Клинико-иммунологические особенности хронического гепатита С у больных ВИЧ-инфекцией на фоне противовирусной терапии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.09, кандидат наук Софронова, Наталья Николаевна

• Софронова, Наталья Николаевна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Софронова, Наталья Николаевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

стр.

Список сокращений Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Современное состояние проблемы хронического гепатита С

1.2. Характеристика структурных и неструктурных белков НСУ

10

10

12

4

5

1.3. Течение хронического гепатита С у больных ВИЧ-инфекцией 15 (ВИЧ/ХГС)

1.4. Эффективность противовирусной терапии у больных коинфекци- 21 ей ВИЧ/ХГС

1.5. Состояние специфического гуморального иммунного ответа у4 25 больных ВИЧ/ХГС коинфекцией

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Общая характеристика обследованных больных

2.2. Методы исследования

2.2.1. Эпидемиологические методы исследования

2.2.2. Клинико-лабораторные методы исследования

2.2.3. Определение анти-НСУ класса ^С к структурным и неструк- 41 турным белкам НСУ в сыворотке крови и в составе циркулирующих иммунных комплексов методом ИФА

2.3. Методы статистического анализа 42 Результаты собственных исследований и их обсуждение * Глава 3. Эпидемиологические особенности коинфекции ВИЧ/ХГС на 44 территории Пермского края

Глава 4. Клиническая характеристика хронического гепатита Су 52 больных ВИЧ-инфекцией на фоне противовирусной терапии

Глава 5. Выраженность специфического гуморального иммунного ответа на антигены HCV у больных коинфекцией ВИЧ/ХГС и моноинфекцией ХГС на фоне противовирусной терапии

5.1. Частота выявления анти-HCV у больных ХГС и коинфекцией ВИЧ/ХГС до- и после противовирусной терапии

5.2. Характеристика выраженности индекса позитивности анти-HCV антител у больных моно- и коинфекцией ВИЧ/ХГС в процессе проводимой противовирусной терапии

5.3. Обобщенный анализ результатов исследования Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список основной использованной литературы

Список сокращений

АГ - антиген

АлАТ- ананинаминотрансфераза анти-НСУ - антитела к вирусу гепатита С АТ - антитело

БВО - быстрый вирусологический ответ ВИЧ - вирус иммунодефицита человека

ВИЧ/ХГС- коинфекция вируса иммунодефицита человека и вируса гепатита С

ВН — вирусная нагрузка

ИП — индекс позитивности

ИФА - иммуноферментный анализ

ПВТ - противовирусная терапия

Пег-ИФН - пегилированный интерферон

ПЦР - полимеразная цепная реакция

ПЭГ - полиэтиленгликоль

РВО — ранний вирусологический ответ

УВО - устойчивый вирусологический ответ

ХГ - хронический гепатит

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

С04+ - лимфоциты - Т-хелперы/индукторы

НСУ - вирус гепатита С

ШУ - вирус иммунодефицита человека

ШЫ - интерферон

^О - иммуноглобулины класса О

^М - иммуноглобулины класса М

»

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-иммунологические особенности хронического гепатита С у больных ВИЧ-инфекцией на фоне противовирусной терапии»

Введение

Актуальность темы. В новом столетии социально значимые инфекции, такие как вирусные гепатиты и ВИЧ-инфекция, превратились в проблему глобального масштаба. Согласно данным Всемирной Организации Здравоохранения около 3% населения земного шара (не менее 170 млн. человек) заражены вирусом гепатита С. Данная оценка прослеживается с 1997 года (World Health Organization, 1997). Более 350000 человек ежегодно умирают от болезней печени, связанных с HCV-инфекцией (Marcellin P., Rizzetto М., 2008; Foster G., Mathurin P., 2008). На территории РФ почти у 60-70% ВИЧ-позитивных имеется сочетанная инфекция с хроническим гепатитом С (Ермак Т.Н., Кравченко A.B., Шахгильдян В.И. и др., 2010). Из них в 85% случаев определяется РНК HCV в крови, что свидетельствует об активной репликации вируса (Горячева Л.Г., Виноградова E.H., Сологуб Т.М. и др., 2008; Soriano V., Barreiro Р., Martin-Carbonero L. et al., 2005). В настоящее время, благодаря широкому применению антиретровирусной терапии, повысилось качество и продолжительность жизни больных ВИЧ-инфекцией, однако, увеличилась частота летальных исходов от осложнений хронического гепатита С (Хоффман К., Рокштро Ю.К., 2010; George S., Gebhardt J., Klinzman D. et al., 2002).Терминальная стадия хронических вирусных гепатитов занимает одно из ведущих мест в списке причин смертности ВИЧ-инфицированных в ведущих клиниках Европы и Америки (Шахгильдян И.В., Михайлов М.И., Онищенко Г.Г., 2003; Soriano V., Barreiro P., Nunez M., 2006).

В последние годы активно проводится противовирусная терапия хронического гепатита С у больных ВИЧ-инфекцией (Максимов С.Л., 2010; Николаева Л.И., Сапронов Г.В., 2012; Soriano V., Barreiro P., Martin-Carbonero L. et al., 2005; Domingue S., Ghosn J., Peytavin G. et al., 2010; Neukam К., Camacho A., Caruz A. et al., 2012). Эффективность лечения оценивают по трем критериям: вирусологическому, биохимическому и морфологическому. Немало работ посвящено изучению изменения спектра антител к белкам вируса гепа-

тита С на фоне ПВТ (Знойко О.О., 2008; Николаева Л.И., 2006; Brillanti S.,

i

Masci С., Ricci P. et al, 1992; Tabone M., Secreto P., Marini C. et. al., 1997; Desombere I., Vlierberghe Van H., Weiland О. et al., 2007). Однако, отсутствуют серологические предикторы прогноза устойчивого вирусологического ответа. Известно, что HCV приводит к интенсивному синтезу антител к различным антигенам вируса с образованием циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) (Баширова Д.К., Романенко О.М., Хаертынова И.М., Цибуль-кин А.П., 2005; Гайфуллина Э.Г., 2005). Рядом исследователей (Рязанова Г.А., Коксин В.П., Мустафин И.Г. и др., 2002; Романенко О.М., 2005; Хаертынова И.М., 2008) показано, что информативность выявления вирусспеци-фических антител может быть существенно повышена только при их соче-танном выявлении в свободном и связанном виде в ЦИК. Работ по исследованию спектра анти-HCV в составе иммунных комплексов у больных ВИЧ/ХГС коинфекцией в процессе проведения противовирусной терапии в доступной литературе мы не нашли.

В связи с этим, изучение серологических предикторов формирования устойчивого вирусологического ответа в итоге противовирусной терапии у больных ВИЧ/ХГС коинфекцией является актуальным.

Цель исследования: выявить клинические и серологические особенности течения хронического гепатита С у больных ВИЧ инфекцией в зависимости от достижения устойчивого вирусологического ответа на противовирусную терапию.

Задачи исследования:

1. Выявить эпидемиологические особенности хронического гепатита С у больных ВИЧ-инфекцией на территории Пермского края за период с 1996 по 2012 гг.

2. Оценить эффективность противовирусной терапии у больных коинфекцией ВИЧ/ХГС.

3. Оценить клинико-лабораторные и серологические характеристики хронического гепатита С у больных ВИЧ инфекцией при различных вариан-

тах вирусологического ответа на противовирусную терапию.

4. Изучить прогностическую значимость анти-НСУ (анти-Соге, -N83, -N84, -N85), циркулирующих в свободном и в связанном виде в составе ЦИК у больных ВИЧ/ХГС коинфекцией на фоне противовирусной терапии.

5. Разработать серологический предиктор эффективности противовирусной терапии хронического гепатита С у больных ВИЧ-инфекцией.

Личный вклад автора в проведенное исследование. Автор проводил клиническое, эпидемиологическое и лабораторное обследование, лечение больных ВИЧ/ХГС коинфекцией и ХГС моноинфекцией с ведением медицинской документации и анализом полученных данных. Автором выполнена статистическая обработка и обобщение полученных клинико-лабораторных данных, сформулированы основные положения диссертации, составляющие ее новизну и практическую значимость.

Научная новизна. Выявлено, что в Пермском крае за период с 1996 по 2012 гг. в структуре заболеваемости моноинфекция ВИЧ с 1999 г уступает место коинфекции ВИЧ/ХГ, где лидирующее место занимает сочетание ВИЧ-инфекции с ХГС.

Установлено, что антиретровирусная терапия у больных ВИЧ/ХГС коинфекцией с генотипом 1НСУ, приводит к дополнительному снижению эффективности противовирусной терапии на 24,3%.

Впервые установлена связь между показателями анти-НСУ ^О (анти-Соге, -N83, -N84, -N85) в составе ЦИК и достижением устойчивого вирусологического ответа на противовирусную терапию у больных ВИЧ/ХГС коинфекцией.

Впервые предложен лабораторный показатель (коэффициент отношения индексов позитивности анти-Ы85 в составе ЦИК к таковому в сыворотке крови, как серологический предиктор неэффективности противовирусной терапии ХГС у больных ВИЧ-инфекцией.

Практическая значимость. На основании клинической и серологической характеристики ХГС у больных ВИЧ-инфекцией установлено, что опре-

деление показателей индекса позитивности антител к неструктурным белкам НСУ в сыворотке крови и в составе ЦИК, способствует прогнозированию достижения устойчивого вирусологического ответа в результате противовирусной терапии.

Рекомендован новый подход с определением отношения индекса позитивности анти-Ы85 в ЦИК к таковому в сыворотке крови (коэффициент С>),

I

дающий возможность предсказать неэффективность противовирусной терапии у больных ВИЧ/ХГС коинфекцией.

Внедрение результатов исследования. Результаты исследований внедрены в практическую деятельность ГАУЗ «Республиканская клиническая инфекционная больница им. профессора А.Ф. Агафонова» г. Казань и ГКУЗ «Пермский краевой центр СПИД и ИЗ» г. Перми, консультативно-диагностического гепатологического центра Краевой клинической инфекционной больницы г. Перми, а также используются в учебном процессе кафедры инфекционных болезней ГБОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия» Минздрава России.

