Оптимизация заживления костной раны челюсти путем использования аутологичных и аллогенных стволовых клеток, выделенных из жировой ткани (экспериментальное исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.14, кандидат медицинских наук Черняев, Сергей Евгеньевич

• Черняев, Сергей Евгеньевич
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Черняев, Сергей Евгеньевич

- Название раздела стр. ПЕРЕЧЕНЬ СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ

ОБОЗНАЧЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Физиологические и патофизиологические предпосылки существования стволовых клеток в жировой ткани

1.2. Принципы выделения СКЖТ

1.3. Пролиферация и культивирование СКЖТ

1.4. Фенотипическая характеристика СКЖТ

1.5. Дифференцировочные потенции СКЖТ in vitro

1.6. Злокачественная трансформация СКЖТ при длительном культивировании

1.7. Вероятные механизмы регенеративного действия MCK in vivo и при трансплантации

1.8. Иммунологические свойства СКЖТ

1.9. Механизмы регенерации костной ткани 37 1.10 Подходы к регенерации костных дефектов с помощью мезенхимальных стволовых клеток

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Выделение и культевирование клеток

2.1.1. Индукция адипогенной дифференцировки

2.1.2. Индукция остеогенной дифференцировки

2.1.3. Индукция хондрогенной дифференцировки

2.2. Исследование на животных

2.3. Сравнение аутологичных и аллогенных СКЖТ на регенерацию костной ткани в модели дефекта угла нижней челюсти кролика

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Исследование дифференцировочных потенций СКЖТ in vitro

3.2. Сравнение влияния СКЖТ аутологичного и аллогенного происхождения на регенерацию полнокостного дефекта нижней челюсти кролика

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оптимизация заживления костной раны челюсти путем использования аутологичных и аллогенных стволовых клеток, выделенных из жировой ткани (экспериментальное исследование)»

Актуальность проблемы

В хирургии и хирургической стоматологии возникает необходимость поиска путей усиления построения полноценной в анатомическом и функциональном отношении костной ткани, что важно для пациентов со значительными по размеру дефектами, имеющими нарушение обмена веществ, сахарный диабет и другие общесоматические заболевания. У таких пациентов необходимо применение новых технологий, позволяющих усилить репаративный процесс костной ткани (|А.И. Воложин], 2000; Amit М., 2000; Fleming J.E., 2000). К новым технологиям относится применение стволовых клеток, дифференцированных в остеогенном направлении. До настоящего времени основным источником получения стволовых клеток был костный мозг человека. Методы выделения, дифференцировки мезенхи-мальных клеток костного мозга, заселение ими поверхности носителей (металлы, пластмассы и др.) для внесения в костную рану, успешно разрабатываются (Ю.И. Денисов-Никольский и соавт., 2003; Т.Ю. Татаренко

Козьмина и соавт., 2005, [А.И. Воложин] и соавт., 2002 - 2006 и другие).

В последние годы, наряду с косным мозгом, как источник стволовых клеток, широкое распространение получила жировая ткань. Однако, перспектива применения аутологичных и аллогенных стволовых клеток, полученных из жировой ткани, остается малоизученным вопросом. Имеются разные мнения, не подкрепленные научными данными. Полностью отсутствуют сравнительные данные остеорегенераторной эффективности применения аутологичных и аллогенных стволовых клеток, выделенных из жировой ткани. Преимущества этих клеток заключаются в том, что они могут быть выделены в большом количестве, с минимальными болезненными ощущениями для пациента.

Вышеперечисленное свидетельствует о том, что жировая ткань и расположенные в ней популяции стволовых клеток могут быть альтернативой источника получения стволовых клеток для исследователей и клиницистов, в,том числе челюстно-лицевых хирургов.

Изучение этого вопроса является актуальным для последующего использования данных клеточных технологий в клинической практике, в том числе в стоматологии и челюстно-лицевой хирургии, что послужило основанием для проведения экспериментального исследования.

Цель исследования - провести стравнительную оценку остеореге-нераторного потенциала аллогенных и аутологичных стволовых клеток жировой ткани (СКЖТ) на экспериментальных моделях in vivo.

Задачи исследования:

1. Исследовать дифференцировочный потенциал СКЖТ in vitro.

2. Разработать биоинженерную конструкцию на основе губки ГАП-КОЛ (ГЛПКОЛ, «НПО ПОЛИСТОМ») для трансплантации СКЖТ в дефект костной ткани кролика.

3. Изучить в экспериментальной модели сквозного дефекта угла нижней челюсти кролика влияние аутологичных и аллогенных СКЖТ на процесс остеорепарации на основании морфологического и гистоморфометрического анализа.

4. Исследовать влияние аутологичных и аллогенных СКЖТ на ско4 рость процессов остеорепарации в экспериментальной; модели сквозного дефекта угла нижней челюсти кролика.

Научная новизна

Впервые, в сравнительном аспекте оценена эффективность применения аутологичных и аллогенных СКЖТ для оптимизации регенерации дефекта костной ткани нижней челюсти у кроликов. Разработанная биоинженерная конструкция на основе губки из коллагена с гидроксиаппатитом ГАПКОЛ (ГАПКОЛ, «НПО ПОЛИСТОМ») для трансплантации СКЖТ в дефект костной ткани позволила впервые установить, что индуцированные к остеогенной дифференцировке СКЖТ стимулируют репаративный ос-•■'■■.•' ■■■ - : ' '5 теогенез. Причем влияние клеток аутологичного происхождения выражено в большей степени, чем клеток аллогенного происхождения, что выражалось в большей скорости созревания костного матрикса.

Впервые, по данным морфометрического анализа установлено, что при закрытии дефекта костной ткани губкой ГАПКОЛ без нанесения СКЖТ регенерат представлен незрелой трабекулярной фиброзной тканью на всех сроках исследования (2 месяца, 4 месяца). При закрытии дефекта костной ткани губкой ГАПКОЛ с нанесением аллогенных клеток в костном матриксе регенерата доля пластинчатой и компактизирующейся костной ткани преобладает над долей фиброзного матрикса, уже начиная со 2-го месяца исследования. При закрытии дефекта костной ткани губкой ГАПКОЛ с нанесением аутологичных клеток во все сроки исследования (2 месяца, 4 месяца) регенерат представлен преимущественно трабекулярным типом строения, что свидетельствует об активном новообразовании костного вещества. Впервые установлено, что трансплантация стволовых клеток жировой ткани аллогенного происхождения не провоцирует развитие воспалительной реакции окружающих тканей на всех сроках экспериментального исследования.

Практическая значимость

Полученные результаты исследования показали, что жировая ткань является доступным источником стромальных клеток, способных дифференцироваться в различных направлениях. СКЖТ, дифференцируясь in vivo в остеогенном направлении, способны усиливать образование костной ткани, что представляет несомненный практический интерес для стимулирования заживления костных дефектов в стоматологии и челюстно-лицевой хирургии. Для практического применения представляют ценность данные о разработанной биоинженерной конструкции на основе губки ГАПКОЛ с нанесенными на ее поверхность клетками аллогенного и аутологичного происхождения, стимулирующие репаративный остеогенез. Не выявлено отторжения, трансплантата на гистологическом уровне при трансплантации конструкции с аллогенными клетками. Данные настоящего исследования- подтверждают перспективу использования СЮКТ для повышения эффективности остеорепаративных процессов в челюстно-лицевой области.

Основные положения, выносимые на защиту

Использование разработанной биоинженерной конструкции на основе губки из коллагена с гидроксиаппатитом ГАПКОЛ (ГАПКОЛ, «НПО ПО ЛИСТОМ») позволяет в сравнительном аспекте оценить стимулирующее влияние аутологичных и аллогенных стволовых клеток на репаратив-ный остеогенез на экспериментальной модели угла нижней челюсти кролика.

