Оптимизация терапии гирсутизма у пациенток с синдромом поликистозных яичников тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.01, Манухина, Екатерина Игоревна

• Манухина, Екатерина Игоревна
• 2005

Оглавление диссертации Манухина, Екатерина Игоревна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Физиология роста волос на андрогензависимых областях тела.

1.2. Механизмы гиперандрогении при синдроме поликистозных яичников.

1.3. Принципы диагностики и лечения гирсутизма у больных синдромом поликистозных яичников.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Клиническая характеристика обследованных больных.

3.2. Результаты трансвагинальной эхографии.

3.3. Гормональный гомеостаз у больных СПКЯ.

3.4. Метаболические нарушения у обследованных больных СПКЯ.

3.5. Содержание ПССГ в крови больных СПКЯ и индексы свободных андрогенов.

ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ.

4.1. Терапия гирсутизма у больных ожирением.

4.2. Терапия гирсутизма у пациенток с нормальной массой тела.

4.3. Эффективность клиновидной резекции яичников в лечении гирсутизма у больных СПКЯ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оптимизация терапии гирсутизма у пациенток с синдромом поликистозных яичников»

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) до настоящего времени является одной из наиболее актуальных проблем гинекологической эндокринологии. Среди больных с гирсутизмом СПКЯ выявляется по данным различных авторов от 29 до 74 % (Barnes R.B., 1994, Carmina Е., Lobo R.A., 1999). Такая вариабельность обусловлена отсутствием четких критериев диагностики СПКЯ, поскольку, несмотря на многочисленные исследования, патогенез до конца не известен. Изучение различных механизмов патогенеза показало многофакторность развития СПКЯ с вовлечением различных органов и систем, в частности гипоталамо-гипофизарного комплекса, овариальных и экстраовариальных факторов. Учитывая значительную вариабельность клинических и эндокринологических проявлений, большинство клиницистов диагноз СПКЯ устанавливают на основании трех главных критериев: клинической картине, биохимических исследованиях и эхографических признаков ПКЯ (Серов В.Н. 1995, Сметник В.П., Тумилович Л.Г. 1995, Franks S., 1995).

Последнее десятилетие внимание исследователей было уделено изучению метаболических нарушений и их роли в патогенезе СПКЯ. Показано, что у 30-60% пациенток с СПКЯ независимо от массы тела имеет место инсулинорезистентность и, как следствие, гиперинсулинемия (Dunaif А., 1997, Nestler J.E., 1997). Достаточно полно исследована роль инсулина в овариальном стероидогенезе, которая сводится к усилению ЛГ-зависимого синтеза тестостерона. Это приводит к усугублению яичниковой гиперандрогении, что клинически проявляется усилением гирсутизма. Кроме того, инсулин подавляет в печени синтез глобулинов, связывающих половые стероиды, что способствует повышению в крови концентрации свободного, биологически активного тестостерона. Это является еще одним фактором, усиливающим избыточный рост волос на андрогензависимых областях тела у инсулинорезистентных больных СПКЯ. Становится очевидным, что эти метаболические нарушения усугубляя эндокринологические изменения при СПКЯ приводят к неэффективности терапии, как бесплодия и нарушений менструального цикла, так и гирсутизма. Лечение дерматологических проявлений СПКЯ было и остается наиболее трудной задачей, поскольку степень выраженности гирсутизма не коррелирует с концентрацией тестостерона, а во многом зависит от особенностей периферического метаболизма андрогенов в тканях-мишенях. Модификации множества схем лечения гирсутизма не привели к ожидаемым результатам, поскольку не учитывались эндокринно-метаболические и клинико-морфологические особенности СПКЯ. В свете современных представлений о патофизиологии СПКЯ ясно, что традиционная антиандрогенная терапия гирсутизма не может быть эффективной без коррекции метаболических нарушений, усугубляющих клинические и биохимические проявления гиперандрогении. Более того, наиболее распространенный метод лечения гирсутизма - эпилляция различными видами энергии у больных СПКЯ также приводит к временному эффекту, поскольку является симптоматической терапией.

Внимание практических врачей направлено в основном на регуляцию менструального цикла и лечение бесплодия, сопутствующего СПКЯ. Однако, особое внимание клиницистов должны заслуживать также молодые пациентки с СПКЯ, у которых избыточное оволосение способствует формированию комплекса неполноценности, проявляющегося гаммой нейропсихических реакций, депрессией, конфликтами в семье, что отражается на их социальной активности и снижает трудоспособность. Поэтому проблема терапии гирсутизма у больных СПКЯ приобретает не только медицинскую, но и социальную значимость.

Исходя из вышеизложенного, становится очевидным, что оптимизация эффективной терапии гирсутизма с учетом коррекции метаболических нарушений, часто сопутствующих СПКЯ, является актуальной медико-социальной проблемой.

Цель настоящего исследования - улучшение социальной адаптации пациенток с СПКЯ путем разработки дифференцированных методов лечения гирсутизма с учетом клинико-морфологических и эндокринно-метаболических особенностей заболевания.

Достижение указанной цели требовало решения следующих задач:

1. Выделить клинико-морфологические формы СПКЯ на основании клинико-лабораторных методов обследования.

2. Изучить особенности клинических и эндокринно-метаболических проявлений СПКЯ у больных с различной степенью выраженности гирсутизма.

3. Исследовать содержание ПССГ в крови больных СПКЯ с расчетом индекса свободных андрогенов и провести сравнительный анализ этих показателей в зависимости от степени выраженности гирсутизма, эндокринно-метаболических особенностей заболевания.

