Иммунологическая неэффективность антиретровирусной терапии при ВИЧ-инфекции тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.09, кандидат наук Олейник, Альфия Фаридовна

• Олейник, Альфия Фаридовна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Олейник, Альфия Фаридовна

Оглавление

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Естественное течение ВИЧ-инфекции и темпы его прогрессирования

1.2 Эффективность антиретровирусной терапии

1.2.1 Факторы, влияющие на лабораторный результат определения

количества СВ4+-лимфоцитов

1.2.2. Факторы, влияющие на иммунологическую эффективность АРВТ при подавленной репликации ВИЧ

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1 Общая клинико-лабораторная характеристика пациентов, включенных в исследование

2.2 Методы исследования

Глава 3. Клинико-иммунологическая и вирусологическая характеристика пациентов с ВИЧ-инфекцией при естественном течении инфекционного процесса

3.1 Клинико-иммунологическая и вирусологическая характеристика пациентов с ВИЧ-инфекцией в зависимости от длительности инфицирования ВИЧ

3.2 Клинико-иммунологическая и вирусологическая характеристика пациентов с ВИЧ-инфекцией с учетом возраста и пола

3.3 Клинико-иммунологическая и вирусологическая характеристика пациентов с ВИЧ-инфекцией в зависимости от пути инфицирования ВИЧ

3.4 Клинико-иммунологическая и вирусологическая характеристика пациентов с ВИЧ-инфекцией в зависимости от коморбидности вторичных и сопутствующих заболеваний

Глава 4. Клинико-иммунологическая и противовирусная эффективность АРВТ

4.1 Вероятность достижения оптимальных иммунологических параметров на АРВТ

4.2 Клинико-иммунологические и вирусологические показатели эффективности АРВТ на разных сроках лечения

4.2.1 Иммунологическая неэффективность АРВТ

4.2.2 Вирусологическая неэффективность АРВТ

4.2.3 Клиническая неэффективность АРВТ

4.3 Влияние различных факторов на развитие иммунологической неэффективности АРВТ

4.3.1 Влияние длительности инфицирования ВИЧ до начала АРВТ на развитие иммунологической неэффективности терапии

4.3.2 Влияние стартового уровня СЭ4+-лимфоцитов и РНК ВИЧ до начала АРВТ на развитие иммунологической неэффективности терапии

4.3.3 Влияние коморбидности вторичных и сопутствующих заболеваний при ВИЧ-инфекции на развитие иммунологической неэффективности АРВТ

4.3.4 Влияние схемы АРВТ на развитие иммунологической неэффективности АРВТ

Глава 5. Коррекция иммунологической неэффективности АРВТ

5.1 Коррекция иммунологической неэффективности АРВТ с использованием замены препаратов зидовудина на абакавир в составе исходной схемы лечения

5.2 Коррекция иммунологической неэффективности АРВТ с использованием замены препаратов класса ННИОТ на ИП в составе исходной схемы лечения

Заключение (обсуждение полученных результатов) Выводы

140

Практические рекомендации

Список сокращений

Список использованной литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Иммунологическая неэффективность антиретровирусной терапии при ВИЧ-инфекции»

Введение

Актуальность темы исследования. В настоящий момент распространение инфекции, вызываемой вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) приобрело характер широкомасштабной эпидемии. Согласно данным объединенной программы Организации Объединенных наций по ВИЧ/СПИДу (UNAIDS) за 2015 год в мире зарегистрировано 36,7 [34,0 - 39,8] млн. ВИЧ-инфицированных человек [UNAIDS, 2016]. Общее число россиян, инфицированных ВИЧ, зарегистрированных в Российской Федерации на 30.06.16. достигло 1062476 человек. Очевиден и тот факт, что истинные цифры распространения эпидемии значительно выше. Таким образом, наблюдается ухудшение эпидемической ситуации по ВИЧ-инфекции: сохраняется высокий уровень заболеваемости, увеличивается общее число и число смертей ВИЧ-инфицированных, активизируется выход эпидемии из уязвимых групп населения в общую популяцию [Покровский В.В., 2015].

Средняя продолжительность ВИЧ-инфекции при отсутствии антиретровирусного лечения от момента инфицирования до смерти составляет 10 - 11 лет [Бартлетт Дж., 2010]. По оценкам, более 90% ВИЧ-инфицированных при отсутствии лечения умирают от СПИДа. При помощи антиретровирусной терапии (АРВТ) появилась возможность перевести ВИЧ-инфекцию в контролируемое хроническое заболевание [Volberding P.A. et al., 2010]. Особенностями эпидемии ВИЧ-инфекции в России в настоящее время является наличие коморбидных и тяжелых форм заболевания [Беляков Н.А. и др., 2016; Леонова О.Н., Степанова Е.В., 2017], быстрое увеличение числа больных на продвинутых стадиях инфекции, требующих назначения антиретровирусной терапии [Ладная и др., 2008; Рахманова А.Г. и др., 2012], с помощью которой можно добиться контролируемого течения заболевания.

Улучшение показателей выживаемости среди ВИЧ-инфицированных пациентов, находящихся на высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ), обусловлено снижением вирусной нагрузки рибонуклеиновой кислоты (РНК) ВИЧ, что приводит к приросту количества CD4+-лимфоцитов. Однако

индивидуальные значения показателей колеблются в широких пределах, и нередко наблюдаются дискордантные изменения показателей. По данным некоторых исследований частота развития иммунологической неэффективности (ИН) АРВТ может достигать 15% [Moore D.M. et al., 2005]. Риск развития оппортунистических инфекций на фоне стертого иммунологического ответа несмотря на достигнутую супрессию репликации вируса меньше, чем у пациентов с таким же количеством CD4+-лимфоцитов и высокой вирусной нагрузкой, однако выше, чем у пациентов с хорошим иммунологическим ответом на терапию. Стабильно низкие показатели количества CD4+-лимфоцитов связаны с повышенным риском наступления стадии синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД). Также в этой группе пациентов отмечается небольшое увеличение показателей смертности, не связанной со СПИД-индикаторными заболеваниями [Gilson R.J. et al., 2010]. Причины иммунологической неэффективности АРВТ до сих пор недостаточно ясны. Отсутствуют четкие рекомендации ведения пациентов с неэффективным восстановлением CD4+-лимфоцитов на фоне терапии.

Степень разработанности темы. Известно, что наиболее значимым фактором риска развития иммунологической неэффективности АРВТ, является низкий уровень CD4+-лимфоцитов перед началом АРВТ [Hocqueloux L. et al., 2013]. Накапливается все больше данных о преимуществах более раннего назначения АРВТ, в том числе для сохранения функции иммунной системы [Oxenius A. et al., 2000]. Кроме того, на восстановление CD4+-лимфоцитов на фоне АРВТ влияют генетическая предрасположенность к стертому ответу [Yong Y.K. et al., 2016] и возраст пациента [Blanco J.R. et al., 2012]. Вопрос влияния длительности инфицирования ВИЧ до назначения АРВТ на развитие ее иммунологической неэффективности остается малоизученным [Шмагель Н.Г., 2011]. Известно, что наличие вторичных и сопутствующих заболеваний может оказывать негативное влияние на восстановление CD4+-лимфоцитов, что связывают с гиперактивацией иммунной системы [Hunt P.W., 2012]. Кроме того, неэффективное восстановление CD4+-лимфоцитов на АРВТ может быть

ассоциировано с микробной транслокацией [Merlini E. et al., 2011]. Среди различных антиретровирусных препаратов, удалось констатировать неблагоприятное влияние на иммунологический прирост только комбинации тенофовира с диданозином [Negredo E. et al., 2004]. Отмечено также, что зидовудин-содержащие схемы вызывают худший иммунологический ответ [DeJesus E. et al., 2004]. Неясно, однако, эффективна ли замена зидовудина в составе схемы АРВТ в качестве способа коррекции иммунологической неэффективности лечения. Применение же интерлейкина-2 (ИЛ-2) с целью стимуляции восстановления CD4+-лимфоцитов на фоне АРВТ признано неэффективным [Levy Y. et al., 2009].

Исходя из вышеизложенного нами поставлены следующие цель и задачи исследования.

Цель исследования: Установить роль отдельных факторов прогрессирования болезни при естественном течении инфекционного процесса и риска формирования иммунологической неэффективности антиретровирусной терапии с поиском рациональных подходов ее терапевтической коррекции при ВИЧ-инфекции.

Задачи:

1. Представить динамику клинико-иммунологических и вирусологических показателей ВИЧ-инфицированных пациентов при естественном течении инфекционного процесса в зависимости от длительности инфицирования ВИЧ, возраста, пола, пути инфицирования и наличия коморбидности вторичных и сопутствующих заболеваний.

2. Выявить долю пациентов с ВИЧ-инфекцией, достигших оптимальных иммунологических показателей (CD4+ >800клеток/мкл или CD4+ >500 клеток/мкл, ИРИ >1) и клинической ремиссии на фоне вирусологически эффективной АРВТ.

3. Определить возможные факторы риска формирования клинико-иммунологической и вирусологической неэффективности АРВТ, их частоту с учетом исходных показателей длительности инфицирования, лабораторного

уровня CD4+-лимфоцитов и вирусной нагрузки РНК ВИЧ, степени коморбидности вторичных и сопутствующих заболеваний у пациентов с ВИЧ-инфекцией.

4. Изучить особенности влияния различных схем антиретровирусной терапии на процесс восстановления числа CD4+-лимфоцитов и разработать возможные подходы терапевтической коррекции иммунологической неэффективности АРВТ у ВИЧ-инфицированных пациентов.

Научная новизна:

1. Впервые в регионе установлена частота развития иммунологической (14-15,9% - за один год лечения, 22% - за три года терапии в целом) и клинической (9%) неэффективности антиретровирусной терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов с полной супрессией ВИЧ и продемонстрирована взаимосвязь иммунологической неэффективности АРВТ с неблагоприятным клиническим исходом (прогрессирование ВИЧ-инфекции на фоне АРВТ, смерть пациента).

2. Впервые в регионе определена доля пациентов (68,6%), достигших оптимальных параметров иммунной системы в течение трех лет вирусологически эффективной АРВТ, подтверждена ограниченная способность иммунной системы к восстановлению на ВААРТ, когда наиболее значимым предиктором адекватного восстановления является стартовый уровень CD4+-лимфоцитов >350 клеток/мкл перед началом лечения.

