Патофизиологические механизмы применения мезенхимальных стволовых клеток на синтетических композитах для оптимизации регенерации костной ткани: лабораторно-экспериментальное исследование тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.16, доктор биологических наук Татаренко-Козмина, Татьяна Юрьевна

• Татаренко-Козмина, Татьяна Юрьевна
• доктор биологических наук
• 2007

Оглавление диссертации доктор биологических наук Татаренко-Козмина, Татьяна Юрьевна

Список, используемых сокращений.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1.МЕЗЕНХИМАЛЬНЫСТВОЛОВЫЕ КЛЕТКИ КОСТНОГО МОЗГА, ХАРАКТЕРИСТИКА, ИДЕНТИФИКАЦИЯ И ПРАКТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ (обзор литературы).

1.1. Типы стволовых клеток.

1.2. Тканевые ниши стволовых клеток.

1.3. Пластичность стволовых клеток взрослого организма.

1.4. Мезенхимальные стволовые клетки.

1.4.1 .Выделение и характеристика мезенхимальных стволовых клеток.

1.4.2.Поверхностные маркеры мезенхимальных стволовых клеток.

1.5.Тканеспецифические стволовые клетки.

1 .б.Остеогенная дифференцировка мезенхимальных стволовых клеток.

1.7.Взаимоотношения имплантированная стволовая клетка-хозяин.

1.7.1 .Механизм хоуминга.:.

1.8. Дифференцировка in vivo.

1.9.Стволовые клетки в патологии.

1.9.1.Перспективы использования мезенхимальных стволовых клеток в клинической практике.

1.10.Применение стволовых клеток для ускорения регенерации минерализованных тканей и повышения интегративных свойств имплантатов.

1.10.1 .Тканевая инженерия в травматологии и челюстно-лицевой хирургии.

1.10.2.Инъецируемые керамические цементы.

1.10.3.Биодеградируемые полимеры.

1.10.4.Неколлагеновые белки в механизме остеопластического действия композиционных материалов.

ГЛАВА П.МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Материалы исследования.

2.2.0ценка цитотоксичности тестируемых материалов и их влияние на эффективность прикрепления и пролиферацию клеток.

2.3.Получение мезенхимальных стволовых клеток из костного мозга крыс.

2.4.Индукция остеогенной диффкеренцировки мезенхимальных стволовых клеток.

2.5.0ценка остеогенной дифференцировки клеток по интенсивности минерализации и с помощью окраски на щелочную фосфатазу.

2.6.Изучение организации клеточного слоя на поверхности тестируемых материалов методом сканирующей электронной микроскопии.

2.7.Методика экспериментальной оценки остеоинтегративных свойств имплантатов.

2.8.Изучение остеоинтегративных свойств и клеточных реакций тестируемых материалов методом сканирующей электронной и световой микроскопии.

2.9.Статистическая обработка полученных данных.

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА Ш.ЗНАЧЕНИЕ РЕЛЬЕФАПОВЕРХНОСТИ КОМПОЗИТОВ И ИХ ХИМИЧЕСКОГО СОСТАВА В ПРОЦЕССЕ РАЗМЕЩЕНИЯ МСК.

3.1.Характеристика рельефа поверхности образцов композитов и влияние на них органических растворителей.

3.2.Цитотоксичность полимеров и эффективность прикрепления клеток к их поверхности.

3.3.Эффективность пролиферации клеток и организации клеточного слоя на поверхности полимеров.

3.4.Характеристика CD-профиля выделенных мезенхимальных стволовых клеток.

ГЛАВА 1У.ЦИТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ

МСК НА КОМПОЗИТНЫХ МАТЕРИАЛАХ ДЛЯ ОПТИМИЗАЦИИ

РЕПАРАТИВНОЙ РЕГЕНЕРАЦИИ КОСТНОЙ ТКАНИ.

4.1 .Индукция остеогенной дифференцировки мезенхимальных стволовых клеток на композитных материалах.

4.2.0стеоинтегративные свойства заселенных мезенхимальными стволовыми клетками образцов полимеров поднадкостнично в теменную кость крысы.

4.2.1.Контрольный материал (имплантаты с «убитыми» клетками).

4.2.2. Экспериментальный материал (имплантаты с «живыми» клетками).

4.3.Изучение интегративных свойств заселенных мезенхимальными стволовыми клетками образцов полимеров на модели нижней челюсти кролика.

4.3.1. Контрольный материал (имплантаты с «убитыми» клетками).

4.3.2. Экспериментальный материал (имплантаты с «живыми» клетками).

ГЛАВА V. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ И

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Патофизиологические механизмы применения мезенхимальных стволовых клеток на синтетических композитах для оптимизации регенерации костной ткани: лабораторно-экспериментальное исследование»

Актуальность проблемы

Актуальной проблемой медицины является поиск и разработка остеопластических материалов для замещения костных дефектов. С этой целью активно производятся различные биостабильные и резорбируемые, а также комбинированные биосовместимые композиционные материалы, близкие по физико-механическим свойствам к костной ткани (Воложин А.И., Григорьян A.C., 2002; Топольницкий 0.3.,2002; Григорьян А.С.и соавт., 2003; Жарков A.B., Краснов А.П., Воложин А.И.,2005; Хлусов И.А., Карлов A.B., Поженко Н.С., и соавт. 2006; Комлев B.C., С.М. Баринов, Сергеева Н.С. и соавт. 2006). Они успешно заменяют остеопластические материалы биологического происхождения в виду того, что ксеногенные материалы, используемые от животных, обладают высокой иммуногенностью, в результате чего они быстро резорбируются или отторгаются в следствии иммунного конфликта и воспалительного процесса. Использование аллотрансплантатов (взятие костного материала от трупов людей) встречает трудности из-за проблем этического характера и несет опасность инфицирования различными возбудителями трансмиссивных болезней. Также возникают сложности при стерилизации и хранении трансплантантов биологического происхождения. Среди биостабильных композитов заслуживает внимания полиметилметакрилат (ПММА), который используются в челюстно-лицевой хирургии, травматологии и ортопедии (Дробышев А.Ю.,2001; Чергештов Ю.И., 2001; Бирюкбаев Т.Т., 2002), а также сверхвысокомолекулярный полиэтилен (СВМПЭ), полиамид (ПА) и другие композиты (Ульянов С.А. и соавт., 2001; Алиев А.У., 2002; Свирко Е.В.,2002; Немерюк Д.А., 2002; Григорьян A.C., А.И.Воложин, А.П.Краснов, 2003). Они обладают многими позитивными свойствами, которые могут быть использованы для костной пластики: механической прочностью, неспособностью к гидролизу в биологических средах, низкой иммуногенностью и токсичностью, также безопасностью с точки зрения возможности переноса инфекции к реципиенту. Различия между материалами заключаются в особенностях технологии изготовления, в степени остеоинтегративности и механических характеристиках. Для усиления остеоинтегративных свойств и биосовместимости синтетических материалов в их состав вводят синтетический гидроксиапатит, преимущественно в виде пористых гранул, а также (3-трикальцийфосфат, которые имеют высокую биосовместимость, способствуют росту костной ткани на поверхности имплантата и обладают остеокондуктивной активностью (Орловский В.П. и соавт., 1990; Баринов С.М., Шевченко В .Я., 1996; Орловский В.П., Родичева Г.В., Романова Н.М., 2000; Barinov S.M., Shevchenko V.Ya, 1995).

В практической деятельности врачей разных специальностей, в особенности травматологов, стоматологов и челюстно-лицевых хирургов нередко возникает необходимость усиления построения полноценной в функциональном отношении и в большом объеме костной ткани. Особенно это касается лиц с врожденными и приобретенными нарушениями обмена веществ, сахарным диабетом, другими эндокринопатиями и общесоматическими заболеваниями. У таких людей снижен остеогенный потенциал костных клеток. Поэтому образование каркаса для регенерирующей костной ткани, обеспечение временной или постоянной компетентной основы, а также ускорение процесса репарации, являются главными требованиями к носителям, входящим в состав имплантируемых в кость конструкций (Воложин А.И., 2000; Amit М., 2000; Fleming J.E., 2000). В настоящее время недостаточно разработана технология, позволяющая выращивать костную ткань из остеогенных клеток-предшественников костного мозга, которая бы обладала необходимыми механическими и метаболическими свойствами, несмотря на то, что костномозговые стволовые клетки, обладая высоким пролиферативным потенциалом, являются глубоким резервом костной регенерации (Дудаев А.К., Гололобов В.Г., Деев Р.В. и др., 2003). Кроме того, количество образованной таким образом костной ткани недостаточно для восполнения костных дефектов.