Апробация результатов работы. Основные положения диссертации до*

ложены и обсуждены на: краевой конференции по гепатологии «Новые подходы к лечению хронического гепатита С» (Пермь, 2012); научно-практических конференциях «Профилактика ВИЧ-инфекции, гепатитов В и С. Выявление и лечение больных ВИЧ-инфекцией» (Пермь, 2012, 2013); Республиканской научно-практической конференции «Методы традиционной медицины в решении актуальных вопросов практического здравоохранения» (Казань, 2013), Республиканской научно-практической конференции «Лабораторная диагностика» (Казань, 2013); совместном заседании кафедры инфекционных болезней и кафедры клинической лабораторной диагностики ГБОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации и кафедры инфекционных болезней, кафедры детских инфекций ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Фе-

дерации и сотрудников ГАУЗ «Республиканский центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционных заболеваний» Министерства здравоохранения Республики Татарстан. (

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 5 научных работ, в том числе в журналах, рекомендуемых ВАК Министерства образования и науки РФ - 3.

Положения, выносимые на защиту:

1. В Пермском крае, на фоне высокого уровня заболеваемости ВИЧ-инфекции, с 1999 г превалирует сочетанное течение с гепатитом С, преимущественно генотипа 1 HCV.

2. Эффективность противовирусной терапии у больных коинфекци-ей ВИЧ/ХГС зависит от генотипа HCV, достижения быстрого вирусологического ответа и сопутствующей антиретровирусной терапии.

3. Частота выявления и выраженность гуморального иммунного ответа на антигены Core, NS3, NS4, NS5 по величине индекса позитивности анти-HCV IgG в составе специфических иммунных комплексов у больных коинфекцией ВИЧ/ХГС на фоне авиремии дает дополнительную информацию о достижении устойчивого вирусологического ответа на проводимую противовирусную терапию.

4. Показатель отношения индексов позитивности анти-NSS IgG в составе ЦИК к таковому в сыворотке крови больных ВИЧ/ХГС может быть использован как отрицательный предиктор достижения устойчивого вирусологического ответа.

Глава 1 Обзор литературы

1.1. Современное состояние проблемы хронического гепатита С

В Российской Федерации (РФ), как и в большинстве стран, HCV-инфекция занимает одну из ведущих позиций в инфекционной патологии человека и представляет актуальную проблему медицинской науки и практического здравоохранения (Романенко В.В, Патлусова В.В., Юровских А.И. и др., 2007; Шахгильдян И.В., Ясинский А.А., Михайлов М.И. и др., 2008; ВОЗ, 2010; Лиознов Д.А., 2010; Антонова Т.В., Романова М.А., Лымарь Ю.В., 2012;Armstrong G.L., Alter M.J., McQuillan G.M. et al., 2000).

Согласно данным Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) около 3% населения земного шара (не менее 170 млн. человек) заражены вирусом гепатита С (ВГС). Данная оценка прослеживается с 1997 года (World Health Organization, 1997). Более 350000 человек ежегодно умирают от болезней печени, связанных с HCV-инфекцией (Marcellin P., Rizzetto М., 2008; Foster G., Mathurin P., 2008). Частота инфицирования ВГС может существенно различается в отдельных странах. Backus L.I., Boothroyd D.B., Phillips B.R. (2007) указывают, что в США примерно 3,2 млн. человек страдают хроническим гепатитом С. В 2004 г. процент выявления антител к ВГС (анти-ВГС) у

доноров крови составил в США 1,6%, в Италии - 1,15%, в Германии - 0,4%,

i

в странах Скандинавии - 0,23% (ВОЗ, 2010). Высокий процент серопозитив-ности обследованных регистрируется в Египте, там от 10 до 15% населения поражены вирусом гепатита С (Lallemant С., Greenwood М., Muir J. et al., 2010). В Российской Федерации за период с 1999 по 2007 гг. был зарегистрирован, по данным официальной статистики, 592071 больной с хроническими вирусными гепатитами, при этом больше половины этих пациентов имели хронический гепатит С (ХГС) - 384858 случаев (65,0%) (Шахгильдян И.В., Ясинский А.А., Михайлов М.И. и др., 2008).

Главной причиной неблагоприятной эпидемической обстановки по гепатиту С в РФ является активное внутривенное употребление наркотиков. Преобладающий возраст потребляющих (19-39 лет) определяет распространение ВГС преимущественно среди лиц детородного возраста, что может способствовать дальнейшей активизации передачи вируса от матери к плоду (Володина Л.В., Гревцова Е.И., Мищук В.И., 2007; Даниленко Е.Д., Казарян С.М., Орлова O.A., Аспарян A.A., 2007; Шахгильдян И.В., Ясинский A.A., Михайлов М.И. и др., 2008; Рахманова А.Г., Ястребова Е.Б., Самарина A.B.» 2012). У потребителей инъекционных наркотиков вероятность заражения ВГС составляет от 60 до 90% против 5% в среде общей популяции (Шахгильдян И.В., 2000; Романенко О.М., 2005; Гайдаренко А.Д., Семененко Т.А., Салман Э.Р., Боев Б.В., 2007). До 80% случаев инфицирования наркоманов вирусом гепатита С происходит уже на первом году внутривенного введения психоактивных веществ (Голобородько Н.В., Ключарева A.A., Петрович И.В. и др., 2004; Полунина Т.Е., Маев И.В., Полунина Е.В., 2009). Сложившаяся ситуация по гепатиту С указывает на то, что проблема заболеваемости гепатитом С из чисто медицинской превратилась в остро социальную и представляет реальную угрозу для национальной безопасности страны (Рахманова А.Г., Беляков H.A., Жолобов В.Е., Виноградова Т.Н., 2009; Мамедов М.К., Михайлов М.И., 2010).

Наличие нескольких путей передачи HCV-инфекции, рост хронических форм гепатита С на фоне снижения показателей заболеваемости острым гепатитом С, определяет наличие скрытого резервуара вируса в популяции (Сологуб Т.В., Романцов М.Г. и др., 2008).

Клинические наблюдения показывают, что у 10-12% больных хроническим гепатитом С в течение 20 лет формируется цирроз печени. Компенсированный цирроз печени, обусловленный HCV-инфекцией, переходит в стадию декомпенсации в течение 4-5 лет у 18-20% больных, а риск развития ге-патоцеллюлярной карциномы составляет 9-11% (Лопаткина Т.Н., 2005; Бур-невич Э.З., Лопаткина Т.Н., Никулкина Л.Н., 2005). Ожидается, что к 2020-

2030 гг. численность больных циррозом печени и гепатоцеллюлярным раком увеличится на 60%, а смертность от заболеваний печени возрастет в 2 раза (Мамедов М.К., Михайлов М.И., 2010).

1.2. Характеристика структурных и неструктурных белков HCV i

Вирус гепатита С относится к роду Hepacivirus семейства Flaviviridae. Геном представлен одноцепочной линейной молекулой РНК положительной полярности, состоящей из 9400-9600 нуклеотидных остатков. Его особенностью являются одна открытая рамка считывания, короткие 5'- и 3'- концевые нетранслируемые области (НТО) и участки с высокой частотой мутаций (Ющук Н.Д., Климова Е.А., Знойко О.О. и др., 2009). Открытая рамка считывания кодирует единственный белок-предшественник, называемый полипротеином. В результате его протеолитического нарезания и процессинга образуются структурные и неструктурные белки.

5'- концевая НТО является наиболее консервативным участком РНК ВГС (около 92% гомологии между разными генотипами), благодаря этому стало возможным выявлять вирусную РНК методом обратной транскрипции - полимеразной цепной реакции (ОТ-ПЦР). Этот участок обеспечивает взаимодействие вирусной РНК с рибосомой, образуя своеобразный участок связывания - IRES (internal ribosome entry site) (Collier A.J, Tang S., Elliott R.M., 1998). Выявлено, что именно этот участок является мишенью для антивирусного действия альфа-, бета- и гамма-интерферонов (Dash S., Prabhu R., Hazari S. et al., 2005). 3'-концевая НТО - участвует в инициации репликации, в регуляции трансляции и стабилизации геномной РНК (Tanaka Т., Kato N., Cho M.J. et al., 1996). Зоны, распложенные ближе к 5"- концу РНК несут информацию о структурных вирусных белках (сердцевинный (core) белок, В1 и Е2) (Николаева Л.И., 2006).

A.M. Prince, В. Horowitz, В. Brotman и др. (1984) показали, что вирус имеет липидно-белковую оболочку, образованную липидами клетки-хозяина

и поверхностными белками вируса El и Е2. El и Е2 важны для прикрепления

i

вируса к клеточным рецепторам и проникновения его в клетку. В белке Е2 обнаружено три участка с очень высокой частотой аминокислотных замен, это гипервариабельные регионы (Torres-Puente М., Cuevas J.M., Jimenez-Hernandez N. et al., 2008). Из-за их высокой изменчивости в организме присутствуют нераспознаваемые иммунной системой варианты вируса.

Под оболочкой располагается нуклеокапсид, который сформирован сердцевинным белком и содержит вирусную РНК. Соге-белок - один из наиболее иммуногенных структурных полипептидов вируса. Этот белок используется для сборки вириона и обладает способностью связываться с вирусной РНК; выполняет регуляторную функцию, оказывая влияние на репликацию вируса (Collier A.J, Tang S., Elliott R.M., 1998). Соге-протеин характе-

1

ризуется самым высоким содержанием консервативных зон в первичной структуре (Zhao W., Liao G.Y., Jiang Y.J., Jiang S. D., 2004). В виду феномена своей консервативности Соге-протеин используется при создании тест-систем для выявления антител к ВГС в процессе лабораторной диагностики.