3. Впервые доказано, что длительность инфицирования ВИЧ более 8 лет до начала АРВТ является независимым фактором риска развития иммунологической неэффективности лечения среди пациентов, начавших прием антиретровирусных препаратов с уровня СD4+-лимфоцитов более 200 клеток/мкл.

4. Впервые продемонстрирована зависимость между величиной индекса коморбидности пациента (по Charlson) и риском развития иммунологической неэффективности АРВТ.

5. Разработан способ коррекции иммунологической неэффективности АРВТ; показано, что замена зидовудина на абакавир в составе схемы АРВТ на любом сроке иммунологически неэффективного лечения приводит к более выраженному приросту СЭ4+-лимфоцитов через 1-2 года, оказывая протективный эффект в отношении развития иммунологической неэффективности АРВТ, особенно у пациентов с лейкопенией.

Теоретическая и практическая значимость работы:

Полученные результаты расширяют представления о предикторах быстрого прогрессирования естественного течения ВИЧ-инфекции, о факторах риска и сроках развития иммунологической, вирусологической и клинической неэффективности АРВТ при ВИЧ-инфекции. Наличие предикторов быстрого прогрессирования заболевания позволяет индивидуализировать диспансерные мероприятия и прогнозировать оптимальное время для начала ВААРТ. Наличие факторов риска развития иммунологического «неответа» у пациента позволяют прогнозировать эффективность антиретровирусной терапии с целью подбора оптимального режима мониторинга и лечения. Разработанный критерий определения случая иммунологической неэффективности лечения служит для своевременного распознавания указанного феномена. Анализ причинных факторов клинико-иммунологической и вирусологической неэффективности АРВТ позволяет разработать мероприятия по повышению их эффективности, используя метод рациональной коррекции АРВТ.

Положения, выносимые на защиту:

1. Предикторами темпов быстрого прогрессирования естественного течения ВИЧ-инфекции являются возраст пациента старше 45 лет и коморбидность вторичных и сопутствующих заболеваний.

2. Клинико-иммунологическая эффективность АРВТ ограничена и пропорциональна уровню CD4+-лимфоцитов перед началом лечения; возможен

дискордантный ответ, когда на фоне полного подавления вирусной нагрузки РНК ВИЧ не происходит увеличения числа CD4+-лимфоцитов.

3. Иммунологическая неэффективность АРВТ ассоциирована с клиническим прогрессированием ВИЧ-инфекции на фоне лечения и изначальными факторами риска: длительный период инфицирования ВИЧ, низкий уровень CD4+-лимфоцитов перед началом терапии, наличие СПИД-индикаторных заболеваний, особенно туберкулеза, а также высокий индекс коморбидности.

4. Рационально подобранные и патогенетически обоснованные схемы АРВТ способствуют выраженности прироста числа СD4+-лимфоцитов, что является эффективной тактикой терапевтической коррекции феномена иммунологического «неответа».

Внедрение результатов исследования:

Материалы диссертации используются в учебном процессе кафедры инфекционных болезней ФГБОУ ВО «Казанский ГМУ» Минздрава России; внедрены в практику работы врачей Республиканского Центра по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями Минздрава Республики Татарстан.

Степень достоверности и апробация результатов:

Степень достоверности результатов проведенного исследования определяется достаточным объёмом наблюдений с использованием современных методов исследования, применением статистических методов, адекватных поставленным задачам.

Материалы диссертации представлены на 87-ой, 88-ой, 89-ой, 90-ой, 91-ой Всероссийской научно-практической конференции студентов и молодых ученых (Казань, 2013, 2014, 2015, 2016, 2017); III Конгрессе Евро-Азиатского общества по инфекционным болезням (Екатеринбург, 2014); VI, VII, VIII, IX Российской научно-практической конференции «Здоровье человека в XXI веке» (Казань, 2014, 2015, 2016, 2017); VII, VIII Ежегодном Всероссийском Конгрессе по

инфекционным болезням с международным участием (Москва, 2015, 2016); Международной научно-практической конференции, посвященной Международному дню борьбы с гепатитами (28 июля) на тему: «Актуальные вопросы инфекционных болезней и гастроэнтерологии» в Иссык-Кульской области (Бишкек, Киргизия, 2015); XXII Всемирном конгрессе по клинической патологии и реабилитации в медицине (Дубай, ОАЭ, 2016); Юбилейной научно-практической конференции, посвященная 100-летию профессора А.Е. Резника «Актуальные вопросы инфекционной патологии (вопросы эпидемиологии, клиники, диагностики, лечения и профилактики)» (Казань, 2016).

По теме диссертации опубликовано 17 научных работ, в том числе 6 статей в изданиях, рекомендованных ВАК при Министерстве образования и науки Российской Федерации.

Личный вклад автора в проведенное исследование:

Личное участие автора осуществлялось на всех этапах исследования и включало в себя разработку дизайна исследования, участие в лечебно-диагностическом процессе, сбор и анализ полученных данных с формированием электронной базы, статистическую обработку и обобщение полученных результатов, формулирование основных положений диссертации и оформление диссертационной работы. Внедрение полученных результатов в практику также принадлежит автору.

Структура и объем диссертации:

Диссертация написана на русском языке, изложена на 181 странице машинописного текста, состоит из введения, 5 глав, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций, списка литературы, включающего 191 источник, в том числе 34 работы отечественных и 157 иностранных источников). Работа иллюстрирована 33 таблицами и 29 рисунками.

Глава 1. Обзор литературы 1.1 Естественное течение ВИЧ-инфекции и темпы его прогрессирования

Естественное течение ВИЧ-инфекции - течение заболевания в отсутствие антиретровирусной терапии - проходит ряд последовательных стадий: инфицирование вирусом, острая ВИЧ-инфекция, бессимптомная хроническая ВИЧ-инфекция, стадия СПИД и смерть. Вслед за инфицированием ВИЧ у некоторых больных через 4-12 недель наступает стадия первичных проявлений, которая характеризуется сероконверсией, а у части больных - возникновением острого ретровирусного синдрома (острая ВИЧ-инфекция). Острый ретровирусный синдром длится 2-4 недели и включает в себя лихорадку (в 80% случаев), недомогание (68%), сыпь (51%), артралгии и миалгии (49-54%), фарингит (44%) и другие неспецифичные симптомы [Hecht F.M. et al., 2002; Daar E.S. et al., 2001; Kahn J.O. et al., 1998]. У части пациентов, стадия первичных проявлений может быть бессимптомной, и, наоборот, в 10-15% случаев на фоне значительного снижения количества CD4+-лимфоцитов могут развиться вторичные заболевания. Доказано, что чем тяжелее протекает острая ВИЧ-инфекция, тем быстрее развивается СПИД [Vanhems P. et al., 1998; Pedersen C. et al., 1989; Keet I.P. et al., 1993]. У большинства пациентов стадия первичных проявлений сменяется субклинической, которая длится в среднем 8 лет и характеризуется отсутствием каких-либо симптомов, медленным прогрессированием иммунодефицита на фоне увеличения вирусной нагрузки РНК ВИЧ. Истощение популяции CD4+-лимфоцитов приводит к развитию стадии вторичных заболеваний. При значительном снижении уровня CD4+-лимфоцитов (ниже 200 клеток/мкл) существенно возрастает риск появления СПИД-индикаторных заболеваний, которые без антиретровирусной терапии через 2-4 года приводят к смерти [Хоффман К. и др., 2012].

Темпы прогрессирования ВИЧ-инфекции неодинаковы. У некоторых больных вскоре после инфицирования вирусом развивается СПИД, другие же

пациенты длительное время демонстрируют иммунологическую и клиническую стабильность [Покровская А.В., 2010]. По темпу снижения количества CD4+-лимфоцитов пациентов можно разделить на категории высокого, умеренного и низкого риска прогрессирования заболевания. Согласно Stein и соавт. снижение числа CD4+-лимфоцитов на 100 клеток/мкл и более за 6 месяцев соответствует высокому риску прогрессирования, на 20-50 клеток/мкл за год - умеренному, а менее 20 клеток/мкл за год - низкому [Stein D.S. et al., 1997]. Таким образом, у пациентов с высоким риском прогрессирования заболевания СПИД развивается через 2-5 лет после инфицирования («быстрые прогрессоры»). У лиц с умеренным риском прогрессирования развитие СПИДа наблюдается через 8-10 лет после заражения («типичные прогрессоры»). А пациенты с низким риском прогрессирования сохраняют бессимптомную стадию заболевания более 10 лет («медленные прогрессоры», LTNP - long-term nonprogressors) [Pantaleo G. et al., 1995].

Ведущим фактором, определяющим скорость прогрессирования заболевания, является величина «установочной точки» вирусной нагрузки [Lyles R.H. et al., 2000]. Обычно высокая виремия ВИЧ, наблюдаемая вскоре после инфицирования, снижается до 1% от первоначального уровня и менее, оставаясь стабильной в течение нескольких лет. Этот уровень называется «установочной точкой». Количество CD4+-лимфоцитов снижается тем быстрее, чем выше величина «установочной точки». «Установочная точка» менее 1000 копий/мл позволяет поддерживать бессимптомную стадию заболевания более 12 лет, в то время как вирусная нагрузка на уровне 100 000 копий/мл приводит к развитию СПИДа уже через 2 года после инфицирования [O'Brien T.R. et al., 1996]. При уровне CD4+-лимфоцитов менее 200 клеток/мкл риск развития СПИД-индикаторных заболеваний в течение полугода составил 4,9% - в группе с уровнем РНК ВИЧ менее 10000 копий/мл, 12,7% - от 10000 до 30000 копий/мл, 17,7% - от 30000 до 100000 копий/мл и 22,4% - более 100 000 копий/мл [CASCADE Collaboration, 2004].

Суперинфекция ВИЧ приводит к увеличению вирусной нагрузки РНК ВИЧ, что ассоциировано с более быстрым темпом снижения числа CD4+-лимфоцитов [Ronen K. et al., 2014; Cornelissen M., 2012], но не c клиническим прогрессированием болезни [Ronen K. et al., 2014].

В свою очередь, уровень РНК ВИЧ зависит от множества факторов, в том числе генетических. Например, мутация Delta32 (Д32) в гене C-C рецептора хемокина 5 (CCR5) приводит к дисфункции этого корецептора. У гетерозигот такая мутация значительно уменьшает риск заражения ВИЧ, а у гомозигот приводит к устойчивости к инфицированию вирусом [McDermott D. et al., 1998; Piacentini L. et al., 2009]. Гетерозиготность по CCR5^32, а также мутация гена CCR2b (альтернативный корецептор для ВИЧ) ассоциированы с низким темпом прогрессирования ВИЧ-инфекции [Ioannidis J. et al., 2001; Smith M. et al., 1997].