Индуцированные к остеогенной дифференцировке аутологичные и аллогенные клетки имеют выраженное стимулирующее влияние на репа-ративный. остеогенез, однако влияние аллогенных клеток выражено в меньшей; степени; что выражается г в меньшей * скорости созревания костного матрикса.

Внедрение результатов исследования :

Полученные данные используются в учебном процессе и дальнейшей работе на кафедре патофизиологии стоматологического факультета и, на кафедре детскойхирургической стоматологии и челюстно-лицевой хирургии МГМСУ на теоретических зянятиях со студентами и ординаторами, а также с курсантами, проходящими циклы усовершенствования на указанных кафедрах. .

Личный вклад автора

Автором лично проведены эксперименты на кроликах: проведены операции по формированию полнокостных дефектов угла нижней;челюсти с последующим закрытием губкой ГАПКОЛ без клеток (4 кролика), губкой с аллогенными клетками (4 кролика), губкой с аутологичными клетками (4 7 кролика). Проанализированы результаты микрофокусного рентгенографического исследования, сканирующей электронной микроскопии, гисто-морфометрического исследования челюстей кроликов через 2 и 4 месяца после проведенных операций.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены и обсуждены на Ежегодной Всероссийской научной конференции с международным участием «Стволовые клетки и перспектива их использования в здравоохранении», (2009 г.); на V Конференции молодых ученых России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» (Москва, 2008 г.); на III Всероссийской научно-практической конференции «Врожденная и наследственная патология головы, лица и шеи у детей: актуальные вопросы комплексного лечения» (Москва, 2009 г.).

Диссертация апробирована на межкафедральном совещании сотрудников кафедры детской хиургической стоматологии и челюстно-лицевой хирургии и кафедры патологической физиологии стоматологического факультета МГМСУ.

Публикации

1. Воложин А.И., Киселева Е.В., Калашникова Т.В., Черняев С.Е., Васильев А.Ю., Высочанская Ю.С. Мультипотентные клетки жировой ткани: перспективы использования в челюстно-лицевой хирургии. // Cathedra - стоматологическое образование, 2007, Т. 6, № 3, с. 20 — 25.

2. Черняев С.Е., Киселева Е.В., Григорян A.C., Васильев A.B., Воложин А.И. «Мультипотентные клетки сторомы жировой ткани придают ос-теоиндуктивные свойства имплантатам из титана». //Материалы V Конф. молодых ученых России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» Москва, 2008. с. 472-473.

3. Васильев А.Ю., Буланова И.М., Мальгинов H.H., Киселева Е.В., Черняев С.Е., Никулина О.М., Тарасенко И.В., Воложин А.И. «Возможности цифровой микрофокусной рентгенографии при оценке ре-паративной регенерации костной ткани в эксперименте». //Вестник рентгенологии и радиологии 2-3, 2008г. С. 21-25.

4. Киселева Е.В., Черняев С.Е., Воложин А.И. «Исследование регенеративного потенциала стромальных клеток жировой ткани (СКЖТ) на модели дефекта теменной кости кролика». //Материалы Ежегодной Всероссийской научной конференции с международным участием «Стволовые клетки и перспектива их использования в здравоохранении», май 2009, с.41- 42

5. Киселева Е.В., Черняев С.Е., Васильев A.B., Воложин А.И. «Перспективы использования стволовых клеток в рекострукции черепно-лицевого скелета». //Стоматология. 2009. - Т. 88, № 4. с. 77-81.

6. Киселева Е.В., Черняев С.Е. «Возможности использования стволовых клеток у детей с патологией челюстно-лицевой области». //Материалы III Всероссийской научно-практической конференции «Врожденная и наследственная патология головы, лица и шеи у детей: актуальные вопросы комплексного лечения», Москва, 2009 г. с. 190-192.

7. Воложин А.И., Васильев А.Ю., Буланова И.М., Мальгинов H.H., Григорян A.C., Киселева Е.В., Черняев С.Е., Тарасенко И.В. «Оценка репаративной регенерации костной ткани с помощью микрофокусной ренгенографии в эксперименте с использованием аутологичных и ал-логенных меземхимальных стволовых клеток». //Российская стоматология №1 том 3 2010 г. с. 50-55.

8. Воложин А.И., Васильев А.Ю., Мальгинов H.H., Буланова И.М., Григорян A.C., Киселева Е.В., Черняев С.Е., Тарасенко И.В. «Использование мезенхимальных стоволовых клеток для активации репара-тивных процессов костной ткани челюсти в эксперименте». //Стоматология. 2010. - Т. 89, №1. с. 10-14.

9. Черняев С.Е., Киселева Е.В., Григорян A.C., Воложин А.И. «Влияние аллогенных и аутологичных мультипотентных сторомальных клеток жировой ткани на регенерацию костной ткани дефекта угла нижней челюсти кролика». //Стоматология. 2010. - Т. 89, №1. с. 23-29, 10. Мальгинов H.H., Воложин А.И., Лебеденко И.Ю., Васильев А.Ю., Черняев С.Е., Киселева Е.В., Серова Н.С., Петровская Н.С., Перова Н.Г. «Экспериментальное обоснование применения мезенхимальных стволовых клеток и усовершенствованных титановых имплантатов для ускорения остеоинтеграции». //Российский стоматологический журнал. 2011. - №1. с. 13-15.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из глав: Введение, Обзор литературы, Материалы и методы исследования, Результаты собственных исследований, Заключение, Выводы и Практические рекомендации, Список литературы.

Работа изложена на 118 страницах, содержит 4 таблицы, 15 диаграмм, схем и рисунков. Библиографический указатель содержит 247 наименования: 26 отечественных и 221 зарубежных источников.

Заключение диссертации по теме «Стоматология», Черняев, Сергей Евгеньевич

выводы

Исследование дифференцироючных потенций стромальных жировых клеток (СКЖГ) in vitro показало, что они способны дифференцироваться в адипогенном, ос-теогенном, хондрогенном направлениях в зависимости от вида индукционной среды.

2. При введении СКЖГ в дефект костной раны кролика, с применением разработанной биоинженерной конструкцией на основе губки ГАПКОЛ, происходила активация костеобразования, что является проявлением регенераторных процессов.

3. На основании морфологического и гисгоморфомегрического анализа показано, что при закрытии дефекта костной ткани нижней челюсти «ролика губкой ГАПКОЛ с нанесением аллогенных клеток высокий удельный вес регенерата трабекулярного типа возрастает со 2-го к 4-му месяцу наблюдений. Отмечалось активное новообразование костного вещества при отставании его созревания. Восстановление целостности костного дефекта через 4 месяца произошло на 57%.

4. На основании морфологического и гисгоморфомегрического анализа показано, что при закрытии дефекта костной ткани нижней челюсти кролика губкой ГАПКОЛ с нанесением аутологичных клеток через 2 месяца отмечались интенсивные напластования костной ткани. Через 4 месяца костный регенерат имел трабекулярное сгороение, отмечалось формирование остеонов, восстановление целостности костного дефекта через 4 месяца произошло на 87,5%.

5. Трансплантация дифференцированных в остеогенном направлении СКЖГ стимулирует репаративный осгеогенез. Происхождение клеток (аллогенные, аутологичные) влияет на скорость образования костного регенерата. Так при использовании аллогенных стволовых клеток, выделенных из жировой ткани, к 4 месяцу отмечалось уменьшение размера дефекта с 8мм до 3,5мм, а при использовании аутологичных стволовых клеток, выделенных из жировой ткани, к 4 месяцу отмечалось уменьшение размера дефекта до 1мм. Таким образом, аутологичные СКЖГ имеют более выраженное влияние на осгеогенез.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. На основании того, что сквозной дефект костной ткани угла нижней челюсти диаметром 8 мм, закрытый губкой ГАПКОЛ (ГАПКОЛ, «НПО ПОЛИСТОМ», Россия) не восстанавливался в течение 4 месяцев, то такой дефект можно считать критическим, и его можно использовать для оценки влияния стволовых клеток на носителе в качестве средства, способствующего заживлению дефектов костной ткани.

