследованных

4.1.2. Результаты лабораторного обследования женщин в постменопаузе

4.1.3. Оценка минеральной плотности костной ткани у женщин в постменопаузе

4.2. Результаты клинического, лабораторного и инструментального обследования женщин после билатеральной овариоэктомии

4.2.1. Клиническая характеристика обследованных

4.2.2. Результаты лабораторного обследования

4.2.3. Оценка минеральной плотности костной ткани у женщин с постовариоэктомическим синдромом

ГЛАВА V. РЕЗУЛЬТАТЫ ГЕНЕТИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ

5.1. Оценка генотипов и аллелей гена рецептора витамина D

5.2. Оценка генотипов и аллелей гена а 1 цепи коллагена I типа

5.3. Оценка генотипов и аллелей гена рецептора кальцитонина

5.4. Оценка генотипов и аллей гена рецептора эстрогенов

5.5. Оценка взаимосвязи генотипов гена рецептора витамина

D3 и гена рецептора эстрогенов

ГЛАВА VI. РЕЗУЛЬТАТЫ МЕДИКАМЕНТОЗНОГО ЛЕЧЕНИЯ ОСТЕОПЕНИИ И ОСТЕОПОРОЗА У ЖЕНЩИН В ПОСТМЕНОПУЗАЛЬНОМ ПЕРИОДЕ И С ПОСТОВАРИОЭКТОМИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ

6.1. Результаты применения препаратов кальция и витамина D3 для лечения остеопении у женщин в постменопаузе и после овариоэктомии

6.2. Результаты применения заместительной гормональной терапии половыми стероидными гормонами в сочетании с препаратами кальция и витамина D3 в лечении остеопении и остеопороза у женщин после билатеральной овариоэктомии

6.3. Результаты применения заместительной гормональной

Список использованных сокращений

АД - артериальное давление

ВОЗ - Всемирная Организация здравоохранения ген CTR- ген рецептора кальцитонина ген COLI al - ген альфа цепи коллагена 1 типа ген ER1- ген рецептора эстрогенов а ген VDR3 - ген рецептора витамина D

ГМ-КСФ - гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор ДИ - доверительный интервал ДПИД —дезоксипиридинолин Е2 - эстрадиол

ЗГТ - заместительная гормональная терапия

ИЛ - интерлейкин

ИМТ - индекс массы тела

КРИ - клинические рандомизированные исследования

КУС - костные ультрасонометры

ЛГ — лютеинизирующий гормон

МКМ - масса костного минерала

ММИ — модифицированный менопаузальный индекс

МПКТ - минеральная плотность костной ткани

НИИ АиГ РАМН им Д.О. Отта - научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии Российской Академии медицинских наук имени Д.О.Отта ОП — остеопороз

ОЩФ — общая щелочная фосфатаза 1111 - паратиреоидный гормон

СМЭР - селективные модуляторы эстрогенных рецепторов СПОЭ - синдром постовариоэктомии ТТГ - тиреотропный гормон

ТФР-(3 - трансформирующий фактор роста (

ФНО-а - фактор некротизирующий опухоль а

ФСГ - фоликулостимулирующий гормон

ЦМСЧ — центральная медико-санитарная часть

ЦНИРРИ - центральный научно-и сследовательский рентгенорадиологический институт l,25(OH)2D - 1,25 диоксихолекальциферол ААСЕ - American Association of Clinical Endocrinologists AMA — American Medical Association CMAJ - Canadian Medical Association

DEXA - двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия HERS - Heart and Estrogen/progestin replacement Study OR - отношение шансов RR - относительный риск

SIGN - Scottish Intercollegiate Guidelines Network STEAR - селективный тканевый регулятор WHI - Women's Health Initiative

WISDOM - Women's International Study of Long-Duration Estrogen after Menopause

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Остеопенический синдром у женщин с гипоэстрогенемией (патогенез, диагностика, лечение)»

Актуальность темы

Остеопороз (ОП) находится сегодня в одном ряду с такими значимыми для человека заболеваниям, как рак, инфаркт миокарда, инсульт, внезапная смерть. Это связано как с распространенностью ОП, так и с тяжестью его исхода - возникновением переломов. Достаточно сказать, что смертность при характерном для этого заболевания переломе шейки бедра в течение первых 6 месяцев после перелома достигает 30,8 -35,1%, а выздоровление наступает только в 25% случаев [Родионова С.С., 1995; Меньшикова JI.B., Храмцова H.A., 2002].

Во второй половине XX столетия отчетливо проявилась тенденция к увеличению продолжительности жизни людей, в частности, около 90% современных женщин проводят треть жизни в постменопаузальном возрасте [Сметник В.П., 2001; Поворозшок В.В., Григорьева Н.В., 2004; Чеботникова E.H. и соавт., 2005]. В связи с данным явлением в настоящее время наблюдается неуклонный рост числа больных ОП и его осложнениями. Количество остеопоротических переломов в мире увеличилось с 1,7 млн. в 1990 г. до 6,3 млн в 2005 г. В России частота данной патологии в последние десятилетия также постоянно возрастает [Буданова И.В. и соавт., 2005; Древаль A.B. и соавт., 2005; Зубкова И.И. и соавт., 2005; Меньшикова J1.B. и соавт., 2005]. При денситометрическом обследовании лиц в возрасте 50 лет и старше в соответствии с критериями ВОЗ ОП в России выявлен у 30,5— 33,1% женщин и 22,8—24,1% мужчин; при населении 145167 тыс. (данные переписи 2002 г), что составляет более 10 млн человек [Михайлов Е.Е. и соавт., 1999, 2005]. Одна из трех женщин и один из пяти мужчин этой возрастной группы больны ОП. По данным Л.И.Беневоленской (2005), риск перелома позвоночника для современной 50-ти летней женщины составляет 15,6%, шейки бедра - 17,5%, костей запястья - 16,0%, любого из трех участков скелета - 39,7%.

Кроме того, в последние годы отмечается рост числа гинекологических заболеваний (эндометриоза, доброкачественных опухолей яичников, воспалительных заболеваний и др.), требующих радикального оперативного вмешательства, а также омоложение контингента оперированных больных (Скрипникова H.A. и соавт., 1998). Не менее чем у 25% женщин менопауза наступает раньше времени в результате оперативного удаления яичников, что значительно снижает качество жизни женщин в последующие годы [Краснопольский В.И., 1997; Айламазян Э.К., Васильева И.Ю., 2003]. У 50-80% оперированных женщин развивается постовариоэктомический синдром (СПОЭ) [Мануйлова H.A., 1972; Юрениева С.К., Сметник В.П., 1995]. По мере удлинения сроков после операции неуклонно прогрессируют метаболические нарушения, в том числе и ОП [Краснопольский В.И., Рубченко Т.И., 1998; Рожинская Л.Я., 2000; Сметник В.П., Кулаков В.И., 2001]. Эпидемиологические исследования показали, что хирургическая менопауза увеличивает вероятность перелома позвонков почти в 9 раз, а лучевой кости - в 2 раза [Поворознюк В.В., Григорьева Н.В., 2004].

Интерес к проблеме ОП вырос после внедрения в практику современных и точных методов диагностики уровня минеральной плотности костной ткани (МПКТ) - остеоденситометров [Knapp K.M. et al., 2004; Pearson D. et al., 2003]. Однако в нашей стране пока не создана популяционная база данных плотности костной ткани. В литературе нет единого мнения о том, что определяет объем, характер и интенсивность потери костной ткани у женщин при возникновении эстрогендефицитного состояния. Среди исследователей обсуждаются вопросы генетической предрасположенности к развитию ОП в отдельных популяционных выборках, роль экзогенных факторов в формировании низкой МПКТ, но в России эти данные разрозненные или отсутствуют. В настоящее время нет стандартного диагностического алгоритма для выявления женщин из группы риска по развитию ОП в менопаузе. Вопросы лечение развившегося ОП и его профилактика остаются не до конца разработанными [Репина М.А., 2001; Рожинская Л.Я., 2000; Сметник В.П., Кулаков В.И., 2001.]. Так, не смотря на этиопатогенетически обоснованную роль заместительной гормональной терапии половыми стероидными гормонами (ЗГТ), далеко не во всех случаях ее применения удается добиться торможения остеорезорбции.

Представленные данные демонстрируют социальную, научную и практическую значимость данной темы. Проблема постменопаузального ОП представляет несомненный интерес для изучения и поиска как дополнительных причин формирования ранних потерь МПКТ, так и механизмов защиты костного обмена. Результаты исследования должны стать основанием для разработки практических рекомендаций по выявлению женщин, имеющих риск развития постменопаузального ОП, алгоритма их обследования и лечения.

Цель работы

Изучить патогенез и обосновать патогенетическую терапию остеопенического синдрома у женщин с гипоэстрогенемией.

Задачи исследования

1. Определить уровень МПКТ у здоровых женщин репродуктивного и пременопаузалыюго возраста и провести сопоставление полученных данных с референсной базой остеоденситометра (DEXA).

2. Изучить уровень и особенности распределения МПКТ по отделам скелета у женщин с СПОЭ и в постменопаузальном периоде.

3. Оценить наличие дополнительных факторов формирования сниженной МПКТ у женщин основных групп и групп сравнения и изучить их связь с уровнем МПКТ.

4. Определить содержание ФСГ, ЛГ, ТТГ, пролактина, ПТГ, эстрадиола в сыворотке крови у женщин основных групп и изучить их взаимосвязь с МПКТ.

5. Оценить показатели фосфорно-кальциево магниевого обменов у пациенток основных групп и изучить их связь с уровнем МПКТ.

6. Изучить характер изменений биохимических маркеров костного метаболизма (остеокальцина, общей щелочной фосфатазы, дезоксипиридинолина) и оценить их взаимовлияние с МПКТ у женщин основных групп.

7. Изучить частоту встречаемости аллелей и генотипов генов VDR3, COLI al, CTR и ER в популяции и у женщин основных групп; оценить их связь с уровнем МПКТ.

8. Провести лечение женщин с остеопенией и остепорозом в постменопаузальном периоде и с СПОЭ половыми стероидными гормонами, препаратами кальция и витамина D3. Оценить влияние терапии на показатели гормонального, минерального, костного обменов, уровень МПКТ.

Научная новизна.

В работе впервые проведено исследование МПКТ и анализ распределения костной массы по скелету методом DEXA у здоровых женщин репродуктивного и пременопаузального возраста, проживающих в Санкт-Петербурге. Оценен вклад ряда факторов (питания, образа жизни, состояния репродуктивной функции, и др.) на формирование относительного риска снижения "пиковой" МПКТ.