4. Проанализировать и оценить эффективность лапароскопической резекции яичников как монотерапии, так и в сочетании с антиандрогенами в лечении гирсутизма.

5. Обосновать дифференцированный подход к выбору методов лечения гирсутизма с учетом клинико-морфологических, эндокринно-метаболических особенностей СПКЯ.

Научная новизна На основании комплексных исследований изучены эндокринно-метаболические и клинико-морфологические особенности у больных СПКЯ. В результате исследования проведен анализ степени выраженности дертамотологических проявлений гиперандрогении в зависимости от эндокринно-метаболических особенностей СПКЯ; определена роль свободных и связанных с белками^ крови фракций тестостерона в клинических проявлениях гиперандрогении у больных СПКЯ. В комплексе лечения гирсутизма впервые использована медикаментозная терапия гиперинсулинемии и ее сочетание с различными антиандрогенами. Впервые проведена сравнительная оценка эффективности различных методов лечения гирсутизма с учетом особенностей эндокринно-метаболических нарушений при СПКЯ. Проведенное исследование позволит определить показания к клиновидной резекции ПКЯ как метода лечения прогрессирующего гирсутизма у больных СПКЯ.

Практическая значимость исследования

Разработанное комплексное лечение гирсутизма у больных СПКЯ с дифференцированным подходом в зависимости от клинических и эндокринно-метаболических особенностей заболевания приводит к стойкому эффекту, что способствует социальной адаптации. Кроме того, включение в комплекс лечения медикаментозной терапии инсулинорезистентности является профилактикой отдаленных последствий СПКЯ: сердечно-сосудистых заболеваний, инсулинонезависимого сахарного диабета, гиперпластических процессов эндометрия.

Положения, выносимые на защиту:

1. Наиболее характерными клиническими и эндокринно-метаболическими проявлениями СПКЯ являются: нарушение менструального цикла по типу олигоменореи, гирсутизм с пубертатного периода; повышение в крови уровня ЛГ более 10 МЕ/л, общего тестостерона более 3 нмоль/л; увеличение соотношения ЛГ/ФСГ более 2,5; гиперинсулинемия более чем у половины больных.

2. Трансвагинальная эхография является не только высокоинформативным методом диагностики, но и позволяет выделить два типа ПКЯ: с диффузным (I тип) и периферическим (П тип) расположением атретичных фолликулов по отношению к гиперплазированной строме, которым присущи клинические и эндокринно-метаболические особенности проявлений С ПКЯ.

3. Степень выраженности гирсутизма не коррелирует с концентрацией андрогенов в крови. У больных с тяжелыми формами гирсутизма выявляется II тип ПКЯ и гипепринсулинемия.

4. Дифференцированная антиандрогенная терапия в зависимости от клинико-морфологических и эндокринно-метаболических особенностей заболевания повышает эффективность лечения гирсутизма у больных С ПКЯ.

Структура и объем диссертации

Работа построена по традиционному плану и состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы; изложена на 145 страницах машинописного текста, содержит 11 таблиц и 12 рисунков. Библиография включает 193 литературных источника, в том числе 20 отечественных и 173 зарубежных автора.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Манухина, Екатерина Игоревна

ВЫВОДЫ

1. Выраженный гирсутизм ассоциирован с мужским типом ожирения, и отмечался у 58,7% и 32,4% пациенток с избыточной и нормальной массой тела, соответственно.

2. Трансвагинальная эхография выявила 2 типа ПКЯ: I тип-диффузное и II тип - периферическое расположение фолликулов по отношению к гиперэхогенной строме. I тип ПКЯ наблюдали чаще у больных СПКЯ со II степенью гирсутизма, IIтип ПКЯ - у пациенток с Ш степенью гирсутизма независимо от массы тела. У 92,8% пациенток с выраженным гирсутизмом объем яичников был более 20см3. ^о^ j

3. Эндокринологические нарушения у подавляющего большинства больных характеризовались увеличением ЛГ более 10 МЕ/л и соотношения ЛГ/ФСГ более 2,5, повышением концентраций общего тестостерона более 2,5 нмоль/л и не коррелировали со степенью выраженности гирсутизма. Повышенные в крови концентраций ДГЭА-С выявлены как у пациенток с ожирением, так и у больных с нормальной массой тела и ассоциированы с выраженным гирсутизмом.

4. Метаболические нарушения - инсулинорезистентность и, как следствие, гиперинсулинемия выявлены у 38,2% и 69,6% пациенток с нормальной и избыточной массой тела, соответственно. Выраженный гирсутизм у инсулинорезистентных пациенток обнаружен в 26,5% и 52,2% при нормальной и избыточной массе тела.

5. Определение в крови концентраций ПССГ с расчетом ИСА является наиболее чувствительным тестом в диагностике гиперандрогении у больных СПКЯ. У пациенток с выраженным гирсутизмом содержание ПССГ достоверно ниже, а значения ИСА - выше не только по сравнению с практически здоровыми женщинами, но и больными с умеренным гирсутизмом.

6. У инсулинорезистентных пациенток на I этапе в комплексе с метаболической терапией эффективно комбинированное применение аГнРГ (бусерелина) с флутамидом или верошпироном. Вторым этапом после нормализации метаболических нарушений аГнРГ отменяли и назначали низкодозированные контрацептивы (мерсилон). У пациенток с нормальной массой тела и нормоинсулинемией на первом этапе проводили комбинированное лечение Диане-35 с флутамидом. На втором этапе рекомендовали Диане-35 или комбинированное применение флутамида с низкодозированными контрацептивами (мерсилоном). Комплексная дифференцированная поэтапная медикаментозная терапия гирсутизма была эффективна у 87,5 % пациенток с СПКЯ.

