Иммуногенетическое профилирование в лабораторном мониторинге эффективности лечения гепатита С у ВИЧ-инфицированных пациентов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.10, кандидат наук Ковалева, Екатерина Сергеевна

• Ковалева, Екатерина Сергеевна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Ковалева, Екатерина Сергеевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СОКРАЩЕНИЯ И УСЛОВНЫЕ ОБОЗНАЧЕНИЯ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1

1.1. Эпидемиология гепатита С у ВИЧ-инфицированных пациентов

1.2. Сочетанная инфекция ВИЧ/ВГС

1.2.1. Значение коинфекции ВИЧ при ВГС

1.2.2. Значение коинфекции ВГС для ВИЧ-инфекции

1.3. Алгоритмы лабораторной диагностики вирусного гепатита С

1.3.1. Особенности лечения гепатита С при ВИЧ-инфекции

1.4. Роль иммунологических и генетических факторов в эффективности лечения НСУ-инфекции

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Характеристика групп больных. Выбор сроков исследования

2.2. Общий анализ крови и лейкоцитарная формула

2.3. Иммунофенотипирование лимфоцитов

2.4. молекулярно-генетический анализ полиморфизма ключевых генов

цитокинов

2.5. Определение вирусной нагрузки ВИЧ и ВГС

2.6. Генотипирование ВГС методом ПЦР

2.7. Определение активности ферментов АСАТ и АДАТ

2.8. Статистический анализ

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Оценка эффективности проводимой терапии

3.2. Характеристика связи генотипа вируса гепатита С и

эффективности лечения гепатита С у ВИЧ-инфицированных пациентов

3.3. Оценка зависимости эффективности лечения вирусного гепатита

С от уровня вирусной нагрузки ВИЧ

3.4. Влияние сопутствующей терапии ВИЧ-инфекции (высокоактивная

антиретровирусная терапия) на эффективность лечения вирусного гепатита С

3.5. Оценка лейкоцитарного состава периферической крови у ВИЧ-инфицированных пациентов при лечении гепатита С

3.6. Оценка субпопуляций циркулирующих лимфоцитов у ВИЧ-инфицированных пациентов при лечении гепатита С

3.7. Оценка сопряженности аллельных вариантов мутаций генов цитокинов с эффективностью лечения гепатита С

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Сокращения и условные обозначения

АРТ - Антиретровирусная терапия

АЛТ - Аланинаминотрансфераза

АСТ - Аспартатаминотрансфераза

ВААРТ - Высокоактивная антиретровирусная терапия

ВГС - Вирусный гепатит С

ВИЧ - Вирус иммунодефицита человека

ВКО - Внутренний контрольный образец

ДНК - Дезоксирибонуклеиновая кислота

ИП - Ингибиторы протеазы

ИФА - Иммуноферментный анализ

КТ - Комбинированная терапия

МКПК - Мононуклеарные клетки периферической крови

ОГС - Острый гепатит С

ПЕГИФН-а - Пегилированный интерферон-альфа

ПИН - Потребители инъекционных наркотиков

ПЦР - Полимеразная цепная реакция

РНК - Рибонуклеиновая кислота

ТСЗП - Терминальная стадия заболеваний печени

УВО - Устойчивый вирусологический ответ

хгс - Хронический гепатит С

ЩФ - Щелочная фосфотаза

AP3S2 - Сигма-2 субъединица 3 адапторного комплекса

AZIN1 - Оазин ингибитор

AQP2 - Аквапорин

CD - Кластер дифференцировки

CTL - Цитотоксические Т-лимфоциты

DNA - Дезоксирибонуклеиновая кислота

ELISA - Твердофазный иммуноферментный анализ

HCV - Вирусный гепатит С

HIV - Вирус иммунодефицита человека

IL - Интерлейкин

IFN - Интерферон

NVL - Ядерная АТФаза

TRPM5 - 5 член субсемейства М потенциал-зависимых катионных

каналов

Th - Т-хелперы

RNA - Рибонуклеиновая кислота

STXBP5L - Синтаксин-связывающий белок

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Иммуногенетическое профилирование в лабораторном мониторинге эффективности лечения гепатита С у ВИЧ-инфицированных пациентов»

Введение.

Актуальность проблемы.

Изменившийся в последние годы спектр заболеваний у ВИЧ-инфицированных пациентов приводит к тому, что первостепенное значение переходит к патологиям, не игравшим прежде значимой роли. Среди подобных заболеваний важное место занимают вирусные поражения печени, особенно хронический вирусный гепатит С (ХВГС). В настоящее время ХВГС в значительной мере влияет на заболеваемость и смертность ВИЧ-инфицированных пациентов [Пименов Н.К., Чуланов В.П., 2012]. Устойчивый вирусологический ответ на противовирусную терапию гепатита С ПЕГ - интерфероном - альфа и рибавирином развивается в 50% случаев, а при 2 и 3 генотипах вируса в 72%. Так как антиретровирусная терапия (APT) приобретает все большую эффективность, одной из причин сокращения жизни ВИЧ-инфицированных пациентов становится вирусный гепатит С. Инфицирование ВИЧ изменяет клинические проявления и патогенез моноинфекции, вызванной ВГС [Мицура В.М., Жаворонок C.B., 2012]. При микст - инфекции ВИЧ/ВГС увеличивается вероятность развития фиброза и цирроза печени, растет уровень РНК ВГС в периферической крови и прогрессирование в конечную стадию заболевания печени (КСЗП) происходит быстрее [Kelleher Т.В., 2006]. На основании проводимых исследований вместе с увеличением эффективности антиретровирусных

препаратов, разрабатываются стратегии диагностики и лечения ВИЧ-инфицированных пациентов с вирусным гепатитом С. У таких пациентов противовирусная терапия пегилированным интерфероном альфа (ПЕГ-ИНФ) и рибавирином (РБВ) оказывается менее эффективной по сравнению с лечением моноинфекции и растет частота осложнений. Кроме того, специфическая по отношению к ВГС терапия может применяться в комбинации с другими методами лечения, в результате чего требуются дополнительные методы оценки ее эффективности у больных, инфицированных и ВИЧ, и ВГС [Ющук Н.Д., Максимов С.Л., 2009].

Существует немало генетических факторов, которые определяют патогенез, течение и хронизацию HCV-инфекции и модифицируют скорость развития фиброза печени при хроническом вирусном гепатите С (ХВГС). Изучена ассоциация полиморфизма примерно 20 генов-кандидатов с особенностями течения и осложнениями ХВГС [Тотолян A.A., Арсентьева H.A., 2012]. При этом особая роль принадлежит полиморфизму генов цитокинов — важных участников иммунопатогенеза вирусных гепатитов.

Генетические факторы, обуславливающие индивидуальные особенности организма, часто определяют развитие и течение заболеваний [J. Bidwell, L. Keen, 2003]. Поэтому изучение генетических параметров, контролирующих ключевые звенья патогенеза вирусного гепатита С является одним из актуальных и перспективных направлений науки. При этом

необходимо рассматривать не только генетические особенности, поскольку они не могут полностью раскрыть сложного каскада патогенетических механизмов заболевания. Эти механизмы могут быть ассоциированы с риском неэффективного лечения гепатита С. Таким образом, диагностика заболевания на досимптомном этапе развития, позволяет своевременно подобрать адекватную профилактику развития заболевания и назначить наиболее эффективную для этого пациента схему лечения. Такой подход к ведению пациента позволит свести к минимуму неблагоприятные эффекты лекарственных препаратов и повысить эффективность лечения. Кроме того, генодиагностика выполняется всего 1 раз в жизни. Результаты не могут изменится в течение жизни и не зависят от физиологического состояния.

Среди отечественных работ по изучению генетического полиморфизма при заболеваниях печени представлены лишь исследования генетических маркеров, связанных с быстрым развитием цирроза печени у пациентов с НСУ-инфекцией [Николаева Л.И., Самохвалов Е. И., 2012].

Цель исследования

Целью настоящей работы является оптимизация алгоритма обследования пациентов с ВГС/ВИЧ-инфекцией на основе оценки иммуногенетического профиля для повышения эффективности противовирусной терапии.

Задачи исследования

1. Исследовать зависимость эффективности терапии гепатита С от количества и степени активации Т-лимфоцитов и вирусной нагрузки РНК ВИЧ у ВИЧ-инфицированных пациентов в процессе лечения.