Фенотип главного комплекса гистосовместимости (HLA- фенотип), обеспечивающий механизм распознавания антигена, также связан с темпом прогрессирования ВИЧ-инфекции. Изучение HLA-B57 и HLA-B27 в группе «нонпрогрессоров» продемонстрировало связь между медленным темпом прогрессирования заболевания и указанным фенотипом [Migueles S. et al., 2000].

Прослежена взаимосвязь между темпом прогрессирования заболевания и особенностями самого вируса иммунодефицита человека. Например, заражение субтипом D ВИЧ-1 ассоциировано с высокой скоростью прогрессирования инфекции по сравнению с субтипами A и B [Baeten J. et al., 2007]. Кроме того, к особенностям вируса можно отнести его тропизм к корецептору. Известно, что для проникновения ВИЧ в клетку помимо CD4+-рецептора необходимы корецепторы CCR5 или CXCR4 (C-X-C рецептор хемокина 4). CCR5 используют штаммы, тропные к клеткам макрофагального ряда ^5-вирусы), а CXCR4 -тропные к Т-клеточным линиям (X4-вирусы). Встречается и двойной тропизм вируса. Инфицирование CXCR4-тропным штаммом или вирусом с двойным тропизмом связано с быстрым прогрессированием ВИЧ-инфекции [Waters L. et al., 2008].

Скорость прогрессирования заболевания зависит помимо всего прочего от особенностей ответа иммунной системы инфицированного. Например, у «элитных контроллеров» - пациентов, способных в отсутствие АРВТ длительное время контролировать вирусную нагрузку РНК ВИЧ на минимальном уровне, -наблюдаются выраженная ВИЧ-специфическая реакция цитотоксических CD8+-лимфоцитов [Oxenius A. et al., 2004]. Медленный темп прогрессирования ВИЧ-инфекции связан с выраженными ВИЧ-специфическими пролиферативными реакциями CD4+- и CD8+-клеток [Pantaleo G. et al., 1995].

Несмотря на неоспоримые доказательства ключевой роли вирусной нагрузки в скорости прогрессирования ВИЧ-инфекции, этот факт не раскрывает механизма снижения уровня CD4+-лимфоцитов у «элитных контроллеров». Несмотря на полный контроль за репликацией ВИЧ, «элитные контроллеры» при длительном наблюдении также демонстрируют снижение уровня CD4+-лимфоцитов [Hunt P.W. et al., 2008] Гипотеза о решающей роли гиперактивации иммунной системы в патогенезе СПИДа объясняет это явление [Ascher M.S. et al., 1988; Grossman Z. et al., 1993]. Активация иммунной системы запускается еще во время острой ВИЧ-инфекции, на чем базируется постулат о преимуществах раннего назначения АРВТ (во время острой ВИЧ-инфекции), в т.ч. для снижения уровня иммунной активации с целью максимального сохранения функции иммунной системы [Oxenius A. et al., 2000; Moir S. et al., 2010]. Можно выделить несколько механизмов иммунной активации. Во-первых, иммунный ответ на вирус иммунодефицита человека приводит к резкому увеличению пула CD8+-лимфоцитов и уменьшению регуляторных CD4+-лимфоцитов, что приводит к неконтролируемой иммунной активации. Этот механизм реализуется и при инфицировании другими возбудителями (туберкулез, цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ) и др.), с чем может быть связано более быстрое прогрессирование заболевания в случае раннего присоединения оппортунистических инфекций [Хоффман К. и др., 2012]. Во-вторых, сразу после заражения вирус проникает в лимфоидную ткань желудочно-кишечного тракта (gut-associated lymphoid tissue, GALT), где происходит выраженное и быстрое

истощение пула CD4+-KneTOK и повреждение стенки кишечника [Mehandru S. et al., 2004], вследствие чего попадание в системный кровоток продуктов жизнедеятельности бактерий (например, липополисахарида (ЛПС)) активирует иммунную систему. Способность организма противостоять выраженному истощению GALT также определяет темп прогрессирования ВИЧ-инфекции. Так у «нонпрогрессоров» не наблюдается столь выраженной гибели CD4+-клеток в кишечнике на острой стадии заболевания [Guadalupe M. et al., 2003].

Гиперактивация иммунной системы включает в себя ускорение пролиферации и короткий период жизни Т-клеток, поликлональную активацию В-клеток, высокий уровень провоспалительных цитокинов. В свою очередь, клетки с маркерами активации (HLA-DR, CD69+, CD25+, CD38+ и др.) являются основным субстратом репликации ВИЧ. Повышенное содержание активированных Т-клеток связано с прогрессированием ВИЧ-инфекции [Langford S.E. et al., 2007]. Кроме того, в активированное состояние переходят и другие иммунные клетки (B-клетки, цитотоксические клетки, натуральные киллеры). Естественным завершением состояния активированных клеток является апоптоз [Бобкова М.Р., 2014].

Вопрос влияния вируса гепатита С на течение ВИЧ-инфекции является дискутабельным. Некоторые авторы полагают, что наличие гепатита С не отражается отрицательно на иммунологических, вирусологических и клинических проявлениях ВИЧ-инфекции [Rockstroh I.K., 2005; Okwuraiwe A.P. et al., 2012; Antonello V.S. et al., 2013]. Однако есть мнения, что частота развития ВИЧ/СПИДа с летальным исходом существенно выше у лиц с коинфекцией, т.к. ускоряется снижение уровня CD4+-лимфоцитов [Piroth L. et al., 1998]. Есть данные о связи концентрации РНК HCV 1 генотипа с прогрессированием ВИЧ-инфекции до стадии СПИДа с летальным исходом [Daar E.S. et al., 2001]. У пациентов с сочетанной ВГС/ВИЧ-инфекцией в сравнении с ВИЧ-моноинфицированными при естественном течении инфекционного процесса регистрируются более ранние и выраженные специфические изменения в иммунном (снижение CD3+, CD4+, ИРИ, NK-клеток, повышение

CD8+лимфоцитов) и цитокиновом статусе (увеличение концентрации ИФНу и ИЛ- 2, снижение ИЛ-1Р), что отражается в прогрессировании иммуносупрессии и более агрессивном клиническом течении с ранним развитием тяжелых вторичных заболеваний [Манапова Э.Р., 2015]. В исследовании Wang пациенты с хроническим вирусным гепатитом В (ХВГВ) характеризовались более высокими темпами прогрессирования ВИЧ-инфекции [Wang H. et al., 2012].

Еще одним важным фактором быстрого прогрессирования ВИЧ-инфекции является возраст пациента [Collaborative Group on AIDS Incubation and HIV Survival Including the CASCADE EU Concerted Action, 2000]. Эффект влияния возраста на скорость прогрессирования заболевания был продемонстрирован как среди мужчин-гомосексуалистов [Veugelers P.J. et al., 1994], так и среди женщин и мужчин, зараженных ВИЧ различными путями [Rosenberg P.S. et al., 1994]. При этом пол не является фактором риска быстрого прогрессирования ВИЧ-инфекции [Chaisson R.E. et al., 1995]. Следует отметить, что заражение гомосексуальным путем рассматривалось некоторыми авторами как фактор более быстрой прогрессии заболевания по сравнению с гетеросексуальным инфицированием ВИЧ [Operskalski E.A. et al., 1995]. В тоже время достаточно данных, свидетельствующих об отсутствии значимых различий в скорости прогрессирования ВИЧ-инфекции между гомосексуалистами и пациентами, зараженными другими путями [Prins M. et al., 1997].

Таким образом, темпы прогрессирования ВИЧ-инфекции различаются. Более быстрое прогрессирование естественного течения заболевания ассоциировано с высокой виремией ВИЧ, которая, в свою очередь, зависит от возможности суперинфицирования, генетических особенностей пациента, свойств самого вируса и ответа иммунной системы на него. Кроме того, важным звеном патогенеза ВИЧ-инфекции, оказывающим значительное влияние на течение заболевания, является гиперактивация иммунной системы, которая запускается не только самим вирусом иммунодефицита человека, но и другими инфекционными агентами (оппортунистические, сочетанные инфекции и др.). И наконец, возраст

пациента также является промоутером быстрого прогрессирования ВИЧ-инфекции.

В настоящее время АРВТ позволяет избежать выраженного прогрессирования ВИЧ-инфекции, снижая заболеваемость и смертность ВИЧ-инфицированных [Nakagawa F. Et al., 2013]. После достижения вирусологического контроля уровень CD4+-лимфоцитов обычно восстанавливается и ожидаемая продолжительность жизни ВИЧ-инфицированных пациентов практически не отличается от общепопуляционной [Lohse N. et al., 2007]. Своевременность АРВТ - один из ключевых моментов ее эффективности. Изучение факторов, ассоциированных с темпом прогрессирования ВИЧ-инфекции, позволяет прогнозировать течение заболевания на раннем этапе, индивидуализировать мониторинг пациента и своевременно назначать АРВТ.

1.2 Эффективность антиретровирусной терапии

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Олейник, Альфия Фаридовна, 2017 год

Список использованной литературы

1. Бартлет, Дж. Клинические аспекты ВИЧ-инфекции. 2009 - 2010 / Дж. Бартлетт, Дж. Галант, П. Фам - М.: Р. Валент, 2010. - 490 с.

2. Беляков, Н.А. Коморбидные и тяжелые формы ВИЧ-инфекции в России / Н.А. Беляков, В.В. Рассохин, Т.Н. Трофимова и др. // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. - 2016. - Т. 8, № 3. - С. 9-25.

3. Бешимов, А.Т. Психические расстройства у ВИЧ-инфицированных пациентов: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.18, 14.00.10 / Бешимов Айрат Тальгатович. - Казань, 2006. - 20 с.

4. Бобкова, М.Р. Лекарственная устойчивость ВИЧ / М.Р. Бобкова - М.: Человек, 2014. - 288 с.

5. Бойчук, С.В. Роль интерлейкина - 2 в патогенезе и терапии ВИЧ-инфекции / С.В. Бойчук, П.Д. Дунаев // Казанский медицинский журнал. - 2008. - Т. 89, № 4. - С. 515 - 521.