7. Хирургическое лечение в объеме клиновидной резекции яичников эндоскопическим доступом у 12,5% больных с прогрессирующим гирсутизмом и неэффективностью медикаментозной терапии способствовало редукции гирсутизма. В результате дополнительного применение антиандрогенов (флутамид или Диане-35) гирсутное число приблизилось к нормальным значениям.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для тяжелых форм гирсутизма характерны следующие клинические, эхографические и эндокринно-метаболические особенности СПКЯ:

- мужской тип ожирения при ИМТ > 30;

- у больных ожирением длительность гиперандрогенной ановуляции более 10 лет;

- П тип ПКЯ - периферическое расположение фолликулов по отношению к строме независимо от массы тела;

- увеличения объема яичников более 20 см3 независимо от типа ПКЯ и других показателей;

- повышенные уровни ДГЭА-С независимо от массы тела, которые только у пациенток с ожирением положительно коррелируют с содержанием кортизола;

- гиперинсулинемия независимо от массы тела и других показателей;

- низкие концентрации ПССГ и высокие значения ИСА.

2. Эффективность антиандрогенной терапии у инсулинорезистентных больных СПКЯ повышается на фоне медикаментозного лечения гиперинсулинемии (метформином). У больных ожирением комплексная метаболическая терапия также включает редукционную диету, физические нагрузки препараты нейромедиаторного действия (меридиа) и ингибиторы желудочно-кишечной липазы (ксеникал).

3. При выраженных формах гирсутизма на первом этапе рекомендуется комбинированное применение антиандрогенов с различным механизмом действия, что оказывает потенцирующий эффект. При выборе препаратов необходимо учитывать их действие на метаболизм глюкозы.

Инсулинорезистентным больным рекомендуется комбинированная терапия аГнРГ и флутамидом (веропгаироном). На втором этапе через 6 мес. рекомендуется комбинировать антиандрогены (флутамид, верошпирон) с низкодизированными контрацептивами (мерсилон). Длительность лечения флутамидом 12-18 мес. Далее пациентки продолжают прием только комбинированных оральных контрацептивов.

У пациенток с нормальной массой тела и чувствительностью к инсулину на первом этапе эффективна комбинированная терапия Диане-35 с флутамидом или верошпироном. Через 6-12 мес. пациентки продолжают прием комбинированных оральных контрацептивов третьего поколения.

4. При неэффективности медикаментозной терапии у больных с прогрессирующим гирсутизм ом рекомендуется хирургическое лечение — клиновидная резекция ПКЯ эндоскопическим доступом. Комбинированная терапия антиандрогенами повышает эффективность хирургического лечения в редукции гирсутизма.

Список литературы диссертационного исследования Манухина, Екатерина Игоревна, 2005 год

1. Алиева Э.А. Синдром поликистозных яичников у женщин репродуктивного возраста. Автореф. дис. докт. мед. наук.- М 1991.

2. Анциферов М.Б., Григорян Щ.Р.,Чернова Т.О. Возможности применения препарата Сиофор (метформина гидрохлорида) у женщин с синдромом поликистозных яичников и избыточной массой тела.// Проблемы репродукции.-2001; №2; с. 3-12.

3. Бернштейн Л.М. Внегонадная продукция эстрогенов. // СП б.- Наука 1998,- №2.- С. 13-19.

4. Бохман Я.В., Бахидзе Е.В., Максимов С.Я. Репродуктивная функция и рак. // Проблемы репродукции.- 1995.- № 5.- С. 42-48.

5. Бурлев В.А., Аванесян Н.С., Гаспаров А.С., Нессен Т., Хенриксен Р., Кириловас Д. Инсулинорезистентность у пациенток с синдромом поликистозных яичников (обзор литературы). // Проблемы репродукции. -2000.-№2. С. 5-10.

6. Вихляева Е.М. в кн. Руководство по эндокринной гинекологии под ред. Е.М. Вихляевой. М. - 1997. - С. 360-395.

7. Гаспаров А.С., Кулаков В.И., Богданова Е.А. Особенности клинического течения и эффективность лечения болезни поликистозных яичников в подростковом и зрелом репродуктивном возрастах. // Проблемы репродукции. 1995.- № 4.- С. 19-21.

8. Геворкян М.А. Эндокринно-метаболические и молекулярно-биологические факторы в восстановлении репродуктивного здоровья уженщин с синдромом поликистозных яичников./ Автореф. дис. докт. мед. наук М.2001.

9. Дуринян Э.Р. Клинико-патогенетическое обоснование дифференцированного подхода к лечению пациенток с синдромом поликистозных яичников.// Автореф. дис . канд. мед. наук. М. - 1997.

10. Коколина В.Ф.Поликистозные яичники// Гинекологическая эндокринология детей и подростков. М.2001:213-231.

11. И. Любимова Л.П., Бирюкова М.С.Дариковская Н.Г.Вирильный синдром при нарушении функции яичников .//Эндокринные заболевания и синдромы. Вирилизм. Москва 2000 :81-101.

12. Манухин И.Б., Тумилович Л.Г., Геворкян М.А. Клинические лекции по гинекологической эндокринологии. Москва 2001.

13. Овсянникова Т.В., Демидова И.Ю., Фанченко Н.Д., Бурлев В.А., Сперанская Н.В., Глазкова О.И., Кетиладзе Т.М. Метаболические нарушения у пациенток с хронической ановуляцией и гиперандрогенией. // Проблемы репродукции. 1999. - № 2. — С. 34-38.