Впервые проведена комплексная оценка гормонального, минерального и костного обменов с использованием современных методик у женщин в постменопаузальном периоде и после овариоэктомии. Установлена общая закономерность потерь костной массы по скелету у женщин с СПОЭ и в постменопаузальном периоде. Выявлены "маркерные" зоны для диагностики остеопенического синдрома. Показано, что при СПОЭ, по сравнению с постменопаузальным периодом, при одинаковой длительности эстрогендефицитного состояния сохраняется большая скорость костного обмена с преобладанием остеорезорбции. Оценен относительный риск развития остеопороза у женщин с СПОЭ и в постменопаузальном возрасте в зависимости от ряда факторов (возраста, ИМТ, длительности эстрогендефицитного состояния, уровня биохимических маркеров костного обмена и др.).

Впервые проведено комплексное исследование полиморфизма группы генов, участвующих в регуляции костного обмена. Показана взаимосвязь генетического полиморфизма с уровнем МПКТ и скоростью костного метаболизма у женщин в постменопаузальном периоде и после овариоэктомии. Обнаружено, что при сниженной МПКТ и повышенном содержании биохимических маркеров костной резорбции чаще встречаются функционально ослабленные аллельные варианты генов-регуляторов костного обмена. Оценен относительный риск развития ОП в постменопаузальном периоде и после овариоэктомии при наличии определенных генотипов.

При лечении остеопении продемонстрирована зависимость эффективности ЗГТ половыми стероидными гормонами от ряда факторов.

Практическая значимость.

Проведенное исследование продемонстрировало сопоставимость показателей МПКТ у здоровых женщин Санкт-Петербурга с референсной базой остеоденситометра. Определены показания к DEXA для женщин репродуктивного и пременопаузального возраста на основании выявленных факторов риска развития сниженной МПКТ.

Определены эффективные методы ранней диагностики остеопенического синдрома при гипоэстрогенемии. Определены группы риска по развитию остеопороза в постменопаузальном возрасте и после овариоэктомии. Разработан алгоритм обследования пациенток в раннем постменопаузальном периоде, где в качестве скринингового метода диагностики остеопении предложена DEXA. Определены показания к выполнению лабораторных тестов, оценивающих минеральный и костный обмены в зависимости от уровня МПКТ. Впервые разработана и внедрена схема предиктивного генетического тестирования наследственной предрасположенности к остеопении у женщин постменопаузального возраста. Доказана эффективность применения половых стероидных гормонов совместно с препаратами кальция и витамина D3 в профилактике и лечении остеопении в постменопаузальном возрасте и после овариоэктомии как патогенетических средств коррекции нарушений костного метаболизма. Определены условия, повышающие эффективность ЗГТ. Показана избирательная чувствительность регионов скелета к терапии половыми стероидными гормонами. ЗГТ.

Положения, выносимые на защиту

1. Параметры минеральной плотности костной ткани здоровых женщин Санкт-Петербурга совпадают с референсной базой остеоденситометра QDR-4500 С Elite. У женщин репродуктивного возраста максимальная костная масса зарегистрирована в 30-34 года. В пременопаузе костная масса достоверно ниже, чем в репродуктивном возрасте (р<0,05). В раннем постменопаузальном периоде ОП выявляется у каждой пятой женщины, остеопения - у каждой второй; после овариоэктомии -соответственно у каждой третьей и каждой второй. Наиболее раннее снижение костной массы обнаруживается в центральных отделах скелета, далее - в периферических. "Маркерными" зонами скелета для диагностики остеопении при гипоэстрогенемии являются первый и второй поясничные позвонки.

2. Дополнительными факторами формирования сниженной костной массы являются: индекс массы тела меньше 18 кг/м в 25-летнем возрасте (OR от 5,5 до 6,2), позднее менархе (OR от 1,5 до 3,1), нарушения менструального цикла (олигоменорея) (OR=7,0), ранняя менопауза (OR=3,13), частые роды и длительный период лактации (OR=8,5), диета с низким содержанием кальция (OR от 4,6 до 6,2), недостаточная физическая активность (OR от 2,1 до 19,2), курение более 10 сигарет в день (OR от 5,57 до 14,4), переломы у родителей в пожилом возрасте (OR=5,3).

3. При гипоэстрогенемии регистрируется более выраженное повышение содержания показателей остеорезорбции, чем остеосинтеза. Уровень дезоксипиридинолина (ДПИД) в моче у женщин с остеопенией и остеопорозом превышает норму на 20% в постменопаузе и в 2,5 раза после овариоэктомии. Содержание ДПИД в моче выше нормы увеличивает риск развития остеопороза в раннем постменопаузальном периоде в 1,3 раза (RR=1,38, OR=2,5), после овариоэктомии - в 3,1 раза (RR=<3,14, OR=l 1,75).

4. Относительный риск развития остеопороза при эстрогендефицитном состоянии повышен у лиц с генотипом ss гена 1 цепи коллагена 1 типа (OR от 6,0 до 29,7). В постменопаузальном периоде каждая четвертая женщина с генотипом ss гена COLlal имеет риск развития остеопороза в связи с высокой скоростью костного обмена. Наличие генотипа tt гена рецептора витамина D3 повышает риск развития остеопороза при гипоэстрогенемии (OR от 4,04 до 13,8), в то время как женщины с генотипом TT имеют шанс в 5 раза выше сохранить нормальную костную ¿массу в постменопаузе (RR=1,7; OR=5,8) и в 3 раза выше - после СПОЭ (RR=2,1; OR=3,5). Полиморфизм хх гена рецептора эстрогенов несколько повышает вероятность возникновения постменопаузального остеопороза (RR=4,7; OR=8,0). Не обнаружено корреляции между аллельными вариантами гена рецептора кальцитонина с уровнем минеральной плотности костной ткани при гипоэстрогенном состоянии.

5. Использование терапии остеопенического синдрома половыми стероидными гормонами совместно с препаратами кальция и витамина D3 у женщин в постменопаузальном периоде в течение трех лет увеличивает МПКТ: в поясничном отделе позвоночника на 9,1%, в проксимальном отделе бедра - на 7,1% в дистальном отделе предплечья - на 7,5%; после овариоэктомии соответственно на 8,82%; 4,07%; 10,4%. Эффективность применения ЗГТ половыми стероидными гормонами в терапии постменопаузального остеопенического синдрома зависит от следующих факторов, оцененных до начала лечения: степени снижения МПКТ (г от -0,79 до -0,98), концентрации дезоксипиридинолина в моче (г от -0,86 до -0,90), длительности эстрогендефицитного состояния (г от -0,58 до -0,59), ИМТ (г=0,92) и возраста (у более молодых пациенток чувствительность к ЗГТ выше) (г=-0,48).

Апробация и внедрение работы

Основные результаты диссертационной работы доложены на I и II Российских конгрессах по остеопорозу (Москва, 2003; Ярославль, 2005), на Российских конгрессах по гинекологической эндокринологии и менопаузе (Москва 2001; 2004), на конференции "Гинекологические и онкологические аспекты постменопаузы" (Москва, 2001), Первом Евро-Азиатском конгрессе по акушерству и гинекологии (С-Петербург, 2004), на конференциях по ревматологическим заболеваниям и по кардиологии (С-Петербург, 2005), на IV конгрессе терапевтов Санкт-Петербурга и Северо-Западного Федерального округа Российской Федерации (С-Петербург, 2005), на конференциях для практических врачей г. Мурманска (2003; 2005), г. Архангельска (2004).

По теме диссертации опубликовано 26 печатных работ. Основываясь на собственных и литературных данных, разработаны и изданы 4 методических пособия по диагностике и лечению постменопаузального ОП, написан раздел в клинических рекомендациях Российской ассоциации по остеопорозу. Результаты исследования внедрены в работу Центра здоровья женщины ЦМСЧ № 122, НИИАиГ РАМН им. Д.О.Отта, включены в учебный процесс СПбГМУ им.акад. И.П. Павлова.

Объем и структура диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, изложенных в четырех главах, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация изложена на. 334 страницах текста, включает в себя 70 таблиц, 39 рисунков. Список литературы состоит из 306 наименований, в том числе 51 отечественных и 255 иностранных работ.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Зазерская, Ирина Евгеньевна

ВЫВОДЫ

1. Параметры минеральной плотности костной ткани здоровых женщин Санкт-Петербурга совпадают с референсной базой остеоденситометра <3011-4500 С ЕШе. У женщин репродуктивного возраста максимальная костная масса зарегистрирована в 30-34 года. В пременопаузе костная масса достоверно ниже, чем в репродуктивном возрасте (р<0,05).

2. Снижение минеральной плотности костной ткани, соответствующее остеопорозу в поясничном отделе позвоночника в раннем постменопаузальном периоде, выявлено у 20,8% обследованных, остеопении - у 48%; при СПОЭ соответственно у 38,8% и 46,3% женщин. При анализе распределения минеральной плотности костной ткани по отделам скелета различий между группами СПОЭ и пациенток постменопаузального возраста не выявляется. Наиболее раннее снижение костной массы обнаруживается в центральных отделах скелета, далее - в периферических. Маркерными зонами скелета для диагностики остеопении при гипоэстрогенемии являются первый и второй поясничные позвонки.

3. Выявлены дополнительные факторы риска формирования сниженной костной массы: ИМТ меньше 18 кг/м в 25-летнем возрасте (ОЯ от 5,5 до 6,2), позднее менархе (ОЯ от 1,5 до 3,1), нарушения менструального цикла (олигоменорея) (011=7,0), ранняя менопауза (011=3,13), частые роды и длительный период лактации (011=8,5), диета с низким содержанием кальция (ОЯ от 4,6 до 6,2), недостаточная физическая активность (ОЯ от 2,1 до 19,2), курение более 10 сигарет в день (ОЯ от 5,57 до 14,4), переломы у родителей в пожилом возрасте (ОЯ=5,3).

4. Не выявлено взаимосвязи между концентрацией эстрадиола в сыворотке и скоростью снижения костной массы в постменопаузальном периоде. Уровень МПКТ коррелирует со степенью повышения содержания паратиреоидного гормона в сыворотке крови как у женщин в постменопаузальном периоде (г=-0,84), так и после овариоэктомии (г=-0,57), и не коррелирует с уровнем ТТГ и пролактина.

5. Показатели фосфорно-кальциево-магниевого обменов при гипоэстрогенемии сохраняются в пределах нормальных значений. При СПОЭ выраженность снижения МПКТ коррелирует как с содержанием общего кальция в плазме крови (г=-0,65), так и с суточной кальциурией (г=0,98).

6. У женщин с гипоэстрогенемией регистрируется более выраженное повышение содержания показателей остеорезорбции, чем остеосинтеза. Уровень дезоксипиридинолина в моче у женщин с остеопенией и остеопорозом превышает норму на 20% в постменопаузе и в 2,5 раза после овариоэктомии. Содержание дезоксипиридинолина в моче выше нормы увеличивает относительный риск развития остеопороза в раннем постменопаузальном периоде в 1,3 раза (RR=1,38, OR=2,5), после овариоэктомии - в 3,1 раза (RR=3,14, OR=l 1,75).