Зоны, распложенные ближе к 3"- концу РНК несут информацию о неструктурных вирусных белках, большинство из которых необходимы для репликации вируса. Эти участки обозначаются как NS2, NS3, NS4a, NS4b, NS5a, NS5b (Ющук Н.Д., Климова Е.А., Знойко О.О. и др., 2009). Неструктурные белки (NS3, NS4, NS5) являются ферментами ВГС, необходимыми для полноценной репликации вируса. Белок NS3 обладает двумя различными

ферментативными активностями: как протеаза он осуществляет протеолиз

i

неструктурных белков вируса, а как АТФаза/геликаза катализирует «кэпиро-вание» вирусной РНК .

В регионе NS4 выделяют две зоны - NS4a и NS4b. Считается, что белок кодированный NS4a-30H0ñ РНК ВГС служит ко-фактором протеазы NS3. Помимо этого они участвуют в блокировке клеточной антивирусной защиты (Круглов И.В., Знойко О.О., 2002; Ferreon J., Ferreon A., Li К., Lemon S., 2005). Функции NS4b пока недостаточно изучены.

t

NS5 регион разделен на две зоны: NS5a и NS5b. Белок NS5a блокирует эффекты эндогенных интерферонов (Bartenschlager R., Lohmann V., 2000; Shi S.T., Polyak S.S, Tu H. et al., 2002). NS5b - участок РНК ВГС является РНК -зависимой РНК-полимеразой - ферментом, необходимым для репликации ВГС. В последнее время он активно изучается, с целью разработки новых противовирусных препаратов (Круглов И.В., Знойко О.О., Финогенова М.П., 2000; Серов В.В., Апросина З.Г., 2004; De Francesco R., Migliaccio G., 2005). Известно также, что высокая скорость мутации ВГС связана с функциональными особенностями NS5 региона (Shi S. T., Polyak S.S., Tu H. et al., 2002).

12 !

Активный синтеза новых цепей РНК ВГС (10 вирионов в сутки) с многократно изменяющейся антигенной структурой приводит к тому, что в инфицированном организме вирус существует в виде гетерогенной смеси близких, но генетически разнородных штаммов - квазивидов, отличающихся между собой нуклеотидной последовательностью на несколько процентов (Bozdayi A.M., Uzunalimoglu О., Asian N. et al., 2000).

На протяжении инфекционного процесса под влиянием иммунного надзора организма хозяина на вирус, одни варианты вируса подавляются, а другие преобладают (Tanaka Y., Hanada К., Mizokami M. et al., 2002). Это выражается длительным, порой пожизненным, течением заболевания, высоким процентом хронизации после перенесенного острого гепатита С, сложностью серологической диагностики, трудностью в лечении и создании эффективных вакцинных препаратов (Ющук Н.Д., Климова Е.А., Знойко О.О. и др., 2009; Rodes J., Sanchez Tapias J.M., 2000).

На основании генетического разнообразия ВГС различают 6 основных генотипов и около 80 подтипов вируса (Simmonds Р., 1999). Генотип вируса, которым инфицирован пациент, хоть и не оказывает влияния на исход HCV-инфекции, важен для прогнозирования длительности терапии и ее результатов (Manns M., McHutchison J., Gordon S. et al., 2001; Fried M., Shiffman M, Reddy R. et al., 2002). Генотипы lb, la, 2a, 2b, 2c и За наиболее распространены и составляют более 90% изолятов ВГС, полученных в разных странах

(Львов Д.К., 2002; Шахгильдян И.В., Михайлов М.И., Онищенко Г.Г., 2003; Rodes J., Sanchez Tapias J.M., 2000). По данным J.G. Мс Hutchison, S.C. Gordon, E.R. Schiff и др. (1998), в США 1 генотип выявляется у 72% пациентов, 2 генотип - у 16%, 3 генотип - у 10% пациентов. Генотип 4 является преобладающим в регионах на севере Африки и Ближнего Востока, а 5 и 6 выявляются в Юго-Восточной Азии и Гонконге. В Индии генотипы 1 и 3 доминируют на большей территории государства, в то время как на Востоке преобладают генотипы 1 и 4 (Zein N.N., 2000). Предполагается, что частота встречаемости того или иного генотипа связана с путями инфицирования. Замечено, что генотипы За и 1а тесно ассоциируются с внутривенным введением наркотиков, a lb чаще выявляют у реципиентов крови. В России и странах СНГ зарегистрировано преобладание генотипа 1 b (68,9%) (Львов Д.К., Ми-широ С., Селиванов Н.А. и др., 1995).

Заражение человека происходит при попадании инфицированного вирусом материала в кровь, на поврежденные кожные или слизистые покровы (Соринсон С.Н., 1996). Он может передаваться при половых контактах, от

матери к ребенку при родах, реже при беременности (Игнатова Т.М., 2008;

t

Ястребова Е.Б., Рахманова А.Г., Самарина А.В., 2011).

1.3. Течение хронического гепатита С у больных ВИЧ-инфекцией (ВИЧ/ХГС)

Первый случай ВИЧ-инфекции в России был зарегистрирован в 1987 году и в течение последующих 10 лет Россия относилась к числу стран с низким уровнем распространения ВИЧ-инфекции. За период 1987-1996 гг. в стране было зарегистрировано всего 1062 случая. Более чем в 90% заражение происходило половым путем, преимущественно при гомосексуальных контактах. В 1996 г. отмечался резкий рост заболеваемости ВИЧ-инфекцией.

1

Основным фактором риска развития эпидемии явилось употребление наркотических средств внутривенным путем. С этого времени в РФ формируется

наркозависимый тип эпидемического процесса, характеризующийся высокой интенсивностью и стремительными темпами роста заболеваемости (Покровский В.В., 2004; Саухат С.Р., Покровский В.В., Воронцов Д.В. и др., 2004).

Случаи ВИЧ-инфекции зарегистрированы во всех субъектах РФ, в том числе и в Пермском крае. Среди российских граждан на 31.12.2009 г. официально зарегистрировано 529353 случая ВИЧ-инфекции, из них 4568 у детей в возрасте до 15 лет (Голиусов А.Т., Дементьева JI.A., 2010).

Более 33 млн. человек во всем мире живут с ВИЧ/СПИДом (Сибибе М., 2009). По оценкам исследователей, новый случай ВИЧ-инфицирования происходит на планете каждые 7 секунд, а каждые 10 секунд кто-то умирает от ВИЧ-инфекции. Число людей, погибших от ВИЧ-инфекции по всему миру оценивается примерно в 22 млн. человек (Леви Джей Э., 2010).

По данным экспертов ВОЗ, в мире вирусом иммунодефицита ежегодно заражается от 4,3 до 6,6 млн. человек, вирусами гепатитов с парентеральным механизмом передачи - от 8 до 35 млн. (Резолюция Первой Европейской согласительной конференции по лечению хронических гепатитов В и С у ВИЧ-инфицированных, 2006).

В нашей стране, как и в ряде других стран, 85-100% пациентов, заразившихся ВИЧ при внутривенном введении психоактивных веществ, имеют антитела к вирусу гепатита С (Бобкова М.Р., Самохвалов Е.И., Кравченко A.B. и др., 2002; Хоффман К., Рокштро Ю.К., 2010; Brau Nobert, 2005). В настоящее время почти у 260-300 тыс. (60-70%) больных ВИЧ-инфекцией на территории РФ имеется микст-инфекция (хронический гепатит В, С) (Ермак Т.Н., Кравченко A.B., Шахгильдян В.И. и др., 2010). У более чем 85% больных с коинфекцией ВИЧ/ХГС определяется РНК ВГС, что свидетельствует, об активной репликации вируса (Горячева Л.Г., Виноградова E.H., Сологуб Т.В. и др., 2008; Soriano V., Barreiro Р., Martin-Carbonero L. et al., 2005). Среди больных с выраженным иммунодефицитом описаны редкие случаи скрытой HCV-инфекции, когда при отсутствии анти-HCV, определяется РНК ВГС в крови (Хоффман К., Рокштро Ю.К., 2010; George S., Gebhardt J., Klinzman D. et al.,

2002). Ложноотрицательные результаты у коинфицированных пациентов на наличие антител к ВГС наиболее часто наблюдаются при количестве CD4+ лимфоцитов менее 100 кл/мкл (Бартлетт Д., Галлант Д., Фам П., 2010, 2012).

Доступность и широкое использование в клинической практике анти-ретровирусной терапии (АРВТ) для борьбы с ВИЧ-инфекцией снизили частоту развития СПИДа и оппортунистических инфекций (Блохина Н.П., 2001; Покровский В.В., 2010; Murphy Е., Collier A., Kalish L. et al., 2001; Ка-kinami L., Block R.C., Adams MJ. et al., 2013). Сдерживание этих заболеваний продлило жизнь ВИЧ-инфицированных, и они стали доживать до срока развития печеночной недостаточности в исходе хронического гепатита С (Хоф-фман К., Рокштро Ю.К., 2010; George S., Gebhardt J., Klinzman D. et al., 2002). Есть сведения, что после внедрения антиретровирусной терапии (АРВТ), смертность от болезней печени у ВИЧ-инфицированных увеличилась с 512% до 35-50%) (Шахгильдян И.В., Михайлов М.И., Онищенко Г.Г., 2003; Soriano V., Barreiro P., Nunez M., 2006). В РФ по данным Федерального научно-методического центра по профилактике и борьбе со СПИДом в структуре летальных исходов среди больных ВИЧ-инфекцией терминальная стадия хронических вирусных гепатитов до 2009 г. уже составляла существенную долю - 13,5-14,5%). В 2009 г. этот показатель вырос до 15,7%, хотя общая смертность среди ВИЧ-инфицированных снизилась (Голиусов А.Т., Дементьева Л.А., 2010).

Многочисленные наблюдения показывают, что совместное сосуществование двух вирусов ВИЧ и ВГС отражается на естественном течении двух инфекций (Блохина Н.П., 2001; Канестри В.Г., Кравченко A.B., 2001; Бобкова М.Р., 2002; Ющук Н.Д., Максимов С.Л., Иванова Л.М. и др.2009; Anderson К.В., Guest J.L., Rimland D., 2004; Soriano V., Barreiro P., Martin-Carbonero L. et al., 2005; Weis N., Lindhardt B.O., Kronborg G. et al., 2006; Monforte A. d'A., Cozzi-Lepri A, Castagna A. et al., 2009).

