ОСОБЕННОСТИ ИММУНОПАТОГЕНЕЗА ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА С У БОЛЬНЫХ ВИЧ-ИНФЕКЦИЕЙ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.09, кандидат наук Вышеславцева Мария Владимировна

• Вышеславцева Мария Владимировна
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Вышеславцева Мария Владимировна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ 7 Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ОСОБЕННОСТЯХ КОИНФИЦИРОВАНИЯ ВИРУСАМИ

ИММУНОДЕФИЦИТА ЧЕЛОВЕКА И ГЕПАТИТА С

1.1. Этиология, классификация и основные клинические проявления ВИЧ-инфекции

1.2. Иммунопатогенез и диагностика ВИЧ-инфекции

1.3. Этиология и иммунопатогенез хронического

гепатита С как контаминанта ВИЧ 29 1.4. Значение естественных киллеров и ЕКТ при ВИЧ/ВГС

коинфекции 33 1.5. Особенности фиброзного процесса в печени

при ВИЧ/ВГС коинфекции

Резюме к главе

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Объекты исследования

2.1.1. Характеристика основной группы

2.1.2. Характеристика групп сравнения

2.1.3. Характеристика контрольной группы

2.2. Методы исследования

2.2.1. Методы верификации диагноза ВИЧ-инфекции

и хронического гепатита С

2.2.2. Общеклинические лабораторные методы исследования крови

2.2.3. Иммунологические методы исследования

2.3. Статистическая и математическая обработка данных

Глава 3. КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ У БОЛЬНЫХ, КОИНФИЦИРОВАННЫХ ВИЧ+ВГС,

В СОПОСТАВЛЕНИИ С МОНОИНФИЦИРОВАННЫМИ ВИЧ

3.1. Сравнительный анализ клинико-лабораторных данных у больных при коинфекции ВИЧ+ВГС

и моноинфицированных ВИЧ

3.2. Сравнительный анализ иммунологических данных у больных при коинфекции ВИЧ+ВГС и

моноинфицированных ВИЧ

3.3. Корреляционные связи информативных клинико-лабораторных и иммунологических данных при коинфекции ВИЧ+ВГС и ВИЧ-моноинфекции

Резюме к главе

ГЛАВА 4. КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ У БОЛЬНЫХ, КОИНФИЦИРОВАННЫХ ВИЧ+ВГС, В СОПОСТАВЛЕНИИ С МОНОИНФИЦИРОВАННЫМИ ВГС

4.1. Сравнительный анализ клинико-лабораторных данных у больных при коинфекции ВИЧ+ВГС и хроническом гепатите С

4.2. Сравнительный анализ иммунологических данных у больных при коинфекции ВИЧ+ВГС и

хроническом гепатите С

4.3. Корреляционные связи информативных клинико-лабораторных и иммунологических данных при коинфекции ВИЧ+ВГС и хроническом гепатите С

Резюме к главе

ГЛАВА 5. ВЛИЯНИЕ РАЗЛИЧНЫХ ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ НА КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ И ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ У БОЛЬНЫХ,

КОИНФИЦИРОВАННЫХ ВИЧ+ВГС

3

5.1. Влияние демографических факторов на клинико-лабораторные и иммунологические показатели

больных, коинфицированных ВИЧ+ВГС

5.2. Влияние факторов аддикции на клинико-лабораторные и иммунологические показатели

больных, коинфицированных ВИЧ+ВГС

5.3. Влияние факторов, связанных с ВИЧ-инфекцией, на клинико-лабораторные и иммунологические

показатели больных, коинфицированных ВИЧ+ВГС

5.4. Влияние факторов, связанных с ВГС-инфекцией, на клинико-лабораторные и иммунологические

показатели больных, коинфицированных ВИЧ+ВГС

5.5. Оценка иммунопатогенетических особенностей

коинфекции ВИЧ+ВГС

Резюме к главе

ЗАКЛЮЧЕНИЕ И ОБСУЖДЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АЛТ - аланинаминотрансфераза

АСТ - аспартатаминотрансфераза

ВГС - вирус гепатита С

ВИЧ - вирус иммунодефицита человека

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ГГТП - гамма-глутамилтранспептидаза

ДК - дендритные клетки

ДНК - дезоксирибонцклеиновая кислота

ЕК - естественные киллерные клетки

ЕКТ - естественные киллерные Т-клетки

ИЛ - интерлейкин

ИФН - интерферон

ЛПС - липополисахариды

МКАТ - моноклональные антитела

ООН - Организация объединенных наций

РНК - рибонуклеиновая кислота

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

СПИД - синдром приобретенного иммунодефицита

Тх1, Тх2 - Т-хелперы 1 и 2 типа

ФНО - фактор некроза опухолей

ХГС - хронический гепатит С

Лро-1/РаБ - рецептор для факторов апоптоза

ССЯ5 - рецептор макрофагов и дендритных клеток для хемокина,

корецептор для ВИЧ

СБ - кластеры дифференцировки (маркеры лимфоцитов)

СХСЯ4 - рецептор Т-лимфоцитов для хемокина, корецептор для ВИЧ

Бпу - полипротеин ВИЧ - предшественник поверхностных

гликопротеинов §р120 и §р41

БохР3 - внутриклеточный маркер регуляторных Т-клеток

5

Gag -gp

HLA

Ig(M,G,A) KIR

KLR -MHC -MIP -NCR -Nef

NKG2D -p24 -Pol

RANTES -Tat и Rev -TRAIL

Vif

Vpr

Vpu

полипротеин ВИЧ - предшественник белков матриксного

каркаса и нуклеокапсида

гликопротеин

человеческий лейкоцитарный антиген (молекула главного комплекса гистосовместимости иммуноглобулины разных классов киллингингибирующий рецептор суперсемейства иммуноглобулинов

киллингингибирующий лектиновый рецептор главный комплекс гистосовместимости макрофагальный воспалительный белок (хемокин) рецептор естественной цитотоксичности дополнительный белок ВИЧ для разрушения CD4-рецептора в эндоплазматическом ретикулуме и стимуляции отпочковывания вирионов активирующие рецепторы семейства лектинов белок капсида вируса иммунодефицита человека полипротеин ВИЧ - предшественник ферментов протеазы, обратной транскриптазы и интегразы воспалительный хемокин макрофагов и Т-клеток регуляторные белки ВИЧ

апоптоз-индуцирующий лиганд семейства факторов некроза опухолей дополнительный белок ВИЧ, усиливающий инвазионную способность вируса

дополнительный белок ВИЧ для транспортировки вирусного генома в ядро зараженных клеток дополнительный белок ВИЧ для разрушения CD4-рецептора в эндоплазматическом ретикулуме и стимуляции

отпочковывания вирионов

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ОСОБЕННОСТИ ИММУНОПАТОГЕНЕЗА ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА С У БОЛЬНЫХ ВИЧ-ИНФЕКЦИЕЙ»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы

Инфекции, вызванные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) и вирусом гепатита С (ВГС) - это две основные вирусные глобальные эпидемии. Изучение патогенеза обоих заболеваний занимают отдельную нишу в медицинской и исследовательской сфере в связи с опасностью, которую они представляют для жизни больного даже по отдельности. Так, по оценке Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и Объединённой программы ООН по ВИЧ/СПИД, с 1981 по 2014 год от болезней, связанных с ВИЧ-инфекцией и СПИД умерли более 30 миллионов человек. Таким образом, пандемия ВИЧ-инфекции является одной из наиболее губительных эпидемий в истории человечества. Только в 2014 году ВИЧ-инфекция стала причиной смерти около 1,2 миллиона человек. К концу 2014 года во всем мире насчитывалось примерно 36.9 миллионов человек с ВИЧ-инфекцией [15]. В наиболее пострадавших от пандемии ВИЧ-инфекции странах она препятствует их экономическому росту [81].

Вирусом гепатита С (ВГС) в мире инфицировано около 500 миллионов человек, причем не менее 170 миллионов из них имеют клинические проявления заболевания, снижающие качество жизни [7, 13, 36]. ВГС-инфекция в 75-85% случаев завершается формированием хронической формы заболевания, а частота неблагоприятных исходов хронического гепатита С (ХГС) колеблется в пределах 20-50% для цирроза печени и 2030% для гепатоцеллюлярной карциномы [7, 56, 72, 144].

Исследования последнего десятилетия показали, что смешанная инфекция ВИЧ и ВГС является важной и чрезвычайно актуальной проблемой здравоохранения, поскольку вирусы действуют синергически, ускоряя прогрессирование вызванного ВГС заболевания печени [78]. При этом число коинфицированных лиц на нашей планете находится в пределах от 4-х до 5 миллионов, достигая 72-95% среди потребителей инъкционных

наркотических средств [61]. К факторам риска коинфицирования относят и гомосексуальные контакты [57].

Данные по влиянию инфицирования ВГС на естественное течение ВИЧ-инфекции остаются противоречивыми. Согласно сведениям, полученным при исследовании ответов на антиретровирусную терапию, у ВИЧ-инфицированных ВГС-серопозитивных пациентов наблюдался повышенный риск прогрессирования ВИЧ-инфекции в СПИД и повышенный уровень смертности [90,91]. Было обнаружено также, что у пациентов с коинфекцией может наблюдаться более быстрое прогрессирование ассоциированных с ВИЧ-инфекцией заболеваний, более медленное восстановление уровня CD4+ Т-клеток на фоне антиретровирусной терапии по сравнению с пациентами, инфицированными только ВИЧ [91, 146] . Особенно остро эта проблема возникает в связи с гепатотоксичностью антиретровирусных препаратов [90], которая значительно возрастает при коинфицировании [60]. Однако есть и другие сведения, в частности, свидетельства того, что ВГС-инфекция не оказывает значимого эффекта в отношении количества CD4+ клеток, поражаемых ВИЧ, риска развития ассоциированных со СПИДом заболеваний или смертности при ВИЧ-инфекции [143, 169].