7. Относительный риск развития остеопороза при эстрогендефицитном состоянии повышен у женщин с генотипом ss гена 1 цепи коллагена 1 типа (OR от 6,0 до 29,7), и генотипом tt гена рецептора витамина D3 (OR от 4,04 до 13,8). В постменопаузальном периоде каждая четвертая женщина с генотипом ss гена COLlal и каждая десятая с генотипом tt гена VD3 имеют риск развития остеопороза в связи с высокой скоростью костного обмена. Генотип хх гена рецептора эстрогенов незначительно повышает вероятность возникновения постменопаузального остеопороза (RR=4,7; OR=8,0). Не обнаружено корреляции между аллельными вариантами гена рецептора кальцитонина с уровнем минеральной плотности костной ткани при гипоэстрогенном состоянии.

8. Терапия остеопенического синдрома половыми стероидными гормонами совместно с препаратами кальция и витамина D3 в течение трех лет у женщин в постменопаузальном периоде увеличивает МПКТ: в поясничном отделе позвоночника на 9,1%, в проксимальном отделе бедра

- на 7,1% в дистальном отделе предплечья - на 7,5%; после овариоэктомии соответственно на 8,82%; и 4,07%; и 10,4%. На фоне лечения определяется снижение концентрации дезоксипиридинолина в моче на 40-56% и в сыворотке крови на 30-33%, что подтверждает антирезорбтивный механизм действия половых стероидных гормонов. Эффективность применения ЗГТ половыми стероидными гормонами в терапии постменопаузального остеопенического синдрома зависит от следующих факторов, оцененных до начала лечения: степени снижения МПКТ (г от -0,79 до -0,98), концентрации дезоксипиридинолина (г от -0,86 до -0,90), длительности эстрогендефицитного состояния (г от -0,58 до -0,59), ИМТ (г=0,92) и возраста (у более молодых пациенток чувствительность к ЗГТ выше) (г=-0,48).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Выявление факторов риска снижения МПКТ у женщин репродуктивного и л пременопаузального возраста (ИМТ меньше 18 кг/м , несбалансированная по кальцию диета, нарушение менструального цикла по типу олигоменареи, снижение физической активности) являются показаниями для выполнения двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DEXA). Выявление сниженного Z-критерия требует дополнительного обследования для исключения причин вторичного остеопороза.

2. С целью выявления ранних изменений МПКТ рекомендуем всем женщинам, в естественном менопаузальном периоде и после двусторонней овариоэктомии, выполнение DEXA поясничного отдела позвоночника. Особое значение данная рекомендация имеет для женщин, перенесших переломы, имеющих наследственную предрасположенность к переломам, для женщин с ранней менопаузой, с ИМТ меньше 22 кг/м .

3. Для женщин, имеющих указанные факторы риска развития остеопороза, показано определение биохимического маркера остеорезорбции дезоксипиридолина в моче.

4. Для женщин с постменопаузальным остеопорозом характерно сохранение параметров кальций-магний-фосфорного обмена и уровня паратгормона в пределах нормальных значений. Оценка данных параметров позволит исключить причины вторичного остеопороза. Определение содержания эстрадиола для оценки скорости костных потерь в постменопаузальном периоде прогностического значения не имеет.

5. Установленные нами показатели генетической предрасположенности к развитию остеопороза в постменопаузе могут быть использованы для объективной оценки прогноза развития заболевания. Повышенный риск развития остеопороза при гипоэстрогенемии имеют женщины с генотипами: ss гена COLI al, tt гена VDR 3, хх гена ER1.

6. Применение препаратов кальция (1000 мг) и витамина D3 (400 МЕ) при возникновении эстрогендефицитного состояния оказывает слабое антирезорбтивное действие и может быть использовано только для профилактики остеопенического синдрома.

7. Прогнозируемое увеличение МПКТ при лечении остеопении препаратами половых стероидных гормонов (например, эстрофема, климары, клиогеста, климодиена) совместно с препаратами кальция и витамина ОЗ составляет 3,5-4,8% в поясничном отделе позвоночника и 2-2,6% в проксимальном отделе бедре, что значимо для лечения остеопенического синдрома. При отсутствии указанной динамики МПКТ следует комбинировать ЗГТ с препаратами группы бисфосфонатов.

8.Снижение уровня дезоксипиридинолина в моче не менее чем на 50% через 6 месяцев терапии, является ранним критерием эффективности ЗГТ в лечении остеопенического синдрома.

9. С целью повышения эффективности терапии половыми стероидными гормонами следует начинать лечение от момента овариоэктомии или естественной менопаузы. При высокой скорости костного обмена надо ожидать более быстрого увеличения МПКТ на фоне ЗГТ. Отделы скелета с минимальной МПКТ увеличивают костную массу быстрее других участков скелета,

10. Использование разработанного алгоритма обследования пациенток в перименопаузальном периоде позволяет выявить женщин с высоким риском развития остеопороза, исключить другие причины развития данного заболевания, а также создает возможность своевременного лечения остеопенического синдрома и профилактики остеопороза и его осложнений.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Зазерская, Ирина Евгеньевна, 2006 год

1. Айламазян Э.К., Васильева ИЛО. Влияние оперативного лечения на качество жизни гинекологических больных // Журнал Акушерства и женских болезней. — 2003. Т. LII, вып. 3. - С. 4-9.

2. Айламазян Э.К., Зазерская И.Е., Асеев М.В., Баранов B.C. и соавт. Остеопороз. Генетическая предрасположенность. Современная диагностика, профилактика // С-Пб.: НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О.Отта РАМН. 2003. - Методическое пособие. - 32 с.

3. Баранов B.C., Айламазян Э.К. Новые молекулярно-генетические подходы в профилактике, диагностике и лечении наследственных и мультифакториальных заболеваний // Медиц. Академич. Журнал. — 2001. -Т. 1, №3. С. 33-44.

4. Баранов B.C., Баранова Е.В., Иващенко Т.Э, Асеев М.В. Геном человека и гены "Предрасположенности" (Введение в предиктивную медицину) -СПб.: Интермедика. 2000. - 271 с.

5. Бахтиярова С.А, Лесняк О.М. Дефицит витамина D среди пожилых людей // Общая врачебная практика. 2004. - №1. - С.26-32.

6. Белосельский H.H. Рентгеноморфометрия в диагностике остеопоротических переломов тел позвонков // Матер. 2-го Российского симпозиума по остеопорозу. Екатеринбург. - 1997. - С. 29-31.

7. Беневоленская Л.И., Насонов Е.Л. Патогенез остеопороза // М.: БИНОМ. Руководство по остеопорозу. - 2003. - С. 77-104.

8. Беневоленская Л.И., Финогенова С.А. Генетика остеопороза: I. Исследование значимости генетических факторов в детерминации заболевания (Обзор литературы) // Остеопороз и остеопатии. — 1999. -№2.-С. 23-25.

9. Беневоленская Л.И., Финогенова С.А. Генетика остеопороза: изучение роли генов в возникновении и развитии остеопороза // Остеопороз и остеопатии. -1999.-№4.-С. 26-30.

10. Беневоленская Л.И., Финогенова С.А. Генетика остеопороза: изучение роли генов в возникновении и развитии остеопороза. Часть II // Остеопороз и остеопатии. -1999. №3. - С. 28-32.

11. Буданова И.В., Кузина Т.А., Якушин С.С. Эпидемиологические аспекты переломов проксимального отдела бедра среди жителей города Рязани // Матер. II Росс. Конгресса по остеопорозу. -2005.—С. 47.

12. Древаль А.В., Марченкова Л.А., Крюкова И.В. Частота переломов проксимального отдела бедренной кости и дистального отдела предплечья среди населения Московской области // Матер. II Росс. Конгресса по остеопорозу. 2005. - С. 50.

13. Ермакова И.П., Пронченко И.А. Роль биохимических маркеров костного метаболизма в диагностике и мониторинге терапии различных форм остеопороза//Матер. Росс. Конгресса по остеопорозу. -М. -2003.-С. 71-73.

14. Ершова О.Б., Белова К.Ю., Охапкина Е.А., Розанова Н.А. Предварительные даш 1ые сравительного анализа лучевых методов диагностики остеопороза // Матер. Росс. Конгресса по остеопорозу. М. - 2003. - С. 74-75.

15. Ершова О.Б., Михайлов Е.Е., Аникин С.Г. и соавт. Факторы, влияющие на развитие системного остеопороза и его осложнений // Матер. Росс. Конгресса по остеопорозу. М. - 2003. - С. 45-46.

16. Зоткин Е.Г. Остеопенический синдром при ревматоидном артрите и системной красной волчанке // Матер. Росс. Конгресса по остеопорозу. М. - 2003. - С. 100-102.

17. Зубкова И.И., Григорьева АЛ., Зоткин Е.Г. Структура переломов среди жителей Санкт-Петербурга // Матер. II Росс. Конгресса по остеопорозу. 2005. - С. 54.

18. Клинические рекомендации. Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение / Под ред. Л.И.Беневоленской, О.М.Лесняк. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005.- 176 с.

19. Клиническая ревматология.Руководство для врачей под.ред.В.И.Мазурова. .СПб; ООО Фомант, 2002. 520с.

20. Краснопольский В.И. Отечественная оперативная гинекология за последние 75 лет // Акушерство и гинекология. 1997. - №5. - С. 5-7.

21. Краснопольский В.И., Рубченко Т.И. Хирургическая менопауза. Проблемы репродукции. 1998. - №5. - С. 76-80.

22. Кулаков В.И., Сметник В.П., Краснов В.Н. и соавт. Аффективные расстройства после овариоэктомии: психосоматические терапевтические аспекты // Журнал акушерства и женских болезней. — 1999.-вып. 4.-С. 26-29.

23. Лесняк О.М., Евстигнеева Л.П., Кузьмина Л.И. и соавт. Эпидемиология переломов позвоночника и периферических костей в старших возрастных группах жителей г. Екатеринбурга // Остеопороз и остеопатии. 1999. - № 2. - С. 2-4.

24. Мануйлова И.А. Нейроэндокринные изменения при выключении яичников М.: Медицина., 1972. - 175 с.

25. Марова Е.И. Остеопороз в клинике эндокринных заболеваний // Матер. Росс. Конгресса по осгеопорозу.—М.—2003. С. 99-100.

26. Меньшикова Л.В., Батудаева Т.Н., Грудинина О.В. и соавт. Частота переломов бедра и предплечья у лиц старше 50 лет в центральной Сибири // Матер. II Росс. Конгресса по осгеопорозу. 2005. - С. 59.

27. Меньшикова Л.В., Храмцова H.A. Ретроспективное изучение частоты переломов проксимального отдела бедра и дистального отдела предплечья среди жителей Иркутской области // Остеопороз и остеопатии. 2002. - № 1. — С. 8-11.

28. Михайлов Е.Е., Беневоленская Л.И., Аникин С.Г. и соавт. Частота переломов проксимального отдела бедренной кости и дистального отдела предплечья среди городского населения России // Остеопороз и остеопатии. 1999. - № 3. - С. 2-6.