14. Овсянникова Т.В.,Фанченко Н.Д., Сперанская Н.В., Глазкова О.И. Особенности функции коры надпочечников у больных с хронической ановуляцией и гиперандрогенией.//Проблемы репродукции 2001;1:30-34

15. Пищулин А.А., Бутов А.В., Удовиченко О.В. Синдром овариальной гиперандрогении неопухолевого генеза (обзор литературы). // Проблемы репродукции.- 1999. № 3. - С. 6-16.

16. Серов В.Н., Прилепская В.Н, Пшеничникова Т.Я. Практическое руководство по гинекологической эндокринологии. // М. 1995.

17. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология. // М. 1997. - С. 188-206.

18. Соболева Е.Л., Потин В.В. Антиандрогены в терапии гирсутизма.//Акушерство и Гинекология;№6,2000.

19. Сотникова Е.И., Дуринян Э.Р., Назаренко Т.А., Дзенис И.Г., Бахарев В.А., Брыкова Е.К., Фанченко Н.Д. Синдром поликистозных яичников: вопросы патогенеза. // Акушерство и гинекология. — 1998. № 1. — С. 3639.

20. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И. Клиническая трансвагинальная эхография. // М. 1997. - С. 50-92.

21. Aden P., Quereda F., Matallin P., Villarroya E.,Lopez-Fernandez J.A. Insulin, androgens, and obesity in women with and without polycystic ovary syndrome: a heterogeneus group of disorders.// Fertil and Steril 1999;72(l):32-40.

22. Antilla L, Ding YQ, Ruutiainen K, Erkkola R, bjala K, Huhtaniemi I. Clinical features and circulating gonadotropin, insulin and androgen interactions in women with polycystic ovarian disease. Fertil Steril (1991) 55:1057-61.

23. Arroyo A, Laughlin GA, Morales AJ, Yen SSC. Inappropriate gonadotropin secretion in polycystic ovary syndrome: influence of adiposity. / Clin EndocrinolMetab (1997) 82: 3728-33.

24. Azziz R, Ochoa TM, Bradely EL, Potter HD, Boots LR. Leuprolide and estrogen versus oral contraceptive pills for the treatment of hirsutism:a prospective randomised study. / Clin Endocrinol Metab (1995) 80: 3406-11.

25. Azziz R., Bradley E.L., Potter H.D., Boots L.R. Adrenal androgen excess in women: lack of role for 17,20-lyase dysregulation. // J. Clin. Endocrinol. Metab. -1995. Vol. 80. - P. 400-405.

26. Bachmann G.A. Polycystic ovary syndrome: Metabolic challenges and new treatment opinions. // Am. J. Obstet. Gynecol. 1998. - Vol. 179. - № 6. -P. S87-89.

27. Balen AH, Coneway GS, Kaltas GS et al. Polycystic ovary syndrome: the spectrum of the disorder in 1741 patients. Hum Reprod (1995) 10:2107-11.

28. Balen A. Hypersecretion of LH: effects and mechanisms.In: Polycystic Ovary Syndrome, ed.by Homburg R. London 2001, 61-77.

29. Balen AH, Tan SL, Jacobs HS. Hypersecretion of luteinising hormone a significant cause of subfertility and miscarriage.//2?r Obstet Gynaecol (1993)100:1082-9.

30. Balen AH, Er J, Rafferty B, Rose M. Evidence that gonadotrophs surge-attenuating factor is not inhibin.// J Reprod Fert 1995; 104:285-9.

31. Barnes RB, Rosenfield RL. The polycystic ovary syndrome: pathogenesis and treatment. Ann Int Med (1989)110:386-99.

32. Barbieri RL, Smith S, Ryan KJ. The role of hyperinsulinemia in the pathogenesis of ovarian hyperandrogenism. Fertil Steril (1988) 50:

33. Barnes R.B. Diagnosis and therapy of hyperandrogenism. // Baillieres Clin. Obstet. Gynecol. 1997. - № 2. - P. 369-396.

34. Barnes R.B. Hyperandrogenism, polycystic ovary syndrome, and hirsutism. // Cur. Opin. Endocrinol. Diab. 1994. - Vol.1. - P. 200-205.

35. Barnes R.B. The pathogenesis of polycystic ovary syndrome: lessons from ovarian stimulation studies. // J. Endocrinol. Invest. 1998. - Vol.21. - P. 567-579.

36. Cagnacci A., Paoletti AM., Arangino S., Melis GB., Volpe A. Effect of ovarian suppression on glucose metabolism of young lean women with and without ovarian hyperandrogenism./ Hum. Reprod. 1999; 14: 893-7.

37. Campo S., Felli A., Lamanna MA., Barini A., Garcea N. Endocrine changes and clinical outcome after laparoscopic ovarian resection in women with polycystic ovaries./Hum. Reprod. 1993; 8: 359-363.

38. Carmina E., Janni A., Lobo RA. Physiological estrogen replacement may enhance effectiveness of the gonadotrophin-releasing hormone agonist in the treatment of hirsutism./J. Clin. Endocrinol. Metab. 1994;78:126-130.

39. Carmina E., Lobo R.A. Do hyperandrogenic women with normal menses have polycystic ovary syndrome? // Feril. Steril. 1999. - Vol. 71. - P. 319322.

40. Carmina E., Lobo RA. Peripheral androgen blockade versus glandular androgen suppression in the treatment of hirsutism./Obstet. Gynecol. 1991;78:845-849.