2. Оценить распределение аллельных вариантов генов системы интерферона AZIN1 (A/G), IFN (C/G), МхА (G/T), TLR4(C/T), в точках полиморфизма у ВИЧ инфицированных пациентов, проходящих лечение от гепатита С с разной эффективностью терапии.

3. Оценить распределение аллельных вариантов генов клеточного гомеостаза TRPM5 (С/Т), AP3S2 (A/G), NVL (C/G), STXBP5L (A/G), AQP2 (C/G), в точках полиморфизма у ВИЧ инфицированных пациентов, проходящих лечение от гепатита С с разной эффективностью терапии.

4. Оценить распределение аллельных вариантов иммунорегуляторных генов IL 28b (rs8099917, rsl2979860) и IL-10 (1082A/G, 592C/A) в точках полиморфизма у ВИЧ инфицированных пациентов, проходящих лечение от гепатита С с разной эффективностью терапии.

5. Разработать алгоритм прогноза течения гепатита С при ВИЧ-инфекции на основе иммуногенетических параметров и данных анамнеза.

Новизна исследования

Впервые проведено комплексное исследование особенностей функционирования различных звеньев иммунного ответа у пациентов с ВГС/ВИЧ-инфекцией с различной эффективностью лечения гепатита С.

Впервые установлена взаимосвязь полиморфизма генов ключевых цитокинов с эффективностью лечения вирусного гепатита С у ВИЧ-инфицированных пациентов.

Впервые оценена корреляция и взаимосвязь между неэффективной противовирусной терапией и особенностями Т-клеточного иммунного ответа при смешанной ВГС/ВИЧ-инфекцией.

Научно-практическая значимость и внедрение результатов

исследования

1. Разработан клинико-диагностический алгоритм, включающий комплекс определенных генетических и иммунологических маркеров, что позволит прогнозировать результат ПВТ, и уровень прогрессии вирусного гепатита С.

2. Диагностический алгоритм позволил индивидуализировать терапию для каждого пациента со смешанной ВГС/ВИЧ - инфекцией, вследствие чего увеличится продолжительность и качество жизни ВИЧ инфицированных пациентов с хроническим гепатитом С.

3. Полученные данные используется при подготовке студентов и

интернов, на курсах ФУВ на кафедре клинической лабораторной диагностики

и инфекционных болезней ВолгГМУ, а также врачами - инфекционистами в ГКУЗ «ВО ЦПБ СПИД и ИЗ».

Основные положения, выносимые на защиту

1. Эффективность противовирусной терапии гепатита С определяется уровнем вирусной нагрузки ВИЧ и степенью активации СБ4+С025+ Т-лимфоцитов совместно с вирусологическим и биохимическим критериями у ВИЧ-инфицированных пациентов.

2. Индивидуальные особенности функционирования в системе генов интерферона играют важную роль в эффективности лечения гепатита С у ВИЧ-инфицированных пациентов.

3. Различия в регуляции внутриклеточного гомеостаза у ВИЧ-инфицированных пациентов оказывают влияние на эффективность противовирусной терапии гепатита С.

4. В качестве благоприятных прогностических признаков эффективности терапии пегилированным интерфероном-а и рибавирином выступают аллельные варианты иммунорегуляторного гена 1Ь-10 (1082А/С).

5. Установленная связь полиморфизмов генов цитокинов с достижением устойчивого вирусологического ответа является основой для получения оценки прогноза эффективности лечения, что позволит в ранний период

терапии, еще до получения вирусологического ответа, индивидуализировать и оптимизировать терапию гепатита С.

Апробация работы Апробация диссертации проведена на межкафедральном совещании кафедр: клинической лабораторной диагностики, иммунологии и аллергологии, молекулярной биологии и генетики ГБОУ ВПО ВолгГМУ города Волгограда 13.06.2013 г.

Материалы работы были представлены на научно-практической врачебной конференции «Инновационные технологии в лабораторной диагностике» (Волгоград, 2009), 68-ой открытой научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (Волгоград, 2010), 69-ой открытой научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (Волгоград, 2011), Ш Всероссийском научно-практическом семинаре для молодых ученых «Методологические аспекты экспериментальной и клинической фармакологии» (Волгоград, 2011), Первой всероссийской научной конференции молодых ученых-медиков «Инновационные технологии в медицине XXI века» (Москва, 2012), 71-ой открытой научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием

«Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (Волгоград, 2013)

По материалам работы опубликовано 7 печатных работ, из них 2 - в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы, посвященной результатам собственного исследования, обсуждения результатов и выводов. Работа изложена на 123 страницах машинописного текста, иллюстрирована 15 таблицами, 15 рисунками.

Библиографический указатель содержит 149 источников, из них 17 на русском, 132 на иностранном языке.

Глава 1

1.1. Эпидемиология гепатита С у ВИЧ-инфицированных пациентов

Вирус гепатита С на сегодняшний день получил широкое распространение из-за парентеральных манипуляций. Около 500 млн. человек инфицированы ВГС и большая их часть - скрытые носители. У больных с острым гепатитом С в 50-85% случаев развивается хроническая персистирующая ВГС-инфекция, которая развивается в организме в течение нескольких лет [Alter MJ.,2006].

Частота встречаемости гепатита С в США, Западной Европе составляют 0,5-3% от общей численности населения, а в Африке, Азии, Восточной Европе до 4-20%. Такой разброс частот в разных странах и регионах объясняется разной доступностью ранней диагностики и чрезвычайной неоднородностью ВГС [Simmonds et al.,2006].

В Российской Федерации в результате проведения комплекса мероприятий в рамках национального приоритетного проекта в сфере здравоохранения заболеваемость острым вирусным гепатитом снизилась. В 2011 году на 100 тысяч человек приходилось 1,8 тысяч больных острым гепатитом С, тогда как в 2005 году 22 тысячи. Заболеваемость же ХВГС к 2011 году выросла с 32 до 40 тысяч больных на 100 тысяч человек. В общей структуре хронических вирусных гепатитов доля ХВГС в 2012 году составила 74,4% [Пименов Н.К., 2012].

В последнее время инфекция, вызванная вирусом гепатита С (ВГС), широко распространена среди ВИЧ-инфицированных пациентов и заболеваемость гепатитом С продолжает расти в данной группе населения в отличие от других. При этом лечение гепатита С получают лишь очень немногие ВИЧ-инфицированные пациенты, поскольку одновременное наличие двух инфекций сильно осложняет ведение таких больных [Ющук Н.Д., 2009].

До применения высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) осложнения хронических заболеваний печени, вызванных ВГС-инфекцией, встречались редко, так как больные умирали от тяжелого иммунодефицита вызванного ВИЧ. Высокоактивная терапия позволяет значительно увеличить продолжительность жизни ВИЧ-инфицированных пациентов, поэтому на первый план теперь выходят осложнения, связанные с хронической ВГС-инфекцией. Теперь одной из основных причин смерти ВИЧ-инфицированных пациентов с гепатитами С и В чаще всего является терминальная стадия заболевания печени (ТСЗП) [Б1е1епсЬ О.Т.,1999, Мицура В.М., 2012]. Несмотря на то, что применяются достаточно эффективные методы лечения хронических вирусных гепатитов, большинство пациентов его не получают, что еще больше приводит к необходимости разработки клинических рекомендаций, повышения доступности лечения и расширения сферы его применения путем комплексного медицинского обслуживания.

Существуют причины того, что не всем пациентам с коинфекцией (0— 23%) проводится лечение гепатита С [Chung R.T. et al.,2004].

• Данные об эффективности терапии интерфероном и рибавирином при коинфекции гепатитом С у ВИЧ-инфицированных были получены сравнительно недавно и пока эти препараты малодоступны.

• Для пациентов, употребляющих наркотики, противовирусная и антиретровирусная терапия (APT) остается недоступной.

• Не разработаны точные рекомендации по диагностике и лечению гепатита С в данной группе пациентов.

• Оценка тяжести гепатита С и эффективности лечения требуют высокой технической оснащенности и квалификации.

• При лечении гепатита С возникает широкий спектр побочных эффектов на фоне ПВТ.

• Высокая стоимость терапии.