29. Михайлов Е.Е., Беневоленская Л.И., Мылов Н.М. Распространенность переломов позвоночника в популяционной выборке лиц 50 лет и старше

30. Вестн. Травматол. и Ортопед, им. Н.Н.Приорова. 1997. - №3. - С. 2027.

31. Мякоткин В.А., Беневоленская Л.И. Генетические аспекты остеопороза // М.: Бином.-2003. Руководство по остеопорозу. — С. 105-130.

32. Насонов E.JI. Дефицит кальция и витамина Д: новые данные и гипотезы (Обзор литературы) // Остеопороз и остеопатии. 1998. - № 3.- С. 42-47.

33. Поворознюк В.В., Григорьева Н.В. Менопауза и костно-мышечная система Киев, 2004. - 512 с.

34. Практические рекомендации по применению заместительной гормональной терапии у женщин в пери- и постменопаузе // Климактерий. 2005. - №1. - С. 3-9.

35. Репина М.А. Выпадение функции яичников и заместительное гормональное лечение // Журнал акушерства и женских болезней. — 1999. Т. XLVIII, № 1. - С. 72-76.

36. Репина М.А. Менопаузальный метаболический синдром и ожирение // Журнал акушерства и женских болезней. 2003. - Т. LII, №3. - С. 75-84.

37. Репина М.А. Состояние гемостаза в перименопаузе и заместительная гормональная терапия // Журнал акушерства и женских болезней. — 2001. -№1.- С. 74-79.

38. Репина М.А., Корзо Т.М., Зинина Т.А., Рискевич С.И. Коррекция нарушений сосудисто-тромбоцитарного гемостаза в пери- и постменопаузе с помощью препарата "Флогэнзим" // Журнал акушерства и женских болезней. 1999. - Т. XLVIII, №3. - С. 25-29.

39. Риггз Б.Л., Мелтон Д.Л. III Остеопороз. Этиология, диагностика, лечение / пер. с англ. под. ред. Е.А.Лепарского // М., Бином. — 2000. — 558 с.

40. Рожинская Л .Я. Селективные модуляторы эстрогенных рецепторов в профилактике и терапии остеопороза // Матер. Росс. Конгресса по остеопорозу.-М.-2003.-С. 141-142.

41. Рожинская Л .Я. Системный остеопороз: Практическое руководство М.: Издатель Мокеев, 2000. - 196 с.

42. Руководство по остеопорозу / под ред. Л.И.Беневоленской. М.: БИНОМ, 2003. -523 с.

43. Скрипникова И.А., Лепарский Е.А., Рубченко Т.И. и соавт. Минеральная плотность костной ткани у женщин с хирургической менопаузой // Остеопороз и остеопатии. -1998. № 3. - С. 17-20.

44. Сметник В.П. Биология и патобиология климактерия / В кн.: Руководство по климактерию / Под. Ред. В.ПСметник, В.И.Кулакова. М.: МИА, 2001. - С. 935.

45. Сметник В.П. Роль дефицита половых гормонов в патогенезе постменопаузального остеопороза// Матер. Росс. Конгресса по остеопорозу. — М.-2003.-С. 31-32.

46. Чеботникова Т.В., Мельниченко Г.А., Андреева E.H. Этнические аспекты постменопаузы и эффективность ЗГТ половыми стероидами // Акушерство и гинекология. 2005. - №6. - С. 57-60.

47. Чернова Т.О. Методы получения изображения и количественный анализ при денситометрических исследоваиях // Матер. Росс. Конгресса по остеопорозу. М. - 2003. - С. 68-69.

48. Чернова Т.О. Рентгенологическая диагностика остеопороза // В. кн. Клинические рекомендации. Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение / Под ред. Л.И.Беневоленской, О.М.Лесняк. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005.-С. 38-41.

49. Чечурин P.E., Ахметов A.C., Рубин М.П. Сравнительная оценка рентгеновской денситометрии осевого скелета и ультразвуковой денситометрии пяточной кости // Остеопороз и остеопатии. 1999. - №4. -С. 7-10.

50. Юренева С.В, Сметник В.П, Любимова Н.В., Абаев В.М. Маркеры костного ремоделирования у пациенток с хирургической менопаузой при заместительной гормональной терапии препаратом дивигель // Вестник Росс. Ассоц. Акуш.-гинек. -2001. № 2. - С.55-59.

51. Юренева С.В., Сметник В.П. Состояние костной ткани у женщин репродуктивного возраста в различные сроки после овариоэктомии // Журн. акуш. и гинек. 1995. - № 3. - С.41-44.

52. Ahmed A.I.H., Blake G.M., Rymer J.M., Fogelman I. Screening for osteopenia and osteoporosis: Do accept normal ranges lead too overdiagnosis? // Osteoporos. Int. 1997. - Vol. 7. - P. 432-438.

53. Aitken J.M., Hart D.M., Anderson S,B, et al. Osteoporosis after oophorectomy for non-malignant disease // Brit. Med. J. 1973. - P. 325-328.

54. Albagha O.M.E., Ralston S.H. Genetic determinants of susceptibility to osteoporosis // Endocrinology and Metabolism Clinics. 2003. - Vol. 32.

55. Alvarez-Hernandez D. et al. Influence of polymorphisms in VDR and COLIA1 genes on the risk of osteoporotic fractures in aged men // Kidney Int. Suppl. 2003. - Vol. 85. - S14-18.

56. American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) 2003 medical guidelines for clinical practice for the prevention and management of postmenopausal osteoporosis // JAMA. 2003. - may 28.

57. American association of endocrinologists (AACE) medical guidelines for the prevention and treatment of postmenopausal osteoporosis: 2001 edition, with selected updates for 2003 // Endocrine Practice. 2003. - Vol. 9, № 6. - P. 544-564.

58. American Medical Association (AMA) guidelines postmenopausal osteoporosis. 2003 // www.Ama-assn.org/cmeselec/part3/index.html

59. Arabi A., Garnero P., Porcher R. et al. Changes in body composition during post-menopausal hormone therapy: a 2 year prospective study // Hum. Reprod.-2003.-Vol. 18.-P. 1747-1752.

60. Arai H., Miyamoto K.-L. et al. A vitamin D receptor gene polymorphism in the translation initiation codon: Effect on protein activity and relation to bone mineral density in Japanese women // J. Bone Miner. Res. 1997/ - Vol.12, Ar«6. - P. 915-921.

61. Arimandi B.U., Salih H.A., Herbert D.C. et al. Evidence for estrogen receptor-linked calcium transport in the intestine // Bone Miner. 1993. -Vol. 21.-P. 63-74.

62. Arrenbrecht S., Caubel P., Garnero P. et al. The effect of continuous oestradiol with intermittent norgestimate on bone mineral density and bone turnover in post-menopausal women // Maturitas. 2004. - Vol. 48. - P. 197207.

63. Barzel U.S. Recommended testing in patients with low bone density // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003. - Vol. 88, № 3. - P. 1404-1405.

64. Baudoin C., Cohen-Solal M.E., Beaudreuil J., de Vemejoul M.C. Endocrine care of special interest to the practice of endocrinology // J. Clin. Endocrinol. Metabolism. — 2002.-Vol. 87.

65. Beardworth L.J., Eyre D.R., Dickson I.K. Changes with age in the urinary excretion of pyridinoline // J. Bone Miner. Res. 1990. - Vol. 5. - P. 671676.

66. Beavan S., Prentice A., Dibba B. et al. Polymorphism of the collagen type I al gene and ethnic differences in hip fracture rates // N. Engl. J. Med. 1998. -Vol. 339.-P. 351-352.

67. Becherini L, Gennari L, Gonnelli S., et al. Estrogen receptor alfa gene polymorphism and osteoporosis: A large scale study on postmenopausal women // Bone. - 1993. - Vol. 23, № 5. - S. 269.

68. Benefits and risks of combined (estrogem and progestin) hormone replacement therapy / In: It's Your Health // Ottawa: Health Canada. 2004. -Available: www.hc-sc.gc.ca/english/iyh/medical/estrogen.html

69. Beral V. Million Women Study Collaborators. Breast cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women Study // Lancet. 2003. - Vol. 362.-P. 419-427.

70. Blum M. Wiegth and body mass index at menarche are associated with premanopausal bone mass // Osteoporosis. 2001. - Vol. 12, №7. - P. 588594.

71. Blum M., Harris S.S. et al. Weight and body mass index at menarche are associated with premenopausal bone mass // Osteoporosis Int. — 2001. Vol. 12, Suppl. 7.-P. 588-594.

72. Blumsohn A., Herrington K., Hannon R.A. et al. The effect of calcium supplementation on the circadian rhythm of bone resorption // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1994. - Vol. 79. - P. 730-735.

73. Bonjour S.P. Delay puberty and peak bone mass // Europ. J. Endocrinol. -1998. Vol. 139. - P. 257-259.

74. Bourges O. et al. Low bone mineral density in children with Crohn's disease // Arch. Pediatr. 2004. - Vol. 11, №7. - P. 800-806.

75. Brandstrom H. et al. Single nucleotide polymorphisms in the human gene for osteoprotegerin are not related to bone mineral density or fracture in elderly women // Calcif. Tissue Int. 2004. - Vol. 74, №1. - P. 18-24.

76. Brown J.P., Josse R.G. 2002 clinical practice guidelines for the diagnosis and management of osteoporosis in Canada // CMAJ. 2002. - Vol. 167. - P. Sl-S34.

77. Bruyere O., Collette J., Delmas P., et al. Interest of biochemical markers of bone turnover for long-term prediction of new vertebral fracture in postmenopausal osteoporotic women // Maturitas. 2003. - Vol. 44. - P. 259265.

78. Burger H.G. Menopause (Biology and Pathobiology) / Eds.: R.A.Lobo, J.Kelsey, R.Marcus. 2000. - P. 147-155.

79. Cagnacci A. et al. Relation of homocysteine, folate, and vitamin B12 to bone mineral density of postmenopausal women // Bone. 2003. - Vol. 33, № 6. -P. 956-959.

80. Cauley J.A., Robbins J., Chen Z. et al. Effects of estrogen plus progestin on risk of fracture and bone mineral density. WHI randomized trial // JAMA. -2003.-Vol. 290.-P. 1729-1738.

81. Chaki O., Yoshikata I., Kikuchi R. et al. The predictive value of biochemical markers of bone turnover for bone mineral density in postmenopausal Japanese women // J. Bone Miner. Res. 2000. - Vol. 15, №8. - P. 15371544.

82. Chen X.W., Garner S.C., Anderson J.J. Isoflavones regulate interleukin-6 and osteoprotegerin synthesis during osteoblast cell differentiation via an estrogen-receptor-dependent pathway // Biochem. Biophys. Res. Commun. -2002. Vol. 295. - P. 417-422.