Такая неоднозначная трактовка требует детальных исследований по различным аспектам коинфекции ВИЧ+ВГС, в том числе и с иммунологических позиций, а решение проблем диагностики этих заболеваний и прогнозирования их течения, а также влияния на организацию лечебных мероприятий у коинфицировнных пациентов входит в категорию актуальных задач в борьбе с социально значимыми заболеваниями.

Цель исследования Определить иммунопатогенетические и клинико-лабораторные особенности коинфекции ВИЧ+ВГС на основе сопоставления с моноинфекциями ВИЧ и ВГС и выявления эпигенетических факторов, влияющих на эти особенности.

Задачи исследования

1. Установить клинико-лабораторные и иммунологические особенности у больных, коинфицированных ВИЧ+ВГС, в сопоставлении с моноинфицированными ВИЧ.

2. Проанализировать корреляционные связи между клинико-лабораторными и иммунологическими особенностями у больных коинфицированных ВИЧ+ВГС в сопоставлении с моноинфицированными ВИЧ.

3. Определить клинико-лабораторные и иммунологические особенности у больных коинфицированных ВИЧ+ВГС в сопоставлении с больными хроническим гепатитом С.

4. Проанализировать корреляционные связи между клинико-лабораторными и иммунологическими особенностями у больных коинфицированных ВИЧ+ВГС в сопоставлении с моноинфицированными ВГС.

5. Установить влияние демографических факторов, факторов аддикции, а также факторов, связанных с ВИЧ- и ВГС-инфекциями, на клинико-иммунологическую характеристику больных, коинфицированных ВИЧ+ВГС.

6. Оценить иммунопатогенетические и дифференциально-диагностические особенности коинфицирования ВИЧ и ВГС.

Новизна исследования

При выполнении исследования впервые было установлено:

• В условиях коинфицирования ВИЧ и ВГС инфекционный процесс приобретает целый ряд клинико-лабораторных и иммунологических особенностей, которые формируются в большей степени с участием ВИЧ, чем ВГС.

• Среди признаков коинфекции ВИЧ+ВГС иммунологические

сдвиги мало зависят от различных эпигенетических факторов, в то время как

клинико-лабораторные особенности проявляют зависимость от пола,

9

возраста, наличия факторов аддикции и цирроза печени, вирусной нагрузки ВИЧ, проведения антиретровирусной терапии.

• Особенностями иммунологического статуса у больных моноинфекцией ВИЧ служило ключевое значение числа ЦТЛ (CD3+CD8+) при достоверном снижении числа ЕК (CD16+CD56+) и ЕКТ (СD3+СD56+), а при ХГС - ключевое значение числа ЦТЛ (CD3+CD8+) при высоком регуляторном значении ЕКТ (СD3+СD56+).

• Особенностями иммунологического статуса у больных, коинфицированных ВИЧ+ВГС, служило ключевое значение содержания в крови ЕК, экспрессирующих активирующие лектиновые рецепторы (CD56+NKG2D+), при снижении доли их секреторной субпопуляции CD56bright, регуляторного значения ЕКТ (СD3+СD56+) и эффективности гуморального иммунного ответа с участием В-лимфоцитов (CD19+).

Практическая значимость работы.

В процессе выполнения исследований было показано, что коинфицирование ВИЧ+ВГС приводят к развитию качественно иных иммунопатогенетических механизмов, чем моноинфицирование ВИЧ и ВГС, а выраженность симптоматики ХГС при коинфекции падает, что необходимо учитывать при оценке клинических данных.

Оценка лабораторных данных показала, что наличие у больных, инфицированных ВИЧ или ВГС, целого ряда клинико-лабораторных и иммунологических признаков в определенных диапазонах значений требует исключения диагноза коинфекции ВИЧ+ВГС. При этом установлен характер влияния на проявление клинико-лабораторные признаков коинфекции таких эпигенетических факторов как пол, возраст, факторы аддикции, цирроз печени, вирусная нагрузка ВИЧ, проведение антиретровирусной терапии.

Было установлено также, что наиболее рациональным способом выявления особенностей коинфекции ВИЧ+ВГС была иммунограмма. При этом такие параметры как процент В-лимфоцитов и доля СD56bright

субпопуляции среди естественных киллеров в наибольшей степени отражают специфику коинфицирования.

Положения, выносимые на защиту

1. Сопоставление клинико-лабораторных и иммунологических данных у больных, коинфицированных ВИЧ + ВГС, и моноинфицированных ВИЧ позволило выявить ряд специфических признаков, характерных как для коинфекции, так и для моноинфекции.

2. Сопоставление клинико-лабораторных и иммунологических данных у больных, коинфицированных ВИЧ + ВГС, и моноинфицированных ВГС позволило выявить ряд особенностей коинфекции, связанных, в первую очередь, с иммунопатогенезом этих заболеваний.

3. Анализ клинико-лабораторных и иммунологических данных позволил выделить дифференциально-диагностические критерии, позволяющие предполагать наличие коинфекции ВИЧ+ВГС у пациентов, инфицированных ВИЧ или ВГС, при учете значения различных эпигенетических факторов.

4. Иммунопатогенез инфекционного процесса при коинфекции ВИЧ+ВГС связан с падением роли реакций адаптивного иммунитета и ростом доли реакций врожденного иммунного ответа.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены и обсуждены на XII Международном конгрессе «Современные проблемы иммунологии, аллергологии и иммунофармакологии», Москва, Россия, 2013; Объединенном иммунологическом форуме, Нижний Новгород, Россия, 2013; XVIII Международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилитации, Лондон, Великобритания, 2013.

По материалам работы опубликовано 9 печатных работ, в том числе 3 статьи в изданиях, рекомендуемых ВАК РФ.

Внедрение результатов исследования в практику

11

Результаты диссертационной работы внедрены в учебный процесс на кафедре инфекционных болезней и эпидемиологии ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет (МГМСУ) им. А.И.Евдокимова» Минздрава РФ.

Результаты настоящего исследования используются в научно-практической деятельности лаборатории патогенеза и методов лечения инфекционных заболеваний МГМСУ, а также в клинической деятельности ГБУЗ Инфекционной клинической больницы № 2 ДЗМ.

Структура и объём диссертации Диссертация изложена на 146 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы по материалам и методам исследования, трёх глав собственных исследований, заключения и обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа иллюстрирована 47 рисунками, 27 таблицами. Список литературы содержит 173 источника, из них 23 отечественных и 150 зарубежных авторов.

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ОСОБЕННОСТЯХ КОИНФИЦИРОВАНИЯ ВИРУСАМИ

ИММУНОДЕФИЦИТА ЧЕЛОВЕКА И ГЕПАТИТА С

Современные исследования показывают, что инфекция, вызванная ВГС, очень широко распространена среди ВИЧ-инфицированных пациентов и по данным литературы достигает 40% [30]. Общие пути передачи увеличивают риск заражения обоими вирусами одновременно, особенно высок риск коинфекции при парентеральном пути заражения у потребителей внутривенных наркотических препаратов [113].

В результате взаимного влияния ВИЧ и ВГС друг на друга у коинфицированных больных могут наблюдаться серьезные клинические последствия [2, 153], в связи с чем одновременное наличие обеих инфекций сильно осложняет ведение таких больных [4]. Так, в 90% случаев развившаяся у ВИЧ-инфицированных людей ВГС-инфекция принимает хроническое течение, что значительно выше, чем риск хронизации заболевания у больных с моноинфекцией, где примерно у 30% пациентов возможна спонтанная элиминация вируса [153].

Безусловно, коинфекция представляет собой серьезный вызов защитным иммунным функциям организма как врожденным, так и адаптивным, поскольку установлено, что и ВИЧ, и ВГС обладают негативным влиянием на иммунную систему. В связи с этим значительная часть работ в современном научном мире принадлежит изучению механизмов, лежащих в основе иммунопатогенеза коинфекции ВИЧ+ВГС, и влияния одного вируса на течение заболевания, вызванного другим возбудителем [41, 77, 149].

1.1. Этиология, классификация и основные клинические проявления ВИЧ-инфекции

Долгие годы ВИЧ-инфекцию и ее заключительную стадию - синдром

приобретенного иммунодефицита (СПИД) - рассматривали как болезнь

гомосексуалов и наркоманов. В настоящее же время ВИЧ/СПИД является

13

важнейшей медико-социальная проблемой, потому как число заболевших и инфицированных продолжает неуклонно расти во всем мире. Впервые СПИД был описан в 1981 г. И если в начале 80-х годов наибольшее число зарегистрированных случаев ВИЧ-инфекции приходилось на Центральную Африку и США, то к концу 2000 г. в эпидемию были вовлечены уже все континенты, охватывая людей, которые не входят в группы, имеющие факторы риска инфицирования [130]. По данным Всемирной организации здравоохранения, в 2014 г. во всем мире насчитывалось около 36,9 миллионов людей, живущих с ВИЧ [15].

Эпидемиологическая ситуация по ВИЧ-инфекции в России остается сложной. Случаи ВИЧ-инфекции выявлены во всех субъектах Российской Федерации и с каждым годом число их возрастает. По данным Федерального научно-методического Центра по профилактике и борьбе со СПИДом количество инфицированных ВИЧ, зарегистрированных на территориях России на 31.12.2001, составило около 177 тысяч, а на 31.12.2014 г. увеличилось уже до 907 тысяч человек.

ВИЧ относят к семейству ретровирусов (Retroviridae), роду лентивирусов (ЬеПтгш). Как представитель семейства ретровирусов ВИЧ содержит РНК-геном, на матрице которого с помощью фермента обратной транскриптазы синтезируется цепочка ДНК, которая в дальнейшем встраивается в геном хозяина. Как для представителя рода лентивирусов для ВИЧ характерен длительный инкубационный период и медленное прогрессирование заболевания, приводящее в конечном итоге к смерти [147].