2. При закрытии сквозного дефекта костной ткани губкой ГАПКОЛ с нанесенными на ее поверхность аллогенными клетками не отмечалось отторжения трансплантата на гистологическом уровне. Это позволяет использовать как аутологичные, так и аллогенные клетки для регенерации тканей, что дает возможность постоянного наличия этих клеток для задач тканевой инженерии.

3. Для объективной оценки эффективности остеопластических материалов в экспериментальном исследовании рекомендуется использовать гистоморфометрический анализ, позволяющий оценить соотношения площадей различных структурных детерминант регенерата.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Черняев, Сергей Евгеньевич, 2011 год

1. Белоус А.Т., Панков ЕЛ., Гликлад Ф.Л. Механизм регенерации костной ткани. Mt: Медицина, 1972. - 293 С.

2. Берлянд A.C., Воложин А.И., Книжник А.З., Курдюмов С.Г., Любимов Б.И., Орловский В.П. Физико-химические и биологические свойства гидроксиапатита фирмы «ПОЛИКОМ» // Новое в стоматологии. 1992. №3. С.9.

3. Вернадский Ю.И. Травматология и восстановительная хирургия че-люстно-лицевой области. Издание третье, переработанное и дополненное. М.: Медицинская литература, 2003. - 456с.

4. Вернадский Ю.М. Травматология и восстановленная хирургия че-репно-челюстно-лицевой области. М.: Медицинская литература; 1999.-456 С.

5. Воложин А.И., Гемонов В.В., Рогинский В.В. Экспериментальное изучение эффективности коллагеновых мембран для «направленной регенерации» челюстной кости // Тр. Научно-практического объединения «Биомедицинские технологии». М.: 1998. Вып.9.

6. Воложин А.И., Григорьян A.C. Теоретическая проблематика на страницах журнала «Стоматология» // Стоматология; 2002.- №1,- С. 7-11.

7. Воложин А.И., Курдюмов С.Г. и др. Эффективность применения мембраны «Пародонкол» для направленной регенерации костной ткани в эксперименте. Материалы научно-практич. конф. «Клинический опыт и проблемы коллагенпластики». М. 1999. С.95.

8. Воложин А.И., Гемонов В.В., Рогинский В.В. Экспериментальное изучение эффективности коллагеновых мембран для «направленной регенерации» челюстной кости / Труды научно-практического объединения «Биомедицинские технологии». М.: 1998. Вып.9. С.14-23.

9. Гололобов В.Г. Регенерация* костной ткани при заживлении механических и огнестрельных переломов: Автореф. дис. д-ра мед. наук. — СПб. 1996. - 40 С.

10. Денисов-Никольский Ю.И., Смирнов С.П., Омельяненко Н.П., Мат-вейчук И.В. Актуальные проблемы теоретической и клинической ос-теоартрологии // Москва -2005

11. Десятниченко К.С., Балдин Ю.П. Экспериментально-теоретические исследования, подтверждающие концепцию Г.А.Илизарова о единстве генеза костной и кроветворной тканей // Гений ортопедии. -1995. №1. - С.29-32.

12. Егоров В.В., Иванов A.A., Пальцев М.А. Стволовые клетки человека. // Молекулярная медицина. 2003. - № 2. -С. 3-14.

13. Иорданашвили А.К., Гололобов В.Г. Репаративный остеогенез: теоретические и прикладные аспекты проблемы // Пародонтология. -2002.-№1-2.-С. 22-31.

14. Мусина Р. А., Егоров Е.Е., Белявский A.B. Стволовые клетки: свойства и перспективы V использования в медицине. // Молекулярная биология; 2004; 38(4): С. 563-577.

15. Мустафаев М.Ш., Гемонов В.В., Воложин А.И. Нормализацияфепа-ративной регенерации нижней челюсти- крыс с иммунодефицитным состоянием путем местного применения препарата Колапол с Т-активином//Int. J. Immunorehabilit. 1999: N12. Р.122.

16. Панкратов A.C. К вопросу об использовании остеопластических материалов в лечении и профилактике воспалительных осложнений переломов нижней челюсти // Клиническая'стоматология. 2001. - №4- С.66-70.

17. Фатхудинов Т.Х. Репаративный остеогенез при ксенотрансплантации пренатальных мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток и хондробластов человека; Автореф. дис. канд. мед. наук.- М., 2006.

18. Хэм А., Мак Кормак Д. Костная ткань. / Гистология. Т.З. М.: Медицина. - 1983.-С. 531.

19. Хлусов И.А., Карлов А.В., Поженько Н.С., Суходоло И.В., Хлусова М.Ю. Зависимость остеогенных свойств клеток костного мозга от рельефа и растворимости кальцийфосфатных поверхностей // Бюл. эксперим. биол. и медицины.-2006.-Т. 141.-№ 1.-С. 107-112.

20. Чертов С.А. Стимуляция репаративной регенерации костной ткани в клинической практике // Стоматолог. 2002. - №10.- С.52-53.

21. Abukawa Н., Terai Н., Hannouche D., et al: Formation of a mandibular condyle in vitro by tissue engineering. // J Oral Maxillofac Surg- 2003-V. 61. P. 94

22. Aggarwal S., and Pittenger M.F. Human mesenchymal stem cells modulate allogeneic immune cell responses // Blood -2005.-V.105.-P. 18151822.

23. Alonso L., and Fuchs E. Stem cells in the skin: waste not, Wnt not // Genes Dev. -2003.- V. 17.- P- 1189-1200.

24. Andreeva E.R., Pugach I.M., Gordon D., Orekhov A.N. Continuous sub-endothelial network formed by pericyte-like cells in human vascular bed // Tissue Cell 1998 -V.30-P. 127-135.

25. Arinzeh T.L., Peter S.J., Archambault M.P., van den Bos C., Gordon S., Kraus K., Smith A.,.Kadiyala S. Allogeneic mesenchymal stem cells regenerate bone in a critical-sized canine segmental defect. // J Bone Joint Surg Am.- 2003.- V. 85.-P. 1927-1935.

26. Aubert J., Dunstan H., Chambers I., Smith A. Functional gene screening in embryonic stem cells implicates Wnt antagonism in neural differentiation//Nat Biotechnol. -2002.-V. 20.-P. 1240-1245.

27. Austin T.W., Solar G.P., Ziegler F.C., Liem L., and Matthews W. A role for the Wnt gene family in hematopoiesis: expansion of multilineage progenitor cells // Blood.- 1997.- V. 89,- P. 3624-3633.

28. Bartholomew A., Sturgeon C., Siatskas M. et al. Mesenchymal stem cells suppress lymphocyte proliferation in vitro and prolong skin graft survival in vivo // Exp Hematol.- 2002.- V. 30.-P. 42-48.

29. Baumann A, Ewers R Application of the buccal fat pad in oral reconstruction // J Oral Maxillofac Surg.- 2000.- V. 58.-P. 389 -392

30. Beyth S., Borovsky Z., Mevorach D., Liebergall M., Gazit Z., Asian H., Galun E., and Rachmilewitz J. Human mesenchymal stem cells alter antigen-presenting cell maturation and induce T-cell unresponsiveness // Blood- 2005.- V. 105.- P. 2214-2219.

