Клинико-иммунологические особенности хронического вирусного гепатита С при HCV-моноинфекции и HCV-HIV-коинфекции тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.10, кандидат медицинских наук Романенко, Олег Михайлович

• Романенко, Олег Михайлович
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Романенко, Олег Михайлович

Список сокращений

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современное представление об НСУ-инфекции: эпиде- 10 миологический и клинико-патогенетические аспекты формирования различных форм инфекционного процесса

1.2. Ко-инфекция НСУ-Н1У: иммунологические особенности 21 взаимного влияния

Глава 2. Материал и методы исследования

2.1. Клинико-эпидемиологическая характеристика различных 29 групп больных

2.2. Методы исследования 33 2.3 Статистическая обработка

Результаты собственных исследований и их обсуждение

Глава 3. Клинико-биохимическая и серологическая характеристика 37 хронического вирусного гепатита С при НСУ-моноинфекции

3.1. Клинико-биохимические особенности течения хрониче- 37 ского вирусного гепатита С

3.2. Характеристика анти-НСУ различной специфичности в 45 сыворотке крови больных ХВГС методом ИФА

Глава 4. Особенности течения хронического вирусного гепатита С 49 при НСУ-Н1У коинфицировании

4.1. Клинико-биохимические особенности течения хрониче- 49 ского вирусного гепатита С при НСУ-ШУ-коинфекции в зависимости от стадии ВИЧ-инфекции

4.2. Основные проявления хронического вирусного гепатита С 63 при НСУ-Н1У коинфекции в зависимости от давности инфицирова

4.3. Характеристика анти-HCV различной специфичности сы- 66 воротки крови больных хроническим вирусным гепатитом С при HCV-HIV-коинфекции методом ИФА

Глава 5 Выраженность гуморального иммунного ответа при HCV- 69 моно и HCV-HIV коинфекции ния ВИЧ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-иммунологические особенности хронического вирусного гепатита С при HCV-моноинфекции и HCV-HIV-коинфекции»

Актуальность темы. В последние 10 лет HGV-инфекция становится ведущей среди всех вирусных гепатитов в виду высокой частоты хронизации, возможных исходов в цирроз и гепатоцеллюлярную карциному (ГЦК) (Ивашкин В.Т., 1997; Сологуб Т.В., 1997; Соринсон С.Н., 1998; Блохина Н.П., 2002; Еналеева Д.Ш., Фазылов В.Х., Созинов A.C., 2003 и др.).

По данным многочисленных авторов частота инфицированности HCV-инфекцией превышает 3% населения планеты, представляет собой вирусную пандемию и 4-5 раз превышает число инфицированных вирусом HIV (Бобко-ва М:Р., 2002; Lavanchy D., Memahon В., 2000; Rondot-Thoraval F., 2000). Хотя пути трансмиссии обоих вирусов одинаковы, процент одновременного инфицирования вирусами HCV и HIV колеблется значительно от 15 до 90% в зависимости от пути инфицирования. Наиболее высокие проценты коинфи-цирования регистрируются при парентеральном пути заражения у потребителей инъекционных наркотиков (Шахгильдян И.В., 2003; Кравченко A.B., 2003; Покровский В.В., 2004).

Клинический спектр вирусного гепатита С гетерогенный, часто включает асимптомные и субклинические формы болезни. Однако, при наличии неблагоприятных кофакторов в виде ВИЧ инфекции, течение болезни может приобретать более агрессивный характер. Установлено, что коинфицирова-ние вирусами HCV и HIV в значительной степени утяжеляет течение вирусного гепатита С и ускоряет процессы фиброзирования печени и развития цирроза (AlloryY., 2000; Winnock. М., 2004 и др.). В типичном случае длительность течения HCV-инфекции достигает 30 лет и более, в то время как у больных коинфекцией с ВИЧ этот срок сокращается более чем в 2 раза (Soriano V., 2002; Gregory Dore, Joe Sasadeusz, 2005). Согласно данным испанских исследователей, риск исхода хронического гепатита С в цирроз у пациентов со смешанной инфекцией был в 3,5 раза выше, чем у больных с моноинфекцией HCV (Soto В., Sanchez-Quijano A., Rodrigo L. et al., 1997). В исследованиях Di Martino и др. (2002) у больных циррозом печени, инфицированных HCV и HIV, был выше риск декомпенсации и смерти, чем у ВИЧ-негативных пациентов.

Влияние HCV на течение ВИЧ-инфекции до настоящего времени является дискутабельным (Кравченко A.B., 2002).Отдельные авторы полагают, что наличие хронического гепатита С не отражается отрицательно на течении ВИЧ-инфекции (Zilberberg Н., Stanislas Pol, Valerie Thiers et al., 2000). Вместе с тем большинство исследователей считают, что частота развития СПИДа и летального исхода, обусловленного так называемыми «СПИД-индикаторными» заболеваниями, существенно выше у лиц со смешанной инфекцией (Hayashi N., Mita Е., 1999; Piroth L., Duong M., Qnantin С. et al., 1998; Маурицио Боначини, 2004). Более того, у больных смешанной инфекцией увеличение числа СБ4-лимфоцитов после начала высокоактивной ан-тиретровирусной терапии менее значимо, чем у пациентов только с ВИЧ-инфекцией (Greub G., Lebergerber В., Battegay М. et al., 2000). Вирусные-тепа-титы также влияют на течение ВИЧ-инфекции, приводя в частности, к уменьшению количества Т-хелперов/индукторов (Кожевникова Г.М., Ющук Н.Д., 1998; Ивашкин В.Т., Маммаев С.Н., Лукина Е.А. и др., 2001). Иммуно-супрессия, связанная с ВИЧ-инфекцией не может не сказываться на течение и клинические проявления HCV-инфекции. Точно также состояние печени не может не отражаться на функциональных показателях иммунитета и эффективности лечения ВИЧ-инфекции (Бобкова М.Р., 2002; Волчкова Е.В., 2004).