Замечено, что острая ВГС-инфекция у ВИЧ-инфицированных чаще трансформируется в хроническую, особенно на фоне более выраженного им-

мунодефицита (Федорченко C.B., Мартынович Т.Л., Ляшок A.B. и др., 2010; Danta M., Brown D., Bhagani S. et al., 2007; van de Laar T.J., van der Bij A.K., Prins M. et al., 2007).

С.Л. Максимов (2010), наблюдая клиническое течение вирусных гепапи-тов у ВИЧ-инфицированных пациентов, не имеющих выраженного иммунодефицита, отметил, что спонтанная элиминация РНК ВГС произошла у 1/3 больных ОГС/ВИЧ, что сопоставимо с ВИЧ-негативными лицами.

При сочетанной инфекции ВИЧ/ВГС отмечается более высокий уровень вирусной нагрузки РНК ВГС, по сравнению с инфицированными только вирусом гепатита (Бобкова М.Р., 2002; Sulkowski M.S., Mast Е.Е., Seeff L.B., Thomas D.L., 2000). Это, наряду с иммунодефицитным состоянием, по данным ряда исследователей, увеличивает риск внутриутробной передачи ВГС от матери плоду не менее, чем в 3 раза по сравнению с матерями, имеющими только гепатит С (Ершова О.Н., 2006; Zanetti A.R., Tanzi Е., Paccagnini S. et al., 1995).

Многие авторы отмечают отсутствие корреляции высоких значений РНК ВГС с прогнозом в отношении течения гепатита С (Хоффман К., Рокштро Ю.К., 2010; George S., Gebhardt J., Klinzman D. et al., 2002 ), но у пациентов с более выраженной виремией РНК ВГС ниже шанс ответа на противовирусное лечение хронического гепатита С (Soriano V., Barreiro P., Martin-Carbonero L. et al., 2005).

Много сообщений о том, что у коинфицированных больных наблюдается более быстрое прогрессирование фиброза печени, по сравнению с больными без ВИЧ-инфекции (Martínez-Sierra С., Arizcorreta A., Díaz F. et al., 2003; Brau N., 2005; Seden К., Back D., Khoo S., 2010).

Имеются результаты нескольких исследований, свидетельствующих о том, что с применением АРВТ уменьшается частота развития фиброза печени связанного с гепатитом С у пациентов с сочетанной инфекцией (Бартлетт Д., Галлант Д., Фам П., 2010, 2012; Suárez-Zarracina Т., Valle-Garay Е., Collazos J. et al., 2012). Накоплены данные, что цирроз и смерть от печеночной нрдоста-

точности развиваются быстрее у ВИЧ/ВГС-инфицированных больных, что гепатоцеллюлярная карцинома формируется у них в более молодом возрасте, в отличие от больных с ВГС-инфицированием серонегативных по ВИЧ (Puoti М., Bruno R., Soriano V. et al., 2004; Weis N., Lindhardt B.O., Kronborg G. et al., 2006; Sulkowskia M.S., Mehta S.H., Torbenson M.S. et al., 2007; Vogel M., Page E., Boesecke C. et al., 2012; Дневник XVI конференции по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям «CROI-2009»).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Софронова, Наталья Николаевна, 2013 год

Список основной использованной литературы

s

1. Антонова Т.В. Маркеры активации эндотелия сосудов (VCAM-1, VWF) у больных хроническим гепатитом С с инсулинорезистентностью / Т.В. Антонова, М.А. Романова, Ю.В. Лымарь // Журн. Инфектологии. - 2012. - Т4. - № 4. - с. 46-50.

2. Бартлетт Д. Клинические аспекты ВИЧ-инфекции / Д. Бартлетт, Д. Галлант, П. Фам. - М.: Р. Валент, 2012. - 528 с.

3. Бартлетт Д., Галлант Д., Фам П. Клинические аспекты ВИЧ-инфекции.- М.: Р. Валент, 2010.- 490 с: 432-438.

4. Баширова Д.К. Клинико-иммунологические особенности течения хронического вирусного гепатита С при HCV-моноинфекции и HCV+HIV-коинфекции / Д.К. Баширова, О.М. Романенко, И.М. Хаертынова, А.аП. Ци-булькин // Каз. мед. журнал. - 2005. - Т. 86. - № 2. - С.

5. Блохина Н.П. Клинические аспекты гепатита С у ВИЧ-инфицированных / Н.П. Блохина // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы. Информ. - 2001. - № 2 (12). - С. 3-7.

6. Бобкова М.Р. Возможные механизмы взаимного влияния инфекций, вызываемых ВИЧ и вирусом гепатита С / М.Р. Бобкова // Журн. микро-биол. - 2002. - № 5. - С. 104-115.

7. Бобкова М.Р. Генетические варианты вируса гепатита С у ВИЧ-инфицированных наркоманов / М.Р. Бобкова, Е.И. Самохвалов, A.B. Кравченко [и др.] // Вопр. вирусол. - 2002. - Т. 47, №3. - С. 15-20.

8. Бурневич Э.З. Противовирусная терапия цирроза печени в'исходе хронического гепатита С / Э.З. Бурневич, Т.Н. Лопаткина, Л.Н. Никулкина // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы.- 2005. - № 2 (21). - С. 3.

9. ВОЗ, 63-я сессия Всемирной ассамблеи здравоохранения. П. 11.12 предварительной повестки дня. Доклад секретариата "Вирусный гепатит" 25.03.2010 с 1. Документ ЕВ 126/2010/REC/1, протоколы 9-го и 13-го заседаний, раздел 1.

10. Володина J1.B. Изучение цитокинового профиля у женщин детородного возраста инфицированных вирусом гепатита С / Л.В Володина. , Е.И. Гревцова, В.И. Мищук // Материалы VII Российской научно-практ. конференции "Вирусные гепатиты". - М., 2007. - С. 10.

11. Гайдаренко А.Д. Гепатит С среди потребителей внутривенных наркотиков / А.Д. Гайдаренко, Т.А. Семененко, Э.Р. Салман, Б.В. Боев // Материалы VII Российской научно-практ.конференции "Вирусые гепатиты". -М., 2007. - С. 96-97.

12. Гайфуллина Э.Г. Аутоиммунные процессы у больных хрониче-

«

ским вирусным гепатитом С при естественном течении и лечении альфа-интерферонами: дисс. ... канд. мед. наук / Э.Г. Гайфуллина. - Казань, 2005. -142 с.

13. Гебеш В.В. Циркулирующие иммунные комплексы и показатели калликреин-кининовой системы при вирусном гепатите В / В.В. Гебеш, И.Ю. Митченко, О.М. Дегтяренко [и др.] // Врачебное дело. - 1990. - №5. - С. 112113.

14. Гланц С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц (Пер. с англ.). - М: Практика, 1999. - 459 с.

15. Голиусов А.Т. Эпидемическая ситуация по ВИЧ-инфекции в Российской Федерации в 2009 г. / А.Т. Голиусов, Л.А. Дементьева // Ж. Микро-биол.-2010.-№6.-С.31-34.

16. Голобородько Н.В. Поражение печени у ВИЧ-инфицированных пациентов: Пособие для практических врачей / Н.В. Голобородько, A.A. Ключарева, И.В. Петрович [и др.]. - Минск: БелМАПО, 2004. - 26 с.

17. Горячева Л.Г. Особенности течения хронического гепатита С у ВИЧ-инфицированных наркопотребителей (научный отчет) / Л.Г. Горячева, E.H. Виноградова, Т.В. Сологуб [и др.] // Шаги профессионал. - 2008. - №2. -С. 83-95.

18. Даниленко Е.Д. Маркеры парентеральных вирусных гепатитов среди беременных на территориях с разным уровнем заболеваемости / Е.Д.

Даниленко, С.М. Казарян, O.A. Орлова, A.A. Аспарян // Материалы VII Российской иаучио-практ. конференции «Вирусные гепатиты». - М., 2007. -С. 99-100.

19. Дневник XVI конференции по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям «CROI-2009» (Монреаль, февраль 2009) Раковые заболевания неассоциируемые со СПИДом // Шаги профессионал. - 2009. - №,2. - С. 55-56.

20. Еналеева Д.Ш. Хронические вирусные гепатиты В и С. Что нужно знать о болезни? / Д.Ш. Еналеева, В.Х. Фазылов, A.C. Созинов. - М.: МЕДпресс-информ, 2003. - 144 с.

21. Ермак Т.Н. Анализ причин летальных исходов больных ВИЧ-инфекцией в Российской Федерации / Т.Н. Ермак, A.B. Кравченко, В.И. Шах-гильдян [и др.] // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2010.- №3- С. 19-21.

22. Ершова О.Н. Современные проявления эпидемического процесса гепатита С, активность естественных путей передачи, совершенствование профилактики этой инфекции: автореф. дис. ... д-ра мед. наук / О.Н. Ершова. - М., 2006. - 47 с.

23. Жданов В.М. Вирусные гепатиты / В.М. Жданов, В.А. Ананьев, В.М. Стаханова. - М.: Медицина, 1986. - 45 с.

24. Жданов К.В. Значение морфологических исследований в диагностике и лечении парентеральных вирусных гепатитов / К.В. Жданов, Ю.В. Лобзин, Д.А. Гусев, B.C. Чирский // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы. - 2003. - № 2 (17). - С. 11-15.

25. Жданов К.В. Клинико-иммунологические, вирусологические и морфологические взаимосвязи при хроническом гепатите С / К.В. Жданов, Д.А. Гусев, B.C. Чирский [и др.] // Вестн. Рос. Воен.-мед. акад. - 2007. - №2 (18). -С.78-82.

*

26. Жданов К.В. Латентные формы вирусных гепатитов В, С и D: диагностика, лечение и профилактика: Методические рекомендации / К.В.