В связи с этим в настоящее время можно считать особенно перспективными научные исследования, направленные на формирование костной ткани из клеток - предшественников на синтетических заменителях костной ткани нового поколения, обладающих необходимыми для практической медицины свойствами. Не разработана технология заселения биостабильного остеопластического материала, используемого в качестве носителя остеогенных клеток-предшественников и для их дифференцировки, что требует проведения ряда фундаментальных и экспериментальных исследований. Они должны ответить на следующие вопросы: какова токсичность композитного материала по отношению к клеткам, их жизнеспособность, характер прикрепления к поверхности, способность к формированию монослоя на композитном материале, условия и эффективность направленной дифференцировки клеток-предшественников в остеогенном направлении в условиях in vitro, а также в окружающих тканях реципиента. При разработке этого направления ведущим остается вопрос о патофизиологических механизмах взаимодействия мезенхимальных стволовых клеток с искусственными носителями и их комплексном влиянии на регенерацию костной ткани. Используемые в экспериментальных исследованиях ксеногенные стволовые клетки, могут только инициировать репаративные процессы, благодаря выделению сигнальных молекул, стимулирующих клетки-предшественники реципиента. Достижение этого эффекта возможно при наличии активно функционирующих суперсемейств адгезивных молекул, факторов роста клеток и цитокинов,. управляющих этими процессами. Имеющаяся литература раскрывает отдельные аспекты патофизиологических эффектов, наблюдаемых в лабораторных и экспериментальных исследованиях (J. Street, Min Bao, Leo deGuzman et al.,2002, B.D. Boyan, S.Lossdorfer, L.Wang, 2003; B.M.Whited, D. Skrtic, B. J.Love et al., 2006), однако целостная система взглядов пока отсутствует Для достижения прогресса в этом актуальном медико-биологическом направлении была сформулирована цель нашего исследования и определены его задачи.

Цель исследования

Обосновать патофизиологические механизмы применения биостабильных синтетических композитов как носителей мезенхимальных стволовых клеток костного мозга, с их эффективной остеогенной дифференцировкой и использовании для регенерации костной ткани.

Задачи:

1. Определить цитотоксичность синтетических заменителей костной ткани (полиметилметакрилата, сверхвысокомолекулярного полиэтилена и полиамида-12) по отношению к культурам фибробластов и мезенхимальных стволовых клеток костного мозга

2. Провести идентификацию мезенхимальных стволовых клеток костного мозга на искусственных полимерах с помощью клеточных маркеров.

3. Использовать определение специфических маркеров (щелочная фосфатаза, коллаген 1 типа) для оценки эффективности остеогенной дифференцировки мезенхимальных стволовых клеток на полимерных материалах.

4. Охарактеризовать адгезивные свойства поверхностей образцов синтетических композитов по отношению к фибробластам и мезенхимальным стромальным стволовых клеткам костного мозга.

5. Изучить процесс пролиферации фибробластов и мезенхимальных стволовых клеток костного мозга на синтетических заменителях костной ткани, используемых с целью остеопластики

6. Охарактеризовать структурную организацию костной ткани в динамике ее формирования с участием мезенхимальных стволовых клеток на синтетических носителях.

7. Оценить влияние синтетического гидроксиапатита в составе композитов на свойства образцов, используемых в качестве носителей мезенхимальных стволовых клеток костного мозга.

8. Применить метод экспериментального моделирования для оценки эффективности мезенхимальных стволовых клеток костного мозга на композиционных материалах в динамике заживления костного дефекта.

9. Сформулировать гипотетический механизм воздействия на репаративные процессы в костной ткани остеогенных клеток, заселенных на композиционные материалы.

Научная новизна

Впервые установлено отсутствие цитотоксичности поверхности биостабильных композиционных материалов: ПА-12, ПММА, СВМПЭ, применяемых в качестве заменителей костной ткани, по отношению к постнатальным фибробластам и МСК. Новыми являются данные о том, что структура и рельеф поверхности композитных материалов существенно влияет на характер прикрепления и распределения на них фибробластов. На поверхности биостабильных композитов МСК сохраняют нормальную жизнеспособность и способность формировать плотный монослой клеток-предшественнков. Введение синтетического ГАП в состав композиционных материалов приводит к увеличению общего числа МСК. Из ГАП-содержащих композитов ПА-12 создает самые хорошие условия для культивирования и развития МСК, далее следуют СВМПЭ и ПММА.

Формирование коллагена 1 типа, гистохимическое выявление щелочной фосфатазы в клетках и образование .костных узелков на поверхности изучаемых композитов к 21-м суткам культивирования МСК свидетельствуют об остеодифференцировке клеток- предшественников и создании костного матрикса.

Применение композитов со слоем костных клеток-предшественников на поверхности имплантатов способствует их интеграции с костной тканью челюсти в области создания искусственного дефекта в эксперименте. Научно обосновано, что обязательным условием хорошей остеоинтеграции является плотная фиксация имплантата к кости, а отсутствие такой фиксации исключает проявление остеоинтегративных свойств композитов с клетками-предшественниками.

Сформулирован гипотетический локальный механизм участия остеогенных ксеногенных клеток-предшественников в репаративном остеогенезе.

Практическое значение

Значение проведенных исследований для медицинской практики заключается в научном обосновании механизма применения стабильных, то есть нерезорбируемых минералнаполненных композитов (ПА-12, ПММА, СВМПЭ) в качестве материалов для заселения мезенхимальных стволовых клеток (МСК) с их последующей остеогенной дифференцировкой. Данные композиты, с заселенными МСК человека (в перспективе аутологичными или аллогенными), могут быть рекомендованы в практическое здравоохранение для клинических испытаний в травматологии и челюстно-лицевой хирургии. Практическое значение работы заключается также в разработке протокола технологии применения МСК, нанесенных на поверхность биостабильных композитов. Защищено патентом на изобретение РФ'2259851 от 24 июня 2004 года.

Протокол включает следующие этапы: исследование композитного материала на токсичность, идентификацию клеток с использованием специфических маркеров, оценку жизнеспособности и пролиферативной активности клеток, их способность к остеогенной дифференцировке, экспериментальное изучение остеоинтегративных свойств. Выполнение данного протокола является условием предклинической апробации биостабильных имплантационных материалов с клетками-предшественниками костной ткани на поверхности.

Положения, выносимые на защиту

1. Разработана технология заселения поверхности биостабильных композитов (ПА-12, ПММА, СВМПЭ) МСК, защищенная Патентом РФ на изобретение. Обоснованы методы исследования композитных материалов на токсичность, идентификацию клеток с помощью маркеров, оценку жизнеспособности и пролиферативной активности клеток, способность к остеогенной дифференцировке и экспериментальное изучение остеоинтегративных свойств.

2. Композиционные материалы: ПА-12, ПММА и СВМПЭ, применяемые в качестве заменителей костной ткани не обладают токсичностью по отношению к культивированным постнатальным фибробластам и МСК, которые сохраняют нормальную жизнеспособность и формируют плотный монослой клеток-предшественнков. Использование специфических маркеров МСК подтвердили фенотипическую принадлежность используемых в работе клеток к МСК.

3. По способности создавать оптимальные условия для культивирования и развития МСК композиты, содержащие синтетический ГАП, можно расположить по убывающей степени в следующем порядке: ПА -12, СВМПЭ, ПММА. Количество культивируемых МСК на поверхности образцов из ПММА по абсолютным показателям ниже по сравнению с ПА

12 и СВМПЭ. Введение в состав всех композитов ГАП увеличивает абсолютное число МСК на поверхности.

4. Доказательством остеодифференцировки МСК и синтеза костного матрикса является формирование коллагена 1 типа, гистохимическое выявление щелочной фосфатазы и образование костных узелков на поверхности композитов к 21-м суткам культивирования клеток на ГАП-содержащих композитах.

5. Необходимым условием хорошей остеоинтеграции имплантата является его плотная фиксация к кости, отсутствие фиксации исключает проявление остеоинтегративных свойств композитов с клетками-предшественниками. Применение композитов со слоем костных клеток-предшественников на поверхности имплантатов ускоряет их интеграцию с костной тканью челюсти в области создания искусственного дефекта в эксперименте.

Внедрение результатов исследования.

Основные положения работы внедрены в учебный процесс кафедры патологической физиологии стоматологического факультета МГМСУ, включены в план научной работы лабоатории биотехнологии минерализованныз тканей НИМСИ и Научно-исследовательского центра биомедицинских технологий (НИЦ БМТ ВИЛАР).

Апробация диссертации

Состоялась на совместной конференции НИЦ БМТ ВИЛАР, кафедр патологической физиологии, биологии и анатомии МГМСУ. Основные положения диссертации доложены, обсуждены и одобрены на симпозиуме «Фундаментальные проблемы в стоматологии», посвященный 85-летию Заслуженного деятеля науки России, профессора С.С.Михайлова (Москва, 20 апреля 2004), Российско-Норвежском симпозиуме «Перспективы применения мезенхимальных стромальных клеток костного мозга человека для устранения дефектов кости при оперативном лечении заболеваний пародонта» (Москва, 23 сентября 2004), на Третьем Российском конгрессе по патофизиологии с международным участием (Москва, 9-12 ноября 2004), на III Международной конференции «Болезни цивилизации в аспекте учения В.И.Вернадского» (Москва, 10-12 октября 2005), на Научной конференции с международным участием «Высокие медицинские технологии XXI века » (Испания, Бенидорм, 29октября-4 ноября 2006), на Информационном семинаре Европейской Комиссии «Исследования стволовых клеток в Европейском Союзе: Международное сотрудничество и исследования в рамках Седьмой Рамочной Программы по исследованиям и технологическому развитию FP7» (Москва, 15-16 марта 2007).