Многими учеными доказано, что в формировании различных вариантов течения и исходов HCV инфекции важная роль принадлежит состоянию иммунной системы пациента. Однако до настоящего времени нет единого мнения о механизмах специфического иммунного ответа не только при коин-фекции, но и моноинфекции HCV. Следует отметить, что существуют некоторые противоречия в вопросах, связанных с корреляцией спектра антител и определением стадии или прогноза заболевания.

Выше изложенное послужило основанием для выполнения настоящей работы.

Цель исследования - выявление клинико-биохимических и иммунологических особенностей течения хронического вирусного гепатита С при HCV- моно- и HCV-HIV-коинфекции.

Задачи исследования:

1. Оценить клинико-биохимические особенности течения хронического вирусного гепатита С при HCV- моно и HCV-HIV-коинфекции.

2. Изучить диагностическую значимость анти-HCV антител различной специфичности IgM и IgG классов в динамике при HCV-моно и HCV-HIV- коинфекции у больных хроническим вирусным гепатитом С

3. Проанализировать значимость использования количественных показателей спектра анти-HCV IgG как циркулирующих в свободном, так и в связанном (в форме циркулирующих иммунных комплексов), виде для диагностики и оценки состояния гуморального иммунитета больных хроническим вирусным гепатитом С.

Научная новизна. Впервые на основе расширенного спектра методов определения специфических анти-HCV IgM и IgG антител даны сравнительные характеристики клинико-биохимических и иммунологических показателей в периоды обострения и ремиссии у больных хроническим вирусным гепатитом С.

Доказана возможность у больных хроническим вирусным гепатитом С при HCV-HIV коинфицировании формирования ремиссии процесса только на основании клинико-биохимических показателей, при сохранении иммунологической активности.

Впервые использована модификация метода иммуноблотинга для количественной оценки уровня специфических анти-HCV IgM и IgG антител как в свободном виде, так и в виде специфических циркулирующих иммунных комплексов.

На основании современных иммунологических методик охарактеризовано состояние гуморального иммунитета у больных хроническим вирусным гепатитом С в динамике заболевания. Доказано длительное сохранение функционального полноценного гуморального иммунитета у больных хроническим вирусным гепатитом С при моноинфицировании.

Впервые даны качественные и количественные характеристики состояния гуморального иммунитета к различным антигенам вируса гепатита С при HIV-формируемом иммунодефиците.

Практическая значимость. Апробированы и внедрены комплексные клинико-биохимические и иммунологические методики оценки фаз обострения и ремиссии у больных хроническим вирусным гепатитом С при HCV-моно- и HCV-ШУ-коинфицировании.

Модифицированы и рекомендованы к практическому применению методы количественной оценки уровня специфических анти-HCV антител на основе использования иммуноблотинга третьего поколения.

Оценены иммуногенность (способность к выработке специфических антител) и антигенность (способность взаимодействовать со специфическими антителами с формированием циркулирующих иммунных комплексов) основных структурных и неструктурных антигенов вируса гепатита С.

Доказаны высокие иммуногенные и антигенные потенции у core- и NS3 антигенов вируса гепатита С.

Доказана возможность ошибочной оценки в диагностике фаз обострения на фоне иммунодефицита у больных хроническим вирусным гепатитом С при HCV-HIV-коинфицировании.

Положения, выносимые на защиту:

1. Клинико-лабораторные сдвиги при хроническом вирусном гепатите С в периоды обострений однотипны в группах HCV-моно и HCV-HIV-коинфицированных больных и характеризуются признаками поражения гепа-тоцитов на фоне стимуляции образования IgM и IgG классов антител ко всем изучаемым структурным и неструктурным антигенам вириона.

2. Клинико-биохимическая ремиссия хронического вирусного гепатита С часто, особенно в группах с длительным течением заболевания и у НСУ-ШУ-коинфицированных больных, формировалась без развития сопутствующей иммунологической ремиссии.

3. Модифицированные методы количественного учета выраженности реакций иммуноблотинга позволили охарактеризовать не только степень им-муногенности отдельных белковых компонентов вируса гепатита С, но и их активность в формировании специфических циркулирующих иммунных комплексов.

4. Развитие иммунодефицита у больных хроническим вирусным гепатитом С при НСУ-ШУ-коинфицировании сочетается с подавлением иммунного ответа, проявляющегося не только в способности к образованию сывороточных антител, но и участию последних в образовании циркулирующих иммунных комплексов.

Внедрение результатов исследования. Результаты исследований внедрены в практическую деятельность гепатологического отделения Городской инфекционной клинической больницы г. Казани, РЦПБ СПИД и ИЗ МЗ РТ, в учебном процессе кафедры инфекционных болезней Казанской государственной медицинской академии ФА 3 и СР.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на: У Российской научно-практической конференции: Гепатит В, С и Д (Москва, 2003), на Ш съезде иммунологов и аллергологов СНГ (Сочи, 2000),УШ съезде Итало-Российского общества по инфекционным болезням (С-Петербург, 2002);Научно-практической конференции с международным участием по инфекционным болезням (Харьков, 2003).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 13 научных работ.

Заключение диссертации по теме «Инфекционные болезни», Романенко, Олег Михайлович

Выводы

1. Клинико-лабораторные сдвиги в период обострения хронического вирусного гепатита С не различались по выраженности в группах HCV-моноинфицированных и HCV-HTV-коинфицированных больных (до стадии развития иммунодефицита).

2. Иммунологически период обострения хронического вирусного гепатита С, сопровождающийся репликацией вируса и высокой частотой анти-HCV IgM антительного ответа, характеризовался кроме того, стимуляцией IgG гуморального иммунного ответа в основном на неструктурные белки вируса.

3. Клинико-биохимическая ремиссия часто, особенно в группе HCV-HIV-коинфицированных больных, не сопровождалась соответствующей иммунологической ремиссией.

4. Хроническое течение вирусного гепатита С длительное время не приводит к снижению выраженности гуморального иммунного ответа.

5. Количественные характеристики уровня образования специфических анти-HCV сывороточных антител класса IgG свидетельствовали о том, что неструктурный NS3 и core вирусные белки обладали наибольшей имму-ногенностью.