83. Cheng Q. et al. Effect of osteoprotegerin gene polymorphism on bone mass in postmenopausal women // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2004. -Vol. 84, №4. -P. 274-277.

84. Chenu C., Pfeilschifter J., Mundy G.R., Roodman G.D. Transforming growth factor p inhibits formation of osteoclast-like cells in long-term human marrow cultures // Proc. Narl. Acad. Sci. USA. 1988. - Vol. 85. -P.5683-5687.

85. Cheung AM., Feid D.S., Kapral M. et al. Prevention of osteoporosis and osteoporosis fractures in postmenopausal women: recommendation statement from the Canadian Task Force on Preventive Health Care // CMAJ. 2004. -Vol. 170.-P. 1503-1513.

86. Chiaffarino F., Pelucchi C., Parazzini F. et al. Reproductive and hormonal factors and ovarian cancer//Ann. Oncol. 2001. - Vol. 12.-P. 337-341.

87. Christiansen C., Riis B.J. Beta-estradiol and continuous norethisterone: a unique treatment for established osteoporosis in elderly women // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1990. - Vol. 71. - P. 836-841.

88. Cohn S.H., Abesamis C., Yasamura S. et al. Comparative skeletal mass and radial bone mineral content in black and white women // Metabolism. -1977.-Vol.26.-P. 171-178.

89. Cooper G.S., Umbach D.M. Are vitamin D receptor polymorphism associated with bone mineral density? A meta-analysis // J. Bone Miner. Res. 1996. -Vol. 11.-P. 1841-1849.

90. Cranney A., Wells G.A. Hormone replacement therapy for postmenopausal osteoporosis // Clinics Geriatric Med. 2003. - Vol. 19, № 2.

91. Davas I., Altintas A., Yoldemir T. et al. Effect of daily hormone therapy and alendronate use on bone mineral density in postmenopausal women // Fertil. Steril. 2003. - Vol. 80. - P. 536-540.

92. Davidson B.J., Riggs B.L., Wahner H.W., J udd H.L. Endogenous Cortisol and sex steroids in patients with osteoporotic spinal fractures // Obstet Gynecol. 1983.-Vol. 61. - P.275-278.

93. Delmas P.D., Marianowski L., Perez A.C. et al. Prevention of postmenopausal bone loss by pulsed estrogen therapy: comparison with transdermal route // Maturitas. 2004. - Vol. 48. - P. 85-96.

94. Deng H.-W., Li J., Li J.-L. et al. Association of VDR and estrogen receptor genotypes with bone mass in postmenopausal Caucasian women: Different conclusion with different analyses and the implications // Osteoporosis Int. 1999. - Vol. 9. - P. 499507.

95. Dequeker J., Nijs J. et al. Genetic determinants of bone mineral content at the spine and radius: a twin study // Bone. 1987. - Vol. 8. - P. 207-209.

96. DequekerJ., Nijis J.,Verstraeten A., et al. Genetic determinants of bone mineral content at the spine and radius: a twin study // Bone. 1987. - Vol. 8. - P. 207-209.

97. Dieudonne S.C., Foo P., Van Zoelen E.J.J., Burger E.H. Inhibiting and stimulating effects of TGF-p on osteoclastic bone resorption in fetal mouse bone organ cultures // Bone Mineral Res. 1991. - Vol.6. - P.479-487.

98. Downs R.W. Jr, Bell N.H., Ettinger M.P., et al. Comparison of alendronate and intranasal calcitonin for treatment of osteoporosis in postmenopausal women // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000. - Vol. 85. - P. 1783-1788.

99. Eastell R., Calvo M.S., Burrett M.F. et al. Abnormalities in circadian patterns of bone resorbtion and renal calcium concervation in type 1 osteoporosis // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1992. - Vol. 74. - P. 487-494.

100. Eastell R., Delmas P.D., Hoolgson S.F. et al. Bone formation rate in older normal women: concurrent assessment with bone histomorphometry, calcium kinetics and biochemical markers // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1988. - Vol. 67.-P. 741-748.

101. Ebeling P.R., Russel R.G.G. Teriparatide (rhPTH 1-34) for the treatment of osteoporosis // Intern. J. Clinical Practice. 2003. - Vol. 57. - P. 710-718.

102. Eccleshall T.R., Garnero P. et al. Lack of correlation between start codon polymorphism of the vitamin D receptor gene and bone mineral density in premenopausal French women: the OFELY study // J. Bone Miner. Res. -1998.-Vol. 13,№1.-P. 31-35.

103. Efstathiadou Z., Tsatsoulis A., Ioannidis J.P. A. Association of collagen la 1 Spl polymorphism with the risk of prevalent fractures: a meta-analysis // J. Bone Miner. Res. 2001. - Vol. 16, №9.-P. 1586-1592.

104. Eisman J. A. Genetics of osteoporosis // Endocrine Rewiew. 1999. - Vol. 20. - P. 788-804.

105. Ellnebo-Svedlund K. et al. Rapid genotyping of the osteoporosis-associated polymorphic transcription factor Spl binding site in the COL1A1 gene by pyrosequencing // Mol Biotechnol. 2004. - Vol. 26, №1. - P.87-90.

106. Erickson G.F. Ovarian anatomy and physiology // Menopause (biology and pathobiology) / Eds.: R.A.Lobo, J.Kelsey, R.Marcus. Academic Press. -2000.-P. 13-31.

107. Eriksen E.F., Colvard D.S., Berg N.J. et al. Evidence of estrogen receptors in normal human osteoblast-like cells // Science. 1988. - Vol. 241. - P.84-80.

108. Estrogen and progestogen use in peri-and postmenopausal women: September 2003 position statement of The North American Menopause Society // Menopause.-2003.-Vol. 10.-P. 6-12.

109. Ettinger В., Black D.M., Miltak B.H., et al. Reduction of vertebral fracture risk in postmenopausal women with osteoporosis treated with raloxifene: Results from a 3-year randomized clinical trial // JAMA. 1999. -Vol. 982. -P.637-645.

110. Ferrari S., Rizzoli R., Manen D., et al. Vitamin D receptor gene start codon polymorphism (Fokl) and bone mineral density: Interaction with age, dietary calcium and З'-end region polymorphism // J. Bone Miner. Res. — 1998. -Vol. 13.-P. 925-930.

111. Food and Drug Administration (FDA) Руководство по профилактике и лечению остеопороза // FDA. USA. - January 8. - 2003.

112. Fox K.M., Magaziner J.,Sherwin R. et al. Reproductive correlates of bone mass in elderly women // J. Bone Miner. Res. 1993. - Vol. 8. - P. 901-908.

113. Fox KM., Cummings S.R., KelseyJ.L, et al. Family history and risk of osteoporotic fracture // Osteoporosis Int. 1998. - Vol. 8. - P. 557-562.

114. Fujita T., Inoue T., Morii H. et al. Effect of an intermittent weekly dose of human parathyroid hormone (1-34) on osteoporosis: a randomized double-masked prospective study using three dose levels // J. Osteoporosis Intern. -1999.-Vol. 9.-P. 296-306.

115. Gallagher C.J., Rapuri P.B., Haynatzki G., Detter J.R. Effect of discontinuation of estrogen, calcitriol, and the combination of both on bone density and bone markers // J. of Clinical Endocrinol. Metabolism. 2002. -Vol. 87, № 11.-P. 4914-4923.

116. Gallagher J.C., Jerpbak C.M., Jee W.S.S. et al. 1,25-Dihydroxyvitamin D3: short- and long-term effects on bone and calcium metabolism in patients with postmenopausal osteoporosis // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1982. -Vol. 79. — P.3325-3329.

117. Gallagher J.C., Riggs B.L., Eisman J. et al. Intestinal calcium absorption and serum vitamin D metabolites in normal subjects and osteoporotic patients: effect of age and dietary calcium // J. Clin. Invest. 1979. - Vol. 64. - P.729-736.

118. Gallagher S.C., Riggs B.L., De Luca H.F. Effect of estrogen on calcium absorbtion and serum vitamin D metabolism in postmenopausal osteoporosis //J. Clin. Endocr. Metab.- 1990.-Vol. 51.-P. 1359-1361.

119. Gambacciani M. Low-dose hormone replacement therapy: effects on bone // Climacteric.-2002.-Vol. 5.-P. 135-139.

120. Gambacciani M., Ciaponi M., Cappagli B. et al. Postmenopausal femur bone loss: effects of a low dose hormone replacement therapy // Maturitas. 2003. -Vol. 45.-P. 175-183.

121. Garcia-Perez M.A., Moreno-Mercer J., Tarin J.J., et al. Relationship between PTH, sex steroid and bone turnover marker measurements and bone density in recently postmenopausal women // Maturitas. — 2003. Vol. 45. - P. 67-74.

122. Garnero P., Borel O. et al. Vitamin D receptor gene polymorphism are not related to bone turnover, rate of bone loss, and bone mass in postmenopausal women: The OFELY study // J. Bone Miner. Res. 1996. - Vol. 11, №6. - P. 827-834.

123. Garnero P., Borel O., Sornay-Rendu E., et al. Vitamin D receptor gene polymorphisms do not predict bone turnover and bone mass in healthy premenopausal women // J. Bone Miner. Res. 1997. Vol. 12. - P. 12831288.

124. Garnero P., Cloos P., Sornay-Rendu E., et al. Type I collagen racemization and isomerization and the risk of fracture in postmenopausal women: the OFELY prospective study // J. Bone. Miner. Res. 2002. - 17. - P.826-833.

125. Garnero P., Sornay-Rendu E., Chapuy M.C., Delmas P.D. Increased bone turnover in late postmenopausal women is a major determinant of osteoporosis //J. Bone Miner. Res. 1996. - Vol. 11, № 3. P. 337-349.

126. Garnero P., Sornay-Rendu E., Duboeuf F. et al. Markers of bone turnover predict postmenopausal forearm bone loss over 4 years: the OFELY study // J. Bone Miner. Res. 1999. Vol. 14. - P.1614-1621.

127. Garnero P., Sornay-Rendu E., Duboeuf F., et al. Markers of bone turnover predict postmenopausal forearm bone loss over 4 years: the OFELY study // J. Bone Miner. Res. 1999.-Vol. 14. - P.1614-1621.

128. Gennari C., Agnusdei D., Nardi P., Civitelli R. Estrogen preserves a normal intestinal responsiveness to 1,25-dihydroxyvitamin D3 in oophorectomized women // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1990. - Vol. 71. - P. 1288-1293.

129. Genant H.K., Jergas M. Assessment of prevalent and incident vertebral fractures in osteoporosis research // Osteoporosis Int. 2003. - Vol.14, Suppl 3.-P. 43-55.

130. Gennari L., Becherini L. et al. Folk polymorphism at translation site of the vitamin D receptor gene predicts bone mineral density and oseoporotic fractures in early postmenopausal women // Bone. 1998. - Vol. 23, Suppl. 5. - S. 373.