По теме диссертации опубликовано 24 работы, в том числе 11 работ в изданиях рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации

Диссертация написана на 266 страницах машинописного текста, состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы, в том числе 45 российских автора и 216 иностранных. В диссертации представлено 5 таблиц, 1 схема и 163 рисунка.

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Татаренко-Козмина, Татьяна Юрьевна

234 ВЫВОДЫ

1. В патагенетическом механизме формирования слоя остеогенных клеток из МСК (мезенхимальных стволовых клеток) на композитах важная роль принадлежит их химическим свойствам, наличию в составе ГАП, а также структуре поверхности.

2. Разработан протокол технологии заселения МСК, нанесенных на биостабильные композиты, который включает следующие этапы: исследование композитного материала на токсичность, идентификацию клеток, с использованием специфических маркеров, оценку жизнеспособности и пролиферативной активности клеток, способность к остеогенной дифференцировке, экспериментальное изучение остеоинтегративных свойств. Выполнение протокола является условием предклинической апробации биостабильных имплантационных материалов с клетками-предшественниками костной ткани на поверхности.

3. Биостабильные композиционные материалы: ПА-12, ПММА, СВМПЭ, применяемые в качестве заменителей костной ткани, не обладают цитотоксичностью по отношению к постнатальным фибробластам и МСК человека и пригодны для заселения клеток-предшественников.

4. Структура и рельеф поверхности композитных материалов оказывает существенное влияние на характер прикрепления и распределения на них фибробластов и МСК. На поверхности биостабильных композитов МСК сохраняют жизнеспособность и способность формировать плотный монослой клеток-предшественников.

5. Равномерность и плотность заселения МСК зависит от пористости образцов и оказывается выше на поверхности композитных материалов, имеющих поры мелкого и среднего размера. На образцах с крупными порами клетки не образуют монослоя. МСК, размещенные и культивированные на образцах всех модифицированных видах композитов: ПА-12, СВМПЭ и ПММА, сохраняют нормальную жизнеспособность.

6. Введение синтетического ГАП в состав композиционных материалов приводит к увеличению пролиферативного потенциала МСК на поверхности. По способности создавать оптимальные условия для культивирования и развития МСК композиты, имеющие в своем составе синтетический ГАП, можно расположить по убывающей степени в следующем порядке: ПА -12, СВМПЭ, ПММА.

7. Количество культивируемых МСК на поверхности образцов из СВМПЭ ниже по сравнению с ПА-12 и выше чем на поверхности ПММА. Число культивируемых МСК на поверхности образцов из ПММА по абсолютным показателям ниже по сравнению с ПА-12 и СВМПЭ.

8. Формирование коллагена 1 типа, выявление щелочной фосфатазы гистохимическим методом и образование костных узелков на поверхности композитов к 21-м суткам культивирования МСК доказывает остеодифференцировку клеток.

9. В патогенезе репаративного остеогенеза важная роль принадлежит клеткам - предшественникам из МСК, нанесенных на композитные материалы, ускоряет их интеграцию с костной тканью челюсти в области создания искусственного дефекта в эксперименте на кроликах. Обязательным условием хорошей остеоинтеграции является плотная фиксация имплантата к кости, микроподвижность препятствует проявлению остеоинтегративных свойств композитов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Исследуемые биостабильные композиционные материалы, применяемые в качестве заменителей костной ткани, могут быть рекомендованы для заселения МСК человека с целью оптимизации остеогенеза.

Выполнение протокола технологии заселения поверхности биостабильных композитов клетками-предшественниками костной ткани человека является условием их практического применения в травматологии и челюстно-лицевой хирургии при замещении костных дефектов и устранении деформаций. При выборе композиционного материала для костной пластики, с использованием клеточных технологий, следует отдавать предпочтение композиту ПА-12, на поверхности которого происходит активное развитие МСК человека, способных к остеогенной дифференцировке. Несколько отстает от модифицированного композита ПА-12 по этим свойствам СВМПЭ. Композит на основе ПММА можно рекомендовать к использованию в качестве носителя клеток-предшественников костной ткани после удаления из него веществ, препятствующих прикреплению и пролиферативной активности клеток. Условием хорошей остеоинтеграции имплантата с заселенными на поверхности костными клетками-предшественниками является его прочная фиксация к кости в области дефекта, отсутствие надежного соединения исключает проявление остеоинтегративных свойств композитов.

237

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Татаренко-Козмина, Татьяна Юрьевна, 2007 год

1. Баринов С.М., Шевченко В.Я. Динамическая усталость пористой гидроксиапатитовой керамики // Огнеупоры и техническая керамика. 1996. №2. С.36.

2. Берлянд A.C., Воложин А.И., Книжник А.З., Курдюмов С.Г., Любимов Б.И., Орловский В.П. Физико-химические и биологические свойства гидроксиапатита фирмы «ПОЛИКОМ» // Новое в стоматологии. 1992. №3. С.9.

3. Бирюкбаев Т.Т. Замещение дефектов челюстей с использованием модифицированного минералнаполненного полиметилметакрилата (экспериментальное исследование). Автореф. дисс. канд. мед. наук. М., 2002.

4. Волков A.B. Синтетические биоматериалы на основе полимеров органических кислот в тканевой инженерии //Клеточная трансплантология и тканевая инженерия.2005. №2. С.43.

5. Воложин А.И. и др. Клиническая апробация препарата на основе гидроксиапатита в стоматологии //Новое в стоматологии.- 1993.-№ 3.C.29-31.

6. Воложин А.И., Гемонов В.В., Рогинский В.В. Экспериментальное изучение эффективности коллагеновых мембран для «направленной регенерации» челюстной кости //Тр. Научно-практического объединения «Биомедицинские технологии». М.: 1998. Вып.9.

7. Воложин А.И., Григорьян A.C. Теоретическая проблематика на страницах журнала «Стоматология» // Стоматология. 2002. №1. С.7 -11.

8. Воложин А.И., Курдюмов С.Г. и др. Эффективность применения мембраны «Пародонкол» для направленной регенерации костной ткани в эксперименте. Материалы научно-практич. Конф. «Клинический опыт и проблемы коллагенпластики». М., 1999. С.95.

9. Воложин А.И., Лиханов З.Б. Докторов A.A. и др. Особенности построения костной ткани у поверхности имплантата с покрытием гидроксиапатита, напыленным эксимерным СОг лазером //Стоматология.- 1999.-№ 6.-С.З-7.

10. Воложин А.И., Топольницкий О.З., Попов В.К. и др. Модификация акриловой пластмассы введением в нее гидроксиапатита с последующей очисткой сверхкритической двуокисью углерода. //«Новое в стоматологии». 1999. №3. С.32-40.

11. Гветадзе Р.Ш., Матвеева А.И. Диагностика и прогнозирование функционального состояния тканей протезного ложа в дентальной имплантологии //Проблемы стоматологии и нейростоматологии.-М.: Медицина, 1999.- № 2.- С.38-41.

12. Гомазков O.A. Нейротрофичесая регуляция и стволовые клетки мозга. М., Икар: 2006. С. 105-139.

13. Григорьян A.C., Воложин А.И., Краснов А.П., Бирюкбаев Т.Т., Холодов С.В., Чергештов Ю.И. Эволюция тканевых структур нижней челюсти при имплантации пластин из полиметилметакрилата и его композиций с гидроксиапатитом // Стоматология. 2003. №2 С.10-14.

14. Десятниченко К.С., Балдин Ю.П. Экспериментально-теоретические исследования, подтверждающие концепцию Г.А.Илизарова о единстве генеза костной и кроветворной тканей // Гений ортопедии. 1995. - №1. - С.29-32.

15. Дробышев А.Ю. Экспериментальное обоснование и практическое применение отечественных биокомпозиционных материалов при костно-восстановительных операциях на челюстях // Автореф. дисс. докт. мед. наук М.: 2001 . - 46 с.

16. Дулаев А.К., Гололобов В.Г., Деев Р.В., Иванов Д.Е., Николенко Н.С., Цупкина Н.С., Пинаев Г.П. Остеогенные клетки и их использование в травматологии // Медицинский академический журнал. 2003; 3;3: С.59-66.

17. Егоров В.В., Иванов A.A., Пальцев М.А. Стволовые клетки человека //Молекулярная медицина. 2003. № 2. С. 3-14.

18. Комлев B.C., Баринов С.М., Фадеева И.В. Пористые керамические гранулы из гидроксиапатита для системы доставки лекарственных препаратов // Новые технологии 21 век. 2001. №5. С. 18.