1.2. Сочетанная инфекция ВИЧ/ВГС

У пациентов с микст-инфекцией ВИЧ/ВГС фиброз печени развивается значительно чаще, чем у пациентов только с ВГС, даже с учетом таких факторов, как возраст, пол, употребление наркотиков или алкоголя [Rosenberg WM et al.,2004]. У данных больных наблюдаются нарушения функционирования звеньев иммунного ответа на инфекцию ВГС. У пациентов с выраженным иммунодефицитом ВИЧ-инфекция ускоряет

прогрессирование связанного с ВГС поражения печени, поскольку способствует повышению:

• концентрации РНК ВГС в плазме крови, что значительно уменьшает шансы спонтанного выздоровления при остром гепатите [Poynard Т et al.,2003];

• степени прогрессирования фиброза, цирроза, печеночной недостаточности, гепатоклеточной карциномы (ГКК) [Ziol М et al.,2005].

Имеются данные что ВААРТ с использованием ингибиторов протеазы (ИП) может снижать тяжесть поражения печени и связанную с ним смертность среди пациентов с коинфекцией ВИЧ/ВГС [Vallet-Pichard A, Pol S.,2006].

У пациентов с ВИЧ/ВГС часто встречаются и сопутствующие патологические процессы, усугубляющие поражение печени (гепатит В, лекарственные и токсические гепатиты, жировая дистрофия печени), что также способствует развитию осложнений, связанных с ВГС [Soriano V, Bravo R.,1994],

Спонтанная элиминация ВГС у ВИЧ-инфицированных пациентов наблюдается реже, чем в у пациентов в отсутствии иммунодефицита. В острой фазе ВГС-инфекции РНК ВГС может не определяться, поэтому элиминация вируса подтверждается путем двукратного (с интервалом в 3-6

месяцев) определения количества вирусной РНК методом ПЦР [Sherman КЕ et al.,1991]. У пациентов с ВИЧ - инфекцией - молекулярно-генетическое исследование на наличие инфекции ВГС иногда дает ложноотрицательный результат. Однако благодаря высокой чувствительности новых методов ложноотрицательные результаты теперь получают достаточно редко [Lee SR, Kardos KW, 2011].

Наличие вирусного гепатита С практически не оказывает влияния на эффективность ВААРТ, иммунологические, вирусологические и клинические пказатели прогрессирования ВИЧ-инфекции. Однако при наличии нескольких определенных генотипов ВГС такое влияние вполне возможно [Grebely J et al.,2005].

Значимых отличий в частотах смертности от ВИЧ-инфекции между пациентами с коинфекцией ВГС/ВИЧ и пациентами только с ВИЧ особенно при получении ВААРТ не найдено [Greub G., Ledergerber В.,1997]. Однако у ВИЧ-инфицированных пациентов с гепатитом С растет риск гепатотоксического действия антиретровирусных (АРВ) препаратов и поражения печени [Chung R.T. et al.,2004].

1.2.1. Значение коинфекции ВИЧ при ВГС

Состояние иммунодефицита, обусловленное наличием ВИЧ-инфекции затрудняет лабораторную диагностику ВГС-инфекции и способствует получению ложноотрицательных результатов при выявлении антител к

вирусу гепатита С (анти-HCV) методом ИФА. Подобные результаты тестирования на анти-HCV антитела прямо связаны с низким уровнем CD4+ Т - лимфоцитов у ВИЧ-инфицированных больных (< 100 кл/мкл). В связи с такими особенностями ВИЧ-инфицированным пациентам, при наличии признаков воспалительного процесса в печени и отсутствии анти-HCV антител в крови, необходимо определять наличие РНК ВГС методом ПЦР, для исключения или подтверждения наличия вирусного гепатита С [Галиулин Н.И., 2011].

Состояние иммунодефицита, которое ассоциируется с ВИЧ-инфекцией, способствует более выраженным воспалительным и фибротическим процессам в ткани печени, и более быстрым темпам фиброзирования и развития цирроза [Vogel М et al., 2005]. Например, в 1Л случаев употребления внутривенно наркотические препараты ВИЧ-инфицированными пациентами, у них развивается цирроз печени через 15 лет от момента инфицирования. У подобной категории, но при отсутствии ВИЧ - инфекции, такой показатель равен 6,5%.

Таким образом, ВИЧ-инфекция оказывает влияние на ВГС-инфекцию по следующим направлениям в клинической практике: от затруднений в лабораторной диагностики ВГС-инфекции до возрастаний рисков прогрессирующего заболевания печени и перинатальной передачи ВГС. Однако, гепатит С - важная оппортунистическая инфекция с

потенциальными и серьезными рисками для ВИЧ-инфицированных пациентов.

1.2.2. Значение коинфекции ВГС для ВИЧ-инфекции

ВГС-инфекция представляет собой неблагоприятный фактор для ВИЧ-инфицированных пациентов, способствуя более быстрому развитию иммунодефицита, сопровождающегося снижением уровня CD4+ Т-лимфоцитов [Crowe S.M., Carlin J.B.,1991]. Другими словами можно предположить, что ВГС может ускорять прогрессию ВИЧ-инфекции и возрастание риска неблагоприятного исхода вследствие развития СПИДа. Daar E.S. [Daar E.S., Lynn H.,2001] изучал влияние уровня РНК ВГС на течение ВИЧ-инфекции. В его исследовании было установлено, у ВИЧ-инфицированных пациентов с ХВГС концентрация РНК ВГС прямо пропорционально связана с динамикой прогрессии ВИЧ-инфекции и СПИДа.

Высокоактивная антиретровирусная терапия (ВААРВТ), применяемая для лечения ВИЧ-инфекции, часто сопровождается увеличением количества сведений о ее гепатотоксичности [Sim SM et al., 1998]. Учитывая действие самих антиретровирусных препаратов, увеличение активности трансаминаз связывают с усилением иммуноопосредованного, вызванного применением препаратов, разрушения инфицированных гепатоцитов. Одним из дополнений является митохондриальная дисфункция [Salmon-Ceron D, 2001], которая приводит к росту риска развития печеночной недостаточности для

ВИЧ-инфицированных больных, получающих нуклеозидные аналоги. Таким образом, у ВИЧ-инфицированных пациентов наличие инфекции гепатита С повышает возможность развития гепатотоксичности во время лечения ВИЧ-инфекции. Результаты исследования МеЫп Б.С. [МеМпБ.С., Ьее1.К..,2000], гепатотоксичности показывают, что частота отмены ВААРВТ значительно выше, а эффективность ниже у больных, инфицированных ВИЧ и ВГС, чем у пациентов, инфицированных только ВИЧ. Например, в своей работе вгеиЬ в. [вгеиЪ в., Ьеёе^егЬег В., 1997] продемонстрировал влияние наличия ВГС на антиретровирусную терапию у коинфицированных больных. Оно включало грубое нарушение иммунного ответа на специфическую терапию ВИЧ-инфекции и незначительное повышение уровня СЭ4+ лимфоцитов, что возможно связывает повышенный риск прогрессии ВИЧ-инфекции до СПИДа у больных с микт-инфекцией.

Таким образом, наличие ВГС оказывает негативное влияние на высокоактивную антиретровирусную терапию ВИЧ-инфекции и на ожидаемую продолжительность жизни пациентов. Это приводит к возрастанию интереса по изучению течения вирусного гепатита С у больных с микст-инфекцией ВИЧ/ВГС и является сложной и интересной современной проблемой.

1.3. Алгоритмы лабораторной диагностики вирусного гепатита С

Наличие ВГС - инфекции можно предположить при повышении активности печеночных ферментов при наличии факторов риска. При подозрении на острую инфекцию, возможно со скрытой формой течения, рекомендуется применять иммуноферментные тест-системы третьего поколения (ELISA). Выявление в сыворотке или плазме РНК HCV служит подтверждением наличия инфекции у пациентов, которые не имеют антител к HCV. При этом у некоторых пациентов возможны отрицательные результаты серологических и молекулярно-генетических исследований, тогда им должно проводиться повторное исследование в течение, по крайней мере, 6 месяцев [Lee SR, Kardos KW,2011].

Если при биохимическом исследовании сыворотки крови среди показателей AJIT, ACT, ЩФ, общего билирубина, нормы превышены хотя бы у двух, то необходимо провести иммунноферментный анализ (ИФА) на анти-HCV антитела. Если результат ИФА положительный, проводятся исследования для выявления РНК ВГС, генотипирование и определение уровня виремии методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) для назначения противовирусной терапии.

Алгоритм лабораторного обследования пациентов на наличие ВГС представлен на рис. 1.

норма

С \

Биохимический

печеночный спектр:

АЛТ, ACT, ЩФ,

общий билирубин

V_)

Превышение нормы

отрицательно

ИФА на анти-HCV

положительно

Динамическое наблюдение

Отрицательно

ПЦР HCV-RNA (генотип и виремия)

положительно

Клиническая диагностика и лечение

Рисунок 1. Алгоритм обследования пациентов для выявления гепатита С. (По Соринсону С.Н.)