Было обнаружено два типа вируса: ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Различия между

ними заключаются в географии распространения и организации генома.

Более 90% случаев инфицирования в мире связанны с вирусом

иммунодефицита человека первого типа, который является этиологической

причиной глобальной пандемии. Поэтому в дальнейшем, говоря о ВИЧ-

инфекции, мы будем подразумевать ВИЧ 1 типа. Вирус иммунодефицита

14

второго типа (ВИЧ-2) эндемичен для Западной Африки и весьма редко встречается в остальных странах мира. Генетический материал ВИЧ-2 на 50% гомологичен ВИЧ-1 и вызывает аналогичное заболевание, но более доброкачественного и продолжительного течения [52].

Вирион ВИЧ имеет примерно 120 нм в диаметре и включает две основные структуры: оболочку и нуклеоид/нуклеокапсид (сердцевинная часть). Нуклеокапсид имеет характерную для ретровирусов форму конической капсулы, стенка которой состоит из белка р24. Внутри него находятся две одноцепочные молекулы РНК, с которыми связаны белки р7 и р9, а также комплекс ферментов: обратная транскриптаза (ревертаза), интеграза (эндонуклеаза) и протеаза. Оболочка вируса представляет собой фрагмент мембраны (наружной или эндоплазматического ретикулума) клетки-хозяина, в которой был собран вирион. Билипидный слой несет в себе наружный гликопротеин gр120 и трансмембранный гликопротеин gр41. Некоторое количество гликопротеина gр120 произвольно отделяется от вириона и попадает в кровь и ткани организма в виде растворимой субстанции. Внутри под оболочкой находится матриксный каркас, состоящий из белка p17 [158].

Геном ВИЧ кодирует три основных полипротеина: Gag, Pol и Env.

Полипротеин Gag впоследствии расщепляется на белки, входящие в состав

матриксного каркаса и нуклеокапсида, а Env дает начало gp160, который в

ходе посттрансляционных изменений расщепляется до gp120 и gp41 [85].

Полипротеин Pol является предшественником ферментов протеазы, обратной

транскриптазы и интегразы. Кроме того геном ВИЧ кодирует регуляторные

белки Tat и Rev, а также дополнительные белки Vif, Vpr, Vpu и Nef.

Изначально считалось, что дополнительные белки необязательны для

репликации вируса, но в последнее время эта точка зрения

пересматривается. Так, Vif может усилить инвазионную способность вируса

и способствовать инфицированию клеток, не являющихся типичными

клетками-мишенями для ВИЧ [37]. Роль Vpr, вероятно, заключается в

15

транспортировке вирусного генома в ядро зараженных клеток [139]. Vpu опосредует разрушение CD4-рецептора в эндоплазматическом ретикулуме и стимуляцию отпочковывания вирионов [37]. Nef имеет схожие функции [71].

Попав в слизистую оболочку или кровеносное русло человека, ВИЧ ищет клетки для проникновения и дальнейшего размножения в них. Прежде всего заражаются клетки иммунной системы, такие как макрофаги, клетки микроглии и лимфоциты, а именно CD4+ Т-лимфоциты, которые составляют четверть всех белых кровяных телец и являются основной мишенью ВИЧ в ходе инфекционного процесса [155]. Тем не менее, некоторые работы показывают, что ВИЧ обладает возможностью заражать клетки, лишенные маркера CD4, такие как В-лимфоциты, астроциты, тимоциты, CD8+ Т-лимфоциты, дендритрные клетки и эпителиальные клетки, а именно трофобласты [25, 83, 119].

Установлено, что вирус инфицирует клетки, экспрессирующие на своей поверхности CD4 и один из корецепторов CCR5 или CXCR4, которые в норме являются рецепторами хемокинов. Так, на мембране Т-лимфоцитов-хелперов расположен CD4-рецептор и СХ^4-корецептор, а на поверхности макрофагов и дендритных клеток содержится CD4-рецептор одновременно с корецептором CCR5 [46, 51].

На ранней стадии ВИЧ-инфекции вирус имеет большее сродство к макрофагам, в связи с чем его называют М-тропным. Поверхностный белок вируса gp120 способен связываться с CD4-рецептором и CCR5-корецептором. На более поздних стадиях вирус приобретает сродство к Т-лимфоцитам (Т-тропный), так как белок gp120 видоизменяется и становится способным связываться с клетками, на поверхности которых находятся и СБ4-рецепторы, и СХ^4-корецепторы [73].

Связывание ВИЧ с клеточными корецепторами существенно влияет на силу вирус-клеточного взаимодействия и содействует конформационным изменениям в gp41, необходимым для преодоления энергетического барьера,

образования пор и слияния мембран вируса и клетки [131].

16

Будучи медленной инфекцией, ВИЧ-инфекция имеет неуклонно прогрессирующее течение, протекающее в несколько стадий, что является основой для ее современной классификации.

За рубежом наиболее распространены классификации, предложенные экспертами ВОЗ в 1991 году и Центром по контролю за болезнями в Атланте (США) в 1993 году. Указанные клинические классификации конкретизируют нозологические формы оппортунистических заболеваний в зависимости от стадии патологического процесса.

В Российской Федерации используют классификацию В.И.Покровского, уточненную в 2006 году. отличающуюся большей клинической направленностью и рекомендованную к практике Минздравом РФ. Каждая стадия данной классификации характеризуется не только определенной клинической картиной, но и динамикой лабораторных показателей, количественные характеристики которых присущи конкретному этапу развития клинического течения ВИЧ-инфекции и позволяют определить выраженность иммунодефицитного состояния [14].

Стадия 1. «Стадия инкубации» - бессимптомный период, длящийся от 3 недель до 3 месяцев, во время которого идет активное размножение ВИЧ. Начинается от момента заражения и заканчивается появлением клинических симптомов и/или выработкой антител. В некоторых случаях стадия 1 может затягиваться, и антитела вырабатываются позже указанных сроков [42].

Стадия 2. «Стадия первичных проявлений». Репликация вируса продолжается, но проявляется первичный ответ организма на внедрение возбудителя. Стадия ранней ВИЧ-инфекции может протекать в нескольких формах.

2А. «Бессимптомная». Клинические проявления отсутствуют, тогда как ответ организма на внедрение ВИЧ проявляется лишь выработкой антител.

2Б. «Острая ВИЧ-инфекция без вторичных заболеваний». У

большинства больных наблюдаются симптомы, напоминающие клинику

гриппа или мононуклеоза, такие как лихорадка, сыпь на коже и слизистых

оболочках, лимфаденопатия, артралгия, миалгия. Может отмечаться увеличение печени, селезенки, появление диареи. В крови больных с острой ВИЧ-инфекцией могут обнаруживаться «мононуклеары». Лица, демонстрирующие более выраженную и стойкую симптоматику, имеют тенденцию к более быстрому прогрессированию до СПИД [105].

2В. «Острая ВИЧ-инфекция с вторичными заболеваниями». Наблюдается в 10-15% случаев и характеризуется появлением вторичных заболеваний различной этиологии (ангина, бактериальная или пневмоцистная пневмония, кандидозы, герпетическая инфекция и др.) на фоне снижения уровня CD4- Т-лимфоцитов и развивающегося вследствие этого иммунодефицита [5].

Продолжительность клинических проявлений острой ВИЧ-инфекции варьирует от нескольких дней до нескольких месяцев, однако обычно она составляет 2-3 недели. У падавляющего большинства пациентов стадия начальной ВИЧ-инфекции переходит в латентную стадию [12].

Стадия 3. «Латентная». На данном этапе заболевания происходит медленное прогрессирование иммунодефицита, компенсируемого за счет адекватного восполнения погибших CD4-Т-лимфоцитов новыми. Единственным клиническим проявлением заболевания является увеличение двух или более лимфатических узлов не менее чем в двух не связанных между собой группах (не считая паховые). Длительность латентной стадии составляет в среднем - 6-7 лет. В этот период отмечается постепенное снижение уровня СЭ4-Т-лимфоцитов, в среднем со скоростью 0,05-0,07*109/л в год [14, 20].

Стадия 4. «Стадия вторичных заболеваний». Массивная гибель CD-клеток на фоне продолжающейся репликации ВИЧ приводит к развитию оппортунистических инфекций, вызванных бактериями, вирусами, грибами и паразитами, а также к развитию опухолей как следствие серьезного нарушения иммунной системы [53].

Стадия 5. «Терминальная стадия». В этой стадии имеющиеся у больных вторичные заболевания приобретают необратимое течение. Даже адекватно проводимые противовирусная терапия и терапия вторичных заболеваний не эффективны, и больной погибает в течение нескольких месяцев. Для этой стадии типично снижение количества СЭ4-клеток ниже 0,05*109/л [8, 14].

1.2. Иммунопатогенез и диагностика ВИЧ-инфекции В основе патогенеза ВИЧ-инфекции лежит процесс многолетнего взаимодействия вируса с организмом хозяина. Одними из первых инфицируются дендритные клетки (ДК) (особенно клетки Лангерганса при инфицировании слизистых оболочек) и моноциты/макрофаги. Эти клетки доставляют вирус в кровь и в ближайшие лимфоидные органы, где представляют его СD4-Т-лимфацитам. При парентеральном заражении вирус может непосредственно инфицировать СD4+ Т-лимфоциты. Как уже упоминалось ранее, вирусы, изолируемые на начальных стадиях заболевания, относятся в основном к макрофаготропным. ВИЧ реплицируется в макрофагах/моноцитах с умеренной интенсивностью и, выходя из клетки, не оказывает на нее цитолитического действия. Эти клетки являются хроническим резервуаром вируса и дополнительным фактором распространения его в органах и тканях [159].