31. Bidic S.M., Calvert J.W., Marra K., Kumta P., Campbell P., Mitchell R., Wigginton W., Hollinger J.O., Weiss L., Mooney M.P. Rabbit calvarial wound healing by means of seeded Caprotite scaffolds // J Dent Res.-2003.-V. 82.-P. 131-135.

32. Bourgeois B., Laboux O., Obadia L., Gauthier O., Betti E., Aguado E., Daculsi G., Bouler J.M. Calcium-deficient apatite: a first in vivo study' concerning bone ingrowth // J. Biomed. Mater. Res.- 2003.- V.- 65.- P. 402-408.

33. Brighton C.T., Lorich D.G., Kupcha R., Reilly T.M., Jones A.R., Woodbury R.A. The pericyte as a possible osteoblast progenitor cell. // Clin Orthop Relat Res.- 1992.- V. 275.- P. 287-299.

34. Cao Y., Sun Z., Liao L. et al. Human adipose tissue-derived stem cells differentiate into endothelial cells in vitro and improve postnatal neovascularization in vivo // Biochem Biophys Res Commun.- 2005.- V. 332.- P. 370-379.

35. Chan I., Hamada T., Hardman C., McGrath J.A., Child F.J. Progressive osseous heteroplasia resulting from a new mutation in the gnasl gene. // Clin Exp Dermatol.- 2004.- V. 29.- P. 77-80.

36. Chang S.C., Chuang H., Chen Y.R., et al. Cranial repair using BMP-2 gene engineered bone marrow stromal cells // J Surg Res.- 2004.- V. 119.- P. 85

37. Charriére G., Cousin B., Arnaud E., André M., Bacou F., Penicaud L., Casteilla L. Preadipocyte conversion to macrophage. Evidence of plasticity. // J Biol Chem.- 2003.- V. 278.- P. 9850-9855.

38. Chiou M., Xu Y., Longaker M.T. Mitogenic and chondrogenic effects of fibroblast growth factor-2 in adipose-derived mesenchymal cells // Bio-chem Biophys Res Commun.- 2006.- V. 343.- P. 644-652.

39. Cho S.W., Kim I., Kim S.H., Rhie J.W., Choi C.Y., Kim B.S. Enhancement of adipose tissue formation by implantation of adipogenic-differentiated preadipocytes // Biochem Biophys Res Commun.- 2006.- V. 345.- P. 588-594.

40. Claffey K.P., Wilkison W.O., Spiegelman B.M. Vascular endothelial growth factor. Regulation by cell differentiation and activated second messenger pathways // J Biol Chem.- 1992.- V. 267.- P. 16317-16322.

41. Collin-Osdoby P. Role of vascular endothelial cells in bone biology // J. Cell. Biochem.- 1994.- V. 55.- P. 304-309.

42. Cone R.D. The central melanocortin system and energy homeostasis. // Trends Endocrinol Metab.- 1999.- V. 10.- P. 211-216.

43. Cornelius P., MacDougald O.A., Lane M.D. Regulation of adipocyte development. // Annu Rev Nutr.- 1994.- V. 14.- P. 99-129.

44. Cousin B., André M., Arnaud E., Pénicaud L., Casteilla L. Reconstitution of lethally irradiated mice by cells isolated from adipose tissue // Biochem Biophys Res Commun.- 2003.- V. 301.- P. 1016-22.

45. Cowan C.M., Shi Y.Y., Aalami O.O., Chou Y.F., Mari C., Thomas R., Quarto N., Contag C.H., Wu B., Longaker M.T. Adipose-derived,adult stromal cells heal critical-size mouse calvarial defects // Nat Biotechnol.-2004.- V.- 22.- P. 560-567.

46. Crossno J.T., Majka S.M., Graxia T., Gill R.G., Klemm D.J. Rosiglita-zone promotes development of a novel adipocyte population from bone marrow-derived circulating progenitor cells. // J Clin Invest.- 2006.- V. 116.-P. 3220-3229.

47. Cui L., Yin S., Liu W., Li N., Zhang W., Cao Y. Expanded Adipose-Derived Stem Cells Suppress Mixed Lymphocyte Reaction by Secretion of Prostaglandin E2 // Tissue Eng.- 2007.- V. 13.- P. 1185-1195.

48. Damien C.J., Parsons J.R: Bone graft and bone graft substitutes: A review of current technology and applications. // J Appl Biomater.- 1991.- V. 2.-P. 187

49. De Kok I J., Peter S.J., Archambault M., van den Bos C., Kadiyala S., Aukhil I., Cooper L.F. Investigation of allogeneic mesenchymal stem cell-based alveolar bone formation: preliminary findings. // Clin Oral Implants Res.- 2003.- V. 14.- P. 481-489.

50. De Oliveira J.F., De Aguiar P.F., Rossi A.M., Soares G.A. Effect of process parameters on the characteristics of porous calcium phosphate ceramics for bone tissue scaffolds // Artif Organs.- 2003.- V. 27.- P. 406411.

51. De Ugarte D.A., Morizono K., Elbarbary A. et al. Comparison of multi-lineage cells from human adipose tissue and bone marrow // Cells Tissues Organs.-2003.-V. 174.-P. 101-109.

52. Deng W., Obrocka M., Fischer I., Prockop D J. In vitro differentiation of human marrow stromal cells into early progenitors of neural cells by conditions that increase intracellular cyclic AMP // Biochem Biophys Res Commun.- 2001.- V. 282.- P. 148-152.

53. Dicker A., Le Blanc K., Astrom G. et al. Functional studies of mesenchymal stem cells derived from adult human adipose tissue // Exp Cell Res.- 2005.- V. 308.- P. 283-290.

54. Diefenderfer D.L., Osyczka A.M., Reilly G.C., Leboy P.S. BMP responsiveness in human mesenchymal stem cells. // Connect Tissue Res.-2003.-V. 44.-P. 305-311.

55. Dobson D.E., Kambe A., Block E. et al. 1-Butyryl-glycerol: A novel an-giogenesis factor secreted by differentiating adipocytes // Cell.- 1990.-V. 61.-P. 223-230.

56. Doherty M.J., Ashton B.A., Walsh S., Beresford J.N., Grant M.E., Can-field A.E. Vascular pericytes express osteogenic potential in vitro and in vivo. // J Bone Miner Res.- 1998.- V. 13.- P. 828-838.

57. Dragoo J.L., Choi J.Y., Lieberman J.R., Huang J., Zuk P.A., Zhang J., Hedrick M.H., Benhaim P. Bone induction by BMP-2 transduced stem cells derived from human fat // J Orthop Res.- 2003.- V. 21.- P. 622-629.

58. Dragoo J.L., Lieberman J.R., Lee R.S., Deugarte D.A., Lee Y., Zuk P.A., Hedrick M.H., Benhaim P. Tissue-engineered bone from BMP-2transduced stem cells derived from human fat. // Plast Reconstr Surg.-2005.-V. 115.-P. 1665-1673.

59. Dudas J.R., Marra K.G., Cooper G.M., Penascino V.M., Mooney M.P., Jiang S., Rubin J.P., Losee J.E. The osteogenic potential of adipose-derived stem cells for the repair of rabbit calvarial defects // Ann Plast Surg.- 2006.- V. 56.- P. 543-548.

60. Eddy M.C., Jan De Beur S.M., Yandow S.M., McAlister W.H., Shore

61. E.M., Kaplan F.S., Whyte M.P., Levine M.A. Deficiency of the alpha-subunit of the stimulatory g protein and severe extraskeletal ossification. // J Bone Miner Res.- 2000.- V. 15.- P. 2074-2083.