Жданов, О.И. Кошиль, Ю.В. Лобзин [и др.]. - М.: ГВМУ МО РФ, 2002. - 47 с.

27. Жданов К.В. Клиническое значение уровня тромбоцитов крови у больных хроническим гепатитом С на фоне различных вариантов комбинированной противовирусной терапии / К.В. Жданов, Д.А. Гусев, К.В. Козлов, A.B. Шекуров [и др.] // Журнал инфектологии. - 2011. - Т.З, №4. - С. 116122.

28. Зверев С .Я. Научное обоснование механизма развития эпидемического процесса ВИЧ-инфекции на основе молекулярно-генетических исследований: автореф. дисс. ... д-ра мед. наук / С.Я. Зверев. - Пермь, 2010. -46 с.

29. Знойко О.О. Клинико-патогенетические особенности естественного течения вирусного гепатита С и оптимизация лабораторно-диагностических критериев исходов заболевания: автореф. дис. ... д-ра мед. наук / О.О. Знойко. - М., 2008. - 47 с.

30. Ивашкин В.Т. Диагностика, лечение и ведение пациентов с гепатитом С / В.Т. Ивашкин // Клин, микробиол. антимикроб, химиотер.- 2006. -Т. 8, №2.-С. 102-129.

31. Игнатова Т.М. Хронический гепатит С и беременность / Т.М. Игнатова // Клиническая гепатология. - 2008. - № 1. - С. 3-9.

32. Канестри В.Г. Комбинированная противовирусная терапия хронического гепатита С у больных ВИЧ-инфекцией: автореф. дисс. ... канд. мед. наук / В.Г. Канестри. - М., 2001. - 25 с.

33. Канестри В.Г. Особенности вирусного гепатита у больных ВИЧ-инфекцией / В.Г. Канестри, A.B. Кравченко // Медицинская помощь. - 2001. -№2.-С. 21-24.

34. Кравченко A.B. Наркопотребление, ко-инфекция ВИЧ и аутоим-мунитет при хроническом гепатите С.// / A.B. Кравченко, A.B. Кузнецова //Инфекционные болезни. - 2010. - № 1. - С. 9-13.

35. Кравченко A.B. Усиленные ритонавиром ингибиторы протеазы ВИЧ в составе схем первой линии АРВТ / A.B. Кравченко, В.Г. Канестри,

Н.Ю. Ганкина [и др.] //Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2010. -№3. - С.22-27.

36. Круглов И.В. Серологическое исследование эпитопов белка NS5 вируса гепатита С и их значение для клиники и диагностики / И.В. Кругл ов, О.О. Знойко, М.П. Финогенова [и др.] // Вопросы вирусологии. - 2000. - №1. -С. 14-17.

37. Круглов И.В. Спектр антител к различным антигенам HCV при разных вариантах течения хронической HCV-инфекции / И.В. Круглов, О.О. Знойко // Вопросы вирусологии. - 2002. - №2. - С. 12.

38. Леви Джей Э. ВИЧ и патогенез СПИДа / Э. Леви Джей (Пер. 3-го издания с англ. Е.А. Монастырской) - М.: Научный мир, 2010. - 736 с. <

39. Лиознов Д.А. Коморбидность гемоконтактных вирусных инфекций и наркологических заболеваний у лиц молодого возраста: автореф. дисс. ... д-ра мед. наук / Д.А. Лиознов. - С-Пб, 2010. - 46 с.

40. Логинов A.C. Вирусспецифические антитела и интерфероно-терапия при хроническом гепатите С / A.C. Логинов, Т.М. Царегородцева, М.М. Зотина [и др.] // Терапевтический Архив. - 2001.- №1. - С. 43.

41. Лопаткина Т.Н. Возможности противовирусной терапии хронического гепатита С у больных, злоупотребляющих алкоголем / Т.Н. Лопаткина // Гепатологический форум. - 2005. - №4. - С. 28.

42. Львов Д.К. Вирусные гепатиты / Д.К. Львов // Вопр. вирусол. -2002.-№ 6.-С. 45.

43. Львов Д.К. Распространение генотипов вируса гепатита С, циркулирующих на территориях северо-западной и центральной части России / Д.К. Львов, С. Миширо, H.A. Селиванов [и др.] // Вопросы вирусологии. -1995. - №6. - С. 251-253.

44. Максимов С.Л. Клиническое течение, исходы и лечение вирусных гепатитов у больных ВИЧ-инфекцией: автореф. дис. ... д-ра мед. наук / С.Л. Максимов. - М., 2010. - 46 с.

45. Мамедов M.K. К двадцатилетию идентификации вируса гепатита С / М.К. Мамедов, М.И. Михайлов // Журн.микробиол,- 2010. - №5.- С. 120124.

46. Масалова О.В. Изменение показателей гуморального и клеточного иммунитета у пациентов с хроническим гепатитом С различной тяжести / О.В. Масалова, А.Г. Абулмеджидова, К.В. Моргунов // Вопросы вирусологии. - 2003.-№ 3. - С. 15-19.

47. Меньшикова В.В. Обеспечение качества лабораторных исследований / Меньшикова В.В., Делекторский Л.Н., Золотницкий Р.П.// Справочник под ред., Меньшикова В.В.- М.: Медицина, 1987. 368 с.

48. Методические рекомендации Министерства здравоохранения социального развития Российской Федерации от 29.12. 2006 г. №7126-РХ. Профилактика и лечение сопутствующих заболеваний (туберкулеза, вирусных гепатитов и ИППП) у взрослых и подростков, больных ВИЧ-инфекцией.

49. Николаева Л.И. Вирус гепатита С: мишени для терапии и новые лекарственные препараты / Л.И. Николаева, Г.В. Сапронов // Вопросы вирусологии. - 2012. - № 5.. С. 10 -14.

50. Николаева Л.И. Гуморальный ответ на антигены вируса гепатита С при коинфицировании вирусом иммунодефицита человека 1-го типа / Л.И. Николаева, С.Я. Зверев, Е.И. Петрова [и др.] //Клиническая лабораторная диагностика. - 2008. - № 7. - С. 42-44.

51. Николаева Л.И. Исследование отличительных особенностей гуморального иммунитета при разных стадиях инфекции вирусом гепатита С / Л.И. Николаева, А.И. Арчаков, Н.П. Блохина [и др.] // Новости "Вектор-Бест".- 2002. - № 3.- С. 25.

52. Николаева Л.И. Контроль эффективности терапии гепатита С по изменению вирусоспецифических антител / Л.И. Николаева, В.В. Макашова, Е.В. Петрова [и др.] // "Новости "Вектор-Бест". - 2007. - № 1. - С. 43.

53. Николаева Л.И. Снижение содержания антител к вирусу гепатита С при антивирусной терапии / Л.И. Николаева, В.В. Макашова, Е.В. Петрова

[и др.] //Биомедицинская химия. - 2009. - № 2. - С. 201-211.

54. Николаева Л.И. Специфический гуморальный иммунитет при вирусном гепатите С: автореф. дис. ... д-ра биол. наук / Л.И. Николаева. - М., 2006. - 45с.

*

55. Покровский В.В. ВИЧ-инфекция в России: прогноз / В.В. Покровский // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2004. - №2. - С. 31-34.

56. Покровский В.В. ВИЧ-инфекция и СПИД / В.В. Покровский [и др.]. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010.- 192 с.

57. Покровский В.В., Ладная H.H., Соколова Е.В. Информационный бюллетень «ВИЧ-инфекция» Федеральный НМЦ ПБ СПИД Министерства Здравоохранения РФ. //- 2005. - № 27. - С. 4-36.

58. Полунина Т.Е. Гепатология для практического врача / Т.Е. Полунина, И.В. Маев, Е.В. Полунина. - М, 2009. - С. 82-95.

59. Постановление Правительства РФ от 1 декабря 2004 г. №715. «Об

утверждении перечня социально значимых заболеваний и перечня заболева-

1

ний, представляющих опасность для окружающих».

60. Рахманова А.Г. Организация и результаты медико-социальной помощи женщинам и детям, живущим с ВИЧ / А.Г. Рахманова, Е.Б. Ястребова, A.B. Самарина // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. - 2012. - Т. 4, № 1. -С. 9-19.

61. Рахманова А.Г. Централизация и децентрализация медико-социальной помощи больным с ВИЧ-инфекцией в условиях развивающейся эпидемии. Городская, муниципальная и смешанные организационные модели / А.Г. Рахманова, H.A. Беляков, В.Е. Жолобов, Т.Н. Виноградова // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. - 2009. - Т. 1, № 2. - С. 73-79.

62. Резолюция Первой Европейской согласительной конференции по

t

лечению хронических гепатитов В и С у ВИЧ-инфицированных // Стандарты медицины. - 2006. - №1.- С. 39-49.

63. Романенко В.В. Хронические вирусные гепатиты: организация диспансерного наблюдения /В.В. Романенко, В.В. Патлусова, А.И. Юров-

ских [и др.] //Материалы VII Российской научно-практ. конференции "Ви-

}

русные гепатиты". - М., 2007.- С. 132, 142.

64. Романенко О.М. Клинико-иммунологические особенности хронического гепатита С при HCV-инфекции и HCV-HIV-коинфекции: автореф. дис. .. .канд. мед. наук / О.М. Романенко. - Казань, 2005. - 24 с.

65. Рязанова Г.А. Выявление скрытых анти-ВИЧ антител в циркулирующих иммунных комплексах сыворотки крови больных при ВИЧ-инфекции / Г.А. Рязанова, В.П. Коксин, И.Г. Мустафин [и др.] // Тез. докл. 3-го съезда биохимического общества: Биохимия - Медицине.- М., 2002. - С. 211.

66. Саухат С.Р. Влияние случаев ВИЧ-инфекции, связанных с нозо-

комиальными очагами, на дальнейшее развитие эпидемиологического про-

í

цесса / С.Р. Саухат, В.В. Покровский, Д.В. Воронцов [и др.] // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2004. - №4. - С. 16-20.