6. Верткин, А.Л. Коморбидный пациент / А.Л. Верткин - М.: Издательство «Э»,

2015. - 160 с.

7. Губанов, Г.В. Коморбидный пациент: этапы формирования, факторы риска и тактика ведения [Электронный ресурс] / Г.В. Губанов, Ю.Н. Беляева, Г.Н. Шеметова // Современные проблемы науки и образования. - 2015. - № 6. Режим доступа: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=23986

8. Информационный бюллетень 2016 [Электронный ресурс] // ЮНЭЙДС,

2016. - 9 с. Режим доступа:

http://aids-centr.perm.ru/images/for_news/2016/UNAIDS_2016.pdf

9. Кравченко, А.В. Ингибитор слияния энфувиртид в схемах АРВТ у больных с ВИЧ-инфекцией и туберкулезом / А.В. Кравченко, А.В. Кузнецова, О.А. Козырев и др. // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. - 2010. - Т.2, № 4. - С. 35 - 41.

10. Ладная, Н.Н. Развитие эпидемии ВИЧ-инфекции в регионах Российской Федерации в 2007 г. / Н.Н. Ладная, Е.В. Соколова, О.Г. Юрин и др. // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2008. - № 3. - С. 7 - 12.

11. Леванович В.В. ВИЧ-инфекция на рубеже веков / В.В. Леванович, В.Н. Тимченко, Ю.А. Архипова - Спб.: Издательство Н-Л, 2012. - 496 с.

12. Леонова, О.Н. Тяжелые и коморбидные состояния у больных с ВИЧ-инфекцией: анализ неблагоприятных исходов / О.Н. Леонова, Е.В. Степанова, Н.А. Беляков // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. - 2017. - Т. 9, № 1. - С. 55 -64.

13. Лиознов, Д.А. Коморбидность гемоконтактных вирусных инфекций и наркологических заболеваний у лиц молодого возраста: автореф. ... докт. мед. наук: 14.01.09 / Лиознов Дмитрий Анатольевич. - Санкт-Петербург, 2010. - 44 с.

14. Манапова, Э.Р. Клинико-иммуногенетические особенности ВГС-моно и сочетанной ВГС/ВИЧ инфекций, их значение для мониторинга противовирусной терапии хронического гепатита С: автореф. ... докт. мед. наук: 14.01.09 / Манапова Эльвира Равилевна. - Санкт-Петербург, 2015. - 32 с.

15. Нургазизова, А.К. Происхождение, развитие и современная трактовка понятий «коморбидность» и «полиморбидность» / А.К. Нургазизова // Казанский медицинский журнал. - 2014. - Т. 95. - № 2. - С. 292 - 296.

16. Подымова, А.С. Использование определения уровня ВИЧ в крови для мониторинга качества антиретровирусной терапии в свердловской области /А.С. Подымова // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. - 2016. - Т. 8, № 2. - С. 17 - 22.

17. Покровская, А.В. Продолжительность течения инфекции, вызываемой вирусом иммунодефицита человека, и влияющие на нее факторы: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.09 / Покровская Анастасия Вадимовна. - Москва, 2011.- 25 с.

18. Покровская, А.В. Факторы, влияющие на течение ВИЧ-инфекции /А.В. Покровская // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2010. - № 3. - С. 60 -64.

19. Покровский, В.В. ВИЧ-инфекция Информационный бюллетень № 40 / В.В Покровский, Н.Н. Ладная, О.И. Тушина, Е.В. Буравцова // ФНМЦ БП СПИД Москва, 2015. - 56 с.

20. Покровский, В.В. Протоколы диспансерного наблюдения и лечения больных ВИЧ-инфекцией / В.В. Покровский, О.Г. Юрин, А.В. Кравченко и др. // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2014. - № 6. - С. 1 - 43.

21. Попович, Л.Д. ВИЧ-инфекция и СПИД в России - оценка социально-экономических потерь общества, эффективность медикаментозной терапии, совершенствование институциональной базы борьбы с этой инфекцией [Электронный ресурс] / Л.Д. Попович, Е.Г. Потапчик, Ю.В. Пусачева Ю.В // Антиретровирусная терапия ONLINE. - 2014. Режим доступа: http://arvt.ru/publications/clinical-researches/HIV-AIDS-Russia.html

22. Рассохин, В.В. Выбор методов нейропсихологической, клинической и инструментальной диагностики ВИЧ-обусловденных нейрокогнитивных расстройств / Т.Д. Сизова, Н.Е. Дементьева, Е.А. Громова и др. // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. - 2013. - Том 5, № 1. - С. 42 - 54.

23. Рахманова, А.Г. Анализ причин смерти ВИЧ-инфицированных в 20082010 гг. по материалам клинической инфекционной больницы им. С.П. Боткина, г. Санкт-Петербург / А.Г. Рахманова, А.А. Яковлев, М.И. Дмитриева и др. // Казанский медицинский журнал. - 2012. - Т.93, №3. - С. 522 - 526.

24. Рахманова, А.Г. ВИЧ-инфекция / А.Г. Рахманова, Е.Н. Виноградова, Е.Е. Воронин, А.А. Яковлев. - СПб., 2004. - 696 с.

25. Ситдыкова, Ю.Р. Мониторинг иммунного статуса при ВИЧ-инфекции: дополнительные маркеры и их клиническое значение/ Ю.Р. Ситдыкова, Л.В. Серебровкая, А.В. Кравченко // Эпидемиология и инфекционные болезни. -2008. - № 3. - С. 60 - 64.

26. Справка «ВИЧ-инфекция в Российской Федерации на 31 декабря 2014 г.» // ФНМЦ БП СПИД. - Москва, 2015. - 4 с.

27. Старение и ВИЧ [Электронный ресурс] / Специальное приложение к докладу ЮНЭЙДС о глобальной эпидемии СПИДа, 2013 // ЮНЭЙДС, 2013. - 8 с. Режим доступа:

http://www.unaids.org/sites/default/files/media_asset/20131101_JC2563_hiv-and-aging_ru_0.pdf

28. Фазылов, В.Х. Клинико-иммунологический и цитокиновый профиль у пациентов ВИЧ-инфекцией на ранних сроках заболевания при различных путях инфицирования / В.Х. Фазылов, Э.Р. Манапова, М.Л. Гольц, А.Т. Бешимов // Цитокины и воспаление. - 2013. - Т.12, № 3. - С. 35 - 40.

29. Фролова, О.П. Туберкулез у больных ВИЧ-инфекцией: эпидемиологическая ситуация в Российской Федерации, выявление и профилактика в современных условиях / О.П. Фролова, О.А. Новоселова, И.В. Щукина и др. // Вестник РГМУ. - 2013. - № 4. - C. 44 - 48.

30. Хаертынова, И.М. Совершенствование ранней диагностики туберкулеза и особенности его течения у больных ВИЧ-инфекцией: автореф. дис. ... докт. мед. наук: 14.00.26, 14.00.10 / Хаертынова Ильсияр Мансуровна. - М., 2008. - 44 с.

31. Хасанова, Г.Р. Системный воспалительный ответ и прогрессирование ВИЧ-инфекции / Г.Р. Хасанова, О.И. Биккинина, Л.Б. Акчурина // Вестник современной клинической медицины. - 2013. - № 3. - С. 21 - 27.

32. Хоффман, К. Лечение ВИЧ - инфекции 2009 / К. Хоффман, Ю.К. Рокштро. - М.: Р. Валент, 2012. - 736 с.

33. Шмагель, Н.Г. Восстановление CD4+T-лимфоцитов при проведении антиретровирусной терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов: дисс. .канд. мед. наук: 14.01.09 / Шмагель Надежда Геннадьевна. - Пермь, 2011. - 149 с.

34. Яковлев, А.А. Анализ клинических проявлений и изменений лабораторных показателей у больных ВИЧ-инфекцией и туберкулезом / А.А. Яковлев, А.Г. Рахманова, А.А. Козлов и др. // Инфекционные болезни. - 2012. -Т. 10, № 2. - С. 49 - 55.

35. Abrams, EJ. 90-90-90 - charting a steady cours to end the paediatric HIV epidemic / E.J. Abrams, S. Strasser // J Int AIDS Soc. - 2015. - № 18: 20296.

36. Anglemyer, A. Antiretroviral therapy for prevention of HIV transmission in HIV-discordant couples [Электронный ресурс] / A. Anglemyer, G. Rutherford, T. Horvath et al. // Cochrane Database Syst Rev. - 2013. - № 4.

Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4026368/

37. Antiretroviral therapy guidelines, version 8.1. October 2016 [Электронный ресурс] // European AIDS Clinical Society. - 2016. - 96 p. Режим доступа: http: //www. eacsociety. org/files/guidelines_8. 1 -english. pdf

38. Antonello, V.S. Immune restoration in human immunodeficiency virus and hepatitis C virus coinfected patients after highly active antiretroviral therapy / V.S. Antonello, M.C. Appel-da-Silva, D.A. Kliemann et al. // Braz J Infect Dis. - 2013. -V. 17, № 5. - P. 551 - 554.

39. Ascher, M.S. AIDS as immune system activation: a model for pathogenesis / M.S. Ascher, H.W. Sheppard // Clin Exp Immunol. - 1988. - V. 73, N 2. - P.165 -167.

40. Baeten, J. HIV-1 subtype D infection is associated with faster disease progression than subtype A in spite of similar plasma HIV-1 loads / J. Baeten, B. Chohan, L. Lavreys et al. // J Infect Dis - 2007. - V. 195, № 8. - P. 1177 - 1180.

41. Baeten, J. Genital HIV-1 RNA predicts risk of heterosexual HIV-1 transmission [Электронный ресурс] / J. Baeten, E. Kahle, J. Lingappa et al. // Sci Transl Med. -2011. - №3.

Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3087186/

42. Blanco, J.R. Definition of advanced age in HIV infection: looking for an age cutoff / J.R. Blanco, I. Jarrin, M. Vallejo et al. // AIDS Res Hum Retroviruses. - 2012. - V. 28, № 9. - P. 1000 - 1006.

43. Brinkman, K. Mitochondrial toxicity induced by nucleoside-analogue reverse-transcriptase inhibitors is a key factor in the pathogenesis of ART-related lipodystrophy / K. Brinkman, J.A. Smeitink, J.A. Romijn, P. Reiss // Lancet. - 1999. - № 354. - P. 1112 - 1115.