62. Eden A., Gaudet F., Waghmare A., Jaenisch R. Chromosomal instability and tumors promoted by DNA hypomethylation. // Science.- 2003.- V. 300.- P. 455.

63. Einhorn T.A. Clinical applications of recombinant human BMPs: early experience and future development. // J Bone Joint Surg Am.- 2003.- V. 85- P. 82-88

64. Erickson G.R., Gimble J.M., Franklin D.M., Шее H.E., Awad H., Guilak

65. F. Chondrogenic potential of adipose tissue-derived stromal cells in vitro and in vivo // Biochem Biophys Res Commun.- 2002,- V. 290.- P. 763769.

66. Erlacher L., McCartney J., Piek E., Ten D.P., Yanagishita M. and Opper-mann H. et al., Cartilage-derived morphogenetic proteins and osteogenic protein-1 differentially regulate osteogenesis // J. Bone Miner. Res.-1998.-V. 13.-P. 383-392.

67. Estes B.T., Wu A.W., Guilak F. Potent induction of chondrocytic differentiation of human adipose-derived adult stem cells by bone morphogenetic protein 6 // Arthritis Rheum.- 2006.- V. 54.- P. 1222-1232.

68. Fang В., Song Y., Liao L., Zhang Y., and Zhao R.C. Favorable Response to Human Adipose Tissue-Deriyed Mesenchymal Stem Cells in Steroid-Refractory Acute Graft-Versus-Host Disease // Transplantation Proceedings.- 2007.- V. 39.- P. 3358-3362.

69. Fang В., Song Y., Zhao R.C., Han Q., and Lin Q. Using Human Adipose Tissue-Derived Mesenchymal Stem Cells as Salvage Therapy for Hepatic Graft-Versus-Host Disease Resembling Acute Hepatitis // Transplantation Proceedings.- 2007.- V. 39.- P. 1710-1713.

70. Faust I.M., Johnson P.R., Hirsch J. Adipose tissue regeneration following lipectomy. // Science.- 1977.-V. 197.-P. 391-393.

71. Ferguson C., Alpern E., Miclau T. and Helms J.A. Does adult fracture repair recapitulate embryonic skeletal formation? // Mech. Dev.- 1999.- V. 87.- P: 57-66.

72. Gronthos S., Zannettino A.C., Hay S.J., Shi S., Graves S.E., Kortesidis A., Simmons P J. Molecular and cellular characterisation of highly purified stromal stem cells derived from human bone marrow. // J Cell Sci.-2003.-V. 116.- P. 1827-1835

73. Gronthos S., Franklin D.M., Leddy H.A., Robey P.G., Storms R.W., Gimble J.M. Surface protein characterization of human adipose tissue-derived stromal cells // J Cell Physiol.- 2001V. 189.- P. 54-63.

74. Halvorsen Y.D., Franklin D., Bond A.L. et al. Extracellular matrix mineralization and osteoblast gene expression by human adipose tissue-derived stromal cells // Tissue Eng.- 2001.- V. 7.- P. 729-741.

75. Hench L.L. Bioceramics // J. Am. Ceramic Soc.- 1998.- V. 81.- P. 17051728.

76. Hibi H., Yamada Y., Ueda M., Endo Y. Alveolar cleft osteoplasty using tissue-engineered osteogenic material. // Int J Oral Maxillofac Surg.-2006.- V. 35.- P. 551-555.

77. Hollinger J.O., Schmitt J.M., Buck D.C., Shannon R., Joh S.P., Zegzula H.D., and Wozney J. Recombinant human bone morphogenetic protein-2 and collagen for bone regeneration // J. Biomed. Mater. Res.- 1998.- V. 43.- P. 356-364.

78. Hong L., Colpan A., Peptan I. Modulations of 17-b estradiol on osteogenic and adipogenic differentiations of human mesenchymal stem cells // Tissue Eng.- 2006.- V. 12.- P. 2747-2753.

79. Hong L., Colpan A., Peptan I.A., Daw J., George A., Evans C.A. 17-Beta estradiol enhances osteogenic and adipogenic differentiation of human adipose-derived stromal cells // Tissue Eng.- 2007.- V. 13.- P. 1197-1203.

80. Hutley L.J., Herington A.C., Shurety W., Cheung C., Vesey D.A., Cameron D.P., Prins J.B. Human adipose tissue endothelial cells promote prea-dipocyte proliferation // Am J Physiol Endocrinol Metab.- 2001.- V. 281.-P. 1037-1044.

81. Ito A., Asamoto M., Hokaiwado N., Takahashi S., Shirai T. Tbx3 expression is related to apoptosis and cell proliferation in rat bladder both hyperplastic epithelial cells and carcinoma cells // Cancer Lett.- 2005.- V. 28.-P. 105-112.

82. Izadpanah R., Trygg C., Patel B. et al. Biologic properties of mesenchymal stem cells derived from bone marrow and adipose tissue // J Cell Bio-chem.- 2006.- V. 99.- P 1285-1297.

83. Jamora C., DasGupta R., Kocieniewski P., and Fuchs E. Links between signal transduction, transcription and adhesion in epithelial bud development // Nature.- 2003.- V. 422.- P. 317-322.

84. Jeon E.S., Song H.Y., Kim M.R. et al. Sphingosylphosphorylcholine induces proliferation of human adipose tissue-derived mesenchymal stem cells via activation of JNK // J Lipid Res.- 2006.- V. 47.- P. 653-664.

85. Johnstone B., Hering T.M., Caplan A.I., Goldberg V.M., Yoo J.U. In vitro chondrogenesis of bone marrow-derived mesenchymal progenitor cells. // Exp Cell Res.- 1998.- V.- 238.- P. 265-272.

86. Joo S.S., Won T.J., Kang H.C., and Lee D.I. Isoflavones extracted from Sophorae fructus upregulate IGF-I and TGFbeta and inhibit osteoclasto-genesis in rat bone marrow cells // Arch Pharm Res.- 2004.- V. 27.- P. 99-105.

87. Jun E.S., Lee T.H., Cho H.H. et al. Expression of telomerase extends longevity and enhances differentiation in human adipose tissue-derived stromal cells // Cell Physiol Biochem.- 2004.- V. 14.- P. 261-268.

88. Juppner H. The genetic basis of progressive osseous heteroplasia. // N Engl J Med.- 2002.- V. 346.- P. 128-130.

89. Kale S., Biermann S., Edwards C., Tarnowski C., Morris M., Long M.W. Three-dimensional cellular development is essential for ex vivo formation of human bone // Nat Biotechnol.- 2000.- V. 18.- P. 954-958.

90. Kang Y.J., Jeon E.S., Song H.Y. et al. Role of c-Jun N-terminal kinase in the PDGF-induced proliferation and migration of human adipose tissue-derived mesenchymal stem cells // J Cell Biochem.- 2005.- V. 95.- P. 1135-1145.

91. Kaplan F.S., Hahn G.V., Zasloff M.A. Heterotopic ossification: two rare forms and what they can teach us. // J Am Acad Orthop Surg.- 1994.- V. 2.- P. 288-296

92. Katz A.J., Tholpady A., Tholpady S.S., Shang H., Ogle R.C. Cell surface and transcriptional characterization of human adipose-derived adherent stromal (hadas) cells // Stem Cells.- 2005.- V. 23.- P. 412-423.

93. Kern S., Eichler H., Stoeve J. et al. Comparative analysis of mesenchymal stem cells from bone marrow, umbilical cord blood, or adipose tissue. // STEM CELLS.- 2006.- V. 24.- P. 1294-1301.

94. Kispert A., Koschorz B., Herrmann B.G: The T protein encoded by Bra-chyury is a tissue-specific transcription factor // Eur Mol Biol Org J.-1995.- V. 14.- P. 4763-4772.