6. Специфические анти-HCV антитела класса IgG образуют с антигенами вируса иммунные комплексы, циркулирующие в крови, что может иметь патогенетическое значение во взаимоотношении хозяин - вирус.

7. Формирование специфических анти-HCV циркулирующих иммунных комплексов не нарушается даже при снижении уровня сывороточных анти-HCV антител.

8. Развитие иммунодефицита у больных хронического вирусного гепатита С при HCV-HIV-коинфицировании сочетается с подавлением иммунного ответа, проявляющегося не только в способности к образованию сывороточных антител, но и участию последних циркулирующих иммунных комплексов.

Практические рекомендации

1. Фазу обострения хронического вирусного гепатита С от острого вирусного гепатита С отличает высокая частота обнаружения специфических 1§0 антител к неструктурным белкам вируса.

2. У больных хроническим вирусным гепатитом С при НСУ-ШУ коин-фекции фазу ремиссии следует оценивать преимущественно по клинико-биохимическим признакам.

3. Количественное определение анти-№3, -N84 и -N85 специфических антител, циркулирующих как в свободном, так и в связанном виде в ЦИК, способно достаточно точно охарактеризовать состояние гуморального иммунитета больных хроническим вирусным гепатитом С.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Романенко, Олег Михайлович, 2005 год

1. Апросина З.Г. Внепеченочные проявления хронических диффузных заболеваний печени / З.Г. Апросина, Т.Н. Лопатина, Э.З. Бурневич и др. //Практическая гепатология: Пособие по материалам «Школы гепатоло-га». М., 2004. - С. 162-167.

2. Афанасьев А.Ю. Индикация антител к вирусу гепатита С с разделением на классы IgM и IgG и ее клиническое значение / А.Ю. Афанасьев //Клиническая лабораторная диагностика. 1996. - №2. - С. 43-44.

3. Афанасьев А.Ю. ИФА-диагностика в разграничении гепатита С острого и хронического течения / А.Ю. Афанасьев, C.B. Зубов, Ю.Е. Жданов, A.B. Кривопустова //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1995. - №3. - Прилож. 1. - С. 12.

4. Бакеев Д.В. Клинико-иммунологическое обоснование применения индукторов интерфероногенеза амиксина и неовира в лечении хронических вирусных гепатитов В и С: автореф. дис. . канд. мед. наук / Д.В. Бакеев. Саратов, 2003. - 17 с.

5. Блохина Н.П. Клинические аспекты гепатита С у ВИЧ-инфицированных /Н.П. Блохина //Вирусные гепатиты. Информационный бюллетень. 2001. - №2 (12). - С. 3-7.

6. Бобкова М.Р. Молекулярно-генетические методы в изучении эпидемиологии инфекции, возбудители которых передаются парентеральным путем: автореф. дис. . докт. биол. наук / М.Р. Бобкова. М., 2002. - 46 с.

7. Бобкова М.Р. Возможные механизмы взаимного влияния инфекций, вызываемых ВИЧ и вирусом гепатита С / М.Р. Бобкова //Ж. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2002. - №5. - С. 104-116.

8. Богач В.В. Реакции иммунного ответа при вирусных гепатитах / В.В. Богач, И.С. Старостина, O.E. Троценко и др. //Ж. иммунология. 1996. -№5.-С. 55-57

9. Богач В.В. Сравнительная характеристика тест-систем для диагностики вирусного гепатита С / В.В. Богач, O.E. Троценко, М.А. Давидович //Вектор-Бест. Дайжест «Вирусные гепатиты». 2003. - С. 28.

10. Бондаренко A.J1. Клинико-иммуногенетические аспекты хронической HCV-инфекции / A.J1. Бондаренко, С.В. Барамзина, В.В. Роянов, З.С. Тиунова //Эпидемиология и инфекционные болезни. 2002. - №2. - С. 37-39.

11. Буеверов А.О. Апоптоз и вирусные гепатиты / А.О. Буеверов //Вирусные гепатиты: достижения и перспективы. 2001. - №1 (11). - С. 1214.

12. Бузина А.Б. Диагностическое и прогностическое значение антител к разным антигенам HCV при остром гепатите / А.Б. Бузина, О.В. Короч-кина, Е.А. Михайлова //Эпидемиология и инфекционные болезни. 2003. -№6.-С. 19-21.

13. Волчек И.В. Индивидуальная терапия хронического гепатита С препаратами интерферона и неовиром / И.В. Волчек, Т.В. Сологуб, М.А. Бе-лопольская и др.//Тюменский мед. журнал. 2000. - №3-4. - С. 3-5.

14. Волчкова Е.В. Вирусные гепатита и HIV-инфекция / Е.В. Волч-кова // Практическая гепатология: Пособие по материалам «Школы гепатоло-га». — М., 2004.-С. 96-100.

15. Гайфуллина Э.Г. Аутоиммунные процессы у больных хроническим вирусным гепатитом С при естественном течении и лечении альфа-интерфероном: автореф. дис. . канд. мед. наук /Э.Г. Гайфуллина: КГМУ. — Казань, 2005.-22 с.

16. Гебеш В.В. Циркулирующие иммунные комплексы и показатели калликреин-кинин.овой системы при вирусном гепатите В / В.В. Гебеш, И.Ю. Митченко, О.М. Дегтяренко и др. //Врачебное дело. 1990. - №5. - С. 112113.

17. Гепатит С: консенсус 2002 // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы. 2002. - №2. - С. 3-11.

18. Герасимов И.Г. Оптимизация метода определения концентрации циркулирующих иммунных комплексов различной величины / И.Г. Герасимов, Е.В. Зоркова //Клиническая лабораторная диагностика. 2001. - №7. - С. 48-49.

19. Еналеева Д.Ш. Хронический вирусный гепатит В и С. Что нужно знать о болезни /Д.Ш. Еналеева. В.Х. Фазылов, A.C. Созинов. М.: Мед-пресс-информ, 2003. - 140 с.

20. Жданов В.М. Вирусные гепатиты / В.М. Жданов, В.А. Ананьев, В.М. Стаханова. М.: Медицина, 1986. - 45 с.