При превышение нормальных показателей печеночных проб в случаях отрицательного результата ИФА и отрицательного результата ПЦР, ведется динамическое наблюдение один раз в три месяца. При повышенных показателях печеночных проб, положительного результата ИФА и положительного результата ПЦР проводится клиническая диагностика,

подбор и контроль эффективности противовирусной терапии вирусного гепатита С.

Необходимо помнить, что наличие или отсутствие РНК ВГС определяет только фазу процесса (активный, неактивный), но, как правило, не является диагностическим критерием. [Ра\у1о18ку 1М,2002].

1.3.1. Особенности лечения гепатита С при ВИЧ-инфекции

Возможность лечения НСУ-инфекции должна рассматриваться для любого ВИЧ-инфицированного пациента с компенсированными заболеваниями печени. Целью терапии ВГС у ВИЧ-инфицированных является достижение устойчивого вирусологического ответа (УВО), снижение темпа прогрессирования заболевания при выраженном фиброзе, подавление активности воспалительного процесса, что, в конечном итоге, улучшит результаты проведения антиретровирусной терапии [Ганкина Н.Ю., 2010].

В настоящее время лечение ВГС у ВИЧ-инфицированных пациентов основывается на том, что перед началом проведения терапии важно оценить риски, сопровождающие лечение (возможность развития побочных эффектов и изменение качества жизни), с рисками отсутствия лечения, особенно у больных с выраженным дегенеративным процессом в ткани печени [Маше Б.,2004]. До начала противовирусной терапии также следует провести оценку результатов лабораторных данных о степени прогрессии ВИЧ-инфекции

(количество РНК ВИЧ и CD4 Т - лимфоцитов), имеющие важное значение в оценке риска развития СПИДа. Ранее интерферон-альфа (а-ИФН) был единственным препаратом, применяемым для терапии ВГС, как в случае моноинфекции, так и при наличии ВИЧ-инфекции. Частоты стойкого вирусологического ответа после годового курса лечения не значительно отличается у пациентов с ВИЧ-инфекцией (22,5%) и без нее (25,9%) [MelvinD.C., LeeJ.K..,2000]. Но при низком уровне CD4 Т-лимфоцитов вероятность эффективности ИФН-терапии ниже [Thomas D,2006].

Можно также отметить, что при наличии УВО после проведения лечения гепатита С у ВИЧ-инфицированных пациентов, возможность рецидива ВГС-инфекции возможно не чаще, чем при моноинфекции ВГС, даже учитывая более выраженный иммунодефицит, что говорит о возможности элиминации ВГС-инфекции и у ВИЧ-инфицированных пациентов [Grebely J et al.,2005]. Положительный клинический эффект противовируной терапии при лечении ВГС в будущем достигается с использованием комбинации препаратов с различными противовирусными эффектами. Есть ряд причин, говорящих в пользу комбинированного лечения гепатита С у ВИЧ-инфицированных пациентов. Одной из них является высокая степень активности вируса гепатита С, как важная его биологическая особенность [Hadziyannis SJ et al.,2004]. Именно она обуславливает высокую частоту мутаций вирусной РНК, что может

приводить к быстрому отбору и накоплению резистентных штаммов и, соответственно к отсутствию вирусологического ответа на лекарство при применении только одного интерферона. Задачей комбинированной терапии является получение непрерывного, длительного и максимального подавления репликации вируса. Целесообразность комбинированного лечения гепатита С у ВИЧ-инфицированных больных объясняется такими факторами, как сравнительно высокий уровень РНК ВГС в сыворотке и более выраженная стадия фиброза у ВИЧ-инфицированных пациентов в сравнении с больными, не инфицированными ВИЧ.

Стандартным подходом к лечению гепатита С является комбинация а-ИФН с рибавирином. Подавление репликации многих вирусов объясняется тем, что рибавирин является аналогом нуклеозидов. Но его противовирусный эффект по отношению к ВГС и механизм действия до конца не изучен. К ВИЧ инфекции рибавирин аналогичным действием не обладает. При проведении клинических испытаний фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий между рибавирином и препаратами, применяемыми для лечения ВИЧ-инфекции обнаружено не было. Для ферментов цитохрома Р450 рибавирин не является субстратом, не оказывает на них ингибирующего или индуцирующего влияния, что является потенциально опасным при одновременном применении ингибиторов протеаз. При исследованиях in vitro было установлено, что взаимодействие

может осуществляться посредством трех следующих механизмов: влияния на фосфорилирование, изменение активности ферментов или воздействие на клеточные механизмы захвата нуклеозидов. Способность ингибировать in vitro фосфорилирование некоторых аналогов нуклеозидов у рибавирина есть к таким препаратам как зидовудин и ставудин. Он представляет собой конкурентный субстрат для тимидинкиназы. Но подтверждений того, что рибавирин ингибирует зидовузин и ставудин пока опубликовано не было [Japour AJ et а1.,1996]. При исследовании эффективности применения ИФН альфа в комбинации с рибавирином для лечения ВГС-инфекции у ВИЧ-инфицированных больных были получены многообещающие результаты. По полученным данным частота УВО в результате лечения ВГС значимо не отличается между ВИЧ-инфицированными и не инфицированными ВИЧ пациентами. Ретроспективный анализ Dieterich D.T. [Dieterich D.T.,2000] наглядно представил, что в 40% случаев у пациентов с ВИЧ/ВГС возможно достижение стабильной вирусной ремиссии, включая 20% у больных с 1 генотипом ВГС. Эти результаты подтверждают данные продемонстрированные в предшествующих исследованиях у пациентов без ВИЧ-инфицирования [Brillianti S., Foli М.,1999]. Похожие выводы были сделаны при обследовании контингента больных, "неответивших" на монотерапию ИНФ как у ВИЧ-инфицированных (14,3%), так и без ВИЧ-инфекции (13,2%) [Cheng S.J., Bonis PA.,2001]. При этом случаи достижения

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ковалева, Екатерина Сергеевна, 2013 год

Список литературы

1. Авдошина В.В. Система цитокинов: Теоретические и клинические аспекты. / Авдошина В.В., Коненков В.И. - Новосибирск, 2004. - С. 38-49.

2. Арсентьева H.A. Роль полиморфизма генов цитокинов при вирусном гепатите С./ Арсентьева H.A. Тотолян А. А., Семенов A.B. // Инфекция и иммунитет - 2012 - Т. 2 - № 4 - С. 687-698.

3. Бычков В. А. Ассоциация полиморфизмов генов системы интерферона OAS1, OAS3, PKR и хронического вирусного гепатита С / Бычков В.А., Н.В. Рязанцева, В.В. Новицкий и др. // Мед. иммунология. -2011 - Т. 13, № 1.-С. 93-100.

4. Ганкина Н.Ю. Нуклеозидные ингибиторы в схемах антиретровирусной терапии ко-инфекции ВИЧ и хронического гепатита С / Ганкина Н.Ю., Кравченко A.B., Куимова У.А., Канестри В.Г.// Инфекционные болезни - 2010 - Т. 8. (№ 1) - С. 14-18.

5. Галиуллин Н.И. Предикторы устойчивого вирусологического ответа на комбинированную противовирусную терапию хронического гепатита С у пациентов с ВИЧ и хроническими вирусными гепатитами /Галиуллин Н.И., Нагимова Ф.И., Хайрутдинова Э.И., Курмашева Е.В.//ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии - 2011 - № 1 - С. 97-101.

6. Емельянова А.Н. Полиморфизмы генов цитокинов ИЛ2 (T330G), ИЛ10 (С819Т) И HJI10(G1082A) при хроническом вирусном гепатите С/

Емельянова А.Н., Витковский Ю.А.//Молекулярная медицина - 2013 - № 3 -С. 41-44.

7. Кобзарь А. И. Прикладная математическая статистика / А.И. Кобзарь. - М.: Физматлит, 2006. - 816 с.

8. Матиевская Н.В. Особенности клеточного иммунитета у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ/ВГС/ Матиевская Н.В., Цыркунов В.М., Гончаров А.Е.// Инфекционные болезни - 2012 - № 4 - С. 6-12.

9. Мицура В.М. Клиническое течение гепатит С - вирусной инфекции у ВИЧ-инфицированных пациентов/ Мицура В.М., Жаворонок C.B., Козорез Е.И.//Медицинский журнал - 2012 - № 4 - С. 67-70.