19. Кулаков A.A. Хирургические аспекты реабилитпации больных с дефектами зубных рядов при использовании различных систем зубных имплантатов; Автореф.дис.д-ра мед.наук,- М., 1997.

20. Лысенок Л.Н. Биоматериаловедение: вклад в прогресс современных медицинских технологий. Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. 2005. №2. С. 55-61.

21. Мусина P.A., Егоров Е.Е., Белявский A.B. Стволовые клетки:свойства и перспективы использования в медицине. Молек. биология. 2004; 38(4): 563-577.

22. Мустафаев М.Ш., Гемонов В.В., Воложин А.И. Нормализация репаративной регенерации нижней челюсти крыс с иммунодефицитным состоянием путем местного применения препарата Колапол с Т-активином // Int. J. Immunorehabilit. 1999. N12. P. 122.

23. Немерюк Д.А. Экспериментальное изучение композиции сверхвысокомолекулярного полиэтилена и гидроксиапатита для костной пластики в челюстно-лицевой области (экспериментальное исследование). Автореф. дисс. канд. мед.наук, M.- 2002.

24. Орловский В.П., Ежова Ж.А., Родичева Г.В., Суханова Г.Е. Структурные превращения гидроксиапатита кальция в температурном интервале 100-1600°С // Ж. неорг. химии. 1990. Т.35, №5. С.1337.

25. Орловский В.П., Родичева Г.В., Романова Н.М. Синтез и физико-химическое исследование глицинсодержащего гидроксиапатита кальция // Ж. неорг. материалы. 2000. Т. 45, №4. С.648.

26. Островский В.П. Остеопластические материалы в современной пародонтологии и имплантологии. // Хирургия, 2001, №8, стр.22-30.

27. Павлова Г.В., Мануйлова Е.С., Арсеньева E.JL,Гривенников И.А., Муркин Е.В. и др. Экспрессия белка BFP в трансфицированных эмбриональных стволовых клетках. Клеточные технологии в биологии и медицине. 2005. № 2.С.99-102.

28. Параскевич B.JI. Дентальная имплантология: Основы теории и практики: Научно- практ.пособие // Мн.: ООО «Юнипресс», 2002.368 с.

29. Перова М.Д.Клиническое и теоретическое обоснование комплексной программы повышения эффективности дентальной имплантологии: Дисс. доктора медюнаук.- С.-Петербург, 1999.-400 с.

30. Свирко E.B. Разработка и экспериментальное изучение композиций пористого сверхвысокомолекулярного полиэтилена и гидроксиапатита для костной пластики в челюстно-лицевой хирургии. Автореф. дисс. канд. мед.наук., М. 2002.

31. Сергеев B.C. Иммунологические свойства мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток. //Клеточная трансплантология и тканевая инженерия.2005. №2. С.39-40.

32. Терехов С.М., Гринберг К.Н., Черников В.Г., Гецадзе X. А. Вариабильность активности щелочной фосфатазы в диплоидных клетках человека in vitro // Бюлл. экспер. биол. и мед.-1984, № 12, с 710-712.

33. Топольницкий 0.3. Костная пластика нижней челюсти у детей и подростков композитными материалами на основе акрилатов. Автореф. дисс. докт. мед. наук М., 2002 . - 46 с.

34. Фатхудинов Т.Х. Репаративный остеогенез при ксенотрансплантации пренатальных мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток и хондробластов человека; Автореф. дис. канд. мед.наук,-М., 2006.

35. Фриденштейн А.Я. Индукция костной ткани в остеогенные клеткипредшественники. 1973. М.: Медицина, 206 с.

36. Фриденштейн А .Я. Стволовые остеогенные клетки костного мозга. //Онтогенез. 1991, т.22, №2, С. 189-197.

37. Хлусов И.А.,Карлов А.В., Поженько Н.С., Суходоло И.В., Хлусова М.Ю. Зависимость остеогенных свойств клеток костного мозга от рельефа и растворимости кальцийфосфатных поверхностей // Бюл. Эксперим. Биол. и медицины.2006. Т.141.№ 1.С.107-112.

38. Хлыстова З.С.Калинина И.И. Эмбриологический подход к изучению стволовых клеток. Клеточные технологии в биологии и медицине. 2005. №2.С.110-112.

39. Чергештов Ю.И. Клинико-иммунологические основы лечения больных с переломами нижней челюсти, их воспалительными осложнениями и при восстановительных операциях с использованием трансплантатов // Автореф. дисс. докт. мед. наук -М.: 2ООО . -32 с.

40. Alison M.R., Poulsom R., Jeffery R., et al. Hepatocytes from non-hepatic adult stem cells // Nature., 2000, v.406, P.257-257.

41. Almeida-Porada G, Porada C, Zanjani ED. Plasticity of human stem cell in the fetal sheep model of human stem cell transplantation // Int. J. Hematol., 2004, v.79, N.l, P. 1-6.

42. Alsberg E., Anderson K.W., Albeiruti A., Franceschi R.T., Mooney DJ. Cell-interactive alginate hydrogels for bone tissue engineering // J. of Dental Res.2001, 80 (11):2025-2029

43. Amit M. Clonally derived human embryonic stem cell lines maintain pluripotency and proliferative potential for prolonged periods of culture // Dev. Biol., 2000, v. 227, P.271-278.

44. Anderson DJ, Gage FH, Weissman IL. Can stem cells cross lineage boundaries? // Nat Med., 2001, v.7, P.393-395.

45. Archer C.W., Morrison E.H., Bayliss M.T., Ferguson M.W. The development of articular cartilage. II. The spatial and temporal patterns of glycosaminoglycans and small leucine-rich proteoglycans // J. Anat., 1996, v.189, N.l, P.23-35.

46. Arinzeh T.L., Peter S.J., Archambault M.P., Van Den Bos C., Gordon S., Kraus K., Smith A., Kadiyala S. Allogeneic mesenchymal stem cells regenerate bone in a critical-sized canine segmental defect // J. Bone Joint Surg., 2003., v.85A, P.1927-1935.

47. Aust L., Devlin B, Foster S.J., Halvorsen Y.D., Hicok K, du Laney T, Sen A, Willingmyre G.D., Gimble J.M. Yield of human adipose-derived adult stem cells from liposuction aspirates Cytotherapy 2004; 6 (1): 7 14.

48. Barinov S.M., Shevchenko V.Ya. Dynamic fatigue of porous hydroxyapatite ceramics in air// J. Mater. Sci. Lett. 1995. V.14. P. 582.

49. Barry F.P., Boynton R.E., Haynesworth S.E., Murphy J.M., Zaia J. The monoclonal antibody SH-2, raised against human mesenchymal stem cells, recognizes an epitope on endoglin (CD 105) // Biochem. Biophys. Res. Comm., 1999, v.265, P. 134-139.

50. Barry F.P., Boynton R.E., Liu B., Murphy M. Chondrogenic differentiation of mesenchymal stem cells from bone marrow: differentiation-dependent gene expression of matrix components // Exp. Cell Res., 2001, v.268, P. 189-200.

51. Barry F.P., Boynton R.E., Murphy M., Haynesworth S.E., Zaia J. The SH-3 and SH-4 antibodies recognize distinct epitopes on CD73 from human mesenchymal stem cells // Biochem. Biophys Res.Comm., 2001, v.289, P.519-524.

52. Barry F.P., Murphy J.M. Mesenchymal stem cells: clinical applications and biological characterization // Int. J. Biochem. Cell Biol., 2004, v.36, P.568-584.

53. Bayliss M.T. Proteoglycan structure and metabolism during maturation and ageing of human articular cartilage // Biochem. Soc. Transactions., 1990, v.289, 799-802.

54. Bianchi G., Banfi A., Mastrogiacomo M., Notaro R., Luzzatto L., Cancedda R., Quarto R. Ex vivo enrichment of mesenchymal cell progenitors by fibroblast growth factor 2 // Exp. Cell Res., 2003, v.287, P.98-105.

55. Bianco P., Robey P.G. Stem cells in tissue engineering // Nature, 2001, v.414, N.6859,P.l 18-121.

56. Bjerknes M., Cheng H. Clonal analysis of mouse intestinal epithelial progenitors // Gastroenterology, 1999, v.l 16, N.l, P.7-14.

57. Bjomson C.R., Rietze R.L., Reynolds B.A., Magli M.C., Vescovi A.L. Turning brain into blood: a hematopoetic fate adopted by adult neural stem cells in vivo// Science., 1999, v.283, P.534-537.

58. Blau H.M., Brazelton T.R., Weimann J.M. The evolving concept of a stem cell: entity or function? // Cell, 2001, v. 105, P.829-841.

59. Bogenrieder T., Herlyn M. Axis of evil: molecular mechanisms of cancer metastases // Oncogene., 2003, v.22, P.6524-6536.