На стадии первичной инфекции (2-3 недели от момента инфицирования) заражение СD4+Т- лимфоцитов сопровождается резким повышением репликации вируса, что способствует дальнейшему распространению вируса в лимфоидных органах [118]. При этом количество СЭ4+ Т-лимфоцитов в крови уменьшается, а вирусная нагрузка (количество копий РНК ВИЧ) может достигать 1 млн. коп/мл и даже выше. На этой стадии за счет цитотоксических лимфоцитов (СЭ8+ Т-лимфоцитов и естественных киллеров), а также нейтрализующих антител, выявляемых на 312 неделе, удается частично корректировать иммунный ответ организма и

приостановить инфекционный процесс, что сопровождается восстановлением

19

количества CD4+ Т-лимфоцитов (но не до исходного уровня) и постепенным снижением уровня репликации вируса (концентрация РНК в периферической крови снижается на 3-5 порядков [32, 66].

К 6-8-му месяцу после инфицирования в уровне вирусной нагрузки, как правило, достигается плато, свидетельствующее о равновесии в отношениях между вирусом и организмом хозяина, причем количественные показатели уровня лимфоцитов и вирусной нагрузки индивидуальны. Клинически это соответствует стадии бессимптомной хронической инфекции, но репликация вируса продолжается, хотя погибшие CD4+ клетки еще восполняются соответствующим количеством новых. Для большинства пациентов продолжительность бессимптомного периода составляет от 8 до 12 лет [70].

Следующая, симптоматическая, фаза ВИЧ-инфекции характеризуется нарастающей активацией репликации вируса и дисфункцией иммунной системы, в частности снижением числа СD4+ Т-клеток. Процессы, лежащие в основе этих нарушений, многообразны [108].

Снижение абсолютного количества CD4+ клеток связано не только с прямым цитопатическим действием вируса. Одним из механизмов является деструкция инфицированных Т-хелперов за счет образования синцитиев -многоядерных клеток. В синцитий вовлекаются клетки, инфицированные ВИЧ, на поверхности которых появляются вирусные белки gp120 и gp41, и клетки, не обязательно зараженные ВИЧ, но на наружной мембране которых располагаются рецепторы CD4. Вовлеченные в эти структуры Т-лимфоциты становятся не способными выполнять свои защитные функции, даже если они не инфицированы. Другим механизмом является связывание свободного gpl20, циркулирующего в крови, с CD4 молекулами неповрежденных клеток, которые в дальнейшем распознаются иммунной системой как чужеродные и разрушаются. Предложена также гипотеза, согласно которой гибель CD4+ лимфоцитов при ВИЧ-инфекции связана с физиологической гибелью клеток (апоптоз), запускаемой взаимодействием gpl20 с CD4 рецепторами [26, 145].

Существуют и другие механизмы патогенеза ВИЧ, а именно -дисгармония взаимодействия цитокинов. Нарушается выработка цитокинов разными субпопуляциями Т-хелперов: уменьшается продукция T-хелперами 1-го типа (Тх1) интерлейкина-2 (ИЛ-2) и интерферона-гамма (ИФНу), участвующих в реализации клеточных иммунных реакций, и усиливается синтез T-хелперами 2-го типа (Тх2) ИЛ-4 и ИЛ-10, участвующих в реализации гуморального иммунного ответа. Кроме того, из-за постоянной активации мононуклеаров наблюдается гиперфункция цитокинов (фактора некроза опухоли-альфа, или ФНОа, ИЛ-1, ИЛ-6). В результате нарушений в синтезе цитокинов Т-клеточного и макрофагального происхождения, регулирующих функцию В-лимфоцитов, происходит их поликлональная активация, сопровождающаяся спонтанной продукцией иммуноглобулинов. Циркулирующие иммунные комплексы, состоящие из соединенных между собой вирусных антигенов и антител к ним, не только не справляются с вирусом, но даже способствуют распространению инфекции. В их составе вирусы могут беспрепятственно транспортироваться в кровь и ткани, сохраняя способность инфицировать чувствительные к ним клетки [120].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Вышеславцева Мария Владимировна, 2016 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Балмасова, И.П. Трансформирующий фактор роста ß и цитотоксичность CD56+ клеток при фиброзе и циррозе печени у больных хроническими вирусными гепатитами В и С [Текст] / И.П.Балмасова, Е.С.Малова, Е.В.Шмелева и соавт. // Российский аллергологический журнал. - 2010. - № 5, вып. 1. - С. 21-22.

2. Блохина, Н.П. Клинические аспекты гепатита С у ВИЧ-инфицированных [Текст] / Н.П.Блохина // Вирусные гепатиты: Достижения и перспективы (Информационный бюллетень). - 2001. - Т. 2, № 12.

3. Вирусные гепатиты в Российской Федерации 2009. Справочник [Текст] / под. ред. Г.Г. Онищенко, А.Б. Жебруна // Санкт-Петербург: НИИЭМ им. Пастера. - 2009. - 220 с.

4. Гепатит С и ВИЧ-инфекция: тактика ведения пациентов с сочетанной инфекцией. Клинический протокол для Европейского региона ВОЗ [Текст] / Под ред. И.Ерамовой, С.Матич, М.Мюнз // Phoenix Design Aid A/S — Denmark. - 2006. - 53 с.

5. Змушко, Е. И. ВИЧ-инфекция [Текст] / Е.И.Змушко, Е.С.Белозеров // Руководство для врачей. - СПб: Питер. - 2000. - 320 с.

6. Карпищенко, А.И. Медицинская лабораторная диагностика, программы и алгоритмы [Текст] / А.И.Карпищенко // - СПб.: Интермедика. -2001.

7. Козлов, В.К. Хронический гепатит С: иммунопатогенез, аспекты диагностики и современная стратегия комплексного лечения: руководство для врачей [Текст] / В.К.Козлов, В.В.Стельмах, В.Г.Радченко // Санкт-Петербург: Альтер Эго. - 2009. - 172 с.

8. Лысенко, А. Я., Турьянов М. X., и др. ВИЧ-инфекция и СПИД-ассоциированные заболевания [Текст] / Монография. М.: ТОО "Рарогъ", 1996. - 624 с.

9. Малова, Е.С. Хронические гепатиты В и С: иммунопатогенез и иммунодиагностика фиброзных изменений в печени [Текст] / Е.С.Малова // Автореф. дисс. ... докт. мед. наук. М. - 2011. - 44 с.

10. Малова, Е.С. СЭ56+ лимфоциты и иммунопатогенез хронического гепатита С [Текст] / Е.С.Малова, Н.Д.Юшук, И.П.Балмасова, Е.В.Шмелева // Иммунология. - 2010. - Т. 31, № 6. - С. 310-315.

11. Малова, Е.С. Связь между экспрессией рецепторов лектинового типа нормальными киллерами и выраженностью фиброза печени при хроническом вирусном гепатите С [Текст] / Е.С.Малова, И.П.Балмасова, Н.Д.Юшук и соавт. // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2010. - № 6. - С. 48-52.

12. Покровский В. В. ВИЧ-инфекция: клиника, диагностика [Текст] / Под общ.ред. В. В. Покровского.- М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 2000.- 496 с.

13. Покровский, В.И. Вирусные гепатиты в Российской Федерации. Аналитический обзор. 8 выпуск [Текст] / В.И.Покровский, А.Б.Жербун // СПб.: ФБУН НИИЭМ имени Пастера. - 2011.

14. Покровский. В.И. Инфекционные болезни и эпидемиология [Текст] / В.И. Покровский, С.Г. Пак, Н.И. Брико, Б.К. Данилкин // 2-ое изд. -М.:«ГЭОТАР-Медиа», 2007. - 816 с

15. Развитие эпидемии СПИДа. Доклад Объединенной программы Организации Объединенных Наций по ВИЧ/СПИДу (UNAIDS) и Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) [Текст] // - 2015.

16. Рахманова А. Г. ВИЧ-инфекция (клиника и лечение) [Текст] / СПб: "ССЗ". - 2000. - 367 с.

17. Сепиашвили, Р.И. Физиологические основы функционирования новой субпопуляции лимфоцитов - ЕКТ [Текст] / Р.И.Сепиашвили, И.П.Балмасова // Аллергология и иммунология. - 2005. - Т.6. -№ 1. - С. 14-22.

18. Сепиашвили, Р.И. Физиология естественных киллеров [Текст] / Р.И.Сепиашвили, И.П.Балмасова // Москва: Медицина-Здоровье. - 2005. -456с.

19. Хаитов, Р.М. Иммунология: учебник [Текст] / Р.М.Хаитов // 2-е изд., перераб. и доп. - М.: ГЭОТАР-Медиа. - 2011. - 528 с.

20. Хаитов, Р.М. СПИД [Текст] / Р.М.Хаитов, Г.А.Игнатьева // М. -1992. - 352 с.

21. Шмелева, Е.В. Иммунопрогностические критерии развития цирроза печени как исхода хронического вирусного гепатита С [Текст] / Е.В.Шмелева // Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. М. - 2009. - 24 с.

22. Ющук, Н.Д. Способ оценки фиброза печени у больных хроническим вирусным гепатитом С [Текст] / Н.Д.Ющук, И.П.Балмасова, О.О.Знойко и соавт. // Патент РФ № 2416794, 2011.

23. Ярилин, А.А. Иммунология: учебник [Текст] / А.А.Ярилин / -М.: ГЭОТАР-Медиа. - 2010. - 752 с.

24. Ahmad, A. Antibody-dependent cellular cytotoxicity in HIV infections [Text] / A.Ahmad, J.Menezes // FASEB J. - 1996. - Vol. 10. - P. 258-266.

25. Al-Harthi, L. Trophoblasts are productively infected by CD4-independent isolate of HIV type 1 [Text] / L.Al-Harthi, L.J.Guilbert, J.A.Hoxie, A.Landay // AIDS Res. Hum. Retrov. - 2002. - Vol. 18. - P. 13-17.