21. Жданов К.В. Значение морфологических исследований в диагностике и лечении парентеральных вирусных гепатитов / К.В. Жданов, Ю.В. Лобзин, Д.А. Гусев, B.C. Чирский //Вирусные гепатиты: достижения и перспективы. 2003. - №2 (17). - С. 11-15.

22. Ивашкин В.Т. Клиническая гепатология сегодня и завтра / В.Т. Ивашкин, А.О. Буеверов //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатоло-гии, колопроктологии. 2002. - №1. - С4-9.

23. Ивашкин В.Т. Особенности иммунного ответа у больных хроническим вирусным гепатитом С / В.Т. Ивашкин, С.Н. Маммаев, Е.А. Лукина и др. //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -2001.-№3.-С. 24-28.

24. Ивашкин В.Т. Терапевтическая эффективность интерферона аль-фа-2а (роферона-а) при хронических гепатитах С / В.Т. Ивашкин, В.В. Гор-баков, Б.Н. Лыцарь, А.П. Васильев //Терапевтический архив. 1997. - №8. -С. 31-37.

25. Ивашкин В.Т. Механизмы иммунного «ускользания» при вирусных гепатитах / В.Т. Ивашкин, С.Н. Маммаев, А.О. Буеверов и др. //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2000. -№5.-С. 7-11.

26. Игнатова Т.М. Внепеченочные проявления хронической НСУ-инфекции / Т.М. Игнатова, З.Г. Апросина, В.В. Серов и др. //Российский медицинский журнал. 2001. - №2. - С. 13-19.

27. Игнатова Т.М. Естественное течение хронической НСУ-ин-фекции / Т.М. Игнатова //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2002. - №2. - С. 20-28.

28. Игнатова Т.М. Хронический гепатит С / Т.М. Игнатова //Практическая гепатология: Пособие по материалам «Школы гепатолога». М., 2004.-С. 78-95.

29. Ильина E.H. Хронические вирусные заболевания печени: Методическое пособие для врачей / E.H. Ильина, Е.С. Фомина, Е.К. Артемов и др.. М, 2002. - 40 с.

30. Калинина О.В. Молекулярно-генетическая характерстика вариантов вируса гепатита С, циркулирующих в Санкт-Петербурге: автореф. дис. . канд. биол. наук / О.В. Калинина. С-Петербург, 2000. - 23 с.

31. Канестри В.Г. Комбинированная противовирусная терапия хронического гепатита С у больных ВИЧ-инфекцией: автореф. дис. . канд. мед. наук / В.Г. Канестри. М., 2001. - 25 с.

32. Канестри В.Г. Хронический гепатит С у ВИЧ-инфицированных /

33. B.Г. Канестри, A.B. Кравченко, O.A. Тишкевич и др. //Эпидемиология и инфекционные болезни. 2001. - №1. - С. 56-57.

34. Кожевникова Г.М. Вирусные гепатиты у наркоманов / Г.М. Кожевникова //Лечащий врач. 1998. - №4. - С. 74-77.

35. Кокорева Л.Н. Циркулирующие иммунные комплексы у больных хроническим вирусным гепатитом при интерферонотерапии / Л.Н. Кокорева, A.B. Змызгова, Е.В. Волчкова //Эпидемиология и инфекционные болезни. -1996. -№3.~ С. 40-42.

36. Кошкина Е.А. Распространенность употребления наркотиков и других психоактивных веществ в России на современном этапе / Е.А. Кошкина //Ж. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2000. - №4. —1. C. 15-19.

37. Кравченко А.В. Сочетанное лечение ВИЧ-инфекции и вирусных гепатитов / А.В. Кравченко //Медицинская кафедра. 2003. - №1 (5). - С. 3040.

38. Кравченко А.В. Прогностическое значение клинических проявлений ВИЧ-инфекции в периоде сероконверсии / А.В. Кравченко, О.Г. Юрин, Л.В. Серебровская и др. //Иммунология. 1994. - №6. - С. 42-44.

39. Крель П. Современная комбинированная терапия хронического гепатита С / П. Крель, Т. Лопаткина, Е. Никулкина и др. //Вирусные гепатиты: достижения и перспективы. Информационный бюллетень. 2003.- №2 (17).-С. 3-5.

40. Круглов И.В. Спектр антител к различным антигенам HCV при разных вариантах течения хронической HCV-инфекции / И.В. Круглов, О.О. Знойко, О.Л. Огиенко и др. //Вопросы вирусологии. 2002. - №2. - С. 11-15.

41. Кузнецова А.В. Серологические маркеры гепатитов В, С и Д у ВИЧ-инфицированных / А.В. Кузнецова, А.И. Жердева, Н.А. Горовенко //Вектор-Бест. Дайжест «Вирусные гепатиты». 2003. - №1 (27). - С. 25-27.

42. Лакина Е.И. РНК вируса гепатита С в организме больного хроническим гепатитом С / Е.И. Лакина, А.А. Кущ // Вопросы вирусологии. 2002. - №2. - С. 4-9.

43. Лакина Е.И. Вирусная нагрузка и тяжесть заболевания гепатитом С: есть ли связь ? / Е.И. Лакина, О.В. Масалова, А.Л. Абдулмеджидова, А.А. Кущ // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы. 2001. - №3. - С. 1116.

44. Лобзин Ю.В. Вирусные гепатиты: клиника, диагностика, лечение / Ю.В. Лобзин, К.В. Жданов, В.М. Волжанин, Д.А. Гусев. С-Петер-бург, 2003,- 180 с.

45. Лобзин Ю.В. Клинико-морфологические особенности латентных форм хронических гепатитов В и С у лиц, инфицированных Toxoplasma gondii / Ю.В. Лобзин, К.В. Жданов, В.В. Васильев //Ж. Эпидемиология и инфекционные болезни. 2003. - №2. - С. 22-26.

46. Лопаткина Т.И. Клиника гепатита С Вирусные гепатита: достижения и перспективы / Т.И. Лопаткина //Информационный бюллетень. — 1997. -№1.~ С. 12-16.