131. Gerdhem P., Ivaska K.K., Alatalo S.L., et al. Biochemical markers of bone metabolism and prediction of fracture in elderly women // J. Bone Miner. Res. 2004. - Vol. 19. - P.386-393.

132. Gillespie et al. Vitamin D and vitamin D analogues for preventing fractures, associated with involutional and postmenopausal osteoporosis // Cochrane Library. 2004. - Issue 2.

133. Gillespie L.D., Gillespie W.J., Robertson M.S. et al. Interventions for preventing falls in elderly people // Cochrane Database of Systematic Reviews and the Cochrane Musculoskeletal Injuries Group trials register. Update 14.07.2003.

134. Going S., Lohman T., Houtkooper L. et al. Effects of exercise on bone mineral density in calcium-replete postmenopausal women with and without hormone replacement therapy // Osteoporosis Int. 2003. - Vol. 14. - P. 637643.

135. Gong G, Stern M.S., Cheng S.-C. et al. The association of bone mineral density with vitamin D receptor gene polymorphism // Osteoporosis Int. — 1999. — Vol. 9,№ 1.-P.55-64.

136. Gowen M., Wood D.D., Ihrie E.J. et al. An interleukin I-like factor stimulates bone resorption in vitro // Nature. 1983. - Vol. 306. - P.378-380.

137. Grados F., Brazier M., Kamel S. et al. Effects on bone mineral density of calcium and vitamin D supplementation in elderly women with vitamin D deficiency //Joint. Bone Spine. 2003. - Vol. 70. - P. 157.

138. Grady D., Brown J.S., Vittinghoff E. et al. HERS Research Group. Postmenopausal hormones and incontinence: the Heart and Estrogen/Progestin ReplacementStudy // Obstet. Gynecol. 2001. - Vol. 97. -P. 116-120.

139. Grimes D.A. Perspectives on the Women's Health Initiative trial of hormone replacement therapy//Obstet. Gynecol. 2002. - Vol. 100.-P. 1344-1353.

140. Grodstein F., Colditz G.A., Stampfer M.J. Postmenopausal hormone use and cholecystectomy in a large prospective study // Obstet. Gynecol. 1994. -Vol. 83.-P. 5-11.

141. Grodstein F., Newcomb P.A., Stampfer M.J. Postmenopausal hormone therapy and the risk of colorectal cancer: a review and meta-analysis // Am. J. Med. 1999. - Vol. 106. - P. 574-582.

142. Haines C.J., Yim S.F., Chung T.K. et al. A prospective, randomized, placebo-controlled study of the dose effect of oral estradiol on bone mineral density in postmenopausal Chinese women // Maturitas. -2003. Vol. 45. - P. 169-173.

143. Hansen M.A., Hassager C. et al. Is heritability a risk factor for postmenopausal osteoporosis? // Bone Miner. Res. 1992. - Vol. 7. - P. 1037-1043.

144. Harpavat M. et al. Metabolic bone disease in inflammatory bowel disease // J. Clin. Gastroenterol. 2004. - Vol. 38, № 3. - P.218-224.

145. Harris S.S., Eccleshall T.R. et al. The vitamin D start codon polymorphism (Fokl) and bone mineral density in premenopausal american black and white women//J. Bone Miner. Res. 1997.-Vol. 12, №7.-P. 1043-1048.

146. Harris S.S., Patel M.S., Cole D.E.C., Dawson-Hughes B. Association of collagen type la 1 Spl polymorphism with fife-year rates of bone loss in older adults // Calcif. Tissue Int. 2000. - Vol. 66. - P. 268-271.

147. Hartwell D., Riis B.J., Christiansen C. Comparison of vitamin D metabolism in early healthy and late osteoporotic postmenopausal women // Calcif. Tissue Int. 1990. - Vol. 47. - P.332-337.

148. Hays J., Ockene J.K., Brunner R.L. et al. Effects of estrogen plus progestin on health-related quality of life // N. Engl. J. Med. 2003. - Vol. 348. - P. 1-16.

149. Herrington D.M., Reboussin D.M., Brosnihan K.B. et al. Effects of estrogen replacement on the progression of coronary-artery atherosclerosis // N. Engl. J. Med. 2000. - Vol. 343. - P. 522-529.

150. Heshmati H.M., Khosla S., Burritt M.F. et al. A defect of renal calcium conservation may contribute to the pathogenesis of postmenopausal osteoporosis //J. Clin. Endocrinol. Metab. 1998. - Vol. 83. - P. 1916-1920.

151. Huang Q., Wang Q. et al. Relationship between Bone Mineral Density and Polymorphism of the Estrogen Receptor Gene in Chinese Postmenopausal Women // Bone. 1998. - Vol.23, № 5. - S.370.

152. Hui S.L., Perkins A.J., Zhou L. et al. Bone loss at the femoral neck in premenopausal white women: effects of weight change and sex-hormone levels // J. of Clin. Endocrinol. And Methabolism. 2002. - Vol. 87. - P. 1539-1543.

153. Hulley S., Grady D., Bush T. et al. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women // JAMA. 1998. - Vol. 280. - P. 605-613.

154. Hustmyer F.G., Peacock M. et al. Bone mineral density in relation to polymorphism at the vitamin D receptor gene locus // J. Clin. Invest. 1994. -Vol. 94.-P. 2130-2134.

155. Institute for Clinical Systems Improvement (ICSI) Health Care Guideline // Diagnosis and Treatment of Osteoporosis, 3rd edition. 2004. - www.icsi.org (дата последнего посещения 11.10.2004)

156. Jahnsen J. et al. Bone mineral density in patients with inflammatory bowel disease: a population-based prospective two-year follow-up study // Scand. J. Gastroenterol. 2004. - Vol.39, №2. P. 145-153.

157. Jilka R.L., Hangoc G., Giarasole G. et al. Increased osteoclast development after estrogen loss: mediation by iuterleukin-6 // Science. 1992. -Vol.257.-P.88-91.

158. Kanders B., Dempster D.W., Lindsay R. Interaction of calcium nutrition and physical activity on bone mass in young women // J. Bone Miner. Res. -1988.-Vol.3.-P. 145-149.

159. Keen R. W., Baker J.R., Kelly P.J., et al. Postmenopausal bone loss has only modest genetic influence: A longitudinal study of postmenopausal twins // Bone. 1998. - Vol. 23, № 5. - S.274.

160. Kelly P.J., Eisman J. A., Sambrook P.N. Interaction of genetic and environmental influences on peak bone density // Osteoporosis Int. 1990. -Vol. l.-P. 56-60.

161. Khan A. Advances in osteoporosis therapy. 2003 update of practical guidelines // Can. Fam. Physician. 2003. - Vol. 49. - P. 441-447.

162. Knapp K.M., Blake G.M., Spector T.D., Fogelman I. Can the WHO definition of osteoporosis be applied to multi-site axial transmission quantitative ultrasound? // Osteoporos Int. 2004. - Vol. 15, № 5. - P.367-374.

163. Kobayashi S., Inoue S., Hosoi T. et al. Association of bone mineral density with polymorphisms of the estrogen receptor gene // J. Bone Miner. Res. -1996.-Vol. 11.-P.306-311.

164. Komm B.S., Terpening C.M., Benz D.J. et al. Estrogen binding, receptor mRNA, and biologic response in osteoblast-like osteosarcoma cells // Science. 1988. - Vol. 241. - P.81-84.

165. Krieg M.A., Cornuz J., Hartl F. et al. Quality controls for two heel bone ultrasounds used in the Swiss Evaluation of the Methods of Measurement of

166. Osteoporotic Fracture Risk Study // J. Clin. Densitometry. 2002. - Vol. 5, №4.-P. 35-41.

167. Lacey J.V. Jr., Mink P.J., Lubin J.H. et al. Menopausal hormpne replacement therapy and risk of ovarian cancer // JAMA. 2002. - Vol. 288. - P. 334-341.

168. Laitinen K., Valimaki M., Keto P. Bone mineral density measured by dual-energy x-ray absorptiometry in healthy Finnish women // Calcif. Tissue Int. -1991.-Vol. 48.-P. 224-231.

169. Lakatos P., Blumsohn A., Eastell R. et al. Circadian rhythm of in vitro bone-resorbting activity in human serum // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1995. — Vol. 80.-P. 3185-3190.

170. Lam S.Y., Baker H.W.G., Seeman E., Pepperell R.J. Gynaecological disorders and risk factors in premanopausal women predisposing to osteoporosis: a rewiew // Br. J. Obstet. Gynaecol. 1988. - Vol. 95. - P. 953-972.

171. Leslie A., Siyka, Wesley P. et al. Hormonal determinants and disorders of peak bone mass in children // J. of Clin. Endocrinol, and Metabolism. 2000. - Vol. 85, № 11. - P. 3951 -3974.

172. Liang C.T., Barnes J., Takamato S., Sacktor B. Effect of age on calcium-uptake in isolated duodenum cells: role of 1,25- dihydroxyvitamin D3 // Endocrinology. 1989. - Vol. 124. - P. 2830-2836.

173. Lindsay R., Cosman F., Herrington B.S. Himmelstein S. Bone mass and body composition in normal women // J. Bone Miner. Res. 1992. - Vol. 7. - P. 55-63.

174. Lips P. Vitamin D deficiency and osteoporosis: the role of vitamin D deficiency and treatment with vitamin D and analogues in the prevention of osteoporosis-related fractures // European J. Clin. Investigation. — 1996. Vol. 26. -P. 436-442.

175. Loftus E.V. Jr. et al. Risk of fracture in ulcerative colitis: a population-based study from Olmsted County, Minnesota // Clin. Gastroenterol. Hepatol. — 2003. Vol. 1, №6. - P. 465-473.

176. Lu P.W., Briody J.N., Ogle G.D., Morley K. et al. Bone mineral density of total body, spine, and femoral neck in children and young adults: a cross-sectional and longitudinal study // J. Bone Miner Res. 1994. - Vol. 9. - P. 1451-1458.

177. MacDonald H.M., McGuigan F.A., New S.A. et al. COLL 1A1 Spl polymorphism predicts perimenopausal and early postmenopausal spinal bone loss//J. Bone Miner. Res.-2001.-Vol. 16, №9.-P. 1634-1641.

178. Mann V. et al. Meta-analysis of COL1A1 Spl polymorphism in relation to bone mineral density and osteoporotic fracture // Bone. 2003. - Vol. 32, №6. -P.711-717.

179. Manzoni P., Brambilla P. et al. Influence of body composition on bone mineral content in children and adolescends // Am. J. Clin. Nutr. 1994. — Vol. 64. - P. 603-607.

180. Masi L., Becherini L., Colli E., et al. Polymorphisms of the calcitonin receptor gene are associated with bone mineral density in postmenopausal Italian women // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998. - Vol. 248. - P. 190195.