95. Knippenberg M., Helder M.N., Doulabi B.Z. et al. Adipose tissue-derived mesenchymal stem cells acquire bone cell-like responsiveness to fluidshear stress on osteogenic stimulation // Tissue Eng.- 2005.- V. 11. P. 1780-1788.

96. Knippenberg M., Helder M.N., Zandieh Doulabi B. et al. Osteogenesis versus chondrogenesis by BMP-2 and BMP-7 in adipose stem cells // Bi-ochem Biophys Res Commun.- 2006.- V. 342.- P. 902-908.

97. Kraut R.A. The use of allogeneic bone for alveolar cleft grafting. // Oral Surg Oral Med Oral Pathol.- 1987.- V. 64.- P. 278-282.

98. Krebsbach P.H., Mankani M.H., Satomura K., Kuznetsov S.A., Robey P.G. Repair of craniotomy defects using bone marrow stromal cells. // Transplantation.- 1998.- V. 66.- P. 1272-1278.

99. Langer R, Vacanti JP. Tissue engineering. Science. 1993 May 14;260(5110):920-6.

100. Le Blanc K. Immunomodulatory effects of fetal and adult mesenchymal stem cells // Cytotherapy.- 2003.- V. 5.- P. 485^189.

101. Lee H.S., Cho H.H., Kim H.K., Bae Y.C., Baik H.S., Jung J.S. Tbx3, a transcriptional factor, involves in proliferation and osteogenic differentiation of human adipose stromal cells // Mol Cell Biochem.- 2007.- V. 296.-P. 129-136.

102. Lee R.H., Kim B., Choi I., Kim H., Choi H.S., Suh K., Bae Y.C., Jung J.S. Characterization and expression analysis of mesenchymal stem cells from human bone marrow and adipose tissue // Cell Physiol Biochem.-2004.-V. 14.-P. 311-324.

103. Lei L., Liao W., Sheng P., Fu M., He A., Huang G. Biological character of human adipose-derived adult stem cells and influence of donor age on cell replication in culture. // Sci China C Life Sci.- 2007.- V. 50.- P. 320328.

104. Leong D.T., Abraham M.C., Rath S.N., Lim T.C., Chew F.T., Hutmacher D.W. Investigating the effects of preinduction on human adipose-derived precursor cells in an athymic rat model // Differentiation.- 2006.- V. 74.-P. 519-529.

105. Leong D.T., Khor W.M., Chew F.T., Lim T.C., Hutmacher D.W. Characterization of osteogenically induced adipose tissue-derived precursor cells in 2-dimensional and 3-dimensional environments // Cells Tissues Organs." 2006.-V. 182.-P. 1-11.

106. Li R.H., Wozney J.M. Delivering on the promise of bone morphogenetic proteins // Trends Biotechnol.- 2001.- V. 19.- P. 255-265.

107. Lin T.M., Tsai J.L., Lin S.D. et al. Accelerated growth and prolonged lifespan of adipose tissue-derived human mesenchymal stem cells in a medium using reduced calcium and antioxidants // Stem Cells Dev.- 2005.-V. 14.- P. 92-102.

108. Maitra B., Szekely E., Gjini K. et al. Human mesenchymal stem cells support unrelated donor hematopoietic stem cells and suppress T-cell activation // Bone Marrow Transplant.-2004.- V. 33. P. 597-604.

109. Makino S., Fukuda K., Miyoshi S., Konishi F., Kodama H., Pan J., Sano M., Takahashi T., Hori S., Abe H., Hata J., Umezawa A., Ogawa S. Car-diomyocytes can be generated from marrow stromal cells in vitro // J Clin Invest.- 1999.- V. 103.- P. 697-705.

110. Mankani M.H., Kuznetsov S.A., Wolfe R.M., Marshall G.W., Robey P.G. In vivo bone formation by human bone marrow stromal cells: reconstruction of the mouse calvarium and mandible. // Stem Cells.- 2006.- V. 24.-P. 2140-2149.

111. Martinez-Estrada O.M., Munoz-Santos Y'., Julve J. et al. Human adipose tissue as a source of Flk-1+ cells: New method of differentiation and expansion // Cardiovasc Res.- 2005.-V. 65.- P. 328-333.

112. Meisel R., Zibert A., Laryea M., Gobel U., Daubener W., and Dilloo D. Human bone marrow stromal cells inhibit allogeneic T-cell responses by indoleamine 2,3-dioxygenase mediated tryptophan degradation // Blood.-2004.- V. 103.- P. 4619-4621.

113. Meza-Zepeda L.A., Noer A., Dahl J.A., Micci F., Myklebost O., Collas P. High-resolution analysis of genetic stability of human adipose tissue stem cells cultured to senescence. // J Cell Mol Med.- 2008.- V. 12.- P. 553563.

114. Millis K., Weybright P., Campbell N., Fletcher J.A., Fletcher C.D., Cory D.G., Singer S. Classification of human liposarcoma and lipoma using ex vivo proton nmr spectroscopy. // Magn Reson Med.- 1999.- V. 41.- P257.267.

115. Miranville A., Heeschen C., Sengenes C., Curat C.A., Busse R., Boulou-mie A. Improvement of postnatal neovascularization by human adipose tissue-derived stem cells // Circulation.- 2004.- V. 110.- P. 349-355.

116. Miura M., Miura Y., Padilla-Nash H.M., Molinolo A.A. et al. Accumulated chromosomal instability in murine bone marrow mesenchymal stem cells leads to malignant transformation. // Stem Cells.- 2006.- V. 24.- P. 1095-1103.

117. Moss S.D., Joganic E., Manwaring K.H., Beals S.P. Transplanted demineralized bone graft in cranial reconstructive surgery // Pediatr Neurosurg.- 1995.- V. 23.- P. 199- 204.

118. Mulliken J.B., Glowacki J., Kaban L.B., Folkman J., Murray J.E. Use of demineralized allogeneic bone implants for the correction of maxillocra-niofacial deformities. // Ann Surg.- 1981.- V. 194.- P. 366-372.

119. Muraglia A., Cancedda R., Quarto R. Clonal mesenchymal progenitors from human bone marrow differentiate in vitro according to a hierarchical model.//J Cell Sci.-2000.- V. 113.-P. 1161-1166.

120. Nakagami H., Morishita R., Maeda K. et al. Adipose tissue-derived stromal cells as a novel option for regenerative cell therapy // J Atherosc-ler Thromb.- 2006.- V. 13.- P. 77-81.

121. Nakashima M., Reddi A.H. The application of bone morphogenetic proteins to dental tissue engineering. // Nat Biotechnol.- 2003.- V. 21.- P. 1025

122. Nguyen P.N., Sullivan P.K. Issues and controversies in the management of cleft palate. // Clin Plast Surg.- 1993.- V. 20.- P. 671

123. Nnodim J.O. Development of adipose tissues. // Anat Rec.- 1987.- V. 219.- P. 331-337.

124. Noer A., Boquest A.C., Collas P. Dynamics of adipogenic promoter DNA methylation during clonal culture of human adipose stem cells to senescence. // BMC Cell Biol.- 2007.- V. 8.- P. 18-29.

125. Noer A., Sorensen A.L., Boquest A.C., Collas P. Stable CpG hypomethy-lation of adipogenic promoters in freshly isolated, cultured and differentiated mesenchymal stem cells from adipose tissue. // Mol Biol Cell.-2006.- V. 17.- P. 3543-3556.

126. Okumura A., Goto M., Goto T., Yoshinari M., Masuko S., Katsuki T., Tanaka T. Substrate affects the initial attachment and subsequent behavior of human osteoblastic cells (Saos-2) // Biomaterials.- 2001.- V. 22.-P. 2263-2271.