44. Brothers, C.H. Risk of myocardial infarction and abacavir therapy: no increased risk across 52 GlaxoSmithKline-sponsored clinical trials in adult subjects / C.H. Brothers, J.E. Hernandez, A.G. Cutrell, et al. // J AIDS. - 2009. - № 51. - P. 20 - 28.

45. CASCADE Collaboration. Short-term risk of AIDS according to current CD4 cell count and viral load in antiretroviral drug-naive individuals and those treated in the monotherapy era / CASCADE Collaboration // AIDS. - 2004. - V. 18, № 1. - P. 51 - 58.

46. Chaisson, R.E. Race, sex, drug use and the progression of HIV disease / R.E. Chaisson, J.C. Keruly, R.D. Moore // N Engl J Med. - 1995. - V. 333, № 12. - P. 751

- 756.

47. Chan, E.S. Differential CD4+ cell count increase and CD4+: CD8+ ratio normalization with maraviroc compared with tenofovir / E.S. Chan, A.L. Landay, T.T. Brown et al. // AIDS. - 2016. - V. 30, № 13. - P. 2091 - 2097.

48. Cingolani, A. Impaired CD4 T-Cell Count Response to Combined Antiretroviral Therapy in Antiretroviral-Naive HIV-Infected Patients Presenting With Tuberculosis as AIDS-Defining Condition / A. Cingolani, A, Cozzi Lepri, A. Castagna et al. // Clin Infect Dis. - 2012. - V. 54, № 6. - P. 853 - 861.

49. Cohen, M.S. Prevention of HIV-1 infection with early antiretroviral therapy / M.S. Cohen, Y.Q. Chen, M. McCauley et al. // N Engl J Med. - 2011. - № 365. - P. 493

- 505.

50. Cohen M.S. Antiretroviral therapy for the prevention of HIV-transmission / M.S. Cohen, Y.O. Chen, M. McCauley et al. // N Engl J Med. - 2016. - № 375. - P. 830 - 839.

51. Collaborative Group on AIDS Incubation and HIV Survival Including the CASCADE EU Concerted Action. Time from HIV-1 sero-conversion to AIDS and death before the widespread use of highly-active antiretroviral therapy: a collaborative re-analysis / Collaborative Group on AIDS Incubation and HIV Survival Including the CASCADE EU Concerted Action // Lancet. - 2000. - V. 355, № 9210 - P. 11311137.

52. Consolidated guidelines on HIV prevention, diagnosis, treatment and care for key populations [Электронный ресурс] // World Health Organization. - 2016. - 158 p. Режим доступа: http://www.who.int/hiv/pub/guidelines/en/

53. Cornelissen, M. HIV-1 dual infection is associated with faster CD4+ T-cell decline in a cohort of men with primary HIV infection // M. Cornelissen, A.O.Pasternak, M.L. Grijsen et al. // Clin Infect Dis. - 2012. - V. 54, № 4. - P. 539 -547.

54. Daar, E.S. Diagnosis of primary HIV-1 infection / E.S. Daar, S. Little, J. Pitt et al. // Ann Intern Med. - 2001. - № 134. - P. 25 - 29.

55. Daar, E.S. Hepatitis C virus load in associated with human immunodeficiency virus typy 1 disease progression in hemophiliacs / E.S. Daar, H. Lynn, S. Donfield et al. // J Infect Dis. - 2001. - № 183. - P. 589 - 595.

56. Danel, C. A Trial of Early Antiretrovirals and Isoniazid Preventive Therapy in Africa / C. Danel, R. Moh, D. Gabillard et al. // N Engl J Med. - 2015. - № 373. - P. 808 - 822.

57. Dean, A.G. OpenEpi: Open Source Epidemiologic Statistics for Public Health, Version 3.01 [software], updated 2013/04/06 / A.G. Dean, K.M. Sullivan, M.M. Soe. Режим доступа: http://www.openepi.com/Menu/OE_Menu.htm

58. Deeks, S.G. Duration and predictors of CD4 T-cell gains in pations who continue combination therapy despite detectable plasma viremia / S.G. Deeks, J.D. Barbour, R.M. Grant // AIDS. - 2002. - № 16. - P. 201- 207.

59. Deeks, S.G. Immune activation see point during early HIV infection predicts subsequent CD4+ T-cell changes independent of viral load / S.G. Deeks, C.M. Kithen., L. Liu et al. // Blood. - 2004. - V. 104, № 4. - P. 942 - 947.

60. DeJesus, E. Abacavir versus zidovudine combined with lamivudine and efavirenz, for the treatment of antiretroviral-naive HIV-infected adults / E. DeJesus, G. Herrera, E. Teofilo et al. // Clin Infect Dis. - 2004. - V. 39, № 7. - P. 1038 - 1046.

61. Dragsted, U.B. Predictors of immunological failure after initial respons to highly active antiretroviral therapy in HIV-1 infected adults: A EuroSIDA study / U.B. Dragsted, A. Mocroftt, S. Vella et al. // J Infect Dis. - 2004. - № 190. - P. 148 - 155.

62. Emery, S. Major clinical outcomes in antiretroviral therapy (ART)-naive participants and in those not receiving ART at baseline in the SMART study / S. Emery, J.A. Neuhaus, A.N. Phillips et al. // J Infect Dis. - 2008. - V. 197, № 8. - P. 1133 - 1144.

63. Eron, J. The KLEAN study of fosamprenavir-ritonavir versus lopinavir-ritonavir, each in combination with abacavir-lamivudine, for initial treatment of HIV infection over 48 weeks: a randomized non-inferiority trial / J. Eron, P. Yeni, J. Gather et al. // Lancet. - 2006. - № 368. - P. 476 - 482.

64. Farias, A.A. Determinants of immunological and virological responses to antiretroviral therapy amongst HIV-infected adults in central Argentina: negative influence of hepatitis C infection / A.A. Farias, L.E. Kremer, L. Allende et al. // Trans R Soc Trop Med Hyg. - 2013. - V. 107, № 7. - P. 432 - 437.

65. Foca, E. Impact of detectable human cytomegalovirus DNAemia on viro-immunological effectiveness of HAART in HIV-infected patients naive to antiretroviral therapy / E. Foca, D. Motta, C. Pollara et al. // New Microbiol. - 2012

- № 2. - P. 227 - 231.

66. Freiberg, M.S. HIV infection and the risk of acute myocardial infarction / M.S. Freiberg, C.C. Chang, L.H. Kuller et al. // JAMA Intern Med. - 2013. - № 8. - P. 614

- 622.

67. Friedman, E.E. Chronic health conditions in Medicare beneficiaries 65 years and older with HIV infection / E.E. Friedman, W.A. Duffus // AIDS. - 2016. - V. 30, № 16. - P. 2529 - 2536.

68. Gallant, J.E. Tenofovir DF, emtricitabine, and efavirenz vs. zidovudine, lamivudine, and efavirenz for HIV / J.E. Gallant, E. DeJesus, J.R. Arribas, et al. // N Engl J Med. - 2006. - № 354. - P. 251 - 260.

69. Galli, M. Body habitus changes and metabolic alterations in protease inhibitornaive HIV-1-infected patients treated with two nucleoside reverse transcriptase inhibitors / M. Galli, A.L. Ridolfo, F. Adorni, et al. // JAIDS. - 2002. - № 29. - P. 21 -31.

70. Gay, C.L. Fixed-dose combination emtricitabine/tenofovir/efavirenz initiated during acute HIV infection; 96-week efficacy and durability / C.L. Gay, S.J. Willis., A.B. Cope et al. // AIDS. - 2016. - № 30. - P. 2815 - 2822.

71. Gilson, R.J. Discordant responses on starting highly active antiretroviral therapy: suboptimal CD4 increases despite early viral suppression in the UK Collaborativ HIV Cohort (UK CHIC) Study / R.J. Gilson, S.L. Man, A. Copas et al. // HIV Med. - 2010. -№ 11. - P. 152 - 160.

72. Goetz, M.B. Decreased recovery of CD4 lymphocytes in older HIV-infected patients beginning HAART / M.B. Goetz, W.J. Boscardin, D. Wiley et al. // AIDS. -2001. - № 15. - P. 1576 - 1579.

73. Grabar, S. Clinical outcome of patients with HIV-1 infection according to immunologic and virologic response after 6 months of HAART / S. Grabar, V. Le Moing, C. Goujard et al. // Ann Intern Med. - 2000. - № 133. - P. 401 - 410.

74. Grabar, S. Immunological and clinical responses to Highly active antiretroviral therapy over 50 years of age. Results from the French Hospital Database on HIV / S. Grabar, I. Kousignian, A. Sobel et al. // AIDS. - 2004. - № 18. - P. 2029 -2038.

75. Graham, S.M. Initiation of antiretroviral therapy leads to a rapid decline in cervical and vaginal HIV-1 shedding / S.M. Graham, S.E. Holte, N.M. Peshu et al. // AIDS. - 2007. - № 21. - P. 501 - 507.

76. Greenbaum, A.H. Effect of age and HAART regimen on clinical response in an urban cohort of HIV-infected individuals / A.H. Greenbaum, L.E. Wilson, J.C. Keruly et al. // AIDS. - 2008. - V. 22, № 17. - P. 2331 - 2339.

77. Grinsztejn, B. Effects of early versus delayed initiation of antiretroviral treatment on clinical outcomes of HIV-1 infection: results from the phase 3 HPTN 052 randomised controlled trial / B. Grinsztejn, M. Hosseinipour, H. Ribaudo et al. // Lancet Infect Dis. - 2014. - V. 14, № 4. - P. 281 - 290.

78. Grossman, Z. From HIV infection to AIDS: are the manifestations of effective immune resistance misinterpreted? / Z. Grossman, Z. Bentwich, R.B. Herverman // Clin Immunol Immunpathol. - 1993. - V. 69, № 2. - P.123 - 135.

79. Guadalupe, M. Severe CD4+ T-cell depletion in gut lymphoid tissue during primary human immunodeficiency virus type 1 infection and substantial delay in restoration following highly active antiretroviral therapy / M. Guadalupe, E. Reay, S. Sankaran et al. // J Virol. - 2003. - № 77. - P. 11708 - 11717.

80. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents [Электронный ресурс] // Department of Health and Human Services. -2017. - 22 p. Режим доступа:

https://aidsinfo.nih.gov/contentfiles/lvguidelines/adultandadolescentgl.pdf

81. Hamlyn, E. Plasma HIV viral rebound following protocol-indicated cessation of ART commenced in primary and chronic HIV infection / E. Hamlyn, F.M. Ewings, K. Porter et al. // PLoS One. - 2012. - V. 7, № 8. - e43754.