181. Masi L., Becherini L., Gennari L., et al. Allelic variants of human calcitonin receptor: Distribution and association with bone mass in postmenopausal women // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998. - Vol. 245. - P. 622626.

182. Matkovic V., Jelic T., Wardlaw G.M. et al. Timing of peak bone mass in Caucasian females and its implication for the prevention of osteoporosis // J. Clin. Invest. 1994. - Vol. 93. - P. 799-808.

183. Matkovic V., Jelic T., Wardlaw G.M. et al. Timing of peak bone mass in Caucasian females and its implication for the prevention of osteoporosis // J. Clin. Invest. 1994. - Vol. 93. - P. 799-808.

184. McCarron D.A., Morris C.D. Blood pressure response to oral calcium in persons with mild to moderate hypertension // Ann. Intern. Med. — 1985. -Vol. 103.-P. 825-831.

185. McClean E. et al. Do the COL1 Al and Taq 1 vitamin D receptor polymorphisms have a role in identifying individuals at risk of developing osteoporosis? // Ulster Med. J. 2003. - Vol. 72, №1. - P.26-33.

186. McKay H.A., Bailey D.A. et al. Familial comparison of bone mineral density at the proximal femur and lumbar spine // Bone Miner. 1994. - Vol. 24. - P. 95-107.

187. McLean R.R. et al. Homocysteine as a predictive factor for hip fracture in older persons // N. Engl. J. Med. 2004. - Vol. 350, № 20. - P. 2042-2049.

188. Melton L.J. 3rd, Atkinson E.J., O'Connor M.K., et al. Determinants of bone loss from the femoral neck in women of different ages // J. Bone Miner. Res. -2000.- Vol.15, №1.-P.24-31.

189. Menon K.V., Angulo P., Boe G.M., Lindor K.D. Safety and efficacy of estrogen therapy in preventing bone loss in primary biliary cirrosis // Am. J. Gastroenterol. 2003. - Vol. 98. - P. 889-892.

190. Miheller P. et al. Osteoporosis associated with inflammatory bowel diseases // Orv. Hetil. 2004. - Vol. 145, №20. - P. 1045-1051.

191. Million Women Study Collaborators. Breast cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women Study // Lancet. -2003. Vol. 362. - P. 419427.

192. Mitchell B., Bauer R.L., Perez R. Genetic and environmental determinants of bone density h>Mexican Americans // Bone. 1998. - Vol. 23, № 5. - S.275.

193. Mizunuma H., Hosoi T., Okano H. et al. Estrogen receptor gene polymorphism and bone mineral density at the lumbar spine of pre- and postmenopausal women // Bone. -1997. Vol. 21, № 5. - P. 379-383.

194. Montanaro L. et al. Allele frequency of the G~>T mutation of the coll Al gene analyzed by an ARMS-PCR in osteoporotic subjects with femoral neck fractures // Clin. Chem. Lab. Med. 2002. - Vol. 40, №6. - P.550-553.

195. Morrison N.A., Qi J.C. et al. Prediction of bone density from vitamin D receptor alleles // Nature. 1994. - Vol. 367. - P. 284-287.

196. Morrison N.A., Qi J.C., Tokita A., Kelly P.L. Prediction of bone mineral density from vitamin D receptor alleles // Nature. 1994. - Vol. 367. - P. 284-287.

197. Moskalenko M. V. et al. Analysis of association of Col 1 a 1 gene alleles with the development of osteoporosis // Genetika. 2002. - Vol. 38, №12.1. P.1699-1703.

198. Nelson H.D., Morris C.D., Kraemer D.F. et al. Osteoporosis in postmenopausal women: diagnosis and monitoring // Evid. Rep. Technol. Assess. 2001. - Vol. 28. - P. 1-2.

199. Nguyen T. V., Blangero J., Eisman J.A. Genetic epidemiological approaches to the search for osteoporosis genes // J. Bone Miner. Res. 2000. - Vol. 15. -P. 392-401.

200. Nielsen T.F., Ravn P., Bagger Y.Z. et al. Pulsed estrogen therapy in prevention of postmenopausal osteoporosis. A 2-year randomized, double blind, placebo-controlled study // Osteoporosis Int. 2004. - Vol. 15. - P. 168-174.

201. NIH Consensus conference. Optimal calcium intake. NIH consensus development panel on optimal calcium intake // JAMA. 1994. - Vol. 272. -P. 1942-1948.

202. NIH Consensus Development Conference on osteoporosis: Prevention, Diagnosis and Therary // JAMA. 2000. - Vol. 278. - P. 785-795.

203. Nilas L., Christiansen C. Rates of bone loss in normal women: evidence of accelerated trabecular bone loss after the menopause // Eur. J. Clin. Invest. -1988.-Vol. 18.-P. 529-534.

204. Nilas L., Christiansen C., Rodbro P. Calcium supplementation and postmenopausal bone loss // Br. Med. J. 1984. - Vol. 289. - P. 1103-1106.

205. Nordin B.E.C. Calcium and osteoporosis //Nutrition. 1997. - Vol. 13. - P. 664-686.

206. Nordin B.E.C. The calcium controversy // Osteoporosis Int. 1997. - Vol. 7, Suppl. 3.-S. 17-23.

207. Notelovitz M., John V.A., Good W.R. Effectiveness of alora estradiol matrix transdermal delivery system in improving lumbar bone mineral density in healthy, postmenopausal women // Menopause. 2002. - Vol. 9. - P. 343353.

208. Online Mendelian Inheritance in Man database // http: // www.ncbi.nim.gov /omim/

209. Pacifici R., Brown C., Puscheck E. et al. Effect of surgical menopause and estrogen replacement on cytokine release from human blood mononuclear cells//Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1991. - Vol. 88.-P.5134-5138.

210. Pacifici R., Rifas L., McCracken R. et al. Ovarian steroid treatment blocks a postmenopausal increase in blood monocyte interleukin I release // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1989.-Vol. 86. - P.2398-2102.

211. Palomba S., Orio F., JR., Colao A., et al. Effect of Estrogen Replacement Plus Low-Dose Alendronate Treatment on Bone Density in Surgically Postmenopausal Women with Osteoporosis // J. Clin. Endocrinol. Metab. -2002. Vol. 87, №4. - P. 1502-1508

212. Pantazi H., Papapetrou P.D. Changes in Parameters of bone and mineral metabolism during therapy for hyperthyroidism // J. Clin. Endocrinol, and Metabolism.-2000.-Vol. 85, №3.-P. 1099-1110.

213. Paschalis E.P., Boskey A.L., Kassem M., Eriksen E.F. Effect of hormone replacement therapy on bone quality in early postmenopausal women // J. Bone Miner. Res. 2003. - Vol. 18. P. 955-959.

214. Peacock M., Turner C.H., Econs M.J., Foroud T. Genetics of osteoporosis // Endocrine Review. 2002. - Vol. 23, №3. - P. 303-326.

215. Peerenboom H., Keck E., Kruskemper H.L., Strohmeyer G. The defect of intestinal calcium transport in hyperthypoidism and its response to therapy // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1984. - Vol. 59. - P. 936-940.

216. Persson I., Weiderprass E., Bergkvist L. et al. Risks of breast and endometrial cancer after estrogen and estrogen-progestin replacement // Cancer Causes Control. 1999.-Vol. 10. - P. 253-260.

217. Pfeilshifter J.P., Seyedin S., Mundy G.R. Transforming growth factor beta inhibits bone resorption in fetal rat long bone cultures // J. Clin. Invest. -1988.-Vol. 82. P.680-685.

218. Pocock KA., Eisman J.A., Hopper J.L., et al. Genetic factors of bone mass in adults: a twin study // J. Clin. Invest. 1987. -Vol. 80. - P. 706-710.

219. Pocock N.A., Eisman J.A. et al. Genetic determinants of bone mass in adults: a twin study//J. Clin. Invest. 1987. - Vol. 80.-P. 706-710.

220. Postmenopausal hormone replacement therapy for primary prevention of cardiovascular and cerebrovascular disease. Recommendation statement from the Canadian Task Force on Preventive Health Care // CMAJ. 2004. - Vol. 170. - P. 1388-1389.

221. Prince R.L. Counterpoint: estrogen effects on calcitropic hormones and calcium homeostasis // Endocr. Rev. 1994. - Vol. 15. - P. 301-309.

222. Prior J.C., Vigna Y.M., Schechter M.T., Burgess A.E. Spinal bone loss and ovulatory disturbances // N. Engl. J. Med. 1990. - Vol. 323. - P. 1221-1227.

223. Quesada J.M., Coopmans W., Reiz B. et al. Influence of vitamin D on parathyroid function in the elderly // J.Clin. Endocr. Metab. 1992. - Vol. 75. -P. 494-501.

224. Ralston S.H. Genetic control of susceptibility to osteoporosis // J. Clin. Endocrinol. Metabolism. 2002. - Vol. 87, №6. - P. 2460-2466.

225. Ralston S.H. The genetics of osteoporosis // Bone. 1999. - Vol. 25, №1. - P. 85-86.

226. Randell K.M., Honkanen R.J., Kroger H., Saarikoski S. Does hormone-replacement therapy prevent fractures in early postmenopausal women // J. Bone Mineral Research. 2002. - Vol. 17. - P. 528-533.

227. Ray N.F., Chan J.K., Thamer M., Melton L.J. Medical expenditures for the treatment of osteoporotic fractures in the US in 1995: Report from the National Osteoporotic Foundation // J. Bone Miner. Res. 1997. - Vol. 12. - P. 24-35.

228. Recker R.R., Davies K.M., Hinders S.M. et al. Bone gain in young adult women // JAMA. 1992. - Vol. 268. P. 2403-2408.

229. Rejnmark L., Vestergaard P., Toffeng C.L. et al. Response rates to oestrogen treatment in perimenopausal women: 5-year data from The Danish Osreoporosis Prevention Study (DOPS) // Maturitas. 2004. - Vol. 48. - P. 307-320.

230. Repchinsky C. (ed.). Compendium of pharmaceuticals and specialties // Ottawa: Canadian Pharmacists Association. — 2001. P.924-926.

231. Riggs B.L., Arnaud C.D., Jowsey J. et al. Parathyroid function in primary osteoporosis//J. Clin. Invest. 1973.-Vol. 52. - P.181-181.

232. Riggs B.L., Melton L.J. III. Evidence for two distinct syndromes of involutional osteoporosis // Am. J. Med. 1983. - Vol. 75. - P.899-901.

233. Riggs B.L., Nguyen T.V. et al. The contribution of vitamin D receptor gene alleles to the determination of bone mineral density in normal and osteoporotic women // J. Bone Miner. Res. 1995. - Vol. 10. - P. 991-996.

234. Riggs B.L., Ryan R.J., Wahner W.H. et al. Serum concentrations of ' estrogen, testosterone and gonadotropins in osteoporotic and nonosteoporotic postmenopausal women // J. Clin. Endocrinol. Metab. -1973.-Vol. 36. P. 1097-1099.