60. Boyan B.D, Lossdorfer S, Wang L, Zhao G., Lohmann C.H., Cochran D.L, Schwartz Z. Osteoblasts generate an osteogenic microevironment when grown on surfaces with rough microtopographies. European Cells and Materials Vol.6.2003 (pages 22-27).

61. Brazelton T, Rossi FM, Keshet Gl, Blau HM. From marrow to brain: expression of neuronal phenotypes in adult mice // Science, 2000, v.290, P. 1775-1779.

62. Bruder S.P, Horowitz M.C, Mosca J.D, Haynesworth S.E. Monoclonal antibodies reactive with human osteogenic cell surface antigens // Bone, 1997, v.21, P.225-235.

63. Bruder S.P, Kraus K.H, Goldberg V.M., Kadiyala S. The effect of implants loaded with autologous mesenchymal stem cells on the healing of canine segmental bone defects // J. Bone Joint Surg, 1998, v.80A, P.985-996.

64. Bruder S.P, Kurth A.A., Shea M, Hayes W.C, Jaiswal N, Kadijala S. Bone regeneration by implantation of purified, culture-expanded human mesenchymal stem cells // J. Orthop. Res, 1998, v. 16, P. 155-162.

65. Bryce M.Whited, Drago Skrtic, Brian J.Love, Aaron S.Goldstein. Osteoblast response to zirconia-hybridized pyrophosphate-stabilized amorphous calcium phosphate. J. Biomed. Mater. Res A. 2006 March 1; 76(3)5-19.

66. Castro R.F, Jackson K.A, Goodell M.A, Robertson C.S, Liu H, Shine H.D.Failure of bone marrow cells to transdifferentiate into neural cells in vivo. // Science, 2002, v.297, P. 1299.

67. Cheifetz S, Bellon T, Cales C, Vera S, Barnabeu C, Massague J, Letarte M. Endoglin is a component of the transforming growth factorbeta receptor system in human endothelial cells // J. Biol. Chem., 1992, v.267, P.19027-19030.

68. Chen X., Hausman D.B., Dean R.G., Hausman G.J. Differentiation-dependent expression of obese (ob) gene by preadipocytes and adipocytes in primary cultures of porcine stromal-vascular cells // Biochim. Biophys. Acta., 1997, v.1359, 136-142.

69. Cooper M.S., Hewison M., Stewart P.M. Glucocorticoid activity, inactivity and the osteoblast // J. Endocrinol., 1999, v.163, P.159-164.

70. D'Ippolito G., Schiller P.C., Ricordi C., Roos B.A., Howard G.A. Age-related osteogenic potential of mesenchymal stromal cells from human vertebral bone marrow // J. Bone Miner Res., 1999, v. 14, P.l 115-1122.

71. Daozang Cai, Marty-Roix R., Hu-Ping Hsu, Spector M. Lapine and canine bone marrow stromal cells contain smooth muscle actin and contract a collagen-glycosaminoglycan matrix // Tiss. Engineer., 2001, v.7, N.6, P.829-841.

72. Davila J.C., Cezar G.G., Thiede M., Strom S., Miki T., Trosco J. Use and application of stem cells in toxicology // Tox. Sci., 2004, v.79, N.2, P.214-223.

73. DeBari C., Dell'Accio F., Tulzanowski P., Luyten F.P. Multipotent mesenchymal stem cells from adult human synovial membrane // Arthritis and Reumatism, 2001, v.44, P.1928-1942.

74. DeBari C., Dell'Accio F., Vandenabeele F., Vermeesh J.R., Raymackers J.M., Luyten F.P. Skeletal muscle repair by adult human mesenchymal stem cells from synovial membrane // J. Cell Biol., 2003, v. 160, P.909-918.

75. Deng W., Obrocka M., Fischer I., Procop D.J. In vitro differentiation of human marrow stromal cells into early progenitors of neural cells by conditions that increase intracellular cyclic AMP // Biochem Biophys Res Comm., 2001, v. 282, P.148-152.

76. Djouad F., Plence P., Bony C., Tropel P., Apparaily F., Sany J., Noel D., Jorgensen C. Immunosuppressive effect of mesenchymal stem cells favors tumor growth in allogeneic animals // Blood., 2003, v. 102, P.3837-3844.

77. Donovan P. J., Gearhart J. The end of the beginning for pluripotent stem sells // Nature, 2001, v.414, N.6859, P.92-97.

78. Dragoo J.L., Samimi B., Zhu M., Hame S.L., Thomas B., Lieberman J.R., Hedrik M.H., Benhaim P. Tissue-engineered cartilage and bone using stem cells from human infrapatellar fat pads // J. Bone Joint Surg., 2003, v.85B, P.740-747.

79. Drummond-Barbosa D., Spradling A. Stem cells and their progeny respond to nutritional changes during Drosophila oogenesis // Dev. Biol., 2001, v.231, P.265-278.

80. Duci P., Zhang R., Geoffroy V., Ridall A.L., Karsenty G. Osf2/Cbfal: a transcriptional activator of osteoblast differentiation // Cell., 1997, v.89, P.747-754.

81. Eglitis MA, Mezey E. Hematopoietic cells differentiate into both microglia and macroglia in the brains of adult mice // Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1997, v.94, P.4080-4085.

82. Eschbach J.W. Jr, Epstein R.B., Burnell J.M., Thomas E.D. Physiologic observations in human cross circulation // N. Engl. J. Med., 1965, v.273, P.997-1003.

83. Fernandes J.C., Martel-Pelletier J., Pelletier J.P. The role of cytokines in osteoarthritis pathophysiology // Biorheology., 2002, v.39, P.237-246.

84. Ferrari G., Cusella-De Angelis G., Coletta M., et al. Muscle regeneration by bone marrow-derived myogenic progenitors // Science., 1998, v.279, P.1528-1530

85. Fleming J.E., Cornell C.N., Muschler G.F. Bone cells and matrices in orthopedic tissue engineering // Orthop. Clin. North America., 2000, v.31, N.3,P.617-639.

86. Friedenstein A.J, Petrakova K.V. Osteogenesis in transplants of bone marrow cells // J. Embr. Exp. Morphol., 1966, v. 16, P.381-390.

87. Fukuda K. Application of mesenchymal stem cells for the regeneration of cardiomyocyte and its use for cell transplantation therapy // Hum. Cell, 2003, v.16, N.3, P.83-94.

88. Gat U, DasGupta R, Degenstein L, Fuchs E. De novo hair follicle morphogenesis and hair tumors in mice expressing a truncated p-catenin in skin // Cell, 1998, v.95, P.605-614.

89. Gimble J.M. Adipose-derived therapeutics // Expert Opinion on Biological Therapy, 2003, v.3, P.705-713.

90. Gojo S, Gojo N, Takeda Y, Mori T, Abe H, Kyo S, Hata J, Umezawa A. In vivo cardiovasculogenesis by direct injection of isolated adult mesenchymal stem cells // Exp. Cell Res, 2003, v.288, P.51-59.

91. Goldring M.B. Anticytokine therapy for osteoarthritis // Expert Opinion on Biological Therapy, 2001, v. 1, P.817-829.

92. Graf T. Differentiation plasticity of hematopoietic cells // Blood, 2002, v.99, P.3089-3101.

93. Grant MB, May WS, Caballero S, et al. Adult hematopoietic stem cells provide functional hemangioblast activity during retinal neovascularization//Nat. Med, 2002, v.8, P.607-612.

94. Grigorian A.S., Grudianov A.I., Erokhin A.I. Efficiency of M-22 human fibroblasts culture as a tissue engineering factor in plastic repair mandibular bone defects. Stomatologii (Mosk) 2002;81(5): 19-25.

95. Gronthos S., Franklin D.M., Leddy H.A., Robey P.G., Storms R.W., Gimble J.M. Surface protein characterization of human adipose tissue-derived stromal cells //J. Cell Physiol., 2001., v. 189., P.54-63.

96. Gronthos S., Mankani M., Brahim J., Gehron Robey P., Shi S. Postnatal human dental pulp stem cells (DPSCs) in vitro and in vivo // Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 2000, v.91., 13625-13630.

97. Guo Zikuan, Yang J., Liu X., Li X., Hou C., Tang P., Mao N. Biological features of mesenchymal stem cells from human bone marrow. Chinese medical Journal 2001 ;114 (9):950 953.

98. Gussoni E, Soneoka Y, Strickland CD, et al. Dystrophin expression in the mdx mouse restored by stem cell transplantation // Nature., 1999, v.401, P.390-394.

99. Harada H., Kettunen P., Jung H.S., Mustonen T., Wang Y.A., Thesleff I. Localization of putative stem cells in dental epithelium and their association with notch and FGF signaling // J. Cell Biol., 1999, v. 147, N1, P. 105-120.

100. Hardy M.H. The secret life of hair follicle // Trends Genet., 1992, v.8, P.159-166.

101. Harris C.T, Cooper L.F. Comparison of bone graft matrices for human stem cell-directed osteogenesis // J. Biomed. Mater. Res., 2004, v.86A, N.4, P.747-755.