41. Carr BR, Breslau NA, Givens С et al. Oral contraceptive pills, gonadotrophin-releasing hormone agonists, or use in combination for treatment of hirsutism: a clinical research centre study. / Clin Endocrinol Metab (1995) 80:1169-78.

42. Cheatham В., Kahn C.R. Insulin action and the insulin-signaling network. // Endocr. Rev. 1995. - Vol. 16. - P. 117-142.

43. Ciotta L., Cianci A., Calogero AE. Et al.Clinical and endocrine effects of finasteride, a 5alpha-reductase inhibitor, in women with idiopathic hirsutism./Fertil. Steril. 1995; 64: 299-306.

44. Conway GS, dark PMS, Wong D. Hyperinsulinaemia in the polycystic ovary syndrome confirmed with a specific immunoradiometric assay for insulin. Clin Endocrinol (1993)38:219-22.

45. Conway GS. Polycystic ovary syndrome: clinical aspects. Balliere's Clinical Endocrinology and Metabolism (1996) 10:263-79.

46. Couzinet B, Thomas G, Thalabard JC, Brailly S, Schaison G. Effects of a pure antiandrogen on gonadotropin secretion in normal women and in polycystic ovarian disease. Fertil Steril (1989) 52:

47. Crosby PDA, Rittmaster RS. Predictors of clinical response in hirsute women treated with spironolactone. Fertil Steril (1991) 55:1076-81.

48. Crowley W.F. New tools for pituitary-gonadal assesment. // In: Filicory M., Flagmini C. (eds) The ovary: Regulation, Dysfunction and Treatment. -Elsevier, Amsterdam. 1996. - P. 287-293.

49. Culler MD. In-vivo evidence that inhibin is a gonado-trophin surge-inhibiting factor. Endocrinology (1992) 131:1556-8.

50. Cusan L, Dupont A, Gomez JL, Tremblay RR, Labrie F. Comparison of flutamide and spironolactone in the treatment of hirsutism: a randomised controlled trial. Fertil Steril (1994) 61:43-7.

51. Dahlgreen E.,Johansson S.,Lindstedt G. et al. Women with polycystic ovary syndrome wedge resected in 1956 to 1965: a long-term follow-up focusing on natural history and circulating hormones./Fertil. Steril. 1992;57:505-513.

52. Dahlgren E., Landin K., Krotkiewski M., Holm G., Janson PO. Effects of two antiandrogen treatments on hirsutism and insulin sensitivity in women with polycystic ovary syndrome./ Hum. Reprod. 1998; 13: 2706-11.

53. Dallob AL, Sadick NS, Unger W et al. The effects of finasteride, 5-alpha-reductase inhibitor, on scalp skin testosterone and dihydrotestosterone concentrations in patients with male pattern baldness J Clin Endocrinol Metab (1994) 79: 703-6.

54. Davison R.M. New approaches to insulin resistance in polycystic ovarian syndrome. // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 1998. - Vol. 10. - № 3. - P. 193198.

55. De Leo V., Lanzetta D., D'Antona D., LaMarca A., Morgante G. Hormone effects of flutamide in young women with polycystic ovary syndrome. // J. Clin Endocrinol Metab. 1998. - Vol. 83 -P. 99-102.

56. Dewailly D. Definition and significance of polycystic ovaries. // Bailieres Clin. Obstet. Gynaecol. 1997. - Vol. 11. - № 2. - P. 349-368.

57. DeZiegler D., Steingold K., Cedas M. Recovery of hormone secretion after chronicn GnRH agonist administration in women with PCOD. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1989. - Vol. 68. - P. 1111-1117.

58. Diamanti-Kandarakis E, Mitrakou A, Raptis S, Tolls G, Duleba AJ. The effect of a pure antiandrogen receptor blocker, flutamide, on the lipid profile in the polycystic ovary syndrome. / Clin Endocrinol Metab (1998) 83:2699705.

59. Dodin S., Faure N., Cedrin I., Guy J., Lemmay A. Clinical effecacy and safety of low-dose flutamide alone and combined with an oral contraceptive for the treatment of idiopathic hirsutism.//Clin. Endocrinol. 1995;43(5):575-82.

60. Dollery C., editor. Therapeutic Drugs. Edinburgh: Churchill-Livingstone, 1991.1.l

61. Donesky В. Advances in Polycystic ovary Disease. // Rochester. Minnesota.-1996.-126 P.

62. Donesky B.W., Adashi E.Y. // Surgically induced ovulation in the polycystic ovary syndrome: wedge resection revisited in the age of laparpscopy. — Fertil. Steril. 1995.- Vol. 63.- № 3.- p. 439-458.

63. Donesky B.W., Adashi E.Y. Surgical ovulation induction: the role of ovarian diathermy in polycystic ovary syndrome. // Baillieres Clin. Endocrinol. Metab. 1996. - Vol.10. - № 2. - P. 293-309.

64. Dunaif A, Scott D, Finegood D, Quintana B, Whitcomb R. The insulin sensitizing agent troglitazone: a novel therapy for the polycystic ovary syndrome. //Clin Endocrinol Metal (1996) 81:3299-306.

65. Dunaif A. Insulin action in the polycystic ovary syndrome. // Endocrinol. Metab. Clin. North Am. -1999. Vol. 28. - № 2. - P. 341-359.

66. Dunaif A. Insulin resistance and the polycystic ovary syndrome: mechanism and implications for pathogenesis. EndocrRev (1997) 18:774-800.

67. Dunaif A., Givens J.R., Haseltine F., Merriam G.R. (eds).The Polycystic Ovary Syndrome. // Blackwell Scientific Cambrige. MA. 1992.