10. Николаева Л.И. Генетический полиморфизм и эффективность противовирусной терапии при хроническом вирусном гепатите С./ Николаева Л.И., Самохвалов Е. И. - Москва 2012- С. 81-88

11. Пименов Н.К. Гепатит С в России: эпидемиологическая характеристика и пути совершенствования диагностики и надзора/ Пименов Н.К., Чуланов В.П., Комарова C.B.// Эпидемиология и инфекционные болезни - 2012 - №3 - С.4-9

12. Реброва О. Ю. Статистический анализ медицинских данных / О. Ю. Реброва. - М.: МедиаСфера, 2002 - 312 с.

13. Сенников C.B. Экспрессия генов и продукция основных иммунорегуляторных цитокинов при вирусном гепатите С. / Сенников C.B.,

Курамшин Д.Х., Толоконская Н.П. // Цитокины и воспаление - 2003 - 4 -С.10-13.

14. Симбирцев А.С. Роль полиморфизма генов цитокинов в регуляции воспаления и иммунитета /Симбирцев А.С., Громова А.Ю., Рыдловская А.В.// Медицинский академический журнал - 2006 -Т.6 (№1) - С.144-150

15. Соринсон С. Н. Вирусные гепатиты - СПб.: ТЕЗА, 1998 - С.325.

16. Шахгилъдян В.И. Гепатит С: фундаментальные и прикладные проблемы / Шахгильдян В.И., Дерябин А.Г. // Кн. «Изучение эволюции вирусов в рамках проблемы безопасности и социально значимых инфекций» Москва-2011 - С. 88-98.

17. Ющук Н.Д. Комбинированная терапия хронического гепатита С пегилированным интерфероном а-2А и рибавирином у больных с ВИЧ-инфекцией и больных с моноинфекцией HCV/ Ющук Н.Д., Максимов C.JL, Иванова Л.М., Климова Е.А., Знойко О.О., Кравченко А.В.//Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии - 2009 - Т. 19 (№ 1) - С. 35-42.

18. Aceti A. Hepatotoxicity development during antiretroviral therapy containing protease inhibitors in patients with HIV: the role of hepatitis В and С virus infection. /Aceti A. // Journal of Acquired Immune Deficiency Syndrome, 2002 - Vol. 29 - P. 41-48.

19. Ackerman Z. Interfamilial transmission of hepatitis C virus: a systematic review. /Ackerman Z., Ackerman E., Paltiel O. // Journal of Viral Hepatology - 2000 - Vol. 7(2) - P. 93-103.

20. Afdhal N.H. The natural history of hepatitis C.I Afdhal N.H. // Semin. Liver Dis. - 2004 - Vol. 24 - P. 3-8.

21. Alberti A. Short statement of the first European consensus conference on the treatment of chronic hepatitis B and C in HIV co-infected patients. / Clumeck N., Collins S., Gerlich W., Lundgren J., Palu G., Reiss P., Thiebaut R., Weiland O., Yazdanpanah Y., Zeuzem S. (The ECC Jury). // Journal of Hepatology - 2005 - Vol. 42(5) - P. 615-624.

22. Allory Y. Impact of human immunodeficiency virus infection on the histological features of chronic hepatitis C: a case-control study The MULTIVIRC Group. / Allory Y., Charlotte E, Benhamou Y. et al. // Hum.Pathol. - 2000 - Vol. 31(1)-P. 69-74.

23. Alter M.J. Epidemiology of viral hepatitis. /Alter M.J. // Journal of Hepatology - 2006 - Vol. 44(S1) - P. 6-9.

24. Ank N. Lambda Interferon (IFN - X), a Type III IFN, Is Induced by Viruses and IFNs and Displays Potent Antiviral Activity against Select Virus Infections In Vivo// Ank N., West H., Bartholdy C. et al// J. Virol. -2006 - Vol.80 (9) - P. 4501-4509

25. Ank N. IFN-1: novel antiviral cytokines// Ank N., West H., Paludan S.R.// J. Interferon. Cytokine Res. - 2006 - Vol. 26 - P. 373-379

26. Arribas JR. Lopinavir/Ritonavir as single-drug therapy for maintenance of HIV-1 viral suppression: 48-week results of a randomized, controlled, open-label, proof-of-concept pilot clinical trial (OK study)./ Arribas J.R. // Journal of Acquired Immune Deficiency Syndrome - 2005 - Vol. 40(3) - P. 280-287.

27. Asselah T. Hepatitis C: viral and host factors associated with non-response to pegylated interferon plus ribavirin / Asselah T., Estrabaud E., Bieche I. // Liver Int. - 2010. - Vol. 30. - P. 1259-1269.

28. Baba M. Ribavirin antagonizes inhibitory effects of pyrimidine 2',3'-dideoxynucleosides but enhances inhibitory effects of purine 2', 3'-dideoxynucleosides on replication of human immunodeficiency virus in vitro. / Baba M. // Antimicrobial Agents and Chemotherapy - 1987 - Vol. 31 - P. 1613— 1617.

29. Balzarini J. Mechanisms of the potentiating effect of ribavirin on the activity of 2',3'-dideoxyinosine against human immunodeficiency virus. / Balzarini J. // Journal of Biological Chemistry - 1999 - Vol. 266(21) - P. 509-514.

30. Barbaro G Hepatocellular mitochondrial alterations in patients with chronic hepatitis C: ultrastructural and biochemical finding. / Barbaro G, DiLorenza G, Asti A. et al. // Am.J.Gastroenterol - 1999 - Vol. 94 - P. 2198-2205.

31. Benhamou Y. Liver fibrosis progression in human immunodeficiency virus and hepatitis C virus coinfected patients. The MULITIRC Group. / Benhamou Y, Bochet M., DiMartino V. et al. // Hepatology - 1999 - Vol. 30 - P. 1054-1058.

32. Bhopale G.M. Emerging drugs for chronic hepatitis C. / Bhopale GM., Nanda R.K. // Hepatology Research: the Official Journal of the Japan Society of Hepatology - 2005 - Vol. 32(3) - P. 146-153.

33. Bica I. Increasing mortality due to end-stage liver disease in patients with human immunodeficiency virus infection. / Bica I., McGovern R. et al. // Clin.Infect.Dis. - 2001 - Vol. 32 - P. 492-497.

34. Bonacini M. Patients co-infected with human immunodeficiency virus and hepatitis C virus demonstrate higher levels of hepatic HCV RNA. / Bonacini M., Govindarajan S., Bland M. et al. // J.Viral.Hepat. - 1999 - Vol. 6(3) - P. 203208.

35. Bravo A.A. Liver biopsy. / Bravo A.A., Sheth S.G, Chopra S. // The New England Journal of Medicine - 2001 - Vol. 344(7) - P.495-500.

36. Brillianti S. Pilot study of triple antiviral therapy for chronic hepatitis C in interferon non-responders. / Brillianti S., Foli M., Di Thomaso M. et al. // Ital J.Gastroenterol.Hepatol -1999 - Vol. 31 - P. 130-134.

37. Car rat F. Pegylated interferon alfa-2b vs standard interferon alfa-2b, plus ribavirin, for chronic hepatitis C in HIVinfected patients: a randomized controlled trial. /Carrat F. et al. // JAMA - 2004 - Vol. 292. - P. 2839-2848.

38. Castera L. Prospective comparison of transient elastography, fibrotest, APRI and liver biopsy for the assessment of fibrosis in chronic hepatitis C. /Castera L et al. //Gastroenterology - 2005 - Vol. 128(2) - P. 343—350.

39. Ce Ledinghen V. Diagnosis of hepatic fibrosis and cirrhosis by transient elastography in HIV/hepatitis C viruscoinfected patients. /Ce Ledinghen V et al. //Journal of Acquired Immune Deficiency Syndrome - 2006 - Vol. 41(2) -P. 175—179.

40. Chamot E., Hirschel B., Wintsch J. et al. Loss of antibodies against hepatitis C virus in HIV-seropositive intravenous drug users. /Chamot E., Hirschel B„ Wintsch J. et al. //AIDS - 1990 - Vol. 4 - P. 1275-1277.

41. Cheng S.J. Interferon and ribavirin for patients with chronic hepatitis C who did not respond to previous interferon therapy: a meta-analysis of controlled and uncontrolled trials. /Cheng S.J., Bonis PA., Lau J. et al. //Hepatology - 2001 -Vol. 33-P.231-240.