47. Лучшев В.И. Динамика антител к структурным и неструктурным белкам у наркоманов с HCV-инфекцией / В.И. Лучшев, С.Н. Шаров, М.З. Шахмарданов и др. //Ж. Эпидемиология и инфекционные болезни. 2001. -№6. - С. 30-32.

48. Майер К.П. Гепатит и последствия гепатита: Практическое руководство пер. с нем. / К.П. Майер. М.: ГЭОТАР-Медицина, 1999. - 432 с.

49. Малышев B.C. Сравнение спектров антител к вирусу гепатита С (HCV) у больных хроническим гепатитом С и HCV-серопозитивных доноров / B.C. Малышев, В.В. Карпов, А.Г. Ведяков и др. //Иммунология. 2001. -№3,- С. 51-52.

50. Маммаев С.Н. Механизмы иммунного «ускользания» при хроническом гепатите С / С.Н. Маммаев, Е.А. Лукина, Ю.О. Шульпехова и др. //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -2002. №2. - С. 55-59.

51. Масевич Ц.Т. Показатели активности процесса при хроническом гепатите / Ц.Т. Масевич, Л.Г. Ермолаева //Терапевтический архив. 2000. -№2.-С. 17-18.

52. Масевич Ц.Т. Клинические, биохимические и морфологические особенности хронических гепатитов различной этиологии / Ц.Т. Масевич, Л.Г. Ермолаева//Терапевтический архив. 2002. - №2. - С. 35-37.

53. Михайлов М.И. Лабораторная диагностика гепатита С (серологические маркеры и методы их выявления) / М.И. Михайлов //Вирусные гепатиты. Информационный бюллетень. 2001. - №2 (12). - С. 9-17.

54. Нагаев Б.С. Клинико-лабораторная характеристика вирусного гепатита С / Б.С. Нагаев, М.И. Габрилович, Л.Ф. Сижажева //Ж. Эпидемиология и инфекционные болезни. 2000. - №4. - С. 28-30.

55. Нестеров H.H. Опыт лечения больных с опийной зависимостью, инфицированные вирусами гепатитов / H.H. Нестеров, П.А. Пирумов, В.А. Семиков, В.М. Подколзин //Терра медиканова. 2000. - №2. - С. 12-14.

56. Никитин И. Хронический гепатит С / И. Никитин, И. Сторожков, O.A. Эттенгер, П.М. Волынкин //Российский мед. журнал. 1998. - №5. - С. 12-17.

57. Николаева Л.И. Титры вирусспецифичных антител в разные фазы инфекции вирусом гепатита С / Л.И. Николаева //Вектор-Бест. Дайжест «Вирусные гепатиты». 2003. - С. 34-37.

58. Николаева Л.И. Исследование отличительных особенностей гуморального иммунитета при разных стадиях инфекции вирусом гепатита С / Л.И. Николаева, А.И. Арчаков, Р.П. Блохина и др. //Вектор-Бест. Дайжест «Вирусные гепатиты». 2003. - С. 42-47.

59. Онищенко Г.Г. Контроль за инфекционными заболеваниями -стратегическая задача здравоохранения России в XXI веке / Г.Г. Онищенко //Эпидемиология и инфекционные болезни. 2002. - №6. - С. 4-16.

60. Подымова С.Д. Болезни печени: Руководство для врачей / С.Д. Подымова. М., 1993. - 208 с.

61. Подымова С.Д. Вирусные гепатиты у пожилых пациентов. Особенности эпидемиологии, клинической картины, профилактики и лечения /

62. С.Д. Подымова, А.Г. Азов //Вирусные гепатиты: достижения и перспективы. -2001.-№1 (11).-С. 3-10.

63. Покровский В.В. Эпидемия' ВИЧ-инфекции в России куда идешь ? / В.В. Покровский //Эпидемиология и инфекционные болезни. -2004. - №4. - С. 4-6.

64. Покровский В.В. ВИЧ-инфекция, клиника, диагностика, лечение / В.В. Покровский, E.H. Ермак, В.В. Беляева, О.Г. Юрин. М., 2000. - 240 с.

65. Рахманова А.Г. Вирусные гепатиты (этиопатогенез, эпидемиология, клиника, диагностика и терапия): Пособие для врачей / А.Г. Рахманова, В.А. Неверов, Г.И. Кирпичникова и др.. Кольцово, 2002. - '36 с.

66. Сагимбаева Н.К. Циркулирующие иммунные комплексы у детей больных вирусными гепатитами А и В / Н.К. Сагимбаева //Здраво-охранение Казахстана. 1983. - №7. - С. 37-39.

67. Самерханова JI.4. Клинико-иммунологические параллели при вирусных гепатитах А и В: автореф. дис. . канд. мед. наук / JI.4. Самерханова. М., 1987.-24 с.

68. Семененко Т.А. Иммунологические показатели эффективности лечения хронического гепатита С / Т.А. Семененко //Вирусные гепатиты. Достижения и перспективы. Информационный бюллетень. 2005. - №1 (20). -С. 3-8.

69. Семилетов Ю.А. Синтез и антигенная активность пептидов из состава core и NS3 белков вируса гепатита / Ю.А. Семилетов, Т.В. Фирсова, В.А. Шибнев, С.О. Вязов //Биоорганическая химия. 1993. - Т. 19, №1. - С. 126-129.

70. Семилетов Ю.А. Синтез и антигенная активность пептидов из С-концевой части неструктурного NS4 белка вируса гепатита С / Ю.А. Семилетов, Т.В. Фирсова, С.Н. Кузин и др. //Биоорганическая химия. 1993. - Т. 19, №Ц.-С. 1128-1231.

71. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты / С.Н. Соринсон. — 2-е изд. — М., 1997.-223 с. "

72. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты (Этиология Эпидемиология. Патогенез. Иммуногенез. Патоморфология печени. Клиника. Классификация. Диагноз. Терапия) / С.Н. Соринсон. СПб: ТЕЗА, 1998. - 316 с.

73. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты / С.Н. Соринсон. — СПб: ТЕЗА, 1998.-306 с.

74. Соринсон С.Н. Острая фаза гепатита С: диагностика, перспективы интерферонотерапии / С.Н. Соринсон, О.В. Корочкина, Ю.Е. Жданов и др. //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1999.-№1.-С. 40-43.

75. Старостина И.С. Иммунный ответ у больных вирусными гепатитами потребителей наркотических препаратов / И.С. Старостина, В.В. Богач, O.E. Троценко и др.//Ж. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2000. - №4. - С. 55-58.

76. Толоконская Н.П. Клиническая характеристика вирусного гепатита С / Н.П. Толоконская, Г.И. Непомнящих, H.H. Киселев и др. //Эпидемиологии и инфекционные болезни. 1999. - №5. - С. 20-23.

77. Хронический вирусный гепатит под ред. В.В. Серова и З.Г. Ап-росиной. М., 2002. - С. 29-36, 61-77, 119-145.

78. Шахгильдян В.И. Гепатит С и ВИЧ-инфекция: проблемы и стратегия лечения / В.И. Шахгильдян //Вирусные гепатиты: достижения и перспективы. 2003. - №1 (16). - С. 11-13.

79. Шахгильдян И.В. Парентеральные вирусные гепатиты (эпидемиология, диагностика, профилактика) / В.И. Шахгильдян, М.И. Михайлов, Г.Г. Онищенко. М., 2003. - 165 с.

80. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей: Практическое рукрводство пер. с англ. под ред. З.Г. Апросиной, Н.А. Мухина. / Ш. Шерлок, Дж. Дули. М, 1999. - С. 330-375.

81. Ющук Н.Д. Спектр антител к антигенным детерминантам НСУ у больных гепатитом С / Н.Д. Ющук, О.О. Знойко, О.Л. Огиенко и др.

82. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 1998. №5. -С. 35-39.

83. Ющук Н.Д. Диагностическая зависимость определения антител к различным антигенам вируса гепатита С у пациентов с острой и хронической HCV-инфекцией / Н.Д. Ющук, O.JI. Огиенко, И.В. Круглов и др. //Терапевтический архив. 2002. - №4. - С. 18-22. '

84. Ястребова О.Н. Гепатит С: Информационно-методическое пособие / О.Н. Ястребова. Кольцово, 2003. - 36 с.

85. Ястребова О.Н. К вопросу о диагностике гепатита С / О.Н. Ястребова //Вектор-Бест. Дайжжест «Вирусные гепатиты». 2003. - С. 29.

86. Яхонтова О.И. Роль иммунных комплексов при хронических заболеваниях печени и их динамика в процессе лечения / О.И. Яхонтова, О.П. Дуданова //Тер. архив. 1992. - №2. - С. 10-15.

87. Adinobli L.E. Prevention of spread of hepatitis С / L.E. Adinobli, R. Utili, R. Zampino et al. //Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 1997. - V. 9. - P. 1067-1072.

88. Adinobli L.E. Viral load and clinicopathological features of chronic hepatitis С (lb) in a homogeneous patient population / L.E. Adinobli, R. Utili, V. Attanasio et al. /Яtal. J. Gastroenterol. 1996. - V. 28. - P. 1-9.

89. Alberti A. Natural history of hepatitis С / A. Alberti, L. Chemello, L. Benvegnu //J. Hepatol. 1999. -V. 31 (Suppl. 1). - P. 17-24.

90. Ballardini G. Qnuantitative liver parameters of HCV infectionrelation to HCV genotypes, viremia and response to interferon treatment / G. Ballardini, A. Manzin, F. Giostra et al. //J. Hepatol. 1997. - V. 26 (4). - P. 779-786.

91. Baretto A.M. Peginterferon alfa-2a in patiens with chronic hepatitis C and cirrhosis / A.M. Baretto, E.C. Sabino, K. Takei et al. //Antiviral Ther.2000.-V. 5. Suppl. l.-P. 11.

92. Beld M. Evidence that both HIV and HIV-induced immunodeficiency enhance HCV replication among HCV seroconverters / M. Beld, M. Penning, M. van Putten et al. //Hepatology. 1999. - V. 29. - P. 1288-1298.

93. Bozdayi A.M. Influence of viral load and alanine aminotransferase om viral genetic heterogeneity in patiente with chronic hepatitis C virus infection / A.M. Bozdayi, O. Uzunalimoglu, N. Asian et al. //Intervirology. 2000. - V. 43 (l).-V. 61-66.

94. Brikman K. Adverse effects of reverse transcriptase inhibitose: mitochondrial toxicity as common pathway / K. Brikman, H.J. ter Hofstede, D.M. Burger et al. //AIDS. 1998. -V. 2. - P. 1735-1744.

95. Bukn J. Genetic heterogeneity of hepatitis C virue: quasispecies and genotypes /J. Bukn, R.H. Miller, R.H. Purcell //Semin. Liver Dis. 1995. - V. 15. -P. 41-63.

96. Cho S.W. In situ detection of hepatitis C virus RNA in liver tiesue using a digoxigeninlabeled probe created during a polimease chain reaction / S.W. Cho, S.G. Hwand, D.S. Han et al. //J. Med. Virol. 1995. - V. 7 (9). - P. 16-22.

97. Daar E.S. Hemophilia Growth and Development Study Hepatitis C virus loard is associated with human immunodeficiency virus type 1 disease progression in hemophiliacs / E.S. Daar, H. Lynn, S. Donfield et al. //J. Infect. Dis.2001.-V. 183.-P. 589-595.

98. Dhon E. Numerisohe Veranfurungen Von T-lymphozylen subpopulationen in periphenen Bleit von patienten mit chronisschen Hepatopathien / E. Dhon, H. Bossclneaen //Z. Klin. Med. 1987. -Bd. 42 (1). - S. 25-29.

99. Di Martino V. Long-term longitudinal gtudy of intrahepatic hepatitis C virus replication after liver transplantation / Di Martino V., F. Saurini, D. Samuel et al. //Hepatology. 1997. -V. 26 (5). - P. 1343-1350.