67. Сведения об инфекционных и паразитарных заболеваниях в Российской Федерации за январь-декабрь 2006 г. //Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2007. - №4. - С. 61-62.

68. Серов В.В. Хронический вирусный гепатит / В.В. Серов, З.Г. Апросина. - М.: Медицина, 2004. - 383 с.

69. Сибибе М. Из выступления на III конференции по ВИЧ/СПИДу в Восточной Европе и Центральной Азии / М. Сибибе //СПИД, секс, здоровье. -2009.-№3,-С. 24.

70. Сологуб Т.В. Вирусные гепатиты. Современные аспекты терапии и фармакоэкономики / Т.В. Сологуб, М.Г. Романцов [и др.]. - М.: Академия Естествознания, 2008. - 79 с.

71. Сологуб Т.В. Эффективность иммуномодуляторов в комплексной терапии хронических вирусных гепатитов / Т.В. Сологуб, М.Г. Романцов, Ф.И. Ершов //Лекарственные средства, применяемые при вирусных заболеваниях. - М., 2007. - С. 158-163.

72. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты в клинической практике / С.Н. Соринсон. - С-Петербург: Изд.'Теза", 1996. - 306 с.

73. Федорченко С.В. Спонтанный клиренс HCV: связь с полом, возрастом, генотипом вируса, путями передачи инфекции, маркерами HBV и HIV / C.B. Федорченко, T.JI. Мартынович, A.B. Ляшок [и др.] // Терапевтический архив. - 2010. - №3. - С. 52.

74. Хаертынова И.М. Совершенствование ранней диагностики туберкулеза и особенности его течения у больных ВИЧ-инфекцией // Авто-реф. дис ...докт. мед. наук. - 2008.- С.43. t

75. Хоффман К. Лечение ВИЧ-инфекции 2009 / К. Хоффман, Ю.К. Рокштро. - М.: Р. Валент, 2010. - С. 476-486.

76. Шахгильдян И.В. Парентеральные вирусные гепатиты (эпидемиология, диагностика, профилактика) / И.В. Шахгильдян, М.И. Михайлов, Г.Г. Онищенко. - М, 2003. - С. 50-57.

77. Шахгильдян И.В. Характеристика групп высокого риска инфицирования вирусом гепатита С / И.В. Шахгильдян // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы. Информационный бюллетень. - 2000. - №2 (9). - С. 3-4.

78. Шахгильдян И.В. Эпидемиологическая характеристика гепатитов В и С в Российской Федерации / И.В. Шахгильдян, A.A. Ясинский, М.И. Михайлов [и др.] //Мир вирусных гепатитов. - 2008. - №5.- С. 11-16.

79. Юнкеров В.И. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований / В.И. Юнкеров, С.Г. Григорьев. - С-Пб: ВМедА, 2002. - 266 с.

80. Ющук Н.Д. Вирусные гепатиты: Клиника, диагностика, лечение / Н.Д. Ющук, Е.А. Климова, О.О. Знойко [и др.]. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. -160 с.

81. Ющук Н.Д. Комбинированная терапия хронического гепатита С пегилированным интерфероном а-2а и рибавирином у больных с ВИЧ-инфекцией и больных с моноинфекцией HCV/ Н.Д. Ющук, С.Л. Максимов,

JI.M. Иванова [и др.] // Журн. Гастороэнтерологии, гепатологии, колопрокто-логии. - 2009. -Т.19.-№1.- с.35-42.

82. Ющук Н.Д. Изменчивость генома HCV у больных вирусным гепатитом С в острую и хроническую фазы инфекции / Н.Д. Ющук, Е.А. Климова, О.О. Знойко [и др.] // Терапевтический архив. - 2009. - №4. - С. 47-54.

83. Ястребова Е.Б. Клинико-иммунологическая и вирусологическая характеристика ВИЧ-инфицированных женщин, родивших детей / Е.Б. Ястребова, А.Г. Рахманова, А.В. Самарина //ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. -2011.-Т. 3,№3.-С. 35-44.

84. Яхонтова О.И. Роль иммунных комплексов при хронических заболеваниях печени и их динамики в процессе лечения / О.И. Яхонтова, О.П. Дуданова //Тер. Архив. - 1992. - № 2. - С. 10-15.

85. Abbate I., Lo Iacono О., Di Stefano R. et al. HVR-1 quasispecies modifications occur early and are correlated to initial but not sustained response in HCV-infected patients treated with pegylated- or standard-interferon and ribavirin.//J. Hepatol. -2004. - V. 40 (5). - P. 831-836.

86. Alberti A. Short statement of the first European Consensus Conference on the treatment of chronic hepatitis В and С in HIV co-infected patients / A. Alberti, N. Clumeck, S.Collins [et al.] //J. Hepatol. - 2005. - V. 42. - P. 615-624.

87. Anderson K.B., Guest J.L., Rimland D. Hepatitis С virus coinfection increases mortality in HIV-infected patients in the highly active antiretroviral therapy era: data from the HIV Atlanta VA Cohort Study.// Clin Infect. Dis. - 2004,-V. 39(10).-P. 1507-13.

88. Armstrong G.L. The past incidence of hepatitis С virus infection: implications for the future burden of chronic liver disease in the United States / G.L. Armstrong, M.J. Alter, G.M. McQuillan [et al.] //Hepatology.- 2000. - Vol.31(3). -P. 777-782.

89. Backus L.I., Boothroyd D.B., Phillips B.R. Predictors of response of US veterans to treatment for the hepatitis С virus.// Hepatology. - 2007.- Vol. 46(1).-P. 37-47.

90. Bacon B.R. Treatment of patients with hepatitis C and normal serum aminotransferase levels.// Hepatology. - 2002. - Vol. 36(Suppl 1). - P. 179-184.

91. Balagopal A. IL28B and the Control of hepatitis C virus infection / A. Balagopal, D.L. Thomas, C.L. Thio // Gastroenterology. - 2010. - V. 139. - P. 1865-1876.

92. Ballardini G., Manzin A., Giostra F. et al. Quantitative liver parameters of HCV infection: relation to HCV genotypes,viremia and response to interferon treatment//.!. Hepatol. - 1997. - Vol. 26(4). - P. 779-786.

93. Bambha K., Pierce C., Cox C. et al. Assessing mortality in women with hepatitis C virus and HIV using indirect markers of fibrosis.// AIDS. - 2012. -V. 26(5).-P. 599-607.

94. Bani-Sadr F. Severe transaminitis after interferon-ribavirin therapy in HIV/HCV-coinfected patients: influence of a sustained HCV response. / F. Bani-Sadr, E.Krastinova , D. Fromentin [et al.] // J. Viral. Hepat. - 2012. - V. 19(6). - P. 431-435.

95. Bartenschlager R. Replication of hepatitis C virus / R. Bartenschlager, V. Lohmann //J. Gen. Virol.- 2000. - V. 81.- P. 1631-1648.

96. Bassett S.E. Analysis of hepatitis C virus-inoculated chimpanzees reveals unexpected clinical profiles / S.E. Bassett, K.M. Brasky, R.E. Lanford // J. Virol. - 1998. - V. 72. - P. 2589-2599.

97. Baumert T.F. Antibodies against hepatitis C virus-like particles and viral clearance in acute and chronic hepatitis C. / T.F. Baumert, S.Wellnitz , S. Aono [et al.] //Hepatology. - 2000,- V. 32(3).- P. 610-617.

98. Beld M. Quantitative antibody responses to structural (core) and nonstructural (NS3, NS4, and NS5) hepatitis C virus proteins among seroconverting inJ.ecting drug users: impact of epitope variation and relationship to detection of HCV RNA in blood / M.Beld, M. Penning, M. van Putten [et al.] //Hepatology. -1999. -V. 29.-P. 1288-1298.

99. Bozdayi A.M. Influence of viral load and alanine aminotransferase on viral genetic heterogeneity in patients with chronic hepatitis C virus infection /

A.M. Bozdayi, 0. Uzunalimoglu, N. Asian [et al.] //Intervirology. - 2000. - V. 43.-№1. - P. 61-66.

100. Bra"u N. Chronic hepatitis C in patients with HIV/AIDS: a new challenge in antiviral therapy / N. Bra'u // J. of Antimicrobial Chemotherapy. - 2005. -V. 56.-P. 991-995.

101. Brillanti S. Significance of IgM antibody to hepatitis C virus in patients with chronic hepatitis C. / S. Brillanti, C. Masci, P. Ricci [et al.] // Hepatolo-gy.- 1992.-V. 15(6)-P. 998-1001.

102. Carrat F. Pegylated interferon alfa-2b vs standard interferon alfa-2b, plus ribavirin, for chronic hepatitis C in HIV-infected patients / F. Carrat, F. Bani-Sadr, S. Pol [et al.] // JAMA. - 2004. - V. 292. - P. 2839-2848.

103. Chung R. Immune recovery is associated with persistent rise in HCV-RNA, infrequent liver test flares,and is not impaired by HCV in coinfected subJ.ects / R.Chung, S. Evans, Y.Yang [et al.] //AIDS. - 2002. - V. 16. - P. 19151923.

104. Chung R. Peginterferon Alfa-2a plus ribavirin versus interferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C in HIV-coinfected persons / R. Chung, J. Andersen, P. Volberding [et al.] //N. Engl. J. Med. - 2004 - V. 351,- P. 451-459.

105. Collier A.J. Translation efficiencies of the 5' untranslated region from representatives of the six maJ.or genotypes of hepatitis C virus using a novel bi-cistronic reporter assay system / A.J. Collier, S. Tang, R.M. Elliott // J. Gen. Virol. - 1998. - V. 79. - P. 2359-2366.

106. Danta M., Brown D., Bhagani S. et al. Recent epidemic of acute hepatitis C virus in HIV-positive men who have sex with men linked to high-risk sexual behaviours //AIDS. - 2007. - V. 21(8). - P. 983-991.