68. Dunaif A., Green G., Futterweit W., Dobijansky A. Suppression of hyperandrogenism does not improve peripheral or hepatic insulin resistance in the polycystic ovary. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1990. - Vol. 70. — P. 699-704.

69. Erenus M, Gurbuz 0, Durmusoglu F, Demircay Z, Pekin S. Comparison of the efficacy of spironolactone versus flutamide in the treatment of hirsutism. Fertil Steril (1994) 61: 613-16.

70. Ehrmann D.A., Barnes R.B., Rosenfield R.L., Cavaghan M.K., Imperial J. Prevalence of impaired glucose tolerance and diabetes in women with polycystic ovary syndrome. // Diabetes Care. 1999. - Vol. 22. - № 1. - P. 141-146.

71. Ehrmann DA, Barnes RB, Rosenfield RL. Polycystic ovary syndrome as a form of functional ovarian hyperandrogenism due to dysregulation of androgen secretion. Endocr Rev (1995) 16:322-53.

72. Ehrmann DA, Rosenfield RL, Barnes RB, Brigell DF, Sheikh Z. Detection of functional ovarian hyperandrogenism in women with androgen excess. N EngiJMed{1992) 327:157-62.

73. Emperauger В., Kutten F. Polycystic ovarian dystrophies. Diagnostic criteria and treatment. // Press. Med. 1995. - Vol. 18. - P. 863-868.

74. Evans D.J., Barth J.H., Burke C.W. Body fat topography in women with androgen excess. // Int. J. Obes. 1988. - Vol. 12. - P. 157-162.

75. Falsetti L, Pasinetti E. Long term treatment with Diane-35 and its influence on lipid profile in: patients with polycystic ovary syndrome.In: Franks S,ed., Polycystic Ovary Syndrome(Adis:Chestei, 1993) 55-62.

76. Falsetti L, Pasinetti E. Treatment of moderate and severe hirsutism by gonadotrophin-releasing hormone agonist in women with polycystic ovary syndrome and idiopathic hirsutism. Fertil Steril (1994) 61: 817-22.

77. Falsetti L., De Fusco D., Rosina B. Finasteride and flutamide in the treatment of hirsutism. // Minerva Ginecol. 1997. Vol. 49. - № 10. - P. 463-468.

78. Falsetti L., Dt Fusko D., Eleftheriou G., Rosina B. Treatment of hirsutism by finasteride and flutamide in women with polycystic ovary syndrome./ Gynecol. Endocrinol. 1997;11(4): 251-7.

79. Falsetti L., Gambera A., Legrenzi L., Iacobello C., Bugari GG. Comparison of finasteride versus flutamide in the treatmant of hirsutism. // Eur. J. Endocrinol. 1999. - Vol. 141. - № 4. - P. 361-367.

80. Fowler PA, Messinis IE, Cunningham P, Fraser M, Templeton AA. Effects of gonadotrophs surge-attenuating factor on the two pools of gonadotrophin-releasing hormone-induced LH secretion in vitro.Hum Reprod (1993) 8:822-8

81. Fowler PA, Templeton A. The nature and function of gonadotrophs surge attenuating factor/inhibiting factor (GnSAF/GnSIF). Endocr Rev (1996)17:103-20.

82. Fox R., Corrigan E., Thomas P.A., Hull M.G. The diagnosis of polycystic ovaries in women with oligo-amenorrhoea: predictive poweer of endocrine tests. // Clin. Endocrinol. 1991. - Vol. 34. - P. 127-131.

83. Franks S, Gharani N, Waterworth DM et al. The genetic basis of polycystic ovary syndrome. Hum Reprod (1997) 12:2641-8.

84. Franks S, Kiddy D, Sharp P et al. Obesity and polycystic ovary syndrome. Ann 'N YAcadSci (1991) 626:201-6.

85. Franks S. Polycystic ovary syndrome. // N. Engl. J. Med. 1995. - Vol. 333. -P. 853-861.

86. Franks S. The polycystic ovary syndrome: a changing perspective. // Clin. Endorinol. 1989. - Vol. 31. - P. 87-120.

87. Franks S., Gharani N., Gilling-Smith C. Polycystic ovary syndrome: evidence for a primary disorder of ovarian steroidogenesis. // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 1999. - Vol.1. - № 6. - P. 269-72.

88. Fruzzetti F., de Lorenzo D., Parrini D., Ricci C.Effects of finasteride, 5-alpha-reductase inhibitor, on circulating androgens and gonadotrophs secretion in hirsute women./J. Clin. Endocrinol. Metab. 1994; 79: 831-835.

89. Fulgeshu A.M., Lanzone A., ара R. Et al. Assessment of the adrenal-ovarian contribution by short term dexamethasone and ACTH tests in hyperandrogenized patients. // Gynecol. Endocrinol. 1991. - Vol. 5. - P. 37-48.

90. Fulghesu A.M., Ciampelli M., Guido M., Murgia F., Caruso A., Mansuco S., Lanzone A. Role of Opioid Tone in the Pathophysiology of Hyperinsulinemia and Insulin Resistance in Polycystic Ovarian Disease.// Metabolism. 1998. -Vol. 47,-№2.-P. 158-162.

91. Fulghesu A.M., Cucinelli F., Pavone V., Murgia F., Guido M, Caruso A., Mancuso S., Lanzone A. Changes in luteinizing hormone and insulin secretion in polycystic ovarian syndrome. // Hum. Reprod. 1999. - Vol. 14. №3.-P. 611-617.