127. Osyczka A.M., Diefenderfer D.L., Bhargave G., Leboy P.S. Different effects of BMP-2 on marrow stromal cells from human and rat bone. // Cells Tissues Organs.- 2004.- V. 176.- P. 109-119.

128. Otero J.J., Fu W., Kan L., Cuadra A.E., and Kessler J.A. Beta-catenin signaling is required for neural differentiation of embryonic stem cells // Development.- 2004.- V. 131.- P. 3545-3557.

129. Papaioannou V.E. T-box genes in development: from hydra to humans // Int Rev Cytol.- 2001.- V. 207.- P. 1-70.

130. Peng H., Wright V., Usas A., Gearhart B., Shen H.C., Cummins J., Huard J. Synergistic enhancement of bone formation and healing by stem cell-expressed VEGF and bone morphogenetic protein-4 // J. Clin. Invest.-2002.- V. 110.-P. 751-759.

131. Peterson B., Iglesias R., Zhang J., et al: Genetically modified human derived bone marrow cells for posterolateral lumbar spine fusion in athymic rats: Beyond conventional autologous bone grafting. // Spine.- 2005.- V. 30.- P. 283

132. Peterson B., Zhang J., Iglesias R., Kabo M., Hedrick M., Benhaim P., Lieberman J.R. Healing of critically sized femoral defects, using genetically modified mesenchymal stem cells from human adipose tissue // Tissue Eng.-2005.-V. 11.-P. 120-129.

133. Phillips J.H., Forrest C.R., Grass J.S. Current concepts in the use of bone grafts in facial fractures. Basic science considerations. // Clin Plast Surg.-1992.-V. 19.-P.41

134. Pittenger M.F., Mackay A.M., Beck S.C., Jaiswal R.K., Douglas R., Mosca J.D., Moorman M.A., Simonetti D.W., Craig S., Marshak D.R. Multili-neage potential of adult human mesenchymal stem cells // Science.1999.-V. 284.-P. 143-147.

135. Planat-Benard V., Menard C., Andre M., Puceat M., Perez A., Garcia-Verdugo J.M., Penicaud L., Casteilla L. Spontaneous cardiomyocyte differentiation from adipose tissue stroma cells // Circ Res.- 2004.- V. 94.- P. 223-229.

136. Prunet-Marcassus B., Cousin B., Caton D., André M., Pénicaud L., Casteilla L. From heterogeneity to plasticity in adipose tissues: Site-specific differences // Exp Cell Res/- 2006.- V. 312.- P. 727-736.

137. Radice M., Brun P., CortivoR., Scapinelli R., Battaliard C., Abatangelo G. Hyaluronan-based biopolymers as delivery vehicles for bone-marrow-derived mesenchymal progenitors. // J Biomed Mater Res.- 2000.- V. 50.-P. 101-109.

138. Rangappa S., Fen C., Lee E.H., Bongso A., Sim E.K. Transformation of adult mesenchymal stem cells isolated from the fatty tissue into cardi-omyocytes //Ann Thorac Surg.- 2003.-V. 75.- P. 775-779.

139. Reddi A.H. Morphogenesis and tissue engineering of bone and cartilage: inductive signals, stem cells, and biomimetic biomaterials // Tissue Eng.2000.-V. 6.-P. 351-359.

140. Reddi A.H. Role of morphogenetic proteins in skeletal tissue engineering and regeneration. //Nat Biotechnol.- 1998.- V. 16.- P. 247

141. Rehman J., Traktuev D., Li J., Temm-Grove C.J., Bovenkerk J.E., Pell C.L., Johnstone B.H., Considine R.V., March K.L. Secretion of angiogenic and antiapoptotic factors by human adipose stromal cells // Circulation.-2004.-V. 109.- P. 1292-1298.

142. Reya T., Duncan A.W., Ailles L., Domen J., Scherer D.C., Willert K., Hintz L., Nusse R., and Weissman I.L. A role for Wnt signalling in selfrenewal of haematopoietic stem cells // Nature.- 2003.- V. 423.- P. 409414.

143. Ripamonti U. Induction of bone formation by recombinant human osteogenic protein-1 and sintered porous hydroxyapatite in adult primate // Plastic Recontr Surg.- 2001.- V. 107.- P. 977-988.

144. Rodbell M. Metabolism of isolated fat cells. II. The similar effects of phospholipase c (Clostridium perfringens alpha toxin) and of insulin on glucose and amino acid metabolism // J Biol Chem.- 1966.- V. 241-. P. 130-139.

145. Rosa A.L., Beloti M.M., Van Noort R., Hatton P.V. & Devlin A.J. Surface topography of hydroxyapatite affects ROS 17/2.8 cells response // Pesqui. Odontol. Bras.- 2002,- V. 16.- P. 209-215.

146. Rubio D., Garcia-Castro J., Martin M.C., de la Fuente R., Cigudosa J.C., Lloyd A.C., Bernad A. Spontaneous human adult stem cell transformation. // Cancer Res.- 2005.- V. 65.- P. 3035-3039.

147. Rubio D., Garcia S., Paz M.F., De la Cueva T., Lopez-Fernandez L.A., Lloyd A.C., Garcia-Castro J., Bernad A. Molecular characterization of spontaneous mesenchymal stem cell transformation. // PLoS ONE.-2008.- V. 3.-P. 1398.

148. Ryoo H.M., Lee M.H., Kim Y.J. Critical molecular switches involved in BMP-2-induced osteogenic differentiation of mesenchymal cells // Gene.-2006.- V.366.- P. 51-57.

149. Safford K.M., Hicok K.C., Safford S.D. et al. Neurogenic differentiation of murine and human adipose-derived stromal cells // Biochem Biophys Res Commun.- 2002.- V. 294.-P. 371-379.

150. Safford K.M., Rice H.E. Stem cell therapy for neurologic disorders: therapeutic potential of adipose-derived stem cells // Curr Drug Targets.-2005.- V. 6.- P. 57-62.

151. Scheven B.A., and Hamilton N.J. Retinoic acid and 1,25-dihydroxyvitamin D3 stimulate osteoclast formation by different mechanisms // Bone.- 1990.- V. 11.- P. 53-57.

152. Seeherman H., Wozney J., Li R. Bone morphogenetic protein delivery systems // Spine.- 2002.- V. 27.- P. 16-23.

153. Sengenes C., Miranville A., Maumus M., de Barros S., Busse R., Bou-loumie A. Chemotaxis and differentiation of human adipose tissue

154. CD34+/CD31- progenitor cells: role of stromal derived factor-1 released by adipose tissue capillary endothelial cells // Stem Cells.- 2007.- V. 25.-P. 2269-2276.

155. Seo B.M., Miura M., Gronthos S., Bartold P.M., Batouli S., Brahim J., Young M., Robey P.G., Wang C.Y., Shi S. Investigation of multipotent postnatal stem cells from human periodontal ligament. // Lancet.- 2004.-V. 364.-P. 149-155.

156. Seo M.J., Suh S.Y., Bae Y.C. et al. Differentiation of human adipose stromal cells into hepatic lineage in vitro and in vivo // Biochem Biophys Res Commun.- 2005.- V. 328.- P. 258-264.

157. Shi S., Gronthos S. Perivascular niche of postnatal mesenchymal stem cells in human bone marrow and dental pulp. // J Bone Miner Res.- 2003.-V. 18.-P. 696-704.

158. Shi Y.Y., Nacamuli R.P., Salim A. et al. The osteogenic potential of adipose-derived mesenchymal cells is maintained with aging // Plast Re-constr Surg.-2005.-V. 116.-P. 1686-1696.