42. Chevaliez S. Diagnosis and management of chronic viral hepatitis: antigens, antibodies and viral genomes. /Chevaliez S, Pawlotsky JM. //Best Pract Res ClinGastroenterol - 2008 - Vol.22 - P. 1031-1048.

43. Chung R.T. Peginterferon Alfa-2a plus ribavirin versus interferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C in HIV-coinfected persons. /Chung R.T. et al. //The New England Journal of Medicine - 2004- Vol. 351- P.451—459.

44. Chutaputti A. Adverse effects and other safety aspects of the hepatitis C antivirals. /Chutaputti A. //Journal of Gastroenterology and Hepatology - 2000 -Vol. 15-P. 156—163.

45. Crowe S.M. Predictive value of CD4 lymphocyte numbers for the development of opportunistic infections and malignancies in HIV-infected persons. /Crowe S.M., Carlin J.B., Stewart R.I. et al.//J.Acquir.Immun.Defic.Syndr. - 1991 - Vol. 4 - P.770-776.

46. Daar E.S. Hepatitis C virus load in associated with human immunodeficiency virus type 1 disease progression in hemophiliacs. /Daar E.S., Lynn H„ Donfield S. et al. //J.Infect.Dis. 2001 - Vol.183 - P.589-595.

47. Davila J A. Hepatitis C infection and the increasing incidence of hepatocellular carcinoma: a population-based study. /Davila JA et al. //Gastroenterology - 2004 - Vol.127 - P. 1372—1380.

48. De Francesco R. Challenges and successes in developing new therapies for hepatitis C. /De Francesco R, Migliaccio G //Nature - 2005 - Vol. 436(18) -P.953—960.

49. Dieterich D.T. Hepatitis C virus and human immunodeficiency virus: clinical issues in co-infection. /Dieterich D.T. //AmJ.Med. - 1999 - Vol. 107 -P.799-849.

50. Eyater M. Natural history of hepatitis C virus infections in multitransfüsed hemophiliacs: effect of coinfection with HIV. /Eyater M., Diamondstone L., Lien J. et al. //J.AIDS. Hum.Retrovir. 1993 - Vol.6 - P.602-610.

51. Fainboim H. Prevalence of hepatitis viruses in an anti human immunodeficiency virus-positive population from Argentina. A multicenter study. /Fainboim H., Gonzalez J., Fassio E. et al.// J.Viral.Hepat. - 1999 - Vol.6(l) -P.53-57.

52. Forns X. Identification of chronic hepatitis C patients without hepatic fibrosis by a simple predictive model. /Forns X et al.// Hepatology - 2002 - Vol.36 - P. 986—992.

53. Forns X. Methods for determining the hepatitis C virus genotype. /Forns X, Bukh J. //Viral Hepatitis Reviews - 1998 - Vol. 4 - P. 1—19.

54. Forns X. HCV virological assessment. /Forns X, Costa J. //Journal of Hepatology - 2006 - Vol. 44 - P.40—43.

55. Fried MW. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. /Fried MW et al //The New England Journal of Medicine - 2002 -Vol. 347(13) - P.975—982.

56. Friedman SL. Score Metavir Evaluation of fibrosis and hepatitis C. /Friedman SL. //American Journal of Medicine - 1999 - Vol.107 -P.27 - 30.

57. Garcia-Samaniego J. Hepatocellular carcinoma in HIV-infected patients with chronic hepatitis C. /Garcia-Samaniego J et al.// American Journal of Gastroenterology - 2001 - Vol.96 - P. 179—183.

58. Greub G. Clinical progression, survival and immune recovery during antiretroviral therapy in patients with HIV-1 and hepatitis C virus co-infection: the Swiss HIV Cohort Study. /Greub G, Ledergerber B., Battegay M. et al. //Lancet .1997-Vol. 356-P. 1800-1805.

59. Hadziyannis SJ. Peginterferon-alpha2a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C: a randomized study of treatment duration and ribavirin dose. /Hadziyannis SJ et al. //Annals of Internal Medicine - 2004 -Vol. 140(5) - P.346—355.

60. Harvie P. Ribavirin potentiates the efficacy and toxicity of 2',3'— dideoxyinosine in the murine acquired immunodeficiency syndrome model. /Harvie P et al. //Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1996 -Vol.279-P. 1009—1017.

61. Hassan M.M. Risk factors for hepatocellular carcinoma: synergism of alcohol with viral hepatitis and diabetes mellitus. /Hassan M.M. //Hepatology -2002 - Vol.36 - P.1206—1213.

62. Hayashi P.H. Prevalence of hepatitis C virus antibodies among patients infected with human immunodeficiency virus. /Hayashi P.H. et al. //Journal of Medical Virology - 1991 - Vol.33 - P. 177—180.

63. Hay don GH. The impact of chronic hepatitis C virus infection on HIV disease and progression in intravenous drug users. /Haydon GH., Flegg P.J., Blair C.S. et al. //Eur.J.Gastroenterol.Hepatol. - 1998 - Vol.l0(6) - P.485-489.

64. Hoggard PG. Effects of drugs on 2',3'—dideoxy—2',3'— didehydrothymidine phosphorylation in vitro. /Hoggard PG, et al. //Antimicrobial Agents and Chemotherapy - 1997 - Vol.41 - P.1231—1236.

65. Imbert-Bismut F. Biochemical markers of liver fibrosis in patients with hepatitis C virus infection: a prospective study. /Imbert-Bismut F et al. //The Lancet - 2001 - Vol.357(9262) - P. 1069—1075.

66. Japour AJ. A phase-1 study of the safety, pharmacokinetics, and antiviral activity of combination of didanosine and ribavirin in patients with HIV-1 disease. /Japour AJ et al. //Journal of Acquired Immune Deficiency Syndrome -1996 - Vol.13 - P.235—246.

67. John M. Hepatitis C virus-associated hepatitis following treatment of HIV-infected patients with HIV protease inhibitors: an immune restoration disease? /John M., Flexman J., French M.A. //AIDS -1998 - Vol.l2(17) -P.2289-2293.

68. Kelleher TB. Prediction of hepatic fibrosis in HIV/HCV coinfected patients using serum fibrosis markers: the SHASTA index. /Kelleher TB et al. //Journal of Hepatology - 2005 - Vol.43(l) - P.78—84.

69. Kelleher TB. Assessment of liver fibrosis in coinfected patients. /Kelleher TB, Afdha NL. //Journal of Hepatology - 2006 - Vol.44 - P. 126 -131.

70. Lafeuillade A. Increased mitochondrial toxicity with ribavirin in HIV-HCV coinfection. /Lafeuillade A, Hittinger G, Chapadaud S. //The Lancet 2001 -Vol.357-P.280—281.

71. Laguno M. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for treatment of HIV/HCV coinfected patients. /Laguno M. et al. //AIDS 2004- V0I.I8-P. 27-36.

72. Landau A. Efficacy and safety of combination therapy with interferon alpha 2b and ribavirin for chronic hepatitis C in HIV-infected patients. /Landau A., Batisse D„ Van HuyenJ.P. et al. //AIDS - 2000 - Vol.14 - P.839-844.

73. Lee 5.R. Evaluation of a new, rapid test for detecting HCV infection, suitable for use with blood or oral fluid./Lee S.R.? Kardos K.W., Schiff E// J. Virol Methods - 2011 - Vol.172 - P.27-31

74. Leruez-VMe M. Large-scale analysis of hepatitis C virus serological typing assay: effectiveness and limits. /Leruez-Ville M et al. //Journal of Medical Virology - 1998 - Vol.55(l) - P.18—23.

75. Lesens 0. Hepatitis C virus is related to progressive liver disease in human immunodeficiency virus-positive hemophiliacs and should be treated as an opportunistic infection. /Lesens 0, Deschenes M., Steben M. et al. //J.Infect.Dis. -1999 - Vol.179 - P. 1254-1258.

76. Manns M.R. Peginterferon alpha-2b plus ribavirin compared to interferon alpha-2b plus ribavirin for the treatment of chronic hepatitis C: 24week treatment analysis of a multicenter phase III randomized controlled trial. /Manns M.R, McHutchison J.G, Gordon S. et al. //Hepatology - 2000 - Vol.32 - P.297A (abstract 552).

77. Marrache R Safety and efficacy of peginterferon plus ribavirin in patients with chronic hepatitis C and bridging fibrosis or cirrhosis. /Marrache F et al. //Journal of Viral Hepatology - 2005 - Vol. 12(4) - P.421—428.