92. Gilling-Smith C., Storey E.H., Rogers V., Franks S. Evidence for a primary abnormality of thecal cell steroidogenesis in the polycystic ovary syndrome. // Clin. Endocrinol. (Oxf). 1997. - Vol. 47. - P. 93-99.

93. Gilling-Smith C, Willis DS, Beard RW, Franks S. Hypersecretion of androstenedione by isolated theca cells from polycystic ovaries. / Clin Endocrinol Metab (1994) 79:1158-65.

94. Goudas V.T., Dumesic D.A. Polycystic ovary syndrome. // Endocrinol. Metab. Clin. Noth Am. 1997. - Vol. 4. - P. 893-912.

95. Grigorescu V. PCO What is it? How is it diagnosed? Proseedings XVI World congress Fertility and Reproductive Medicine.- San Francisco 4-9 oct.-1998.-P. 283-292.

96. Grossman MC., Dierickx С., Farinelli W., Flotte Т., Anderson RR./ Damage to hair follicles by normal-mode ruby laster pulses./ J.Am. Acad. Derm. 1996;35:889-894.

97. Groves TD., Corenblum В. Spironolactone therapy during human pregnancy./Am. J. Obstet. Gynecol. 1995; 172 -.1655-1656.

98. Grulet H., Hecart A.C., Delemer В., Gross A., Sulmot V., Leutenegger M., Caron J. Roles of LH and insulin resistance in lean and obese women with polycystic ovary syndrome. // Clin. Endocrinol. (Oxf). 1993. - Vol. 38. - № 6.-P. 621-626.

99. Guzick D. Polycystic ovary syndrome: Symptomatology, pathophisiology, and epidemiology. // Am. J. Obstet. Gynecol. 1998. - Vol. 179. - P. S89-93. Taylor AE. Polycystic ovary syndrome. Endocr Metab Clin North Am (1990) 27: 877-902.

100. Guzick D.S., Wing R., Smith D., Berga S.L., Winters S.J. Endocrine consequences of weight loss in obese, hyperandrogenic, anovulatory women. // Fertil Steril. 1994. - Vol. 61. - P. 598-604.

101. Hamilton-Fairley D, Kiddy D, Watson H, Paterson C, Franks S. Association of moderate obesity with a poor pregnancy outcome in womenwith polycystic ovary syndrome treated with low dose gonadotrophs. Br . Obstet Gynaecol (1992) 99:128-31.

102. Hammerstein J, Meckies J, Leo-Rossberg I et al. Use of cyproterone acetate (CPA) in the treatment of acne, hirsutism and virilism. J Steroid Biochem (1975) 6: 827-36.

103. Holmang A, Larsson BM, Brzezinska Z, Bjomtorp P. Effects of short-term testosterone exposure on insulin sensitivity of muscles in female rats. Am J Physiol (1992) 25:E851-5.

104. Holte J. Polycystic ovary syndrome and insulin resistance: thrifty genes struggling with overfeeding and sedentary life style. // J. Endocrinol. Invest. — 1998.-Vol. 21. P. 589-601.

105. Homberg R, Amsterdam A. Polycystic ovary syndrome — loss of the mechanism in the ovarian follicles. // J. Endocrinol. Invest. — 1998. -Vol. 21. -№9.-P. 552-557.

106. Homburg R., Giudice L., Chang R.J. Polycystic ovary syndrome. // Hum. Reprod. 1996. - Vol. 11. - P. 465-466.

107. Jakobs HS.Surgikal therapy of PCOS: ovarian wedge resection and endoscopic procedures. In: Azziz R., Nestler J.E., Dewailly D., editors. /Androgen Excess Disorders in Women Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers, 1997: 339-346.

108. Jakubowicz DJ, Nestler JE. 17-alpha-hydroxy-progesterone responses to leuprolide and serum androgens in obese women with and without polycystic ovary syndrome after dietary weight loss. // Clin Endocrinol Metab (1997) 82:556-60.

109. Jeffcoate W. The treatment of women with hirsutism.// Clin. Endocrinol 1993; 39: 143-150.

110. Jick H., Jick SS., Gurewich V., Myer MW., Vasilakis CM Risk of idiopathic cardiovascular death and nonfatal thromboembolism in women using oral contraceptives with differing progestagen components.// Lancet 1995; 346: 1589-1593.

111. Kahn J.A., Gordon C.M. Polycystic ovary syndrome. // Adolesc. Med. -1999. Vol. 10. - № 2. - P. 321-336.

112. Kelstimur F, Sahin Y. Comparison of Diane 35 and Diane 35 plus Spironolactone in the treatment of hirsutism.// Fertil Steril (1998) 69: 66-9.

113. Kiddy DS, Hamilton-Fairley D, Bush A et al. Improvement in endocrine and ovarian function during dietary treatment of obese women with polycystic ovary syndrome.// Clin Endocrinol (1992) 36:105-11.

114. Korytkowski M.T., Mokan M., Horwitz M.J., Berga S.L. Metabolic effects of oral contraceptives in women with polycystic ovary syndrome. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995. - Vol. 80. - P. 3327-3334.

115. Koskinen P., Penttila T.A., Anttila L., Erkkola R., Irijala K. Optimal use of hormone determinations in the biochemical diagnosis of the polycystic ovary syndrome. // Fertil. Steril. 1996. - Vol. 65. - P. 517-522.

116. Lanzone A., Guide M., Ciampelli M., Fulghesu A., Pavone V. et al. Evidence of a disturbance of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in pollycystic ovary syndrome:effect of naloxone. // Clin. Endocrinol. (Oxf). — 1996.-Vol. 45.-P. 73-77.