235. Riggs B.L., Wahner H.W., Melton L.J. et al. Rates on bone loss in the appendicular and axial skeletons of women // J. Clin. Invest. 1986. - Vol. 77.-P. 1487-1491.

236. Riis B.J., Christiansen C., Johansen J.S., Jacobson J. Is it possible to prevent the bone loss in young women treated with LH-RH agonists // J.Clin. Endocrinol. Metab. 1990. - Vol. 70. - P. 920-924.

237. Riman T., Dickman P.W., Nilsson S. et al. Hormone replacement therapy and the risk of invasive epithelial ovarian cancer in Swedish women // J. Natl. Cancer. Inst. 2002. - Vol. 94. - P. 497-504.

238. Rogers A., Hannon R.A., Eastell R. Biochemical markers as predictors of rates of bone loss after menopause // J. Bone Miner. Res. 2000. - Vol. 15. -P. 1398-1404.

239. Rubinacci A., Peruzzi E., Modena A.B. et al. Effect of low-dose transdermal E2/NETA on the reduction of postmenopausal bone loss in women // Menopause. 2003. - Vol. 10. - P. 241-249.

240. Saika M., Inoue D., Kido S., Matsumoto T. 17p-Estradiol stimulates expression of osteoprotegerin by a mouse stromal cell line, ST-2, via estrogen receptor-a // Endocrinology. 2001. - Vol. 142. - P. 2205-2212.

241. Sattler AM et al. Novel aspects on RANK ligand and osteoprotegerin in osteoporosis and vascular disease // Calcif. Tissue Int. 2004. Vol. 74, №1. P. 103-106.

242. Schairer C., Lubin J., Troisi R. et al. Menopausal estrogen and estrogen-progestin replacement therapy and breast cancer risk // JAMA. 2000. - Vol. 283.-P. 485-491.

243. Scheer K. et al. Bone metabolism in 53 children and adolescents with chronic inflammatory bowel disease // Klin. Padiatr. 2004. - Vol. 216, № 2. - P.62-66.

244. Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN) #71: Management of osteoporosis: a national clinical guideline, June 2003 // www.sign.ac.uk (дата последнего посещения 11.10.2004)

245. Seeman E., Hopper J.L. et al. Reduced bone mass in daughters of women with osteoporosis // N. Engl. J. Med. 1989. - Vol. 320. - P. 554-558.

246. Seeman E., Tsalamandris C. et al. Reduced femoral neck bone density in the daughters of women with fractures: the role of low peak bone density in the pathogenesis of osteoporosis // J. Bone Miner. Res. 1994. - Vol. 9. - P. 739742.

247. Seibel M., Cosman F., Shen V., et al. Urinary hydroxypyridinium cross links of collagen as markers of bone resorbtion and estrogen efficacy inpostmenopausal osteoporosis // J. Bone Miner. Res. 1993. - Vol. 8. - P. 881-889.

248. Shrier D.K., Burman K.D. Subclinical hyperthyroidism: controversies in management // Am. Fam. Physician. 2002. - Vol. 65, Suppl.3. - P. 431-438.

249. Siffiledeen J.S. et al. Bones and Crohn's: risk factors associated with low bone mineral density in patients with Crohn's disease // Inflamm. Bowel Dis. 2004 -Vol. 10, №3. - P.220-228.

250. Simmons A., Simpson D.E. et al. // Osteoporosis Int. 1997. - Vol. 7. - P. 200-206.

251. Sit A.S., Modugno F., Weissfeld J.L. et al. Hormone replacement therapy formulations and risk of epithelial ovarian carcinoma // Gynecol. Oncol. — 2002.-Vol.86.-P. 118-123.

252. Slemenda C.W., Christian J.C. et al. Genetic determinants of bone mass in adult women: a réévaluation of the twin model and the potential importance of gene interaction on heritability estimates//J. Bone Miner. Res. 1991.-Vol. 6.-P. 561-567.

253. Snow-Harter C., Bouxsein M.L. et al. Effects of resistance and endurance exercise on bone mineral status of young women: a randomized exercise intervention trial // J. Bone Miner. Res. 1992. - Vol. 7. - P. 761 -769.

254. Snow-Harter C., Bouxsein M.L. et al. Effects of resistance and endurance exercise on bone mineral status of young women: a randomized exercise intervention trial //J. Bone Miner. Res. 1992. - Vol. 7. - P. 761-769.

255. Sornay-Rendu E., Garnero P., Munoz F. et al. Effect of withdrawal of hormone replacement therapy on mass and bone turnover: the OFFLY study // Bone. 2003. - Vol. 33. - P. 159-166.

256. Soroko S.B., Barett-Connor E., Edelstein S.L., et al. Family history of osteoporosis and bone mineral density at axial skeleton: the Rancho Bernardo study // J. Bone Min. Res. 1994. - Vol. 9. - P. 761-769.

257. Sowers M. Expanding the repertoire: The future of genetic studies // J. Bone Miner. Res.,- 1998.-Vol. 13, № 11.-P. 1657-1659.

258. Spector T.D., Keen R.W. et al. Influence of vitamin D receptor genotype on bone mineral density in postmenopausal women: A twin study in Britain // Brit. Med. J. 1995. - Vol. 310. - P. 1357-1360.

259. Spector T.D., Keen R.W., Arden N.K., et al. Vitamin D receptor gene alleles and bone density in postmenopausal women: a UK twin study // J. Bone Miner. Res.-1994.-Vol. 19.-S. 143.

260. Stepan J.J. Prediction of bone loss in postmenopausal women // Osteoporos Int. 2000. -Vol.11, Suppl 6. -S45-54.

261. Takamoto S., Seino Y., Sacktor B., Liang C.T. Effect of age on duodenal 1,25-dihydroxyvitamin D-3 receptors in Wistar rats // Biochim. Biophys. Acta. 1990. - Vol. 1034. - P. 22-28.

262. Tannenbaum C., Clark J., Schwartzman K, Wallenstein S. et al. Yield of laboratory testing to identify secondary contributors to osteoporosis in otherwise healthy women // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002. - Vol. 87, №10. - P.4431-4437.

263. Tannenbaum C., Clark J., Schwartzman K. et al. Yield of laboratory testing to identify secondary contributors to osteoporosis in otherwise healthy women // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002. - Vol. 87, № 10. - P. 4431-4437.

264. Tavani A., Ricci E., La Vecchia C. et al. Influence of menstrual and reproductive factors on ovarian cancer risk in women with and without family history of breast or ovarian cancer // Int. J. Epidemiol. 2000. - Vol. 29. - P. 799-802.

265. The association of bone mineral density with vitamin D receptor gene polymorphisms // Osteoporosis Int. 1999. - Vol. 9, №1. - P. 55-64.

266. Thomsen A.B., Silvestri S., Haarbo J. et al. Associated response in bone and lipids during hormone replacement therapy // Maturitas. 2004. - Vol. 47. P. 39-45.

267. Torgenson D.L., Bell-Suer S.E. Hormone replacement therapy and prevention of nonvertebral fractures // JAMA. 2001. - Vol. 285. - P. 2891-2897.

268. Tylavsky F.A., Anderson J.J.B. et al. Are calcium intakes and physical activity patterns during adolescence related to radial bone mass of white college-age females? // Osteoporosis Int. 1992. - Vol. 2. - P. 232-240.

269. Tylavsky F.A., Anderson J.J.B. et al. Are calcium intakes and physical activity patterns during adolescence related to radial bone mass of white college-age females? // Osteoporosis Int. 1992. - Vol. 2. - P. 232-240.

270. Uusi-Rasi K., Beck T.J., Sievanen H. et al. Associations of hormone replacement therapy with bone structure and physical performance among postmenopausal women // Bone. 2003. - Vol. 32. - P. 704-710.

271. Valimaki M.J., Laitinen K.A., Tahtela R.K et al. The effects of transdermal estrogen therapy on bone mass and turnover in early postmenopausal smokers: a prospective, controlled study // Am. J. Obstet. Gynecol. 2003. -Vol. 189.-P. 1213-1220.

272. Van Meurs J.B. et al. Homocysteine levels and the risk of osteoporotic fracture // N. Engl. J. Med. 2004. - Vol. 350, № 20. - P. 2033-2041.

273. Van Staa T.P. et al. Inflammatory bowel disease and the risk of fracture // Gastroenterology. 2003. - Vol. 125, №6. - P. 1591 -1597.

274. Varenna M., Binelli L., Zucchi F. et al. Prevalence of osteoporosis by educational level in cohort of postmenopausal women // Inhibid. 1999. - Vol. 9.-P. 236-241.

275. Vestergaard P., Hermann A.P., Gram J. et al. Evaluation of methods for prediction of bone mineral density by clinical and biochemical variables in perimenopausal women // Maturitas. 2001. - Vol. 40, №3. - P.211-220.

276. Wagman R.B., Marcus R. Beyond bone mineral density-navigating the laboratory assessment of patients with osteoporosis // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002. - Vol. 87, № 10. - P.4429-4430.

277. Wathen C.N., Feig D.S., Feighther J.W. et al. Hormone replacement therapy for the primary prevention of chronic diseases: recommendation statement from the Canadian Task Force on Preventive Health Care // CMAJ. 2004. -Vol. 170.-P. 1503-1513.

278. Weel A.E.A.M., Colin E.M. et al. Vitamin D receptor alleles are associated with the rate of bone turnover only in women with low bone mineral density // Bone. 1998. - Vol. 23, №5. - S.372.

279. Wells G., Tugwell P., Shea B. et al. V. Meta-analysis of the efficacy of hormone replacement therapy in treating and preventing osteoporosis in postmenopausal women // Endocrine Rew. — 2002. Vol. 23. - P. 529-539.

280. WHO Study Group Assesment of fracture risk and its application to screening for postmenopausal osteoporosis // World Health Organization. Technical Report Series. 1994. - Vol. 843. - 129 p.

281. Willing M., Sowers M. et al. Bone mineral density and its change in white women: estrogen and vitamin D receptors genotypes and their interaction // J. Bone Miner. Res. 1998. - Vol. 13, № 4. - P. 695-705.

282. Yasuro K., Masaaki I., et al. Persistent increase in bone turnover in grades' patients with subclinical hyperthyroidism // J. of Clin. Endocrinol. Metab. -2000.-Vol. 85, № 11.

283. Zmuda J.M., Cauley J.A. et al. Vitamin D receptor gene polymorphisms, bone turnover, and rates of bone loss in older african-american women // J. Bone Miner. Res. 1997. - Vol. 12, №9. - P. 1446-1452.1. С.F. 1,024 1.016 1.000

284. Begion Est. Area Est .ВИС BHDci*2) (grains ) (gns'cnZ)1. 14.32 9.01 0.6291. 16.02 13.15 0.7B21. 10,16 14.37 0.7911. 10.80 14.07 8.7451. TOTAL 68.10 50.61 0.742