78. Mast EE. Risk factors for perinatal transmission of hepatitis C virus (HCV) and the natural history of HCV infection acquired in infancy. /Mast EE et al //J Infect Dis. - 2005 - Vol. 192(11) - P. 1880—1889.

79. Mauss S. Risk factors for hepatic decompensation in patients with HIV/HCV coinfection and liver cirrhosis during interferon-based therapy. /Mauss S. //AIDS - 2004 - Vol. 18(13) - P.21—25.

80. McHutchison J.G Interferon alpha-2b alone or in combination with ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis C. /McHutchison J.G, Gordon S.C., Schiff E.R. et al //N.Engl.J.Med. - 1998 - Vol.339 - P. 1485-1492.

81. MelvinD.C. The impact of co-infection with hepatitis C virus and HIVon the tolerability of antiretroviral therapy /MelvinD.C., LeeJ.K.., BelseyE. et al. //AIDS - 2000 - Vol.14 - P.463-465.

82. Moreno A. High rate of didanosine-related mitochondrial toxicity in HIV-HCV coinfected patients receiving didanosine. /Moreno A et al.//Antiviral Therapy- 2004-Vol.9-P. 133—138.

83. Neumann A. Hepatitis C viral dynamics in vivo and the antiviral efficacy of interferonalpha therapy. /Neumann A., Lam N., Dahari H. et al. //Science -1998 - Vol.282 - P.103-107.

84. Nunes D. HIV infection does not affect the performance of noninvasive markers of fibrosis for the diagnosis of hepatitis C virus-related liver disease. /Nunes D et al. //Journal of Acquired Immune Deficiency Syndrome -2005 - Vol.4(5) - P.538—544.

85. Nunez M. Hepatotoxicity of antiretrovirals: incidence, mechanisms and management. /Nunez M, Soriano V. //Drug Safety - 2005 - Vol.28(l) - P.53-66.

86. OcKenga J. Hepatitis B and C in HIV-infected patients. Prevalence and prognostic value. /OcKenga J., Tillmann H., Trautwein C. et al. //J.Hepatol. -1997-Vol.27-P. 18-24.

87. Patel K. Evaluation of a panel of non-invasive serum markers to differentiate mild from moderate-to-advanced liver fibrosis in chronic hepatitis C patients. /Patel K et al. //Journal of Hepatology - 2004 - Vol.41(6) - P.935—942.

88. Patel SM. Serious adverse cutaneous and hepatic toxicities associated with nevirapine use by non-HIV-infected individuals. /Patel SM et al. //Journal of Acquired Immune Deficiency Syndrome - 2004 - Vol.35(2)- P.120—125.

89. Pawlotsky JM. Use and interpretation of virological tests for hepatitis C. /Pawlotsky JM. //Hepatology - 2002 - Vol.36 - P.65-73.

90. Perez-Olmeda M. Pegylated IFN-alpha2b plus ribavirin as therapy for chronic hepatitis C in HIV-infected patients./ Perez-Olmeda M et al.// AIDS - 2003 - Vol. 17(7) - P. 1023—1028.

91. Perronne C. Antiviral hepatitis and antiretroviral drug interactions. /Perronne C// Journal of Hepatology - 2006 - Vol.44 - P. 119—125.

92. Piroth L. Does hepatitis C virus co-infection accelerate clinical and immunological evolution of HIV-infected patients? /Piroth L., Duong M., Quantin C. et al.//AIDS - 1998 - Vol.12 - P.381-388.

93. Poynard T. A comparison of fibrosis progression in chronic liver diseases. /Poynard T et al.// Journal of Hepatology - 2003 - Vol.38 - P.257—265.

94. Pratt DS. Evaluation of abnormal liver-enzyme results in asymptomatic patients. /Pratt DS, Kaplan MM.//N Engl J Med - 2000 - Vol.342 -P. 1266-71.

95. Pugh RNH. Preoperative assessment of patients with liver disease. /Pugh RNH et al. //British Journal of Surgery - 1973 - Vol.60 - P.646—649.

96. Puig-Basagoiti R. Prevalence and route of transmission of infection with a novel DNA virus (TTV), hepatitis C virus and hepatitis G virus in patients infected with HIV. /Puig-Basagoiti R, Cabana M., Guilera M. et al //J.Acquir.Immune.Defic.Syndr. 2000 - Vol.23(l) - P.89-94.

97. Puoti M. Hepatocellular carcinoma in HIV-infected patients: epidemiological features, clinical presentation and outcome. /Puoti M et al //AIDS - 2004 - Vol. 18( 17) - P. 1—9.

98. Quaglio GL. Hepatitis C virus infection: prevalence, predictor variables and prevention opportunities among drug users in Italy. /Quaglio GL et al //Journal of Viral Hepatitis - 2003 - Vol. 10(5) - P.394—400.

99. Quaranta J.E. Prevalence of antibody to hepatitis C virus (HCV) in HIV-1-infected patients (Nice SEROCO Cohort). /Quaranta J.E., Delaney S.R., Alleman S. et al. // J.Med.Viral. - 1994 - Vol.,42 - P.29-32.

100. Ragni MV. Survival of human immunodeficiency virus-infected liver transplant recipients. /Ragni MV et al. //.Journal of Infectious Diseases - 2003 -Vol. 188(10) - P. 1412—1420.

101. Regazzi M et al. Clinical pharmacokinetics of nelfinavir and its metabolite M8 in human immunodeficiency virus (HIV)-positive and HIV-hepatitis

C virus-coinfected subjects. /Regazzi M et al. //Antimicrobial Agents and Chemotherapy - 2005 - Vol.49(2) - P.643—649.

102. Rockstroh JK et al. Influence of hepatitis C virus infection on HIV-1 disease progression and response to highly active antiretroviral therapy. /Rockstroh JK et al. //Journal of Infectious Diseases - 2005 - Vol. 192(6) - P.992—1002.

103. Rodriguez-Rosado R. Hepatotoxicity after introduction of highly active antiretro viral therapy. /Rodríguez-Rosado R., Garcia-Samaniego J., Soriano V. //AIDS - 1998 - Vol.12 - P. 1256.

104. Romeo R. Hepatitis C is more severe in drug users with human immunodeficiency virus infection. /Romeo R., Rumi M.G, Donate M.E. et al. //J.Viral.Hepat. - 2000 - Vol.7 - P.297-301.

105. Rosenberg WM. Serum markers detect the presence of liver fibrosis: a cohort study. /Rosenberg WM et al. //Gastroenterology - 2004 - Vol. 127(6) -P.1704—1713.

106. Sabin C.A. The association between hepatitis C virus genotype and human immunodeficiency virus disease progression in a cohort of hemophilic men. /Sabin C.A., Telfer P., Phillips A.N. et al. //J.Infect.Dis. -1997 - Vol.175 - P.164-168.

107. Saillour F. Prevalence and determinants of antibodies to hepatitis C virus and markers for hepatitis B virus infection in patients with HIV infection in Aquitaine. /Saillour F et al. //BMJ - 1996 - Vol.313 - P.461-^164.

108. Salmon D. Therapeutic management of hepatitis and HIV infection in coinfected patients: results of a survey performed before the 2005 Consensus Conference. /Salmon D et al. //Journal of Hepatology - 2006 - Vol.44 - P.2 - 5.

109. Salmon D. Antiretroviral agents in HIV-infected patients with cirrhosis. Actuality on HIV in 2005. /Salmon D, Taburet AM. //La Presse medicale - 2005 - Vol.34,10 - P.451 - 452.

110. Salmon-Ceron D. Interferon-ribavirin in association with stavudine has no impact on plasma human immunodeficiency virus (HIV) type 1 level in patients coinfected with HIV and hepatitis C virus: a CORIST—ANRS HCl trial. /Salmon-Ceron D et al. //Clinical Infectious Diseases - 2003 - Vol.36 - P. 1295— 1304.

111. Salmon-Ceron D. Liver disease as a major cause of death among HIV-infected patients: roles of hepatitis C and B viruses and alcohol. /Salmon-Ceron D et al. //Journal of Hepatology - 2005 - Vol.42 - P.799—805.

112. Salmon-Ceron D. Mitochondrial toxic effects of ribavirin. /Salmon-Ceron D et al. //The Lancet - 2001 - Vol.357 - P.1803.

113. Samet JH. A randomized controlled trial to enhance antiretroviral therapy adherence in patients with a history of alcohol problems. /Samet JH et al. //Antiviral Therapy - 2005 - Vol. 10(1) - P.83—93.