82. Hecht, F.M. Use of laboratory tests and clinical symptoms for identification of primary HIV infection / F.M. Hecht, M.P. Busch, B. Rawal et al. // AIDS. - 2002. -№ 16. - P. 1119 - 1129.

83. Hocqueloux, L. In chronically HIV-1-infected patients long-term antiretroviral therapy initiated above 500 CD4/mm3 achieves better HIV-1 reservoirs' depletion (HIV-DNA) and T cell count restoration / L. Hocqueloux, V. Avettand-Fenoel, T. Prazuck et al. // 7th IAS Conference on HIV Pathogenesis Treatment and Prevention, June 30 - July 3 2013. - Kuala Lumpur, Malaysia; Abstracts.

84. Hocqueloux, L. Long-term immunologic control following antiretroviral therapy interruption in patients treated at the time of primary HIV-1 infection / L. Hocqueloux, T. Prazusk, V. Avettand-Fenoel et al. // AIDS. - 2010. - № 24. - P. 1598 - 1601.

85. Hogan, C.M. The setpoint study (ACTG A5217): effect of immediate versus deferred antiretroviral therapy on virologic set point in recently HIV-1-infected individuals / C.M. Hogan, V. Degruttola, X. Sun et al. // J Infect Dis. - 2012. - № 205. - P. 87 - 96.

86. Hoover, D.R. Would confirmatory retesting of CD4+ cells to verify AIDS status be too expensive? / D.R. Hoover // J Acquir Immune Defic Syndr. - 1993. - № 6. - P. 537 - 539.

87. Hunt, P.W. HIV and inflammation: mechanisms and consequences / P.W. Hunt // Curr HIV/AIDS Rep. - 2012. - № 9. - P. 138 - 147.

88. Hunt, P.W. Relationship between T cell activation and CD4+ T cell count in HIV-seropositive individuals with undetectable plasma HIV RNA levels in the absence of therapy / P.W. Hunt, J. Brenchley, E. Sinclair et al. // J Infect Dis. - 2008 - № 197. -P. 126 - 133.

89. Huttner, A.C. Treatment initiation with zidovudine-containing potent antiretroviral therapy impairs CD4 cell count recovery but not clinical efficacy / A.C. Huttner, G.R. Kaufmann, M. Battegay et al. // AIDS. - 2007. - № 21. - P. 939 - 946.

90. Ioannidis, J. Effects of CCR5-Delta32, CCR2-64I, and SDF-1 3'A alleles on HIV-1 disease progression: An international meta-analysis of individual-patient data / J. Ioannidis, P. Rosenberg, J. Goedert et al. // Ann Intern Med - 2001. - V. 135, № 9. -P. 782 - 795.

91. Jayaraman, G.C. A Population-Based Approach to Determine the Prevalence of Transmitted Drug-Resistant HIV Among Recent Versus Established HIV Infections: Results From the Canadian HIV Strain and Drug Resistance Surveillance Program / G.C. Jayaraman, C.P. Archibald, J. Kim et al. // JAIDS. - 2006. - V. 42, № 1. - P. 86

- 90.

92. 90-90-90: an ambitious treatment target to help end the AIDS epidemic [Электронный ресурс] // Joint United Nations Programme on HIV/AIDS (UNAIDS).

- 2014. - 37 p. Режим доступа:

http://www.unaids.org/sites/default/files/media_asset/90-90-90_en_0.pdf

93. Joly V. Intensification of antiretroviral therapy through addition of enfuvirtide in naive HIV-1-infected patients with severe immunosuppression does not improve immunological response: results of a randomized multicenter trial (ANRS 130 Apollo) / V. Joly, C. Fagard, C. Grondin et al. // Antimicrob Agents Chemother. -2013. - V. 57, № 2. - P. 758 - 765.

94. Julg, B. Factors predicting discordant virological and immunological responses to antiretroviral therapy in HIV-1 clade C infected Zulu/Xhosa in South Africa / B. Julg, D. Poole, M. Ghebremichael et al. // PLoS One. - 2012. - V. 7, № 2. - P. 1 - 5.

95. Kahn, J.O. Acute human immunodeficiency virus type 1 infection / J.O. Kahn, B.D.Walker // NEJM. - 1998. - № 339. - P. 33 - 39.

96. Kappelhoff, B.S. Are adverse events of nevirapine and efavirenz related to plasma concentrations? / B.S. Kappelhoff, F. van Leth, P.A. Robinson et al. // Antivir Ther. - 2005. - № 10. - P. 489 - 498.

97. Katlama, C. Interleukin-2 accelerates CD4 cell reconstitution in HIV-infected patients with severe immunosuppression despitehighly active antiretroviral therapy: the ILSTIM study--ANRS 082 / C. Katlama, G. Carcelain, C. Duvivier et al. // AIDS. -

2002. - V. 16, № 15. - P. 2027 - 2034.

98. Kaufmann, G.R. CD4 T-lymphocyte recovery in individuals with advanced HIV-1 infection receiving potent antiretroviral therapy for 4 years: the Swiss HIV Cohort Study / G.R. Kaufmann, L. Perrin, G. Pantaleo et al. // Arch Intern Med. -

2003. - № 163. - P. 2187 - 2195.

99. Kaufmann, G.R. Characteristics, determinants, and clinical relevans of CD4 T cell recovery to <500 cell/microL in HIV type 1 -infected individuals receiving potent antiretroviral therapy / G.R. Kaufmann, H. Furrer, B. Ledergerber et al. // Clin Infect Dis. - 2005. - № 41. - P. 361 - 372.

100. Keet, I.P. Predictors of rapid progression to AIDS in HIV-1 seroconverters / I.P. Keet, P. Krijnen, M. Koot et al. // AIDS. - 1993. - № 7. - P. 51-57.

101. Kelley, C.F. Incomplete peripheral CD4+ cell count restoration in HIV-infected patients receiving long-term antiretroviral treatment / C.F Kelley, C.M . Kitchen, P.W. Hunt et al. // Clin Infect Dis. - 2009. - № 48. - P. 787 - 794.

102. Klein, A. Why not below the limit of detection? An analysis of the Bonn Cohort / A. Klein, M. Vogel, C. Schwarze-Zander // Abstract PE7.4/4, 12th EACS 2009, Cologne.

103. Kolte, L. Association between larger thymic size and higher thymic output in HIV-infected patients receiving HAART / L. Kolte, A.M. Dreves, A.K. Ersboll et al. // J Infect Dis. - 2002. - № 185. - P. 1578 - 1585.

104. Langford, S.E. Predictors of disease progression in HIV infection: a review / S.E. Langford, J. Ananworanich, D.A. Cooper // AIDS Research and Therapy. - 2007. - № 4. - P. 11 - 25.

105. Le Moing, V. Predictors of long-term increase in CD(+) cell counts in HIV-infected patients receiving a protease inhibitor - containing antiretroviral regimen / V. Le Moing, R. Thiebaut, G. Chene et al. // J Infect Dis. - 2002. - №185. - P. 471 - 480.

106. Ledergerber, B. AIDS-related opportunistic illnesses occurring after initiation of potent antiretroviral therapy: the Swiss HIV Cohort Study / B. Ledergerber, M. Egger, V. Erard et al. // JAMA. - 1999. - № 282. - P. 2220 - 2226.

107. Ledergerber, B. Predictors of trend in CD4-positive T-cell count and mortality among HIV-1 infected individuals with virological failure too all three antiretroviral-drug classes / B. Ledergerber, J.D. Landgren, A.S. Walker et al. // Lancet. - 2004. - № 364. - P.51 - 62.

108. Levy, Y. Interleukin-2 therapy in patients with HIV infection / Y. Levy, D. Abrams, M.H. Losso et al. // N Engl J Med. - 2009. - V. 361, № 16. - P. 1548 - 1559.

109. Lohse, N. Survival of persons with and without HIV infection in Denmark, 1995-2005 / N. Lohse, A.B. Hansen, G. Pedersen et al. // Ann Intern Med. - 2007. -V. 146, № 2. - P. 87 - 95.

110. Lok, J.J. Long-term increase in CD4+ T-cell counts during combination antiretroviral therapy for HIV-1 infection / J.J. Lok, R.J. Bosch, S.A. Benson et al. // AIDS. - 2010. - № 24. - P. 1867 - 1876.

111. Lundgren, J.D. Initiation of antiretroviral therapy in early asymptomatic HIV infection / J.D. Lundgren, A.G. Babiker, F. Gordin et al. // N Engl J Med. - 2015. - № 373. - P. 795 - 807.

112. Lyles, R.H. Natural history of human immunodeficiency virus type 1 viremia after seroconversion and proximal to AIDS in a large cohort of homosexual men. Multicenter AIDS Cohort Study / R.H. Lyles, A. Muñoz , T.E. Yamashita et al. // J Infect Dis. - 2000. - № 181. - P. 872 - 880.

113. Mallal, S. Association between presence of HLA-B*5701, HLA-DR7, and HLA-DQ3 and hypersensitivity to HIV-1 reverse- transcriptase inhibitor abacavir / S. Mallal, D. Nolan, C. Witt, et al. // Lancet. - 2002. - № 359. - P. 727 - 732.

114. Mallal, S. HLA-B*5701 screening for hypersensitivity to abacavir / S. Mallal, E. Phillips, G. Carosi, et al. // N Engl J Med. - 2008. - № 358. - P. 568 - 579.

115. Malone, J.L. Sources of variability in repeated T-helper lymphocyte counts from HIV type 1-infected patients: total lymphocyte count fluctuations and diurnal cycle are important / J.L. Malone, T.E. Simms, G.C. Gray et al. // J Acquir Immune Defic Syndr. - 1990. - № 3. - P. 144 - 151.

116. Marimoutou, C. Prognostic factors of combined viral load and CD4+ cell count responses under triple antiretroviral therapy, Aquitaine cohort, 1996 - 1998 / C. Marimoutou, G. Chene, P. Mercie et al. // JAIDS. - 2001. - № 27. - P. 161 - 167.

117. Massanella, M. Raltegravir intensification shows differing effects on CD8 and CD4 T cells in HIV-infected HAART-suppressed individuals with poor CD4 T-cell recovery / M. Massanella, E. Negredo, J. Puig, M.C. Puertas // AIDS. - 2012. - V. 26, № 18. - P. 2285 - 2293.