102. Haynesworth S.E., Baber M.A., Caplan A.I. Cell surface antigens on human marrow-derived mesenchymal cells are detected by monoclonal antibodies//Bone., 1992, v. 13, P.69-80.

103. Hematti P, Sloand EM, Carvallo CA, et al. Absence of donor-derived keratinocyte stem cells in skin tissue cultured from patients aftermobilized peripheral blood hematopoietic stem cell transplantation // Exp. Hematol., 2002, v.30, P.943-949.

104. Horwitz E.M., Prockop D.J., Fitzpatrick L.A., et al. Transplantability and therapeutic effects of bone marrow-derived mesenchymal cells in children with osteogenesis imperfecta//Nat. Med., 1999, v.5, P.309-313.

105. Hosoya M., Maruoka Y., Oda M., Asahina I., Ichinose S., Omura K. Bone with a Vascular Flap Induced from Fat Tissue with the Use of rb-BMP in Rats. Journal of Dental Research 82(8): 581-584, 2003.

106. Huang J., Zuk P.A., Jones N.F., Zhu M., Lorenz H.P., Hedrick M.H., Benheim P. Chondrogenic potential of multipotential cells from human adipose tissue // Plast. Reconstr. Surg., 2004, v.l 13, N.2, P.585-594.

107. Huelsken J., Vogel R., Erdmann B., Cotsarelis G. |3-catenin controls hair follicle morphogenesis and stem cell differentiation in the skin // Cell, 2001, v.105, P.533-545.

108. Jankowski R.J., Deasy B.M., Huard J. Muscle-derived stem cells // Gene Therapy., 2002, v.9, P.642-647.

109. Johnstone B., Hering T.M., Caplan A.I., Goldberg V.M., Yoo J.U. In vitro chondrogenesis of bone marrow-derived mesenchymal progenitor cells // Exp. Cell Res., 1998, v.238, P.265-272.

110. Jorgensen C., Noel D., Apparailly F., Sany J. Stem cells for repair of cartilage and bone: the next challenge in osteoarthritis and rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis., 2001, V.60, N.4, P.305-309.

111. Kadiyala S., Young R.G., Thiede M.A., Bruder S.P. Culture expanded canine mesenchymal stem cells possess osteochondrogenic potential in vivo and in vitro // Cell Transplant., 1997, v.6, P.125-134.

112. Katz A., Tholpady A., Tholpady S., Shang H., Ogle R. Cell surface and transcriptional characterization of human adipose-derived adherent stromal (hADAS) cells. Stem Cells 2005; 23: 412-423.

113. Keller G., Sebastian J., Lacombe U., Toft K., Lask G., Revazova E. Safety of injectable autologous human fibroblasts. Bull Exp.Biol. Med. 2000 Aug;130(8):786-789.

114. Kha HT, Basseri B, Shouhed D et al. Oxysterols regulate differentiation of mesenchymal stem cells: pro-bone and anti-fat // J. Bone Miner Res., 2004, v. 19, N.5, P.830-840.

115. Kleeberger W., Rothamel T., Glockner S., Flemming P., Lehmann U., Kreipe H. High frequency of epithelial chimerism in liver transplants demonstrated by microdissection and STR-analysis // Hepatology., 2002, v.35,P.l 10-116.

116. Kobayashi T., Hamano K., Li T.S., Katoh T., Kobayashi S., Matsuzaki M., Esato K. Enhancement of angiogenesis by the implantation of self bone marrow cells in a rat ischemic heart model // J. Surg. Res., 2000, v.89, P. 189-195.

117. Komlev V.S., Barinov S.M., Koplik E.V. Porous hydroxyapatite microgranules for time-controlled drug delivery, in "Ceramics, cells andtissues. Vol. 7, edts. A.Ravaglioli and A. Krajewski". Faenza: Techna, 2001.

118. Korbling M, Katz RL, Khanna A, et al. Hepatocytes and epithelial cells of donor origin in recipients of peripheral-blood stem cells // N. Engl. J. Med., 2002, v.346, P.738-746.

119. Korbling M., Anderlini P. Peripheral blood stem cell versus bone marrow allotransplantation: does the source of hematopoietic stem cells matter? //Blood., 2001, v.98, P.2900-2908.

120. Korinek V. Depletion of epithelial stem-cell compartments in the small intestine of mice lacking Tcf-4 //Nature Genet., 1998, v.19, P.379-383.

121. Kotev-Emeth S., Savion N., Pri-chen S., Pitaru S. Effect of maturation on the osteogenic response of cultured stromal bone marrow cells to basic fibroblast growth factor//Bone., 2000, v.21, P.777-783.

122. Krampera M., Glennie S., Dyson J., Scott D., Laylor R., Simpson E., Dazzi F. Bone marrow mesenchymal stem cells inhibit the response of naive and memory antigen-specific T- cells to their cognate peptide // Blood., 2003, v.101, P.3722-3729.

123. Krause DS, Theise ND, Collector MI, et al. Multi-organ, multi-lineage engraftment by a single bone marrow-derived stem cell // Cell., 2001, v.105, P.369-377.

124. Krebsbach P.H., Kuznetsov S.A., Bianco P., Robey P.G. Bone marrow stromal cells: characterization and application // Crit. Rev. Oral Biol. Med., 1999, v.10, N.2, P.165-181.

125. Kuznetsov S.A., Mankani M.N., Gronthos S., Satomura K., Bianco P.G. Circulating skeletal stem cells. J. Cell. Biol. 2001 May 28;153(5):1133-1140.

126. Kuznetsov S.A., Mancani M.H., Gronthos S., Satomura K., Bianco P., Robey P.G. Circulating skeletal stem cells // J. Cell Biol., 2001, v. 153, N.5.P.1133-1139.

127. Lagaaij E.L., Cramer-Knijnenburg G.F., van Kemenade F.J., van Es L.A., Bruijn J.A., van Krieken J.H. Endothelial cell chimerism after renal transplantation and vascular rejection // Lancet., 2001, v.357, P.33-37.

128. LeBlanc K., Tammik C., Rozendahl K., Zetterberg E., Ringden O. HLA expression and immunologic properties of differentiated and undifferentiated mesenchymal stem cells // Exp. Hematol., 2003, v.31, P.890-896.

129. Lin Y., Weisdorf D.J., Solovey A., Hebbel R.P. Origins of circulating endothelial cells and endothelial outgrowth from blood // J. Clin. Invest., 2000, v.105, P.71-77.

130. Loveil-Badge R. The future for stem cell research // Nature, 2001, v.414, N.6859, P.88-91.

131. Majumdar M.K., Keane-Moore M., Buyaner D., Hardy W.B., Moorman M.A., Mcintosh K.R., Mosca J.D. Characterization and functionality of cell surface molecules on human mesenchymal stem cells // J. Biomed. Sci.,2003, v.10, P.228-241.

132. Malaval L., Madrowski D., Gupta A.K., Aubin G.E. Cellular expression of bone-related proteins during in vitro osteogenesis in rat bone marrow stromal cell cultures // J.Cell Physiol., 1994, v.158, P.552-572.

133. Martin I., Muraglia A., Campanile G., Cancedda R., Quarto R. Fibroblast growth factor-2 supports ex vivo expansion and maintenance of osteogenic precursors from human bone marrow // Edocrinology., 1997, v.138, P.4456-4462.

134. Masuda H., Kalka C., Asahara T. Endothelial progenitor cells for regeneration. Hum Cell 2000;13:153-160.

135. Masuya M, Drake CJ, Fleming PA, et al. Hematopoietic origin of glomerular mesangial cells // Blood., 2003, v.101, P.2215-2218.

136. McBride C., Gaupp D., Phinney D.G. Quantifying levels of transplanted murine and human mesenchymal stem cells in vivo by real-time PCR // Cytotherapy., 2003, v.5, N.l, P.7-18.

137. McKinney-Freeman S.L., Jackson K.A., Camargo F.D., Ferrari G., Mavilio F., Goodell M.A. Muscle-derived hematopoeietic stem cells are hematopoeietic in origin // Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2002, v.99, P.1341-1346.

138. McKinney-Freeman S.L., Majka S.M., Jackson K.A., Norwood K., Hirschi K.K., Goodell M.A. Altered phenotype and reduced function of muscle-derived hematopoeietic stem cells // Exp. Hematol., 2003, v.31, P.806-814.

139. McLaren A. Ethical and social considerations of stem cell research // Nature, 2001, v.414, N.6859, P.l29-131.

140. Meng X. Regulation of cell fate decision of undifferentiated spermatogonia by GDNF // Science, 2000, v.287, P. 1489-1493.

141. Mezey E, Chandross KJ, Harta G, Maki RA, McKercher SR. Turning blood into brain: cells bearing neuronal antigens generated in vivo from bone marrow // Science., 2000, v.290, P. 1779-1782.