26. Alimonti, J.B. Mechanisms of CD4+ T lymphocyte cell death in human immunodeficiency virus infection and AIDS [Text] / J.B.Alimonti, T.B.Ball, K.R.Fowke // J. Gen. Virol. - 2003. - Vol. 84. - P.1649-1661.

27. Alter, G. NK cells in HIV-1 infection: Evidence for their role in the control of HIV-1 infection [Text] / G.Alter, M.Altfeld // J. Intern. Med. - 2009. -Vol. 265, № 1. - P. 29-42.

28. Altman, D.G. Statistics Notes: Diagnostic tests 1: sensitivity and specificity [Text] / D.G.Altman, J.M.Bland // BMJ. - 1994. - Vol. 308, N6043. -P. 1552.

29. Anthony, D.D. Selective impairments in dendritic cell-associated function distinguish hepatitis C virus and HIV infection [Text] / D.D.Anthony, N.L.Yonkers, A.B.Post et al. // J. Immunol. - 2004. - Vol. 172. - P. 4907-4916.

30. Backus, L. Hepatitis C coinfection increases mortality in HIV-infected U.S. veterans treated with highly active antiretroviral therapy [Text] / L.Backus, B.Phillips, D.Boothroyd et al. // Paper presented at: 11th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. - 2004. San Francisco, CA.

31. Balagopal, A. Human immunodeficiency virus-related microbial translocation and progression of hepatitis C [Text] / A.Balagopal, F.H.Philp, J.Astemborski et al. // Gastroenterology. - 2008. - Vol.135. - P. 226-233.

32. Bangham, C.R. CTL quality and the control of human retroviral infections [Text] / C.R.Bangham // Eur. J. Immunol. - 2009. - Vol. 39. - P. 17001712.

33. Battegay, M. Patients with chronic hepatitis C have circulating cytotoxic T cells which recognize hepatitis C virus-encoded peptides binding to HLA-A2.1 molecules [Text] / M.Battegay, J.Fikes, A.M.Di Bisceglie et al. // J. Virol. - 1995. - Vol. 69, N4. - P. 2462-2470.

34. Benhamou. Y. Liver fibrosis progression in human immunodeficiency virus and hepatitis C virus coinfected patients [Text] / Y.Benhamou, M.Bochet, V.Di Martino et al. // The Multivirc. Group. Hepatology. - 1999. - Vol. 30. - P. 1054-1058.

35. Bica, I. Snydman, Increasing mortality due to end-stage liver disease in patients with human immunodeficiency virus infection [Text] / I.Bica, B.McGovern, R.Dhar et al. // Clin. Infect. Dis. - 2001. - Vol. 32. - P. 492-497.

36. Boccato, S. Fibrosis progression in initially mild chronic hepatitis C [Text] / S.Boccato, R.Pistis, F.Noventa et al. // J. Viral. Hepat. - 2006. - Vol. 13, N 5. - P. 297-302.

37. Bour, S. The HIV-1 Vpu protein: a multifunctional enhancer of viral particle release [Text] / S.Bour, K.Strebel // Microb.Infect. - 2003. - Vol. 5. -P.1029-1039.

38. Brau, N. Slower fibrosis progression in HIV/HCV coinfected patients with successful HIV suppression using antiretroviral therapy [Text] / N.Brau,

M.Salvatore, C.F.Rios-Bedoya et al. // Journ. ofhepat. - 2006. - Vol. 44. - P.47-65.

150

39. Brenchley, J.M. Microbial translocation is a cause of systemic immune activation in chronic HIV infection [Text] / J.M.Brenchley, D.A.Price, T.W.Schacker et al. // Nat. Med. - 2006. - Vol. 12. - P.1365-1371.

40. Brenner, B.G. Role of antibodydependent cellular cytotoxicity and lymphokine-activated killer cells in AIDS and related diseases [Text] / B.G.Brenner, C.Gryllis, M.A.Wainberg // J. Leukoc. Biol. - 1991. - Vol. 50. - P. 628-640.

41. Bruno, R. Pathogenesis of liver damage in HCV-HIV patients [Text] / R.Bruno, P.Sacchi, M.Puoti et al. // AIDS Rev. - 2008. - Vol. 10. - P. 15-24.

42. Butto, S. Laboratory diagnostics for HIV infection [Text] / S.Butto, B.Suligoi, E.Fanales-Belasio, M.Raimondo // Ann. Ist. Super. Sanita. - 2010. -Vol.46. - P. 24- 33.

43. Cao, Y.Z. Identification and quantitation of HIV-1 in the liver of patients with AIDS [Text] / Y.Z.Cao, D.Dieterich, P.A.Thomas et al. // AIDS. -1992. - Vol. 6. - P. 65-70.

44. Carrington, M. Innate immune control of HIV [Text] / M.Carrington, G.Alter // Cold Spring Harb. Perspect. Med. - 2012. - Vol. 2, N 7, a007070.

45. Carson, W.E. CD56bright natural killer cell subsets: characterization of distinct functional responses to interleukin-2 and the c-kit ligand [Text] / W.E.Carson, T.A.Fehniger, M.A.Caligiuri // Eur. J. Immunol. - 1997. - Vol. 27, N2. - P. 354-360.

46. Chabot, D.J. Substitutions in a homologous region of extracellular loop 2 of CXCR4 and CCR5 alter coreceptor activities for HIV-1 membrane fusion and virus entry [Text] / D.J.Chabot, C.C.Broder // J. Biol. Chem. - 2000. - Vol. 275. - P.23774-23782.

47. Chang, K.M. Differential CD4(+) and CD8(+) T-cell responsiveness in hepatitis C virus infection [Text] / K.M.Chang, R.Thimme, J.J.Melpolder et al. // Hepatology. - 2001. - Vol. 33, N1. - P. 267-276.

48. Chen, Y.L. [The subpopulation CD4(+); CD25(+); Foxp3(+); CD127(low/-); regulatory T cells in peripheral blood of HIV-infected patients

correlated with disease progression] [Text] / Y.L.Chen, X.R.Chen, L.X.Qin et al. // Xi Bao Yu Fen ZiMian Yi XueZaZhi. - 2012. - Vol. 28, N 11. - P. 1188-1191.

49. Chen, G.Y. Involvement of TRAIL up-regulation of CD4+, CD8+ T cells in liver injury in chronic hepatitis C [Text] / G.Y.Chen, J.Q.He, G.C.Lv et al. // Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi. - 2004. - Vol. 12, N5. - P. 284-286.

50. Chen, C.-H. Relationship between liver function and brain shrinkage in patients with alcohol dependence [Text] / C.-H. Chen, J.Walker, R.Momenan et al. // Alcoholism: Clinical and Experimental Research. - 2012. - Vol. 36, N 4. - P. 625-632.

51. Cicala, C. HIV-1 envelope, integrins and co-receptor use in mucosal transmission of HIV [Text] / C.Cicala, J.Arthos, A.S.Fauci // Jour. of Transp. Med. -2010. - Vol. 9. - P.2.

52. Clavel, F. Isolation of a new human retrovirus from West African patients with AIDS [Text] / F.Clavel, D.Guetard, F.Brun-Vezinet et al. // Science. -1986. - Vol. 233. - P. 343-346.

53. Clifford, G.M. Cancer risk in HIV-infected persons: influence of CD4(+) count [Text] / G.M.Clifford, S.Franceschi // Future Oncol. - 2009. - Vol. 5. - P.669-678.

54. Coakley, E. Assessing chemokine co-receptor usage in HIV [Text] / E.Coakley, C.J.Petropoulos, J.M.Whitcomb // Cur. Opin. Infect. Dis. - 2005. -Vol. 18. - P. 9-15.

55. Cooper, M.A. The biology of human natural killer-cell subsets [Text] / M.A.Cooper, T.A.Fehniger, M.A.Caligiuri // Trends Immunol. - 2001. - Vol. 22, N11. - P. 633-640.

56. Craxi, A. EASL Clinical Practice Guidelines: management of hepatitis C virus infection [Text] / A.Craxi // J Hepatol. - 2011. - Vol. 55, N 2. - P. 245-264.

57. Danta, M. Recent epidemic of acute hepatitis C virus in HIV-positive men who have sex with men linked to high-risk sexual behaviours [Text] / M.Danta, D.Brown, S.Bhagani et al. // AIDS. - 2007. - Vol. 21. - P. 983-991.

58. De Rosa, F.G. Resolution of HCV infection after highly active antiretroviral therapy in a HIV-HCV coinfected patient [Text] / F.G.De Rosa, S.Audagnotto, O.Bargiacchi et al. // J.Infect. - 2006. - Vol.53. - P. 215-218.

59. Demin, L. NKT cells in HIV-1 infection [Text] / L.Demin, X.Xiao-Ning // Cell Res. - 2008. - Vol. 18. - P. 817-822.

60. Den Brinker, M. Hepatitis B and C virus co-infection and the risk for hepatotoxicity of highly active antiretroviral therapy in HIV-1 infection [Text] / M.Den Brinker, F.W.Wit, P.M.Wertheim-van Dillen et al. // AIDS. - 2000. - Vol. 14. - P. 2895-2902.

61. DiMartino, V. The influence of human immunodeficiency virus coinfection on chronic hepatitis C in injection drug users: a long-term retrospective cohort study [Text] / V.DiMartino, P.Rufat, N.Boyer et al. // Hepatology. - 2001. -Vol. 34. - P. 1193-1199.

62. Douek, D.C. Emerging concepts in the immunopathogenesis of AIDS [Text] / D.C.Douek, M.Roederer, R.A.Koup // Annu. Rev. Med. - 2009. - Vol. 60. -P. 471-484.

63. Dunn, C.J. Cytokines induced during chronic hepatitis B virus infection promote a pathway for NK cell-mediated liver damage [Text] / C.Dunn, M.Brunetto, G.J.Reynolds et al. // Exp. Med. - 2007. - Vol. 204, N3. - P. 667-680.