100. Dries V. Detection of hepatitis C virus in paraffin — embedded liver biopdes of patiente negative for viral RNA in serum / V. Dries, I. von Both, M. Muller et al. //Ibid. 1999. - V. 29 (1). - P. 223-229.

101. Eried M.W. Therapy of hepatitite C / M.W. Eried, J.H. Hoofnagle //Semin. Liver. Dis. 1995. - V. 15 (1). - P. 82-91.

102. Eyster M. Increasing hepatitis C virus RNA levels in hemophiliacs: relationship to human immunodeficiency virus infection and liver disease / M. Eyster, M. Fried, A. Di Bisceglie, J. Goedert // Blood.-1994.-V. 84.-N 4.-P. 10201023.

103. Fan X. Compatison of genetic heterogeneity of hepatitis C viral RNA in liver tissue and serum / X. Fan, H. Solomon, J.F. Poulos et al. //Am. J. Gastroenterol. 1999. - V. 94 (5). - P. 1347-1354.

104. Fanning L. Viral load and clinicopathological features of chronic hepatitis C (lb) in a homogeneous patient population / L. Fanning, E. Kenny, M. Sheehan et al. //Hepatology. 1999. - V. 29 (3). - P. 904-907.

105. Ferbeyre G. Does HIV tat protein also regulate genes of other viruses present in HIV infection ? / G. Ferbeyre, V. Bourdean, R. Cededergren //Trends Biochem. Sci. 1997. - V. 22. - P. 155-156.

106. Fernandez I. Hepatitis C in HIV-infected patients therapentic approach / I. Fernandez, R. Rubio, C. Lumbreras //Clin. Microbiol. Infect. - 2002. -V. 8 (12).-P. 80-84.

107. Gail Matthews The epidemiology of HIV and viral hepatitis coinfec-tion / Gail Matthews, Gregory Dore //Coinfection HIV & viral Hepatitis. A guide for clinical management. Australion Society for HIV Medicine Inc, 2005. - C. 510.

108. Garcia-Samaniego J. Hepatocellular carconoma in HIV-infected pariente with chronic hepatitis C / J. Garcia-Samaniego, M. Rodriguez, J. Berenguer et al. //Am. J. Gastroenterol. 2001. - V. 96 (1. - P. 179-183.

109. Georg S. Antibody negative HCV infection in HIV-positive individuals / S. Georg, D. Klinzman, W.N. Schmidt et al. //Antiviral. Therapy. 2000. -V. 5 (Suppl. 1).-P. 70.

110. Gerlach TJ. Acute hepatitis C: natural course and respouse to antiviral treatment / T.J. Gerlach, R. Zachoval, N. Gruener et al. //Hepatology. 2001. -V. 34.-P. 341 A.

111. Ghany M. Effect of human immunodeficiency virus infection on hepatitis C virus infection in hemophiliacs / M. Ghany, C. Leissinger, R. Lagier et al. // Dig Dis Sei. 1996. - V. 41 (6). - P. 1265-1272.

112. Gil B. Hepatic and extrahepatic HCV RNA strands in Chronic hepatitis C: different patterns of respons to interferon treatment / B. Gil, C. Qnian, J.I. Riezu-Boj et al. //Hepatology. 1993. -V. 18. - P. 1050-1054.

113. Gregory Dore The management of HIV and hepatitis C virus coinfec-tion / Gregory Dore, Joe Sasadensz //Coinfection HIV & viral Hepatitis. A guide for clinical management. Australion Society for HIV Medicine Inc, 2005. - C. 14-19.

114. Hayashi N. Involvement of Eas system mediated apoptosis in ptho-genesis of viral hepatitis / N. Hayashi, E. Mita //J. viral Hepat. - 1999. - V. 6 (5). -P. 357-365.

115. Haydon G.H. The impact of chronic hepatitis С virus infection on HIV disease and progression in intravenous drug users / G.H. Haydon, P.J. Elegg, C.S. Blair et al. //Eur. J. Gastroenterol Hepatol. 1998. - V. 10 (6). - P. 485-489.

116. Hoofnagle J.H. Acute hepatitis С / T.J. Liang, J.H. Hoofnagle //Hepatitis C. San Diego: Academic Press, 2000. - P. 71-83.

117. Housset C. Presence of HIV-1' in human parenchymal and nonparen-chymal cellls in vivo / C. Housset, E. Lamas, V. Courgnaud et al. //J. Hepatol. -1993.-V. 19 (2).-P. 252-258.

118. Jackel E. Лечение острого гепатита С с интерофероном альфа-2В / Е. Jackel, М. Cornderg, Н. Wedemeyer et al. //The New England J. of Medicine. 2001. - V. 15.-P. 1-6.

119. Jaeckel E. Treatment of acute hepatitis С with interferon alfa-2B / E. Jackel, M. Cornberg, H. Wefemeyer et al. //N. Engl. J. Med. 2001. - V. 345. -P. 1452-1457.

120. Justice-A.C. Extrapolating long-term HIV/AIDS survival in the postHAART era / A.C. Justice, C.H. Chang, J. Eusco, N. West //Abstr. Of the 39-th Interscience Conference on Antimictrobial Agents and Chemotherapy. San Francisco, 1999.-P. 1158.

121. Lavanchy D. Worldwide prevalence and prevention of hepatitis C / D. Lavanchy, B. Mcmahon //Hepatiis C Ed. Liang T.J., Hoofnagle J.H.. San Diego: Academic Press, 2000. - P. 185-201.

122. Marion Peters Role of Immune Respouse in HCV. Methods in molecular medicine / Peters Marion //Hepatituis C Protocols; Series ed. John M. Walker ed. by Johnson. Yiu-Nam Lau, rrid. - 1998. - P. 505-411.

123. Matthews-Greer J.M. Comparisson of Hepatitis C Viral Loads in Pati-ens with or withhaut Human Imunodeficiency virus / J.M. Matthews-Greer, G.C. Caldito, S.D. Adley et al. //Clin. Diagn. Lab. Immunol. 2001. - V. 8 (4). - P. 690-694.