142. Mezey E., Key S., Vogelsang G., Szalayova I., Lange G.D., Crain B. Transplanted bone marrow generates new neurons in human brains // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A., 2003, v.100, P.1364-1369.

143. Miura M., Gronthos S., Zhao M., Lu B., Fisher L.W., Robey P.G., Shi S. SHED: stem cells from human exfoliated deciduous teeth // Proc. Natl. Acad. Sci USA., v. 100, P.5807-5812.

144. Morizono K., DeUgarte D.A., Zhu M., Zuk P., Elbarbary A., Ashjian P., Benhaim P., Chen I.S., Hedrick M.H. Multilineage cells from adipose tissue as gene delivery vehicles // Hum. Gene Ther., 2003, v.14, N.l, P.59-66.

145. Miiller P., Pfeiffer P., Koglin J., et al. Cardiomyocytes of noncardiac origin in myocardial biopsies of human transplanted hearts // Circulation., 2002, v. 106, P.31-35.

146. Muraglia A., Cancedda R., Quarto R. Clonal mesenchymal progenitors from human bone marrow differentiate in vitro according to hierarchical model // J. Cell Sci., 2000, v. 113, P.l 161-1166.

147. Murphy J.M., Dixon K., Beck S., Fabian D., Feldman A., Barry F. Reduced chondrogenic and adipogenic activity of mesenchymal stem cells from patients with advanced osteoarthritis // Arthritis Rheumatism., 2002, v.46, P.704-713.

148. Murphy M., Fink D.J., Hunziker E.B., Barry F.P. Stem cell therapy in a caprine model of osteoarthritis // Arthritis Rheumatism., 2003, v.48, P.3464-3474.

149. Muschler G., Boehm C., Easley K. The harvest of osteoblastic progenitors from human bone marrow by aspiration: The influence of aspiration volume // J. Bone Joint Surg. Am., 1997, v.19, P. 1699-1709.

150. Nakagawa K., Abukawa H., Shin M.Y., Terai H. et al. Osteoclastogenesis on tissue-engineered bone // Tissue Eng., 2004, v.10, N.l-2, P.93-100.

151. Nevo Z., Robinson D., Horowitz S., Hasharoni A., Yaynov A. The manipulated mesenchymal stem cells in regenerated skeletal tissues. Cell Transplant. 1998 Jan-Feb;7(l):63-70.

152. Noth U., Osyczka A.M., Tuli R., Hickok N.J., Danielson K.G., Tuan R.S. Multi-lineage mesenchymal differentiation potential of human trabecular bone-derived cells // J. Orthop. Res., 2002, v.20, P.1060-1069.

153. O'Driscoll S.W., Saris D.B., Ito Y., Fitzsimmons J.S. The chondrogenic potential of periosteum decreases with age // J. Orthop. Res., 2001, v. 19, P.95-103.

154. Ohta H., Yomogida K., Dohmae K., Nishimune Y. Regulation of proliferation and differentiation in spermatogonial stem sells. The role of c-kit and its ligand SCF //Development, 2000, v. 127, P.2025-2131.

155. Okamoto R., Yajima T., Yamazaki M., et al. Damaged epithelia regenerated by bone marrow-derived cells in the human gastrointestinal tract // Nat. Med., 2002, v.8, P.1011-1017.

156. Ono K., Yoshihara K., Suzuki H., Tanaka K.F., Takii T., Onozaki K., Sawada M. Preservation of hematopoietic properties in transplanted bone marrow cells in the brain // J. Neurosci. Res., 2003, v.12, P.503-507.

157. Oreffo R.O., Bord S., Triffitt J.T. Skeletal progenitor cells and ageing human populations //Clin. Sci., 1998, v.94, P.549-555.

158. Orlic D., Arai A.E., Sheikh F.H., et al. Cytokine mobilized CD34+ cells do not benefit rhesus monkeys following induced myocardial infarction // Blood., 2002, v.100, Suppl 1, P.28a-29a. abstract.

159. Orlic D., Kajstura J., Chimenti S., et al. Mobilized bone marrow cells repair the infarcted heart, improving function and survival // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A., 2001, v.98, P.10344-10349.

160. Orlic D., Kajstura J., Chimenti S., Jakoniuk I., Anderson S.M., Li B., Pickel J., McKay R., Nadal-Ginard B., Bodine D.M., Leri A., Anversa P. Bone marrow cells regenerate infracted myocardium // Nature., 2001, v.410, P.701-705.

161. Oshima H., Rochat A., Kedzia C., Kobayashi K., Barrandon Y. // Morphogenesis and renewal of hair follicles from adult multipotent stem cells // Cell, 2001, v.104, P.233-245.

162. Petersen BE, Bowen WC, Patrene KD, et al. Bone marrow as a potential source of hepatic oval cells // Science., 1999, v.284, P.l 168-1170

163. Phinney D.G., Kopen G., Isaacson R.L., Prockop D.G. Plastic adherent stromal cells from the bone marrow of commonly used strains of inbred mice: variations in yield, growth, and differentiation // J. Cell Biochem., 1999, v.72, P.570-585.

164. Pittenger M.F., Mackay A.M., Beck S.C., Jaiswal R.K., Douglas R., Mosca J.D., Moorman M.A., Simonetti D.W., Craig S., Marschak D.R. Multilineage potential of adult human mesenchymal stem cells // Science., 1999, v.284, P. 143-147.

165. Ponticiello M.S., Schinagl R.M., Kadiyala S., Barry F.P. // Gelatin-based resorbable sponge as a carrier matrix for human mesenchymal stem cells in cartilage regeneration therapy // J. Biomed. Mater. Res., 2000, v.52, P.246-255.

166. Qi-Long Ying, Nichols J., Evans E.P., Smith A.G. Changing potency by spontaneous fusion //Nature., 2002, v.416, N.6880, P.545-548.

167. Ringe J., Kaps C, Schmitt B., Buscher K., Bartel J., Smolian H., Schultz O., Burmester G.R., Haupl T., Sittinger M. Porcine mesenchymal stemcells. Induction of distinct cell lineages // Cell Tiss. Res., 2002, v.307, P.321-327.

168. Robinson D., Efrat, Mendes D.G., Halperin, Nevo Z. Implants composed of carbon fiber mesh and bone-marrow-derived, chondrocyte-enriched for joint surface reconstruction. Bull Hosp. Jt Dis. 1993 Spring;53(l):75-82.

169. Rombouts W.J., Ploemacher R.E. Primary murine MSC show highly efficient homing to the bone marrow but lose homing ability following culture // Leukemia., 2003, v. 17, P.160-170.

170. Rutenberg M.S, Hamazaki T., Sigh A.M., Terada N. Stem cell plasticity, beyond alchemy // Int. J. Hematol., 2004, v.19, N.l, P. 15-21.

171. Rutherford R.B., Moali M., Franceschi R.T., Wang D., Gu K., Krebsbach P.H. Bone morphogenetic protein-transduced human fibroblasts convert to osteoblast and form bone in vivo // Tiss. Engineering., 2002, v.8, N.3, P.441-452.

172. Sachez-Ramos J.R. Neural cells derived from adult bone marrow and umbilical cord blood // J. Neurosci. Res., 2002, v.69, P.880-893.

173. Saiura A., Sata M., Hirata Y., Nagai R., Makuuchi M. Circulating smooth muscle progenitor cells contribute to atherosclerosis // Nat. Med., 2001, v.7, P.382-383.

174. Salaszny K., Williams W.A., Boskey A., Batorsky A., Plopper G.E. Adhesion to Vitronectin and Collagen I promotes osteogenic differentiation of human mesenchymal stem cells. Journal of Biomedicine and Biotechnology 2004:1(2004) 24-34.

175. Sata M., Saiura A., Kunisato A., et al. Hematopoietic stem cells differentiate into vascular cells that participate in the pathogenesis of arteriosclerosis // Nat. Med., 2002, v.8, P.403-409.

176. Schantz J-T., Hutmacher D.W., Chim H., Ng K.W., Lim T.C., Teoh S.H. Induction of ectopic bone formation by using human periosteal cells incombination with a novel scaffold technology // Cell transplantation., 2002, v.l 1, N.2, P.125-138.

177. Schneider G.B., Perinpanayagam H., Clegg M., Zaharias R., Seabold D., Keller J., Stanford C. Implant Surface Roughness Affects Osteoblast Gene expression //J. Dent. Res., 2003, v.82, N5, P.372 376.

178. Schofield R. The relationship between the spleen colony-forming cell and the haemopoetic stem cell // Blood cells, 1978, v.4, N.l, P.7-25.

179. Scholz G., Pohl I., Genschow E., Klemm M., Spielmann H. Embryotoxicity screening using embryonic stem cells in vitro: correlation to in vivo teratogenicity // Cell Tiss. Organs, 1999, v. 165, P.203-211.

180. Shamblott M.J. Derivation of pluripotent stem cells from cultured human primordial germ cells // Proc. Natl Acad. Sci. USA, 1998, v. 95, P. 1372613731.