64. Durante-Mangoni, E. Hepatic CD1d expression in hepatitis C virus infection and recognition by resident proinflammatory CD1d-reactive T cells [Text] / E.Durante-Mangoni, R.Wang, A.Shaulov et.al. // J. Immunol. - 2004. -Vol. 173. - P. 2159-2166.

65. Falconer, K. Spontaneous HCV clearance in HCV/HIV-1 coinfection associated with normalized CD4 counts, low level of chronic immune activation and high level of T cell function [Text] / K.Falconer, V.D.Gonzalez, O.Reichard et al. // J. Clin.Virol. - 2008. - Vol. 41. - P.160-163.

66. Fanales-Belasio, E. HIV virology and pathogenetic mechanisms of infection: a brief overview [Text] / E.Fanales-Belasio, M.Raimondo, B.Suligoi,

S.Butto // Ann. Ist. Super. sAnlta. - 2010. - Vol. 46,№ 1. - P. 5-14.

153

67. Fehniger, T.A. Natural killer cells from HIV-1+ patients produce C-C chemokines and inhibit HIV-1 infection [Text] / T.A.Fehniger, G.Herbein // J. Immunol. - 1998. - Vol. 161. - P. 6433-6438.

68. Flach, B. Differential loss of invariant NKT cells and FoxP3+ regulatory T cells in HIV-1 subtype A and subtype D infections [Text] / B.Flach, P.Naluyima, K.Blom et al. // J. Acquir. Immune Defic. Syndr. - 2013. - Vol. 63, N 3. - P. 289-293.

69. Flores-Villanueva, P.O. Control of HIV-1 viremia and protection from AIDS are associated with HLA-Bw4 homozygosity [Text] / P.O.Flores-Villanueva, E.J.Yunis, J.C.Delgado et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2001. - Vol. 98. - P. 5140-5145.

70. Ford, E.S. Immunopathogenesis of asymptomatic chronic HIV Infection: the calm before the storm [Text] / E.S.Ford, C.E.Puronen, I.Sereti // Curr. Opin. HIV AIDS. - 2009. - Vol.4. - P. 206-214.

71. Foster, J.L. HIV-1 Nef: at the crossroads [Text] / J.L.Foster, J.V.Garcia // Retrovir. - 2008. - Vol. 5. - P. 84.

72. Fung, J. Hepatitis B and C virus-related carcinogenesis [Text] / J.Fung, C.L.Lai, M.F.Yuen // Clin. Microbiol. Infect. - 2009. - Vol. 15, N 11. - P. 964-970.

73. Garzino-Demo, A. Chemokines and defensins as HIV suppressive factors: an evolving story [Text] / A.Garzino-Demo // Curr. Pharm. Des. - 2007.-Vol. 13. - P.163-172.

74. Golden-Mason, L. Phenotypic and functional changes of cytotoxic CD56pos natural T cells determine outcome of acute hepatitis C virus infection [Text] / L.Golden-Mason, N.Castelblanco, C.O'Farrelly, H.R.Rosen // J. Virol. -2007. - Vol. 81, N17. - P. 9292-9298.

75. Gonzalez, V.D. Expansion of CD56- NK cells in chronic HCV/HIV-1 co-infection: reversion by antiviral treatment with pegylatedIFNalpha and ribavirin [Text] / V.D.Gonzalez, K.Falconer, J.Michaelsson // Clin. Immunol. - 2008. - Vol. 128. - P. 46-56.

76. Gonzalez, V.D. Expansion of functionally skewed CD56-negative NK cells in chronic hepatitis C virus infection: correlation with outcome of pegylated IFN-alpha and ribavirin treatment [Text] / V.D.Gonzalez, K.Falconer, N.K.Björkström et al. // J. Immunol. - 2009. - Vol. 183. - P. 6612-6618.

77. Gonzalez, V. D. Innate immunity and chronic immune activation in HCV/HIV-1 co-infection [Text] / V.D.Gonzalez, A.L.Landay, J.K.Sandberg // Clin. Immunol. - 2010. - Vol. 135. - P. 12-25.

78. Gonzalez, S.A. Hepatitis C Virus in Human Immunodeficiency Virus-Infected Individuals: An Emerging Comorbidity With Significant Implications [Text] / S.A.Gonzalez, A.H.Talal // Seminars in Liver Disease. - 2003. - Vol. 23, N 2. - P. 149-166.

79. Graham, C.S. Influence of human immunodeficiency virus infection on the course of hepatitis C virus infection: a meta-analysis [Text] / C.S.Graham, L.R.Baden, E.Yu et al. // Clin. Infect. Dis. - 2001. - Vol. 33. - P. 562-569.

80. Graziosi, C. Lack of evidence for the dichotomy of TH1 and TH2 predominance in HIV-infected individuals [Text] / C.Graziosi, G.Pantaleo, K.R.Gantt et al. // Science. - 1994. - Vol. 265. - P. 248-252.

81. Greener, R. AIDS and macroeconomic impact [Text] / in S. Forsyth (ed.): State of The Art: AIDS and Economics, IAEN, // - 2002. - P. 49-55.

82. Greub, G. Clinical progression, survival, and immune recovery during antiretroviral therapy in patients with HIV-1 and hepatitis C virus coinfection: the Swiss HIV Cohort Study [Text] / G.Greub, B.Ledergerber, M.Battegay, P.Grob et al. // Lancet. - 2000. - Vol. 356. - P. 1800-1805.

83. Gummuluru, S. Binding of human immunodeficiency virus type 1 to immature dendritic cells can occur independently of DC-SIGN and mannose binding C-type lectin receptors via a cholesterol-dependent pathway [Text] / S.Gummuluru, M.Rogel, L.Stamatatos, M.Emerman // J. Virol. - 2003. - Vol. 77. -P. 12865-12874.

84. Gumperz, J.E. CD1-specific T cells in microbial immunity [Text] / J.E.Gumperz, M.B.Brenner // Curr. Opin. Immunol. - 2001. - Vol. 13. - P. 471478.

85. Hallenberger, S. Inhibition of furin-mediated cleavage activation of HIV-1 glycoprotein gp160 [Text] / S.Hallenberger, V.Bosch, H.Angliker et al. // Nature. - 1992. - Vol. 360, № 6402. - P.358-361.

86. Hammond, K.J. NKT cells are phenotypically and functionally diverse [Text] / K.J.Hammond, S.B.Pelikan, N.Y.Crowe et al. // Eur. J. Immunol. - 1999. -Vol. 29, N 11. - P. 3768-3781.

87. Heller, T. Viral load as a predictor of progression of chronic hepatitis C? [Text] / T.Heller, L.B.Seeff // Hepatology. - 2005. - Vol. 42. - P. 1261-1263.

88. Herbein, G. The macrophage in HIV-1 infection: From activation to deactivation? [Text] / G.Herbein, A.Varin // Retrovirology. - 2010. - Vol. 7. - P. 33.

89. Herbeuval, J.P. CD4+ T-cell death induced by infectious and noninfectious HIV-1: role of type 1 interferon-dependent, TRAIL/DR5-mediated apoptosis [Text] / J.P.Herbeuval, J.C.Grivel, A.Boasso et al. // Blood. - 2005. -Vol. 106. - P. 3524-3531.

90. Hernandez, M.D. HIV/HCV Coinfection Natural History and Disease Progression, A Review of The Most Recent Literature [Text] / M.D.Hernandez, K.E.Sherman // Curr. Opin. HIV AIDS. - 2011. - Vol. 6, №6. - P.478-482.

91. Hershow, R. Hepatitis C virus coinfection and HIV viral load, CD4 cell percentage, and clinical progression to AIDS or death among HIV infected women: women and infants transmission study [Text] / R.Hershow, P.O'Driscoll, E.Handelsman et al. // CID. - 2005. - Vol. 40. - P. 859-867.

92. Hess, G. Clinical and diagnostic aspects of HIV-infection [Text] / G.Hess // Mannheim: Boehringer Mannheim GmbH - 1992. - P. 37.

93. Housset, C. Detection of HIV1 RNA and p24 antigen in HIV1-infected human liver [Text] / C.Housset, E.Lamas, C.Brechot // Res. Virol. - 1990. - Vol. 141. - P.153-159.

94. Iannello, A. Antiviral NK cell responses in HIV infection: viral strategies for evasion and lessons for immunotherapy and vaccination [Text] / A.Iannello, O.Debbeche, S.Samarani et al. // J. Leukoc. Biol. - 2008. - Vol. 84. -P. 27-49.

95. Jia, M. Impaired natural killer cell-induced antibody-dependent cellmediated cytotoxicity is associated with human immunodeficiency virus-1 disease progression [Text] / M.Jia, D.Li, X.He t al. // Clin. Exp. Immunol. - 2013. - Vol. 171, N 1. - P. 107-116.

96. Jinushi, M. Expression and role of MICA and MICB in human hepatocellular carcinomas and their regulation by retinoic acid [Text] / M.Jinushi, T.Takehara, T.Tatsumi et al. // Int. J. Cancer. - 2003. - Vol.104. - P.354-361.

97. Jo, M. Apoptosis induced in normal human hepatocytes by tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand [Text] / M.Jo, T.H.Kim, D.W.Seol et al. // Nat. Med. - 2000. - Vol. 6. - P. 564-567.

98. Jost, S. Control of Human Viral Infections by Natural Killer Cells [Text] / S.Jost, M.Altfeld // Annu. Rev. Immunol. - 2013. - Vol. 31. - P. 163-194.

99. Jost, S. Evasion from NK cell-mediated immune responses by HIV-1 [Text] / S.Jost, M.Altfeld // Microbes Infect. - 2012. - Vol. 14, N 11. - P. 904-915.

100. Kafrouni, M.I. Virally infected hepatocytes are resistant to perforin-dependent CTL effector mechanisms [Text] / M.I.Kafrouni, G.R.Brown, D.L.Thiele // J. Immunol. - 2001. - Vol. 167, N3. - P. 1566-1574.