159. Shore E.M., Glaser D.L., Gannon F.H. Osteogenic induction in hereditary disorders of heterotopic ossification. // Clin Orthop Relat Res.- 2000.- V. 374.-P. 303-316.

160. Sierra-Honigmann M.R., Nath A.K., Murakami C. et al. Biological action of leptin as an angiogenic factor // Science.- 1998.- Y. 281.- P. 16831686.

161. Smith J. T-box genes what they do and how they do it // Trends Genet.-1999.-V. 15.-P. 154-158.

162. Song H.Y., Jeon E.S., Jung J.S. et al. Oncostatin M induces proliferation» of human adipose tissue-derived mesenchymal stem cells // Int J Biochem Cell Biol.- 2005.- V. 37.- P. 2357-2365.

163. Stewart K., Walsh S., Screen J., Jefferiss C.M., Chainey J., Jordan G.R., Beresford J.N. Further characterization of cells expressing STRO-1 in cultures of adult human bone marrow stromal cells. // J Bone Miner Res.-1999.-V. 14.-P. 1345-1356.

164. Strawford A., Antelo F., Christiansen M., Hellerstein M.K. Adipose tissue triglyceride turnover, de novo lipogenesis, and cell proliferation in humans measured with 2h2o. // Am J Physiol Endocrinol Metab.- 2004.- V. 286.- P. E577-E588.

165. Studeny M., Marini F.C., Champlin R.E., et al. Bone marrowderived mesenchymal stem cells as vehicles for interferon-beta delivery into tumors. // Cancer Res.- 2002.- V. 62.- P. 3603

166. Tavian M, Zheng B, Oberlin E, Crisan M, Sun B, Huard J, Peault B. 2005. The vascular wall as a source of stem cells. Ann N Y Acad Sci 1044:41-50.

167. Tolar J., Nauta A.J., Osborn M.J., Panoskaltsis Mortari A., McElmurry R.T., et al. Sarcoma derived from cultured mesenchymal stem cells. // Stem Cells.- 2007.- V. 25.- P. 371-379.

168. Tuan R.S., Boland G., Tuli R. Adult mesenchymal stem cells and cell-based tissue engineering. // Arthritis Res Ther.- 2003.- V. 5.- P. 32

169. Tuli R., Nandi S., Li W.J., et al: Human mesenchymal progenitor cell-based tissue engineering of a single-unit osteochondral construct. // Tissue Eng.-2004.-V. 10.-P. 1169

170. Van Den Berg D.J., Sharma A.K., Bruno E., and Hoffman R. Role of members of the Wnt gene family in human hematopoiesis // Blood.-1998.- V. 92.- P. 3189-3193.

171. Wakitani S., Goto T. and Pineda S et al., Mesenchymal cell-based repair of large, full-thickness defects of articular cartilage // J Bone Joint Surg Am.- 1994.- V. 76.- P 579-592.

172. Wall M.E., Bernacki S.H., Loboa E.G. Effects of serial passaging on the adipogenic and osteogenic differentiation potential of adipose-derived human mesenchymal stem cells. // Tissue Eng.- 2007.- V. 13.- P. 12911298.

173. Wan D.C., Siedhoff M.T., Kwan M.D., Nacamuli R.P., Wu B.M., Longaker M.T. Refining retinoic acid stimulation for osteogenic differentiation of murine adipose-derived adult stromal cells // Tissue Eng.- 2007.-V. 13.-P. 1623-1631.

174. Wang D.W., Fermor B., Gimble J.M., Awad H.A., Guilak F. Influence of oxygen on the proliferation and metabolism of adipose derived adult stem cells // J Cell Physiol.- 2005.- V. 204.- P. 184-191.

175. Weng Y., Cao Y., Silva C.A., et al. Tissue-engineered composites of bone and cartilage for mandible condylar reconstruction. // J Oral Maxillofac Surg.- 2001.- Y. 59.-P. 185

176. Williams J.M., Adewunmi A., Schek R.M., et al. Bone tissue engineering using polycaprolactone scaffolds fabricated via selective laser sintering. // Biomaterials.- 2005.- V. 26.- P. 4817

177. Williams S.K., Wang T.F.,. Castrillo R., Jarrell B.E. Liposuction-derived human fat used for vascular graft sodding contains endothelial cells and not mesothelial cells as the major cell type // J Vase Surg.- 1994.- V. 19.-P. 916-923.

178. Wosnitza M., Hemmrich K., Groger A., Gräber S., Pallua N. Plasticity of human adipose stem cells to perform adipogenic and endothelial differentiation // Differentiation.- 2007.-V. 75.- P. 12-23.

179. Wright JT, Hausman GJ. Monoclonal antibodies against cell surface antigens expressed during porcine adipocyte differentiation. Int J Obes. 1990; 14: 395-409.

180. Wright V., Peng H., Usas A., Young B., Gearhart B., Cummins J., Huard J. BMP4-expressing muscle-derived stem cells differentiate into osteogenic lineage and improve bone healing in immunocompetent mice // Mol. Ther.- 2002.- V. 6.- P. 169-178.

181. Xu Y., Malladi P., Wagner D.R. et al. Adipose-derived mesenchymal cells as a potential cell source for skeletal regeneration. // Curr Opin Mol Ther.- 2005.- V. 7.- P. 300-305.

182. Yamashita A., Takada T., Narita J., Yamamoto G., Torii R. Osteoblastic differentiation of monkey embryonic stem cells in vitro. // Cloning Stem Cells.- 2005.- V. 7.- P. 232-237.

183. Yanez R., Lamana M.L., Garcia-Castro J., Colmenero I., Ramirez M., Bueren J.A. Adipose Tissue-Derived Mesenchymal Stem Cells Have In

184. Vivo Immunosuppressive Properties Applicable for the Control of the Graft-Versus-Host Disease 11 Stem Cells.- 2006.- V. 24.- P. 2582 -2591.

185. Yokota Y., Mori S. Role of Id family proteins in growth control. // J Cell Physiol.- 2002.- V. 190.- P. 21-28.

186. Yoneno K., Ohno S., Tanimoto K., et al: Multidifferentiation potential of mesenchymal stem cells in three-dimensional collagen gel cultures. // J Biomed Mater Res.- 2005.- V. 75.- P. 733

187. Yoshikawa T., Ohgushi H., Okumura M., Tamai S., Dohi Y., Moriyama T. Biochemical and histological sequences of membranous ossification in ectopic site // Cacif Tissue Int.- 1992.- V. 50.- P. 184-188.

188. Zannettino A.C., Paton S., Arthur A., Khor F., Itescu S., Gimble J.M., Gronthos S. Multipotential human adipose-derived stromal stem cells exhibit a perivascular phenotype in vitro and in vivo. // J Cell Physiol.-2008.- V. 214.- P. 413-421.

189. Zaragosi L.E., Ailhaud G., Dani C. Autocrine fibroblast growth factor 2 signaling is critical for self-renewal of human multipotent adipose-derived stem cells // STEM CELLS.- 2006.- V. 24.- P. 2412-2419.

190. Zhou Y.S., Liu Y.S., Tan J.G. Is 1, 25-dihydroxyvitamin D3 an ideal substitute for dexamethasone for inducing osteogenic differentiation of human adipose tissue-derived stromal cells in vitro? // Chin Med J.-2006.-V. 119.-P. 1278-1286.

191. Zuk P.A., Zhu M., Ashjian P. et al. Human adipose tissue is a source of multipotent stem cells // Mol Biol Cell.- 2002.- V. 13.- P. 4279-4295.

192. Zuk P.A., Zhu M., Mizuno H. et al. Multilineage cells from human adipose tissue: Implications for cell-based therapies // Tissue Eng.- 2001.- V. 7.- P. 211-228.