107. Dash S. Interferons alpha, beta, gamma each inhibit hepatitis C virus replication at the level of internal ribosome entry site-mediated translation / S. Dash, R. Prabhu, S. Hazari [et al.] // Liver In.- 2005. - V. 25 (3). - P. 580-594.

j

108. De Francesco R. Challenges and successes in developing new therapies for hepatitis C / R. De Francesco, G.Migliaccio //Nature. - 2005. - V. 436. -P. 953-960.

109. Den Brinker M. Hepatitis B and C virus co-infection and the risk for hepatotoxicity of highly active antiretroviral therapy in FIIV-1 infection / Den M. Brinker, F. Wit, P. Wertheim-van Dillen [et al.] //AIDS. - 2000. - V. 14. - P. 28952902.

i

110. Desombere I. Serum levels of anti-NS4a and anti-NS5a predict treatment response of patients with chronic hepatitis C /1. Desombere, Van H. Vlier-berghe, O.Weiland [et al.] // J. Med. Virol. - 2007. - V. 79. - P. 701-713.

111. Domingue S. Impact of hepatitis C and liver fibrosis on antiretroviral plasma drug concentrations in HIV-HCV co-infected patients: the hepadose study / S. Domingue, J. Ghosn, Peytavin G. [et al.] //J. Antimicrob Chemother. - 2010. -V. 65.-P. 2445-2449.

112. Dore M.P., Fattovich G., Sepulveda A.R., Realdi G. Cryoglobulinemia related to hepatitis C virus infection. // Dig. Dis. Sci. -2007. - Vol. 52(4). - P. 897-907.

113. Fernández-Rodríguez A., Rallón N., Berenguer J. et al. Analysis of IL28B alleles with virologic response patterns and plasma cytokine levels in HIV/HCV-coinfected patients. // AIDS. - 2013. - Vol. 27(2). - P. 163-173.

114. Ferreon J. Molecular determinants of TRIF proteolysis mediated by the hepatitis C virus NS3/4A protease / J. Ferreon, A. Ferreon, K. Li, S.Lemon // J. Biol. Chem. - 2005. - V. 280. - P. 20483-20492.

115. Fialho R., Eccles J., Keller M. et al. Depressive disorders in HIV-HCV patients undergoing interferon-a treatment for hepatitis C.U J. Int. AIDS Soc. -2012. - Vol. 15(6).-P. 18425.

116. Foster G. Hepatitis C virus therapy to date / G. Foster, P. Mathurin // Antivir Ther. - 2008. - V. 13. - P. 3-8.

117. Fried M. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection / M. Fried, M. Shiffman, R. Reddy [et al.] //N Engl. J. Med. - 2002. - V. 347.-P. 975-982.

118. Fried M. Side effects of therapy of hepatitis C and their management / M. Fried //Hepatology. - 2002. - V. 36. - P. 237-244. '

119. George S. Hepatitis C viremia in HIV-infected individuals with negative HCV antibody tests / S. George, J. Gebhardt, D. Klinzman [et al.] //J. Acquir Immun Defic Syndr. -2002. - V. 31.-P. 154-162.

120. George S.L. Clinical, virologic, histologic, and biochemical outcomes after successful HCV therapy: A 5-year follow-up of 150 patients / S.L. George, B.R. Bacon, E.M. Brunt [et al.] // Hepatology. - 2009. - V. 49. - P. 729-738.

121. Giordano T.P., Henderson L., Landgren O. et al. Risk of non-Hodgkin lymphoma and lymphoproliferative precursor diseases in US veterans with hepatitis C virus.// JAMA. - 2007. - Vol. 297(18). - P. 2010-2017.

122. Digeon M. Detection of circulating immune complexes in human sera by simplified assays with polyethylene glycol / M. Digeon, M. Laver, J. Riza, J.F. Bach //J. Immunol Methods. - 1977. - V. 16 (2). - P. 165-183.

123. Greub G. Clinical progression, survival, and immune recovery during antiretroviral therapy in patients with HIV-1 and HCV coinfections / G. Greub, B. Ledergerber, M.Battegay [et al.] // Lancet. - 2000. - V. 356. - P. 1800-1805.

124. Gruner N.H., Gerlach T.J., Jung M.C. et al. Association of hepatitis C virus-specific CD8+ T cells with viral clearance in acute hepatitis C.// J. Infect Dis. -2000.-Vol. 181(5).-P. 1528-1536.

125. Jensen D.M. Future directions in therapy for chronic hepatitis C / D.M. Jensen, A. Ascione //Antivir. Ther. - 2008. - V. 13 (Suppl. 1). - P. 31-36.

126. Kakinami L., Block R.C., Adams M.J. et al. Risk of cardiovascular disease in HIV, hepatitis C, or HIV/hepatitis C patients compared to the 'general population.// Int J Clin Pract. - 2013. - V. 67(1). - P. 6-13.

127. Kawano S. Clinical usefulness of an assay for hepatitis C virus core in the diagnosis of non-A, non-B hepatitis and monitoring of the response to interfer-

on therapy / S. Kawano, M. Tanaka, S.FuJ.iyama [et al.] // J. Gastroenterol. Hepa-toi. - 1994. -V. 9. - P. 217-222.

128. Kenneth E. Sherman Sustained long-term antiviral maintenance therapy in HCV/fflV coinfected patients (SLAM-C) / E. Sherman Kenneth [et al.] // J. Acquir Immune Defic Syndr. - 2010. - V. 55(5). - P. 597-605.

129. Labarga P. Comparison of High Ribavirin Induction Versus Standard Ribavirin Dosing, Plus Peginterferon-a for the Treatment of Chronic Hepatitis C in HIV-infected Patients: The PERICO Trial / P. Labarga, P. Barreiro, A.da Silva [et al.] // J. Infect. Dis. - 2012. - V. 206(6). - P. 961-968.

130. Laguno M. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for treatment of HIV/HCV co-infected patients / M. Laguno, J. Murillas, J.L. Blanco [et al.] //AIDS. - 2004. - V. 8. - P. 27-36.

t

131. Lallemant C. Chronic pain in hepatitis patients pre and post peginterferon treatment / C. Lallemant, M. Greenwood, J. Muir [et al.] //Rheumatology BSR and BHPR Conference. Abstracts. - 2010. - V. 49 (suppl 1). -P. 62.

132. Lechner F. Analysis of successful immune responses in persons infected with hepatitis C virus / F. Lechner, D.K. Wong, P.R. Dunbar [et al.] // J. Exp. Med. - 2000. - V. 191.-P. 1499-1512.

133. Logvinoff C., Major M.E., Oldach D. et al. Neutralizing antibody response during acute and chronic hepatitis C virus infectionnn/n// PNAS (USA). -2004. -V. 101.-P. 10149-10154.

134. Macías J. Mortality due to liver failure and impact on survival of hep-

*

atitis virus infections in HIV-infected patients receiving potent antiretroviral therapy / J. Macías, I. Melguizo, F. Fernández-Rivera [et al.] //Eur. J. Clin Microbiol Infect Dis. - 2002. - V. 21. - P. 775-781.

135. Manns M. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial / M. Manns, J. McHutchison, S. Gordon [et al.] //Lancet. - 2001. - V. 358. -P. 958-965.

136. Martin-Carbonero L. Increasing impact of chronic viral hepatitis on hospital admissions and mortality among HIV-infected patients / L.Martin-Carbonero, V.Soriano, E. Valencia [et al.] // AIDS Res Hum Retroviruses. - 2001. - V. 17.-P. 1467-1471.

137. Martínez-Sierra C. Progression of chronic hepatitis C to liver fibrosis and cirrhosis in patients coinfected with hepatitis C virus and HIV / C.Martinez-Sierra, A. Arizcorreta, F.Diaz [et al.] // Clin Infect Dis. - 2003. - V. 36. - P. 491498.

138. Mc Hutchison J.G. Interferon Alfa-2b Alone or in Combinatipn with Ribavirin as Initial Treatment for Chronic Hepatitis C / J.G. Mc Hutchison, S.C. Gordon, E.R. Schiff[et al.] //N. Engl. J. Med. - 1998. - V. 339. - P. 1485-1492.

139. McHutchison J.G. Improved detection of hepatitis C virus antibodies in high-risk populations / J.G. McHutchison, J.L. Person, J.S. Govindara [et al.] // Hepatology. - 1992. - V. 15. - P. 19-25.

140. Murphy E. Highly active antiretroviral therapy decreases mortality and morbidity in patients with advanced HIV disease / E. Murphy, A. Collier, L. Kalish [et al.] //Ann Intern Med. - 2001. - V. 135. - P. 17-26.

141. Neukam K. Prediction of response to pegylated interferon plus ribavirin in HIV/hepatitis C virus (HCV)-coinfected patients using HCV genotype, IL28B variations, and HCV-RNA load / K. Neukam, A. Camacho, A. Caruz [et al.] // J. of Hepatology. - 2012. - V. 56. - P. 788-794.

142. Núñez M. Role of hepatitis C virus genotype in the development of severe transaminase elevation after the introduction of antiretroviral therapy / M. Núñez, P. Ríos, L. Martín-Carbonero [et al.] // J. Acquir. Immun. Defic. Syndr. -2002. -V. 30.-P. 65-68.

143. Omata M. Long-term effects of interferon therapy on histology and development of hepatocellular carcinoma in hepatitis C / M. Omata, Y. Shiratori //J. of Gastroenterology and Hepatology. - 2000. - Vol. 15. - P. 134-140.

144. Perez-Olmeda M. Pegylated interferon-a2b + ribavirin as therapy for chronic hepatitis C in HIV-infected patients / M. Perez-Olmeda, M. Nunez, M. Romero [et al.] //AIDS. -2003. - V. 17.-P. 1023-1028. t

145. Poizot-Martin I. Efficacy and tolerance of HCV treatment in HIV-HCV coinfected patients: the potential interaction of PI treatment./ Poizot-Martin I , Marimoutou C , Benhaim S. [et al.] //HIV Clin Trials. - 2003. - V. 4(4). - P. 262268.