101. Kanto T. Virus associated innate immunity in liver [Text] / T.Kanto // Front. Biosci. - 2008. - Vol.13. - P. 6183-6192.

102. Kanto, T. Innate immunity in hepatitis C virus infection: interplay among dendritic cells, natural killer cells and natural killer T cells [Text] / T.Kanto, N.Hayashi // Hepatol. Res. - 2007. - Vol.37. - P.319-326.

103. Kaufmann, G.R. CD4 T-lymphocyte recovery in individuals with advanced HIV-1 infection receiving potent antiretroviral therapy for 4 years [Text] / G.R.Kaufmann, L.Perrin, G.Pantaleo et al. // Arch. of Inter. Med. - 2003. -Vol.163. - P. 2187-2195.

104. Keck, Z.-Y. Hepatitis C virus E2 has three immunogenic domains containing conformational epitopes with distinct properties and biological functions [Text] / Z.-Y.Keck, A.O.DBeeck, K.G.Hadlock et al. // J. Virol. - 2004. - Vol. 78, N 17. - P. 9224-9232.

105. Keet, I.P. Predictors of rapid progression to AIDS in HIV-1 seroconverters [Text] / I.P.Keet, P.Krijnen, M.Koot et al. // AIDS. - 1993. - Vol. 7. - P. 51-57.

106. Kenna, T. NKT cells from normal and tumor-bearing human livers are phenotypically and functionally distinct from murine NKT cells [Text] / T.Kenna, L.Golden-Mason, S.A.Porcelli et al. // J. Immunol. - 2003. - Vol. 171. - P. 17751779.

107. Khakoo, S.I. HLA and NK cell inhibitory receptor genes in resolving hepatitis C virus infection [Text] / S.I.Khakoo, C.L.Thio, M.P.Martin et al. // Science. - 2004. - Vol. 305. - P. 872-874.

108. Khourya, G. The role of naive T-cells in HIV-1 pathogenesis: An emerging key player [Text] / G.Khourya, R.Rajasuriara // Clin. Immunol. - Vol. 141, № 3. - 2011. - P. 253-267.

109. Kim, A. Y. Coinfection With HIV-1 and HCV—A One-Two Punch [Text] / A.Y.Kim, R.T.Chung // Gastroenter. - 2009. - Vol. 137, № 3. - P. 795814.

110. Kim, A.Y. The magnitude and breadth of hepatitis C virus-specific CD8+ T cells depend on absolute CD4+ T-cell count in individuals coinfected with HIV-1 [Text] / A.Y.Kim, G.M.Lauer, K.Ouchi et al. // Blood. - 2005. - Vol. 105. -P. 1170-1178.

111. Kim, A.Y. Impaired hepatitis C virus-specific T cell responses and recurrent hepatitis C virus in HIV coinfection [Text] / A.Y.Kim, J.Schulze zurWiesch, T.Kuntzen et al. // PLoS. Med. - 2006. - Vol. 3. - P. 492.

112. Kovacs, A. Activation of CD8 T cells predicts progression of HIV infection in women coinfected with HCV virus [Text] / A.Kovacs, R.Karim,

W.J.Mack et al. // JID. - 2010. - Vol.201. - P.823-834.

158

113. Koziel, M.J.Viral hepatitis in HIV infection [Text] / M.J.Koziel, M.G.Peters // N.Engl. J. Med. - 2007. - Vol. 356. - P.1445-1454.

114. Krizhanovsky, V. Senescence of activated stellate cells limits liver fibrosis [Text] / V.Krizhanovsky, M.Yon, R.A.Dickins et al. // Cell. - 2008. - Vol. 134. - P. 657-667.

115. Lan, L. Hepatitis C virus infection sensitizes human hepatocytes to TRAIL-induced apoptosis in a caspase 9-dependent manner [Text] / L.Lan, S.Gorke, S.J.Rau et al. // J. Immunol. - 2008. - Vol. 181. - P. 4926-4935.

116. Lauer, G.M. Human immunodeficiency virus type 1-hepatitis C virus coinfection: intraindividual comparison of cellular immune responses against two persistent viruses [Text] / G.M.Lauer, T.N.Nguyen, C.L.Day et al. // J. Virol. -2002. - Vol. 76. - P. 2817-2826.

117. Lin, A.W. CD56+dim and CD56+bright cell activation and apoptosis in hepatitis C virus infection [Text] / A.W.Lin, S.A.Gonzalez, S.Cunningham-Rundles et al. // Clin. Exp. Immunol. - 2004. - Vol. 137, N2. - P. 408-416.

118. Little, S.J. Viral dynamics of acute HIV-1 infection [Text] / S.J.Little, A.R.McLean, C.A.Spina et al. // J. Exp. Med. - 1999. - Vol. 190. - P. 841-850.

119. Liu, Y. CD4-independent infection of astrocytes by human immunodeficiency virus type 1: requirement for the human mannose receptor [Text] / Y.Liu, H.Liu, B.O.Kim et al. // J. Virol. - 2004. - Vol. 78. - P. 4120-4133.

120. Locksley, R.M. Nine lives: plasticity among T helper cell subsets [Text] / R.M.Locksley // J. Exp. Med. - 2009. - Vol. 206. - P. 1643-1646.

121. Loko, M.A. The French national prospective cohort of patients coinfected with HIV and HCV (ANRS CO13 HEPAVIH): early findings 20062010 [Text] / M.A.Loko, D.Salmon, P.Carrieri et al. // BMC Infect. Disease. -2010. - Vol. 10. - P. 303.

122. Lopez-Dieguez, M. The natural history of liver cirrhosis in HIV/HCV coinfected patients [Text] / M.Lopez-Dieguez, M.L.Montes, J.F.Pascual-Pareja et al. // AIDS. - 2011. - Vol. 25. - P.899-904.

123. Macias, J. Increased hepatocyte fas expression and apoptosis in HIV and hepatitis C virus coinfection [Text] / J.Macias, M.A.Japon, C.Saez et al. // J. Infect. Dis. - 2005. - Vol. 192. - P. 1566-1576.

124. Martin, M.P. Epistatic interaction between KIR3DS1 and HLA-B delays the progression to AIDS [Text] / M.P.Martin, X.Gao, G.H.Lee et al. // Nat. Genet. - 2002. - Vol. 31. - P. 429-434.

125. Mattapallil, J.J. Massive infection and loss of memory CD4+ T cells in multiple tissues during acute SIV infection [Text] / J.J.Mattapallil, D.C.Douek, B.Hill et al. // Nature. - 2005. - Vol. 434. - P. 1093-1097.

126. Mavilio, D. Natural killer cells in HIV-1 infection: dichotomous effects of viremia on inhibitory and activating receptors and their functional correlates [Text] / D.Mavilio, J.Benjamin, M.Daucher et.al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2003. - Vol. 100. - P. 15011-15016.

127. Mehandru, S. Primary HIV-1 infection is associated with preferential depletion of CD4+ T lymphocytes from effector sites in the gastrointestinal tract [Text] / S.Mehandru, M.A.Poles, K.Tenner-Racz et al. // J.Exp. Med. - 2004. -Vol. 200. - P. 761-770.

128. Metelitsa, L.S. Human NKT cells mediate antitumor cytotoxicity directly by recognizing target cell CD1d with bound ligand or indirectly by producing IL-2 to activate NK cells [Text] / L.S.Metelitsa, O.V.Naidenko, A.Kant et al. // J. Immunol. - 2001. - Vol. 167. - P. 3114-3122.

129. Monforte Ade, A. Low frequency of severe hepatotoxicity and association with HCV coinfection in HIV-positive patients treated with HAART [Text] / A.Monforte Ade, R. Bugarini, P.Pezzotti // Acquir. Immune Defic. Syndr. - 2001. - Vol. 28. - P. 114-123.

130. Moore, R.D. Epidemiology of HIV infection in the United States: implications for linkage to care [Text] / R.D.Moore // Clin. Infect. Dis. - 2011. -Vol. 52. - P. 208-213.

131. Moore, J.P. The entry of entry inhibitors: a fusion of science and medicine [Text] / J.P.Moore, R.W.Doms // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. - 2003. -Vol. 100. - P.10598-10602.

132. Monto, A. Contributions to hepatic fibrosis in HIV-HCV coinfected and HCV monoinfected patients [Text] / A.Monto, S.Kakar, L.M.Dove et al. // Am. J. Gastroenterol. - 2006. - Vol. 101. - P. 1509-1515.

133. Motsinger, A. CD1d-restricted human natural killer T cells are highly susceptible to human immunodeficiency virus 1 infection [Text] / A.Motsinger, D.W.Haas, A.K.Stanic et al. // J. Exp. Med. - Vol.195. - P. 869-879.

134. Munshi, N. Hepatitis C and human immunodeficiency virus envelope proteins cooperatively induce hepatocytic apoptosis via an innocent bystander mechanism [Text] / N.Munshi, A.Balasubramanian, M.Koziel et al. // J. Infect. Dis. - 2003. - Vol. 188. - P.1192-1204.

135. Naranbhai, V. Changes in Natural Killer cell activation and function during primary HIV-1 Infection [Text] / V.Naranbhai, M.Altfeld, S.S.Karim et al. // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, N 1, e53251.

136. Natarajan, K. Structure and function of natural killer cell receptors: multiple molecular solutions to self, nonself discrimination [Text] / K.Natarajan, N.Dimasi, J.Wang et al. // Annu. Rev. Immunol. - 2002. - Vol. 20. - P. 853-885.

137. Nattermann, J. Surface expression and cytolytic function of natural killer cell receptors is altered in chronic hepatitis C [Text] / J.Nattermann, G.Feldmann, G.Ahlenstiel et al. // Gut. - 2006. - Vol. 55, N6. - P. 869-877.