181. Shea L.D., Wang D., Franceschi R.T., Mooney D.J. Engineered bone development from a pre-osteoblast cell line on three-dimensional scaffolds // Tiss. Engineer., 2000, v.6, N.6, P.605-616

182. Shin M, Yoshimoto H., Vacanti JP. In vivo bone tissue engineering using mesenchymal stem cells on a novel elctrospum nanofibrous scaffold // Tissue Eng., 2004, v. 10, N.l-2, P.33-41.

183. Shinohara T., Orwig K.E., Avarbock M.R., Brinster L.R. Remodeling of the postnatal mouse testis is accompanied by dramatic changes in stem sell number and niche accessibility // Proc. Natl Acad. Sci. USA, 2001, v.98, P.6186-6191.

184. Simmons P.J., Torok-Storb B., Identification of stromal cell precursors in human bone marrow by a novel monoclonal antibody, STRO-1 // Blood., 1991, v.78, P.55-62.

185. Simper D., Stalboerger P.G., Panetta C.J., Wang S., Caplice N.M. Smooth muscle progenitor cells in human blood // Circulation., 2002, v. 106, P. 1199-1204.

186. Slack J.M.W. Stem cells in epithelial tissues // Science, 2000, v.287, P.1431-1433.

187. Sottile V., Halleux C., Bassilana F., Keller H., Seuwen K. Stem cell characteristics of human trabecular bone-derived cells // Bone., 2002 v.30, P.699-704.

188. Spradling A., Drummond-Barbosa D., Kai T. Stem cells find their niche // Nature, 2001, v.414, N.6859, P.98-104.

189. Street J., Bao M., deGuzman L., Bunting S., Peale F.V., Jr. Ferrara N., Redmond H.P., Carano R.A.D., Filvaroff E.H. Vascular endothelia growth factor stimulates bone repair by promoting angiogenesis and bone turnover. PNAS July 23,2002 vol. 99 no.15.

190. Takahashi T., Kalka C., Masuda H. Ischemia- and cytokine-induced mobilization of bone marrow-derived endothelial progenitor cells for neovascularization//Nat. Med., 1999, v.5, P.434-438.

191. Taylor G., Lehrer M.S., Jensen P.J., Sun T.-T., Lavker R.M. Involvement of follicular stem cells in forming not only the follicle but also the epidermis // Cell, 2000, v. 102, P.451 -461.

192. Terada N., Hamazaki T., Oka M., et al. Bone marrow cells adopt the phenotype of other cells by spontaneous cell fusion // Nature., 2002, v.416, P.542-545.

193. Terada N., Hamazaki T., Oka M., Hoki M., Mastalerz T.M., Nakano Y., Meyer E.M., Morel L., Petersen B.E., Scott E.W. Bone marrow cellsadopt the phenotype of other cells by spontaneous cell fusion // Nature., 2002, v.416, N.6880, P.542-545.

194. Teraoka K., Ito A.,Maekava K., Omuna K., Tateishi T., Tsutsumi S. Mtchanical Properties of Hydroxyapatite and OH-carboneted Hydroxy apatite Single Crystals. Journal of Dental Research 1998, 77(7): 1560-1568.

195. Theise N.D., Nimmakayalu M., Gardner R., et al. Liver from bone marrow in humans // Hepatology., 2000, v.32, P.l 1-16.

196. Thomson J.A. Embryonic stem cell lines derived from human blastocysts // Science, 1998, v.282, P.l 145-1147.

197. Tran S.D., Pillemer S.R., Dutra A., et al. Differentiation of human bone marrow-derived cells into buccal epithelial cells in vivo: a molecular analytical study // Lancet., 2003, v.361, P.1084-1088.

198. Tse W.T., Pendleton D.J., Beyer W.M., Egalka M.C., Guinan E.C. Suppression of allogeneic T-cell proliferation by human marrow stromal cells: implications in transplantation // Transplantation., 2003, v.75, P.389-397.

199. Tuli R., Tuli S., Nandi S., Wang M., Alexander P., Haleem-Smith H., Hozack W., Manner P., Danielson K., Tuan R. Characterization of multipotentia mesenchimal progenitor cells derived from human trabecular bone. Stem cells 2003; 21: 681-693.

200. Vallieres L., Sawchenko P.E. Bone marrow-derived cells that populate the adult mouse brain preserve their hematopoietic identity // J. Neurosci., 2003, v.23,P.51-97-5207.

201. Van den Dolder J., Spauwen P.H.M., Jansen J.A. Evaluation of various seeding techniques for culturing osteogenic cells on titanium fiber mesh // Tissue Engineering., 2003., v.9, N.2, P.315-325.

202. Vasioukhin V., Bauer C., Degenstein L., Wise B., Fuchs E. Hyperproliferation and defects in epithelial polarity upon conditional ablation of a-catenin in skin // Cell, 2001, v. 104, P.605-617.

203. Wagers A.J., Sherwood R.I., Christensen J.L., Weissman I.L. Little evidence for developmental plasticity of adult hematopioetic stem cells // Science., 2002, v.297, P.2256-2259.

204. Wagers A.J., Weissman I.L. Plasticity of adult stem cells // Cell, 2004, v.116, N.3, P.639-648.

205. Wakitani S., Saito T., Caplan A.I. Myogenic cells derived from rat bone marrow mesenchymal stem cells exposed to 5-azacytidine // Muscle Nerve., 1995, v.18, P.1417-1426.

206. Wang J., Glimcher M.J. Characterization of matrix-induced osteogenesis in rat calvarial bone defects: II. Origins of bone-forming cells // Calcif. Tiss. Int., 1999, v.65, P.486-493.

207. Wang L., Li Y., Chen X., Chen J., Gautam S.C., Xu Y., Chopp M. MCP-1, MIP-1, IL-8 and ischemic cerebral tissue enhance human bone marrow stromal cell migration in interface culture // Hematology., 2002, v.7, P.113-117.

208. Watt F. In: Stem cell biology, eds.: Marshak D.R., Gardner R.L., Gottlieb D. // Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor: 2001, P.439-453.

209. Weimann J.M., Charlton G.A., Brazelton T.R., Hackman R.C., Blau H. Contribution of transplanted bone marrow cells to Purkinje neurons in human adult brains // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A., 2003, v. 100, P.2088-2093.

210. Westin S., Kurokawa R., Nolte R.T., Wisely G.B., Mclnerney E.M., Rose D.W., Milburn M.V., Rosenfield M.G., Glass S.K. Interactions controlling the assembly of nuclear-receptor heterodimers and co-activators // Nature., 1988, v.395, P. 199-202.

211. Wickham M.Q., Erickson G.R., Gimble J.M., Vail T.P., Guilak F. Multipotent stromal cells derived from the infrapatellar fat pad of the knee // Clin. Orthop, 2003, P. 196-212.

212. Wilmut I., Schnieke A.E., McWhir J., Kind A.J., Campbell K.H. Viable offspring derived from fetal and adult mammalian cells // Nature, 1997, v.385, P.810-813.

213. Woodbury D., Reynolds K., Black I.B. Adult bone marrow stromal stem cells express germline, ectodermal, endodermal and mesodermal genes prior to neurogenesis //J. Neurosci. Res., 2002, v.69, P.908-917.

214. Wright D.E., Wagers A.J., Gulati A.P., Johnson F.L., Weissman I.L. Physiological migration of hematopoietic stem and progenitor cells // Science., 2001, v.294, P.1933-1936.

215. Wright N.A. Epithelial stem cell repertoire in the gat: clues to the origin of cell lineages, proliferative units and cancer // Int. J. Exp. Pathol, 2000, v.81, P.117-143.

216. Wurmser A.E., Gage F.H. Cell fusion causes confusion // Nature., 2002, v.416, N.6880, P.485-488.

217. Yang Li-ye, Liu X-m, Sun B, Hui G-z, Fei J, Guo L-h. Adipose tissue-derived stromal cells express neuronal phenotypes // Chin. Med. J, 2004, v.116, N.3, P.425-429.

218. Yang Y, Bumgardner J.D, Cavin R, Carnes D.L, Ong J.L. Osteoblast Precursor Cell Attachment on Heat-treated Calcium Phosphate Coatings // J. Dent. Res, 2003, v.82, N6, P.449 453.

219. Zuk P.A, Zhu M, Ashjian P, De Ugarte D.A, Huang J.I, Mizuno H, Alfonso Z.C, Fraser J.K, Benhaim P, Hedrick M.H. Human adipose tissue is a source of multipotent stem cells // Mol. Biol. Cell, 2002, v. 13, N.12, P.4279-4295.

220. Zuk P.A, Zhu M, Mizuno H, Huang J.B.S, Futrell J.W, Katz A.J, Benhaim P, Lorenz H.P, Hedrick M.H. Multilineage cells from human adipose tissue: Implications for cell-based therapy // Tissue Engineering, 2001, v.7, N.2,P.211-228.