146. Poordad F.F. Virological relapse in chronic hepatitis C / F.F. Poordad, S.L Flamm. // Antivir. Ther. - 2009. -V. 14(3).- P:303-13.

147. Prince A.M. Inactivation of hepatitis B and Hutchinson strain non-A, non-B hepatitis viruses by exposure to Tween 80 and ether./ Prince A.M., Horowitz B., Brotman B., Huima T., Richardson L., van den Ende M.C. // Vax. Sang. -1984-46.-36-43.

148. Prince A.M., Horowitz B., Brotman B. et al. Inactivation of hepatitis B and Hutchinson strain non-A, non-B hepatitis viruses by exposure to Tween 80 and ether. //Vox Sang. - 1984.- Vol. 46. - P. 36.

149. Puoti M. Hepatocellular carcinoma in HIV-infected patients: epidemiological features, clinical presentation and outcome / M. Puoti, R. Bruno, V. Soriano [et al.] // AIDS. - 2004. - V. 18. - P. 2285-2293.

150. Rockstroh J. HIV/HCV coinfection / J. Rockstroh, U.Spengler // Lancet Infect. Dis. - 2004. - V. 4. - P. 437-444.

151. Rodes J. Hepatitis C / J. Rodes, J.M. Sanchez Tapias //Nephrol Dial Transplant. - 2000. - V. 15(suppl 8). - P. 2-11.

152. Seden K. New directly acting antivirals for hepatitis C: potential for

interaction with antiretrovirals / K. Seden, D. Back, S.Khoo // J. Antimicrob.

i

Chemother. - 2010. - V. 65. - P. 1079-1085.

153. Shi S.T. Hepatitis C virus NS5A collocatizes with the core protein on lipid droplets and interacts with apolipoproteins / S.T. Shi, S.S. Polyak, H.Tu [et al.] //Virology. - 2002. - V. 292. - P. 198-210. «

154. Simmonds P. Variability of hepatitis C virus / P. Simmonds // Hepa-tology. - 1995. - V. 21. - P. 570-583.

155. Simmonds P. Viral heterogeneity of the hepatitis C virus / P. Simmonds //J. Hepatol. - 1999. - V. 31 (Suppl. 1). - P. 54-60.

156. Solmone M , Girardi E , Lalle E. [et al.] Evolution of HVR-1 qua-sispecies after 1-year treatment in HIV/HCV-coinfected patients according to the pattern of response to highly active antiretroviral therapy.// Antivir Ther. - 2006. -V. 11 (l).-P. 87-94.

157. Soriano V. Care of patients with hepatitis C and HIV co-infection. Updated recommendations from the HIV-HCV International Panel / V. Soriano, M. Puoti, M. Sulkowski [et al.] //AIDS. - 2004. - V. 18. - P. 1 -12.

158. Soriano V. HIV and hepatitis C virus coinfection / V. Soriano, P. Bar-reiro, L. Martin-Carbonero [et al.] // Hot Topics in Viral Hep. - 2005. - V. 1. - P. 7-26.

159. Soriano V. Management of chronic hepatitis B and C in HIV-coinfected patients / V. Soriano, P. Barreiro, M.Nunez // J. of Antimicrobial Chemotherapy. - 2006. - V. 57. - P. 815-818.

160. Soriano V. Uptate on HIV and HCV coinfection / V. Soriano, E. Vispo, P.Labarga [et al.] / // Hot Topics Viral Hep. - 2010. - V. 6 (17). - P. 17-22.

161. Suârez-Zarracina T., Valle-Garay E., Collazos J. et al. Didanosine (ddl) associates with increased liver fibrosis in adult HIV-HCV coinfected patients.// J Viral Hepat. - 2012. - V. 19(10). -P. 685-693.

162. Sulkowski M. Hepatitis C and progression of HIV disease / M. Sulkowski, R. Moore, S. Mehta [et al.] // J.AMA. - 2002. - V. 288. - P. 199-206.

163. Sulkowski M.S., Mast E.E., Seeff L.B., Thomas D.L. Hepatitis C virus infection as an opportunistic disease in persons infected with human immunodeficiency virus.//Clin Infect Dis. - 2000. - V. 30 (Suppl 1). - P. 77-84.

164. Sulkowskia M.S. Rapid fibrosis progression among HIV/hepatitis C virus-co-infected adults / M.S. Sulkowskia, S.H. Mehta, M.S. Torbenson [et al.] // AIDS. - 2007. - V. 21. - P. 2209-2216.

165. Tabone M. Pre-treatment levels of anti-HCV core IgM antibodies are closely associated with response to alpha interferon therapy in chronic hepatitis C patients / M. Tabone, P. Secreto, C. Marini [et al.] // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. - 1997. - V. 9 (3). - P. 287-291.

166. Tanaka T. Structure of the 3' terminus of the hepatitis C virus genome / T. Tanaka, N. Kato, M.J. Cho [et al.] //J. Virol. - 1996. - V. 70 (5). - P. 33073312.

167. Tanaka Y. A comparison of the molecular clock of hepatitis C virus in the United States and J.apan predicts that hepatocellular carcinoma incidence in the United States will increase over the next two decades / Y. Tanaka, K. Hanada, M. Mizokami [et al.] //PNAS. - 2002. - V. 99 (24). - P. 15584-15589.

168. Teo M. Management of hepatitis C / M.Teo, P.Hayes // British Medical Bulletin. - 2004. - V. 70. - P. 51 -69.

169. Tillmann H.L. A polymorphism near IL28B is associated with spontaneous clearance of acute hepatitis C virus and jaundice / H.L. Tillmann, A.J. Thompson, K. Patel [et al.] // Gastroenterology. - 2010. - V. 139(5).- P. 15861592.

170. Thomas D.L. Genetic variation in IL28B and spontaneous clearance of hepatitis C virus / D.L. Thomas, C.L. Thio, M.P. Martin [et al.] //N'ature. -2009. -V. 461.-P. 798-801.

171. Torres-Puente M. Using evolutionary tools to refine the new hypervariable region 3 within the envelope 2 protein of hepatitis C virus / M. Torres-Puente , J.M. Cuevas, J. imenez-Hernandez N. [et al.] //Infect. Genet. Evol. - 2008. - V. 8. -P. 74-82.

172. Torriani F. Peginterferon Alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection in HIV-infected patients / F. Torriani, M. Rodriguez-Torres, J. Rockstroh [et al.] //NEngl J. Med. -2004. - V. 351. - P. 438-450.

173. Van de Laar T.J., van der BiJ A.K., Prins M. et al. Increase in HCV incidence among men who have sex with men in Amsterdam most likely caused by sexual transmission.//:. Infect Dis. - 2007. - V. 196(2). - P. 230-238.

174. Van Der Poel C. Confirmation of hepatitis C virus infection by second generation four-antigen recombinant immunoblot assay and polymerase chain reaction / C. Van Der Poel, H. Cuypers, H.Reesink [et al.] // Lancet. - 1991. - V. 337. -P. 317-319.

175. Vandelli C., Renzo F., Romano L. et al. Lack of evidence of sexual transmission of hepatitis C among monogamous couples: results of a 10-year prospective follow-up study. Am J. Gastroenterol. - 2004. - V. 99(5). - P. 855-859.

176. Vogel M., Page E., Boesecke C. et al. Liver fibrosis progression after acute hepatitis C virus infection in HIV-positive individuals.// Clin Infect Dis. -2012. - Vol. 54(4). - P. 556-559.

177. Weis N., Lindhardt B.O., Kronborg G. et al. Impact of Hepatitis C Virus Coinfection on Response to Highly Active Antiretroviral Therapy and Outcome in HIV-infected Individuals: A Nationwide Cohort Study //Clinical Infectious Diseases. - 2006. - V. 42. - P. 1481-1487.

178. Wiegand J., Buggisch P., Boecher W. et al. Early monotherapy with pegylated interferon alpha-2b for acute hepatitis C infection: the HEP-NET acute-HCV-II study.//Hepatology. - 2006. - V. 43(2). - P. 250-6.

179. Wit F. Incidence and risk factors for severe hepatotoxicity associated with antiretroviral combination therapy / F. Wit, G. Weverling, J. Weel [et al.] //J. Infect. Dis. - 2002. - V. 186. - P. 23-31.

180. World Health Organization. Weekly Epidemiological Report. - 1997.-V. 72.-P. 65-72.

181. Yamagushi N. Humoral immune response in Japanese acute hepatitis patients with hepatitis C virus infection / N. Yamagushi, K. Tokushige, K. Yamau-chi, N.Hayashi // Can. J. Gastroenterol. - 2000. - V. 14. - P. 593-598.

182. Yuki N. Quantitative analysis of antibodies to hepatitis C virus during interferon-alpha therapy / N.Yuki , N.Hayashi, H. Hagiwara [et al.] // Hepatol. -1993.-V. 17.-P. 960-965.

183. Zanetti A.R. Mother-to-infant transmission of hepatitis C virus. Lom-

i

bardy Study Group on Vertical HCV transmission / A.R. Zanetti, E. Tanzi, S. Pac-cagnini [et al.] // Lancet. - 1995. - V. 395. - P. 289-291.

184. Zein N.N. Clinical significance of hepatitis C virus genotypes / N.N. Zein //Clin. Microbiol. Rev. - 2000. - V. 13. - P. 223-225.

185. Zeuzem S. Expert opinion on the treatment of patients with chronic hepatitis C. / S. Zeuzem, T. Berg, B. Moeller [et al.] //J. of Viral Hepatitis. - 2009. - V. 16. (2). - P.75-90.

186. Zhao W. Expression and self-assembly of HCV structural proteins into virus-like particles and their immunogenicity / W. Zhao, G.Y. Liao, Y.J. Jiang, S.D. J.iang//Chin. Med. J. (Engl.). -2004. - V. 117.-P. 1217-1222.

187. Zylberberg H., Pol S. Reciprocal interactions between human immunodeficiency virus and hepatitis C virus infections.//Clin Infect Dis.- 1996. - V. 23 (5). - P. 1117-1125.

k