138. Norris, S. Resident human hepatic lymphocytes are phenotypically different from circulating lymphocytes [Text] / S.Norris, C.Collins, D.G.Doherty et al. // J.Hepatol. - 1998. - Vol. 28, N 1. - P. 84-90.

139. Okumura, A. HIV-1 accessory proteins VPR and Vif modulate antiviral response by targeting IRF-3 for degradation [Text] / A.Okumura, T.Alce, B.Lubyova et al. // Virol. - 2008. - Vol.373. - P. 85-97.

140. Operskalski, E. HIV/HCV co-infection: pathogenesis, clinical complications, treatment, and new therapeutic technologies [Text] / E.Operskalski,

A.Kovacs // Current. HIV/AIDS Rep. - 2011. - Vol. 8. - P. 12-22.

141. Pachiadakis, I. Is hepatitis C virus infection of dendritic cells a mechanism facilitating viral persistence? [Text] / I.Pachiadakis, G.Pollara,

B.M.Chain et al. // Lancet Infect. Dis. - 2005. - Vol. 5, N5. - P. 296-304.

142. Peritt, D. Differentiation of human NK cells into NK1 and NK2 subsets [Text] / DPeritt, S.Robertson, G.Gri et al. // J. Immunol. - 1998. - Vol. 161, N11. - P. 5821-5824.

143. Peters, L. Hepatitis C virus coinfection does not influence the CD4+ recovery in HIV-1 infected patients with maximum virologic suppression [Text] / L.Peters, A.Mocroft, V.Soriano et al. // J. AIDS. - 2009. - Vol. 50, N 5. - P. 457-463.

144. Pham, T.N. Occult persistence and lymphotropism of hepatitis C virus infection [Text] / T.N.Pham, T.I.Michalak / World J. Gastroenterol. - 2008. - Vol. 14, N 18. - P. 2789-2793.

145. Porichis, F. HIV-specific CD4 T cells and immune control of viral replication [Text] / F.Porichis, D.E.Kaufmann // Curr. Opin. HIV AIDS. - 2011. -Vol. 6, № 3. - P. 174-180.

146. Potter, M. Impact of HCV viral replication on CD4+ T lymphocyte progression in HIV-HCV coinfection before and after antiretroviral therapy [Text] / M.Potter, A.Odueyungbo, H.Yang et al. // AIDS. - 2010. -Vol. 24. - P. 18571865.

147. Ratner, L. HIV life cycle and genetic approaches [Text] / L.Ratner // Perspect. Drug. Dis. Des. - 1993. - Vol. 1. - P. 3-22.

148. Rockstroh, J.K. Influence of hepatitis C virus infection on HIV-1 disease progression and response to highly active antiretroviral therapy [Text] / T.K.Rockstroh, A.Mocroft, V.Soriano et al.// The jour. of infect. dis. - 2005. -Vol. 192. - P. 992-1002.

149. Rotman, Y. Coinfection with Hepatitis C Virus and Human Immunodeficiency Virus: Virological, Immunological, and Clinical Outcomes [Text] / Y.Rotman. T.G.Liang // J. Virol. - 2009. - Vol. 83, N 15. - P. 7366-7374.

150. Sandberg, J.K. Selective loss of innate CD4(+) V alpha 24 natural killer T cells in human immunodeficiency virus infection [Text] / J.K. Sandberg, N.M.Fast // J. Virol. - 2002. - Vol.76. - P. 7528-7534.

151. Seki, E. TLR4 enhances TGF-beta signaling and hepatic fibrosis [Text] / E.Seki, S.De Minicis, C.H.Osterreicher et al. // Nat. Med. - 2007. - Vol. 13. - P. 1324-1332.

152. Sherman, K. Hepatitis C virus prevalence among patients infected with human immunodeficiency virus: a cross-sectional analysis of the US adult AIDS clinical trials groups [Text] / K.Sherman, S.Rouster, R.T.Chung, N.Rajicic // Clin. Infect. Dis. - 2002. - Vol. 34. - P.831-837.

153. Singal, A. Management of HCV virus infection in HIV/HCV coinfected patients: clinical review [Text] / A.Singal, B.Anand // World jour. of gastroenterology. - 2009. - Vol. 15,№ 30. - P. 3713-3724.

154. Sitia, G.J. MMPs are required for recruitment of antigen-nonspecific mononuclear cells into the liver by CTLs [Text] / G. Sitia, M.Isogawa, M.J.Iannacone et al. // Clin. Invest. - 2004. - Vol. 113, N 8. - P. 1158-1167.

155. Tagliamonte, M. Conformational HIV-1 Envelope on particulate structures: a tool for chemokine coreceptor binding studies [Text] / M. Tagliamonte, M.L.Tornesello, F.M.Buonaguro, L.Buonaguro // Jour.of Transl. Med. - 2010. - Vol. 9. - P.1.

156. Thein, H.H. Natural history of hepatitis C virus infection in HIV infected individuals and the impact of HIV in the era of highly active antiretroviral therapy: a meta-analysis [Text] / H.H.Thein, Q.Yi, G.J.Dore et al. // AIDS. - 2008. - Vol. 22. - P.1979-1991.

157. Thomas, R. Novel KIR3DL1 alleles and their expression levels on NK cells: convergent evolution of KIR3DL1 phenotype variation? [Text] / R.Thomas,

E.Yamada, G.Alter et al. // J. Immunol. - 2008. - Vol. 180. - P. 6743-6750.

163

158. Teixeira, C. Viral surface glycoproteins, gp120 and gp41, as potential drug targets against HIV-1: Brief overview one quarter of a century past the approval of zidovudine, the first anti-retroviral drug [Text] / C.Teixeira, J.R.Gomes, P.Gomes et.al. // Eur. Jour. of Med. Chem. - 2011. - Vol. 46, № 4. -P. 979-992.

159. Teleshova, N. Immunodeficiency virus exploitation of dendritic cells in the early steps of infection [Text] / N.Teleshova, I.Frank, M.Pope // J. Leukoc. Biol. - 2003. - Vol. 74, № 5. - P. 683-690.

160. Tuyama, A.C. Human immunodeficiency virus (HIV-1) infects human hepatic stellate cells and promotes collagen I and monocyte chemoattractant protein-1 expression: implications for the pathogenesis of HIV/HCV virus induced liver fibrosis [Text] / A.C.Tuyama, F.Hong, Y.Saiman et al. // Hepatology. - 2010. - Vol. 52, № 2. - P. 612-622.

161. Unutmaz, D. NKT cells and HIV infection [Text] / D.Unutmaz // Micr. andInfec. - 2003. - Vol. 5. - P. 1041-1047.

162. Valentin-Torres, A. Bidirectional NK/DC interactions promote CD4 expression on NK cells, DC maturation, and HIV infection [Text] / A.Valentin-Torres, C.M.Ramirez Kitchen, H.S.Haller, H.B.Bernstein // Virology. - 2012. -Vol. 433, N 1. - P. 203-215.

163. Velilla, P.A. Effect of low-dose IL-2 immunotherapy on frequency and phenotype of regulatory T cells and NK cells in HIV/HCV-coinfected patients [Text] / P.A.Velilla, M.T.Shata, C.S.Lages et al. // AIDS Res. Hum. Retroviruses. -2008. - Vol. 24. - P. 52-61.

164. Vlahakis, S.R. Human immunodeficiency virus-induced apoptosis of human hepatocytes via CXCR4 [Text] / S.R.Vlahakis, A.Villasis-Keever, T.S.Gomez_et al. // J. Infect. Dis. - 2003. - Vol. 188. - P. 1455-1460.

165. Volkmann, X. Increased hepatotoxicity of tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand in diseased human liver [Text] / X.Volkmann, U.Fischer, M.J.Bahr et al. // Hepatology. - 2007. - Vol. 46. - P. 1498 -1508.

166. Ward, J.P. HLA-C and HLA-E reduce antibody-dependent natural killer cell-mediated cytotoxicity of HIV-infected primary T cell blasts [Text] / J.P.Ward, M.I.Bonaparte, E.Barker // AIDS - 2004. - Vol. 18. - P. 1769-1779.

167. Williams, S.A. Regulation of HIV-1 latency by T-cell activation [Text] / S.A.Williams, W.C.Greene // Cytokine. - 2007. - Vol. 39, № 1. - P. 63-74.

168. Wynn, T.A. Fibrotic disease and the T(H)1/T(H)2 paradigm [Text] / T.A.Wynn // Nat. Rev. Immunol. - 2004. - Vol. 4. - P. 583-594.

169. Yacisin, K. Hepatitis C virus coinfection does not affect CD4 restoration in HIV Patients after initiation of antiretroviral therapy [Text] / K.Yacisin, I.Maida, M.J.Rios et al. // AIDS research and human retroviruses. -2008. - Vol. 24, N 7. - P. 935-940.

170. Yee, T. The natural history of HCV in a cohort of haemophilic patients infected between 1961 and 1985 [Text] / T.T.Yee, A.Griffioen, C.A.Sabin et al. // Gut. - 2000. - Vol. 47. - P. 845-851.

171. Ying, H.Y. Research progress in natural killer cell receptors [Text] / H.Y.Ying, X.Shen, R.R.Ding // Sheng Li Ke.Xue.Jin.Zhan. - 2000. - Vol. 31. - P. 25-29.

172. Yonkers, N.L. Accessory cell dependent NK cell mediated PBMC IFN-y production is defective in HIV infection [Text] / N.L.Yonkers, K.Milkovich, B.Rodriguez et al. // Clin. Immunol. - 2009. - Vol.131. - P. 288-297.

173. Zhu, H. Hepatitis C virus triggers apoptosis of a newly developed hepatoma cell line through antiviral defense system [Text] / H.Zhu, H.Dong, E.Eksioglu et al.// Gastroenterology. - 2007. - Vol.133. - P. 1649-1659.