124. Mc Guinnes P.H. Intrahepatic hepatitis C RNA levels do not correlate with degree of liver injury in patients with chronic hepatitis C / P.H. Mc Guinnes, G.A. Bishop, D.M. Painter, R. Chan //Hepatology. 1996. - V. 23 4). - P. 676687.

125. Mondelli M.U. Immunobiology and pathogenesis of Hepatitis C virus infection / M.U. Mondelli, A. Cerino, V/. Bellotti, A. de Koning //Res. Virol. -1993.-V. 144.-P. 269-274.

126. Negro F. Dose-dependent acute clearance of hepatitis C genotype I virus with interferon alfa / F. Negro, M. Lvrero //Hepatology. 1998. - V. 28. - P. 261-264.

127. Negro F. Detection of intrahepatic hepatitis C virus replication by strand-specific semiquantitative RT-PCR: preliminary application to the liver transplantation model / F. Negro, E. Giostra, K. Krawczynski et al. //J. Hepatol. -1998.-V.29.-P. 1-11.

128. Nelson K. Reciprocal interaction of human immunodeficiency virus and hepatitis C virus infections / K. Nelson, D. Thomas // Clin. Diagn. Lab. Immunol. 2001. - V. 8 (5). - P. 867-870.

129. Nelson D. The role of hepatitis C virus-specific cytotoxic T lymphocytes in chronic hepatitis C / D. Nelson, C. Marousis, G. Davis et al. // J Immunol. 1997. - V. 158 (3). - P. 1473-1481.

130. Nishiguchi S. Randomized trial of effects of interferon alfa on incidence of hepatocellular carcinoma in chronic active hepatitis C with cirrhosis / S. Nishiguchi, T. Kuroki, S. Nakatani et al. //Lancet. 1995. - V. 346. - P. 10511055.

131. Papatheodoridis G.V. Significance of JgM anti-HCV core level in chronic hepatitis C / G.V. Papatheodoridis, N.C. Tasropoulos, A. Hatzakis et al. //J. Hepatol. 1997.-V. 27(1).-P. 36-41.

132. Pawlotsky J.M. Extrahepatic immunologic manifestations in chronic hepatitis C and hepatitis C virus dertypes / J.M. Pawlotsky, F.Rodot-Thorraval, P. Simmonds et al. //Ann. Intern. Med. 1995. - V. 122. - P. 169-173.

133. Peters M. Immunology and Liter / M. Peters, I. Verting, E. Yershwin, O. Melich //Hepatology. 1991. - V. 13 (5). - P. 977-994.

134. Picciotto A. Two year interferon retreatment may induce a sustained respouse in relapsing patients with chronic hepatitis C / A. Picciotto, R. Brizzolara, N. Karnpo et al. //Hepatol. 1996. - V. 24. - P. 273A.

135. Piroth L. Does hepatitis C virus co-infection accelerate clinical and immunological evolution of HIV-infected patients ? / L. Piroth, M. Duong, C. Qnantin et al. //AIDS. 1998. -V. 12. - P. 381-388.

136. Ragni M.V. Impact of human immunodeficiency virus infection on progression to and-stage liver disease in individuals with hemophilia and hepatitis C virus infection / M.V. Ragni, S.H. Belle //J. Infect. Dis. 2001. - V. 183 (7). -P. 1112-1119.

137. Rondot-Thoraval F. Epidemiology of hepatitis C / F. Rondot-Thoraval //Med. Mai. Infect. 2000. - V. 30 (Suppl. 1). - P. 27-33.

138. Ruef C. Treatment of Hepatitis C virus infection is there Progress / C. Ruef//A. J. of infection disease. 2005. - V. 33 (1). - C. 1-2.

139. Rutschmann O.T. Impact of treatment with human immunodeficiency virus (HIV) protease inhibitors on hepatitis C viremia in patiente co-infected with HIV / O.T. Rutschmann, F. Negro, B. Hirschel et al. //J. Indect. Dis. 1998. - V. 177.-P. 783-785.

140. Sansonno D. Insimultaneous detection of hepatitis C virus RNA and hepatitis C virus-raelated antigenes in hepatocellular carcinoma / D. Sansonno, C. Lotosoriere, V. Cornacchinlo et al. //Blood. 1998. - V. 92. - P. 3328-3337.

141. Sariano V. Care of patiente with chronic hepatitis C and HIV co-infection; recomendations from the HIV-HCI International Panel / V. Sariano, M. Sulkowski, C. Berdin et al. //AIDS. 2002. -V. 16. - P. 813-828.

142. Schroter M. Deginition of falsepositive reactions in screening for Re-patitis C virus anti-bodies / M. Schroter, H.H. Feucht, P. Schafer et al. //J. Clin. Microbiol. 1999. - V. 37 (1). - P. 233-234.

143. Stransky J. The association of hepatitis C prevalence, activity. And genotype with HIV Infection in a cohort og New York City drug users / J. Stransky, V. Krtek, E. Honzakova et al. //Cas-Lek-Cesk. 1996. - V. 15. - P. 215219.

144. Taliani G. Hepatitis C virus RNA in peripheral blood mononuclear cells: relation with respouse to interferon treatment / G. Taliani, C. Badolato, R. Lecce et al. //J. Med. Virol. 1995. - V. 7 (9). - P. 16-22.

145. Thomas D.L. Determinants of the Qnantity of Hepatitis C virus RNA / D.L. Thomas, J. Astemborski, D. Vlahov et al. //J. Infect. Dis. 2000. - V. 181 (3).-P. 844-851.

146. Zignego A.L. Hepatitis C virus infection of mononuclear cells from peripheral blood and liver infiltrates in chronically infected patients / A.L. Zignego, M. De Carli, M. Monti et al. //Ibid. 1995. - V. 4. - P. 58-64.

147. Zillerberg Herve Significance of reperedly normal aminotransferase activities in HCV-infected patients / Herve Zillerberg, Pol Stanislas, Thiers Valerie et al. //J. Hepatology. 1997. - V. 26 (10). - Suppl. - P. 190.