118. McDermott, D. CCR5 promoter polymorphism and HIV-1 disease progression. Multicenter AIDS Cohort Study (MACS) / D. McDermott, P. Zimmerman, F. Guignard et al. // Lancet. - 1998. - V. 352, № 9131. - P. 866 - 870.

119. McMichael, A.J. The immune response during acute HIV-1 infection: clues for vaccine development / A.J. McMichael, P. Borrow, G.D. Tomaras et al. // Nat Rev Immunol. - 2010. - № 10. - P. 11 - 23.

120. Mehandru, S. Primary HIV-1 infection is associated with preferential depletion of CD4+ T lymphocytes from effector sites in the gastrointestinal tract / S. Mehandru, M.A. Poles, K. Tenner-Racz et al. // J Exp Med. - 2004. - V. 200, № 6. - P. 761 -770.

121. Merlini, E. Evidence for polymicrobic flora translocating in peripheral blood of HIV-infected patients with poor immuneresponse to antiretroviral therapy [Электронный ресурс] / E. Merlini, F. Bai, G.M. Bellistri et al. // PLoS One. -2011. - V. 6, № 4. Режим доступа:

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0018580

122. Mezzaroma, I. Clinical and immanologic response without decrease in virus load in patients with AIDS 24 months of HAART / I. Mezzaroma, M. Carlesimo, E. Pinter et al. // Clin Infect Dis. - 1999. - № 29. - P. 1423 - 1430.

123. Migueles, S. HLA B*5701 is highly associated with restriction of virus replication in a subgroup of HIV-infected long term nonprogressors / S. Migueles, M. Sabbaghian, W. Shupert et al. // Proc Natl Acad Sci USA. - 2000. - V. 97, № 6. - P. 2709 - 2714.

124. Mills, E.J. The prognostic value of baseline CD4 cell count beyond 6 months of antiretroviral therapy in HIV positive patients in Uganda / E.J. Mills, C. Bakanda, J. Birungi et al. // TASO-CAN. - 2012. - V. 26, № 11. - P. 1425 - 1429.

125. Moir, S. B cell in early and chronic HIV infection: evidence for preservation of immune function associated with early initiation of antiretroviral therapy / S. Moir, C.M. Buckner, J. Ho et al. // Blood. - 2010. - № 116. - P. 5571 - 5579.

126. Molina, J.M. Once-daily atazanavir/ritonavir compared with twice-daily lopinavir/ritonavir, each in combination with tenofovir and emtricitabine, for management of antiretroviral-naive HIV-1-infected patients: 96-week efficacy and safety results of the CASTLE study / J.M. Molina, J. Andrade-Villanueva et al. // J AIDS. - 2010. - № 53. - P. 323 - 332.

127. Moore, D.M. Discordant immunologic and virologic responses to highly active antiretroviral therapy are associated with increased mortality and poor adherence to therapy / D.M. Moore, R.S. Hogg, B. Yip et al. // J Acquir Immune Defic Syndr. -2005 - № 40. - P. 288 - 293.

128. Moore, R.D. CD4+ cell count 6 years after commencement of highly active antiretroviral therapy in persons with sustained virologic suppression / R.D. Moore, J.C. Keruly // Clin Infect Dis. - 2007. - V. 44, № 3. - P. 441 - 446.

129. Motta, D. Virological effectiveness and CD4+ T-cell increase over early and late courses in HIV infected patients on antiretroviral therapy: focus on HCV and anchor class received / D. Motta, N. Brianese, E. Focà et al. // AIDS Res Ther. -2012. - V. 9, № 1. - P. 18.

130. Nakagawa, F. Life expectancy living with HIV: recent estimates and future implications / F. Nakagawa, M. May, A. Phillips // Curr Opin Infect Dis. - 2013. - № 26. - P. 17 - 25.

131. Napolitano, L.A. Growth hormone enhances thymic function in HIV-1 infected adults / L.A. Napolitano, D. Schmidt, M.D. Gotway et al. // J Clin Invest. - 2008. - V. 118 №. 3. - P. 1085 - 1098.

132. Negredo, E. Safety and efficacy of once-daily didanosine, tenofovir and nevirapine as a simplificstion antiretroviral approach / E. Negredo, J. Molto, J.A. Munoz-Moreno et al. // Antivir Ther. - 2004. - № 9. - P. 335 - 342.

133. Nolan, D. Metabolic complications associated with HIV protease inhibitor therapy / D. Nolan // Drugs. - 2003. - № 63. - P. 2555 - 2574.

134. Notermans, D.W. Immune reconstitution after 2 years of successful potent ART in previously untreated HIV type 1-infected adults / D.W. Notermans, N.G. Pakker, D. Hamann et al. // J Infect Dis. - 1999. - № 180. - P. 1050 - 1056.

135. O'Brien, T.R. Serum HIV-1 RNA-levels and time to development of AIDS in the Multicenter Hemophilia Cohort Study / T.R. O'Brien, W.A. Blattner, D. Waters et al. // JAMA. - 1996. - № 276. - P. 105 - 110.

136. Okwuraiwe, A.P. Immunological and Virological Response to Haart in HIV-1 Patients Co-Infected with Hepatitis B and C Viruses / A.P. Okwuraiwe, R.A. Audu, O.B. Salu et al. // West Afr J Med. - 2012. - V. 31, № 2. - P. 124 - 128.

137. Operskalski, E.A. Human immunodeficiency virus type 1 infection: relationship of risk group and age to rate of progression to AIDS. Transfusion Safety Study Group / E.A. Operskalski, D.O. Stram, H. Lee et al. // J Infect Dis. - 1995. - V. 172, № 3. -P. 648 - 655.

138. Oxenius, A. Early highly active antiretroviral therapy for acute HIV-1 infection preserves immune function of CD8+ and CD4+ T lymphocytes / A. Oxenius, D.A. Price, P.J. Easterbrook et al. // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2000. - № 97. - P. 3382 -3387.

139. Oxenius, A. HIV-specific cellular immune response is inversely correlated with disease progression as defined by decline of CD4+ T cells in relation to HIV RNA

load / A. Oxenius, D.A. Price, M. Hersberger et al. // J Infect Dis. - 2004. - № 189. -P. 1199 - 1208.

140. Pantaleo, G. Studies in subjects with long-term nonprogressive human immunodeficiency virus infection / G. Pantaleo, S. Menzo, M. Vaccarezza et al. // New Engl. J. Med. - 1995. - V. 332, N 4. - P. 209 - 216.

141. Pedersen, C. Clinical course of primary HIV infection: consequences for subsequent course of infection / C. Pedersen, B.O. Lindhardt, B.L. Jensen et al. // BMJ. - 1989. - № 299. - P. 154 - 157.

142. Phillips, A.N. Short-term risk of AIDS according to current CD4 cell count and viral load in antiretroviral drug-naive individuals and those treated in the monotherapy era / A.N. Phillips, P. Pezzotti // AIDS. - 2004 - V. 18, № 1. - P. 51 - 58.

143. Piacentini, L. Genetic correlates of protection against HIV infection: the ally within / L. Piacentini, M. Biasin, C. Fenizia et al. // Journal of Internal Medicine. -2009. - V. 265, № 1. - P. 110 - 124.

144. Piketty, C. Long-term clinical outcome of HIV-infected patients with discordant immunologic and virologic responses to a proteas inhibitor-containing regimen / C. Piketty, L. Weiss, F. Thomas et al. // J Infect Dis. - 2001. - № 183. - P. 1328 - 1335.

145. Ping, L-H. HIV-1 Transmission during Early Antiretroviral Therapy: Evaluation of Two HIV-1 Transmission Events in the HPTN 052 Prevention Study / L-H. Ping, C.B. Jabara, A.G. Rodrigo et al. // PLoS ONE. - 2013. - V. 8, № 9: e71557.

146. Piroth, L. Does hepatitis C virus co-infection accelerate clinical and immunological evolution of HIV-infected patients? / L. Piroth, M. Duong, C. Quantin, et al. // AIDS. - 1998. - № 12. - P. 381 - 388.

147. Powderly, W.G. Predictors of optimal virological response to potent ART / W.G. Powderly, M.S. Saag, S. Chapman et al. // AIDS. - 1999. - № 13. - P. 1873 -1880.

148. Pozniak, A.L. Tenofovir disoproxil fumarate, emtricitabine, and efavirenz versus fixed-dose zidovudine/lamivudine and efavirenz in antiretroviral-naïve patients: virologic, immunologic, and morphologic changes a 96-week analysis / A.L. Pozniak, J.E. Gallant, E. DeJesus et al. // JAIDS. - 2006. - № 43. - P. 535 - 540.

149. Prins, M. Comparison of progression and nonprogression in injecting drug users and homosexual men with documented dates of HIV1 seroconversion / M. Prins, P.J. Veugelers for the European Seroconverter Study and the Tricontinental Seroconverter Study AIDS. // AIDS. - 1997. - V. 11, № 5. - P. 621 - 631.

150. Quinn, T.C. Viral load and heterosexual transmission of human immunodeficiency virus type 1. Rakai Project Study Group / T.C. Quinn, M.J. Wawer, N. Sewankambo et al. // N Engl J Med. - 2000. - № 342. - P. 921 - 929.

151. Rachas, A. Does pregnancy affect the early response to cART? / A. Rachas, J. Warszawski, J. Le Chenadec et al. // AIDS. - 2013. - V. 27, № 3. - P. 357 - 367.

152. Raimond, H.F. Examining progress toward the UNAIDS 90-90-90 framework among men who have sex with men, San Francisco, 2014 / H.F. Raimond, S. Scheer, G.M. Santos, W. McFarland // AIDS Care. - 2016. - № 28. - P. 1 - 4.

153. Robbins G.K. Comparison of sequential three-drug regimens as initial therapy for HIV-1 infection / G.K. Robbins, V. De Gruttola, R.W. Shafer et al. // N Engl J Med. - 2003. - № 349. - P. 2293 - 2303.

154. Robbins, G.K. Incomplete reconstitution of T cell subsets on combination antiretroviral therapy in the AIDS Clinical Trials Group protocol 384 / G.K. Robbins, J.G. Spritzler, E.S. Chan et al. // Clin Infect Dis. - 2009. - № 48. - P. 350 - 361.