114. Samonakis DN. Management of portal hypertension. /Samonakis DN et al. //Postgraduate Medical Journal - 2004 - Vol.80(949) - P.634—641.

115. Samuel D. Liver transplantation in patients with HIV infection. /Samuel D et al. //Journal of Hepatology - 2003 - Vol.39(l) - P.3 - 6.

116. Sherman KE. Prevalence of antibodies to hepatitis C virus in patients infected with the human immunodeficiency virus. /Sherman KE et al. //Journal of Infectious Diseases - 1991 - Vol.163 - P.414—415.

117. Shiffman ML. Treatment of hepatitis C in 2011: what can we expect? /Shiffman ML. //Curr Gastroenterol Rep - 2010 - Vol.12 - P.70-75.

118. Sim SM. Effect of ribavirin on zidovudine efficacy and toxicity in vitro: a concentration-dependent interaction. /Sim SM et al. //AIDS Research and Human Retroviruses - 1998 - Vol.14 - P.1661—1667.

119. Simmonds. Epidemiological, clinical and therapeutic associations of hepatitis C types in western European patients. /Simmonds et al. //Journal of Hepatology - 1996 - Vol.24(5) - P.517 - 524.

120. Smukler AJ. Hepatitis viruses and hepatocellular carcinoma in HIV-infected patients. /Smukler AJ, Ratner L. //Current Opinion in Oncology - 2002 -Vol.14-P.538—542.

121. Soriano V, Bravo R., Garcia-Samaniego J. et al. CD4+ lymphocytopenia in HIV-infected patients ongoing interferon therapy for chronic hepatitis C. AIDS. 1994, 8:1621-1622,

122. Soriano V, Bravo R., Mas A. et al. Impact of immunosupression caused by HIV infection on the replication of hepatitis C virus. Vox.Sang. 1995, 69:259-260.

123. Soriano V. Relapses of chronic hepatitis C in HIV-infected who responded to interferon therapy. /Soriano V., Bravo R., Garcia-Samaniego J. //AIDS - 1997 - Vol.11 - P.400-401.

124. Soriano V. Interferon alpha for the treatment of chronic hepatitis C in patients infected with human immunodeficiency virus. /Soriano V., Garcia-Samaniego J., Bravo R. //Clin.Infect.Dis. - 1996 - Vol.23 - P.585-591.

125. Soriano V.. Morbilidad y mortalidad asociadas a hepatopatia cronica viral en pacientes infectados por el virus de la immunodeficiencia humana. /Soriano V., Garcia-Samaniego J., Bravo R., et al. //Med.Clin. (Bare.) - 1995 -Vol.104-P.641-644.

126. Sroczynski G. Long-term effectiveness and cost-effectiveness of antiviral treatment in hepatitis C. /Sroczynski G, Esteban E, Conrads-Frank A, Schwarzer R, Muhlberger N, Wright D, et al. //J Viral Hepat -2010 -Vol.17 - P.34-50.

127. Staples C.T. Hepatitis C in the HIV (human immunodeficiency virus) Atlanta V.A. (Veterans Affairs Medical Center) Cohort Study (HAVACS): the effect of coinfection on survival. /Staples C.T, Rimland D., Dudas D. //Clin. Infect. Dis. - 1999 - Vol.29(l) - P. 150-154.

128. Sulkowski MS. Epoetin alfa once weekly improves anaemia in HIV/hepatitis C virus-coinfected patients treated with interferon/ribavirin: a randomized controlled trial. /Sulkowski MS et al. //Journal of Acquired Immune Deficiency Syndrome - 2005 - Vol.39(4) - P.504—506.

129. Sulkowski MS. Hepatotoxicity associated with antiretroviral therapy in adults infected with human immunodeficiency virus and the role of hepatitis C or B virus infection. /Sulkowski MS et al //JAMA - 2000 - Vol.283 - P.74—80.

130. Thio C.L. Screening for hepatitis C virus in human immunodeficiency virus-infected individuals. /Thio C.L. et al.//Journal of Clinical Microbiology -2000 - 38(2)-P. 575-577.

131. Thomas D. Options for treatment of hepatitis C in HIV-infected persons. /Thomas D //Journal of Hepatology - 2006 - Vol.44 - P.40 - 43.

132. Thomas D.h. Perinatal transmission of hepatitis C virus from human immunodeficiency virus type 1-infected mothers. Women and Infants Transmission Study. /Thomas D.L., Villiano S.A.,Riester K.A. et al. //J.Infect.Dis. -1998 -Vol.177-P.1480-1488.

133. Torriani FJ. Peginterferon Alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection in HIV-infected patients. /Torriani FJ et al. //The New England Journal of Medicine - 2004 - Vol.351(5) - P.438^150.

134. Torti C. Incidence and risk factors for liver enzyme elevation during highly active antiretroviral therapy in HIV/HCV coinfected patients: results from

the Italian EPOKA-MASTER Cohort. /Torti C et al. //BMC Infectious Diseases -2005 - Vol.5 - P.58.

135. Tovo PA. Increased risk of maternal-infant hepatitis C virus transmission for women coinfected with human immunodeficiency virus type 1. Italian Study Group for HCV Infection in Children. /Tovo PA., Palomba E., Ferraris G et al. //Clin.Infect.Dis. - 1997 - Vol.25 - P. 1121-1124.

136. Ungo JR. Antituberculosis drug-induced hepatotoxicity. The role of hepatitis C virus and the human immunodeficiency virus. /Ungo JR et al //American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine - 1998 - Vol.157 -P. 1871—1876.

137. Vallet-Pichard A. Natural history and predictors of severity of chronic hepatitis C virus (HCV) and human immunodeficiency virus (HIV) coinfection. /Vallet-Pichard A, Pol S. //Journal of Hepatology - 2006 - Vol.44 - P.28 - 34.

138. Van Asten L. Infection with concurrent multiple hepatitis C virus genotypes is associated with faster HIV disease progression. /Van Asten L, Prins M //AIDS - 2004 - Vol. 18(17) - P.2319 - 2324.

139. Veer M. J. Functional classification of interferon - stimulated genes identifiled using microarrays /Veer M.J., Holko M., Frevel M. et al // J. Leukocyte Biol. - 2001 - Vol.69 - P.912-920

140. Vella S. Survival of zidovudine-treated patients with AIDS compared with that of contemporary untreated patients. /Vella S., Guiliano M., Pezzotti P., et al. //J.A.M.A. - 1992 - Vol.267 - P.1232-1236.

141. Veronese L. Single-dose pharmacokinetics of Amprenavir, a human Immunodeficiency Virus Type 1 protease inhibitor in subjects with normal or impaired hepatic function. /Veronese L et al. //Antimicrobial Agents and Chemotherapy - 2002 - P.821 - 826.

142. Vogel M. Treatment of acute hepatitis C infection in HIV-infected patients: a retrospective analysis of eleven cases. /Vogel M et al. //Journal of Viral Hepatology - 2005 - Vol. 12(2) - P.207 - 211.

143. Vogt MW. Ribavirin antagonizes the effect of azidothymidine on HIV replication. /Vogt MW et al. //Science - 1987 - Vol.235 - P. 1376 - 1379.

144. Wai CT. A simple non-invasive index can predict both significant fibrosis and cirrhosis in patients with chronic hepatitis C. /Wai CT et al. //Hepatology - 2003 - Vol.38(2) - P.518 - 526.

145. Wit FW. Incidence of and risk factors for severe hepatotoxicity associated with antiretroviral combination therapy. /Wit FW et al. //Journal of Infectious Diseases - 2002 - Vol.186 - P.23 - 31.

146. Wyles DL. Antiretroviral drug pharmacokinetic in hepatitis with hepatic dysfunction. /Wyles DL, Gerber JG //Clinical Infectious Diseases - 2005 -Vol.40-P. 174- 181.

147. Zanetti A.R. Mother-to-infant transmission of hepatitis C virus. Lombardy Study Group on Vertical HCV transmission. /Zanetti A.R., Tanzi E., Paccagnini S. et al. //Lancet. - 1995 - Vol.395 - P.289-291.

148. Zeuzem S. Risk factors for the transmission of hepatitis C. /Zeuzem S et al. //Journal of Hepatology - 1996 - Vol.24 - P.3 - 10.

149. Ziol M. Non-invasive assessment of liver fibrosis by measurement of stiffness in patients with chronic hepatitis C. /Ziol M et al. //Hepatology,- 2005 -Vol.41(1) - P.48 - 54.