155. Rockstroh, I.K. Influence of hepatitis C virus infection on HIV-1 disease progression and response to highly active antiretroviral therapy / I.K. Rockstroh // J Infect Dis. - 2005. - V. 192, № 6. - P. 992 - 1002.

156. Ronen, K. HIV-1 superinfection is associated with an accelerated viral load increase but has a limited impact on disease progressin / K. Ronen, B.A. Richardson, S.M. Graham et al. // AIDS. - 2014. - V. 28, № 15. - P. 2281 - 2286.

157. Rosenberg, P.S. Effect of age at seroconversion on the natural AIDS incubation distribution / P.S. Rosenberg, J.J. Goedert, R.J. Biggar et al. // AIDS. - 1994. - V. 8, № 6. - P. 803 - 810.

158. Rubaihayo, J. Frequency and distribution patterns of opportunistic infections associated with HIV/AIDS in Uganda / J. Rubaihayo, N.M. Tumwesigye, J. Konde-Lule, et al. // BMC Res Notes. - 2016. - V. 9, № 1. - P. 501.

159. Sabbatini, F. Qualitative immune modulation by interleukin-2 (IL-2) adjuvant therapy in immunological non responder HIV-infected patients / F. Sabbatini, A. Bandera, G. Ferrario et al. // PLoS One. - 2010. - V. 5, № 11. - P. 14119.

160. Severe, P. Early versus Standard Antiretroviral Therapy for HIV-Infected Adults in Haiti / P. Severe, M.A. Juste, A. Ambroise et al. // N Engl J Med. - 2010. - № 363. -P. 257 - 265.

161. Shmagel, K. Investigation of mechanisms of immunological inefficiency of antiretroviral therapy in HIV-infected patients / K. Shmagel, N. Smagel, E. Saydakova et al. // ERA.Net RUS. Brokerage event - Yekaterinburg, 2011. - P. 34.

162. Shmagel, N. Restoration of the number of CD4+ lymphocytes on different antiretroviral medicines and HAART regimens / N. Shmagel, K. Shmagel // 6th IAS conference on HIV pathogenesis, treatment and prevention, 17-20 July 2011. - Rome, Italy; Abstracts. - CDB244.

163. Silverberg, M.J. Older Age and the Response to and Tolerability of Antiretroviral Therapy / M.J. Silverberg, W. Leyden, M.A. Horberg et al. // Arch Intern Med. - 2007. - № 167. - P. 684 - 691.

164. Singini, I. Predictors of late virologic failure after initial successful suppression of HIV replication on efavirenz-based antiretroviral therapy / I. Singini, T.B. Campbell, L.M. Smeaton et al. // HIV Clin Trial. - 2016. - № 17. - P. 173 - 180.

165. SMART. Use of nucleoside reverse transcriptase inhibitors and risk of myocardial infarction in HIV-infected patients / SMART // AIDS. - 2008. - V. 22, № 14. - P. F17 - F24.

166. Smith, M. Contrasting genetic influence of CCR2 and CCR5 variants on HIV-1 infection and disease progression. Hemophilia Growth and Development Study (HGDS), Multicenter AIDS Cohort Study (MACS), Multicenter Hemophilia Cohort Study (MHCS), San Francisco City Cohort (SFCC), ALIVE Study / M. Smith, M. Dean, M. Carrington et al. // Science. - 1997. - V. 277, № 5328. - P. 959 - 965.

167. Stein, D.S. Predicting clinical progression or death in subjects with early-stage HIV infection: a comparative analysis of quantification of HIV RNA, soluble tumor

necrosis factor type II receptors, neopterin, and beta2-microglobulin / D.S. Stein, R.H. Lyles, N.M. Graham et al. // J Infect Dis - 1997. - № 176. - P. 1161 - 1167.

168. Stepanyuk, O. Impact of adding maraviroc to antiretroviral regimens in patients with full viral suppression but impaired CD4 recovery / O. Stepanyuk, T.S. Chiang, L.L. Dever et al. // AIDS. - 2009. - № 23. - P. 1911 - 1913.

169. Strain, M.C. Effect of treatment, during primary infection, on establishment and clearance of cellular reservoirs of HIV-1 / M.C. Strain, S.J. Little, E.S. Daar et al. // J Infect Dis. - 2005. - № 191. - P. 1410 - 1418.

170. Taye, S. Impact of hepatitis C virus co-infection on HIV patients before and after highly active antiretroviral therapy: animmunological and clinical chemistry observation, Addis Ababa, Ethiopia / S. Taye, M. Lakew // BMC Immunol. - 2013. -P. 14 - 23.

171. Teixeira, L. Poor Cd4 T cell resroration after suppression of HIV-1 replicaition may reflect lower thymic function / L. Teixeira, H. Valdez, J.M. McCune et al. // AIDS. - 2001. - № 15. - 1749 - 1756.

172. The antiretroviral therapy cohort collaboration (ART-CC). Prognosis of patients treated with cART from 36 months after initiation, according to current and previous CD4 cell count and plasma HIV-1 RNA measurements / The antiretroviral therapy cohort collaboration (ART-CC) // AIDS. - 2009. - V. 23, № 16. - P. 2199 - 2208.

173. Torti, C. Long-term CD4+ T-cell count evolution after switching from regimens including HIV nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTI) plus protease inhibitors to regimens containing NRTI plus non-NRTI or only NRTI / C. Torti, A. d'Arminio-Monforte, A.L. Pozniak et al. // BMC Infect Dis. - 2011. - V. 11, № 23. -P. 1471 - 2334.

174. Tsiara, C.G. Effect of hepatitis C virus on immunological and virological responses in HIV-infected patients initiating highly active antiretroviral therapy: a meta-analysis / C.G. Tsiara, G.K. Nikolopoulos, N.L. Dimou et al. // J Viral Hepat. -2013. - V. 20, № 10. - P. 715 - 724.

175. van den Berg-Wolf, M. Virologic, immunologic, clinical, safety, and resistance outcomes from a long-term comparison of efavirenz-based versus nevirapine-based

antiretroviral regimens as initial therapy in HIV-1-infected persons / M. van den BergWolf, K.H. Hullsiek, G. Peng et al. // HIV Clin Trials. - 2008. - № 9. - P. 324 - 336.

176. Van Lelyveld, S.F. Long term complications in patients with poor immunological recovery despite virological successful HAART in Dutch ATHENA cohort / S.F. Van Lelyveld, L. Gras, A. Kesselring et al. // AIDS. - 2012. - V. 26, № 4. - P. 465 - 474.

177. Van Rie, A. Tuberculosis in Patients Receiving Antiretroviral Treatment: Incidence, Risk Factors, and Prevention Strategies / A. Van Rie, D. Westreich, I. Sanne // JAIDS. - 2011. - V. 56, № 4. - P. 349 - 355.

178. Vanhems, P. Severity and prognosis of acute human immunodeficiency virus type 1 illness: a dose-response relationship / P. Vanhems, J. Lambert, D.A. Cooper et al. // Clin Infect Dis. - 1998. - № 26. - P. 323 - 329.

179. Vernazza, P.L. Potent antiretroviral treatment of HIV-infection results in suppression of the seminal shedding of HIV. The Swiss HIV Cohort Study / P.L. Vernazza, L. Troiani, M.J. Flepp et al. // AIDS. - 2000. - № 14. - P. 117 - 121.

180. Veugelers, P.J. Determinants of HIV disease progression among homosexual men registered in the Tricontinental Seroconverter Study / P.J. Veugelers, K.A. Page, B. Tindall et al. // Am J Epidemiol. - 1994. - V.140, № 8. - P. 747 - 758.

181. Viard, J.P. Influence of age on CD4 cell recovery in HIV-infected patients receiving highly active antiretroviral therapy: evidence from the EuroSIDA study / J.P. Viard, A. Mocroft, A. Chiesi et al. // J Infect Dis. - 2001. - № 183. - P. 1290 -1294.

182. Vital Sings: HIV prevention Throught Care and Treatment [Электронный ресурс] // US Department of Health and Human Services, CDC. - 2011. - V. 60, № 47. - P. 1618 - 1623. Режим доступа: http://www.cdc.gov/mmwr.

183. Volberding, P.A. Anemia in HIV infection: clinical impact and evidence-based management strategies / P.A.Volberding, A.M. Levine, D. Dieterich et al. // Clin Infect Dis. - 2004. - V. 38, № 10. - P. 1454 - 1463.

184. Volberding, P.A. Antiretroviral therapy and management of HIV infection / P.A. Volberding, S.G. Deeks // Lancet. - 2010. - № 376. - P. 49 - 62.

185. Wandeler, G. Zidovudine impairs immunological recovery on first-line antiretroviral therapy: collaborative analysis of cohort studies in southern Africa / G. Wandeler, T. Gsponer, L. Mulenga et al. // AIDS. - 2013. - V. 27, № 14. - P. 2225 -2232.

186. Wang, H. Immunological and virological responses to cART in HIV/HBV co-infected patients from a multicenter cohort / H. Wang, Y. Li, C. Zhang et al. // AIDS. - 2012. - V. 26, № 14. - P. 1755 - 1763.

187. Waters, L. The impact of HIV tropism on decreases in CD4 cell count, clinical progression, and subsequent response to a first antiretroviral therapy regimen / L. Waters, S. Mandalia, P. Randell et al. // Clin Infect Dis - 2008. - V. 46. - P. 1617 -1623.

188. Wolbers, M. Predictors for CD4 cell count increase for patients with sustained viral load suppression within 1 year after starting cART. The Swiss HIV cohort study / M. Wolbers, M. Battegay, B. Hirschel et al. // Abstract 518. - 2007. - Los Angeles.

189. Yazdanpanah, Y. Clinical efficacy of antiretroviral combination therapy based on protease inhibitors or NNRTIs: indirect comparison of controlled trials / Y. Yazdanpanah, D. Sissoko, M. Egger et al. // BMJ. - 2004. - № 328. - P. 249.

190. Yanik, E.L. Prevalence of transmitted antiretroviral drug resistance differs between acutely and chronically HIV-infected patients / E.L. Yanik, S. Napravnik, C.B. Hurt et al. // J Acquir Immune Defic Syndr. - 2012. - № 61. - P. 258 - 262.

191. Yong, Y.K. Polymorphisms in the CD14 and TLR4 genes independently predict CD4+ T-cell recovery in HIV-infected individuals on antiretroviral therapy / Y.K. Yong, E.M. Shankar, A. Solomon et al. // AIDS. - 2016. - V. 30, № 14. - P. 2159 -2168.