117. Legro R.S., Dunaif A. The role of insulin resistance in polycystic ovary syndrome. // Endocrinologist. 1996. - Vol. 6. - P. 307-321.

118. Legro S. Polycystic ovary syndrome: Current and future treatment paradigms. // Suppl. Am. J. Obstet. Gynecol. 1998. - Vol. 179. - № 6. - P. S101-108.

119. Leondires M.P., Berga S.L. Role of GnRH drive in the pathophysiology of polycystic ovary syndrome. // J. Endocrinol. Invest. 1998. - Vol. 21. - P. 476-485.

120. Lobo R.A. Disturbances of Androgen Secretion and Metabolism in Polycystic Ovary Syndrome. // Clin. Obstet. Gynaecol. 1985. - Vol. 13. -№ 3.-P.633-647.

121. Marcondes JAM, Minnani SL, Luthold WW, Wajchenberg BL, Samojiik E, Kirschner MA. Treatment of hirsutism with fltamide. Fertil Steril (1992) 57: 543-7.

122. McCluskey S, Evans C, Lacey JH, Pearce JM, Jacobs HS. Polycystic ovary syndrome and bulimia. Fertil Steril (1991) 55: 287-91.

123. Meirow D, Yossepowitch 0, Rosier A et al. Insulin resistant and non-resistant polycystic ovary syndrome represent two clinical and endocrinological subgroups. Hum Reprod (1995) 10:1951-6.

124. Miller JA, Jacobs HS. Treatment of hirsutism and acne with cyproterone acetate. Clin EndocrinolMetab (1986) 15:373-89.

125. Modell E., Goldstein D., Reyes FI./ Endocrine and behavioural responses to psychological stress in hyperandrogenic women./ZFertil. Steryl. 1990;53:454-459.

126. Moghetti P, Castello R, Magnani CM et al. Clinical and hormonal effects of the 5-alpha-reductase inhibitor finasteride in idiopathic hirsutismV/C/ш Endocrinol Metab (1994) 79:1115-21.

127. Moghetti P, Tosi F, Castello R et al. The insulin resistance in women with hyperandrogenism is partially reversed by antiandrogen treatment:evidence that androgens impair insulin action in women J/Clin Endocrinol Metab (1996) 81: 952-60.

128. Moghetti P, Tosi F, Tosi A et al. Comparison of spironolactone, flutamide and finasteride efficacy in the treatment of hirsutism: a randomized, double blind, placebo-controlled trial //Clin Endocrinol Metab (2000) 85: 89-94.

129. Moghetti P., Castello R., Negri, et al. Flutamide in the treatment of hirsutism: long-term clinical effects, endocrine changes, and androgen recehtor behavior.//Fertil. Steril. 1995;64:511-517.

130. Muderris II, Bayram F. Clinical efficacy of lower dose flutamide 125 mg/day in the treatment of hirsutism.//Endocrinol Invest (1999) 22:165-8.

131. Murphy AA., Cropp CS., Smith BS., Burcman RT., Zacar HA. Effect of low-dose oral contraceptive on gonadotrophins, androgens and sex hormone binding globulin in non-hirsute women.// Fertil. Steryl. 1990;53:35-39.

132. Nestler J E, Clore J N, Blackard W C. Effects of insulin on steroidogenesis in vivo. In: Dunaif A, Civeru I R et al. Polycystic ovary syndrome. Cambridge: Blackwell scientific Publications. 1992.

133. Nestler J E. Role of hyperinsulinemia in the patogenesis of the polycystic ovary syndrome and its clinical implications.//Sem. Reprod. Endocrinol. -1997.-Vol. 15.-№2.-P. 111-122.

134. Nestler J.E. Insulin regulation of human ovarian androgens. // Hum. Reprod. 1997. - Vol. 12. - Suppl 1. - P. 53-62.

135. Nestler JE, Jakubowicz DJ. Decreases in ovarian cytochorme P450cl7a activity and serum free testosterone after reduction of insulin secretion in polycystic ovary syndrome. //N EngiJMed (1996) 335:617-23.

136. Nestler JE. Sex hormone binding globulin. A marker for hyperinsulinemia and/or insulin resistance?// Clin Endocrinol Metab (1993) 76:273.

137. Obrien RC., Cooper ME., Murray RML., Seeman E., Thomas AK. Comparison of sequential cyproterone acetate/estrogen versus spironalactone/oral contraceptive in the treatment of hirsutism.//J. Clin. Endocrinol. Metab. 1991 ;72 :1008-1013.

138. Paoletti A.M., Cagnacci A., Orru M., Ajossa S., Guerriero S. Treatment with flutamide improves hyperinsulinemia in women with idiopathic hirsutism.//Fertil. Steryl. 1999; 72:448-452.

139. Penttila T.L., Koskinen P., Penttila T.A., Anttila L., hjala K. Obesity regulates bioavailable testosterone levels in women with and without polycystic ovary syndrome. //Fertil. Steril. 1999. - Vol. 71. - P. 457-461.

140. Prelevic G.M. Insulin resistance in polycystic ovary syndrome. // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 1997. - Vol. 9. - № 3. - P. 193-201.

141. Prelevic GM, Ginsburg J, Maletic D et al. The effects of the somatostatin analogue octreotide on ovulatory performance in women with polycystic ovaries. UHum Reprod {1995) 10: 28-32.

142. Prelevic GM, Wurzburger MI, Trpkovic D, Balant-Peric L. Effects of a low dose estrogen-antiandrogen combination (Diane-35) on lipid and carbohydrate metabolism in patients with polycystic ovary syndrome.// Gynecol Endocrinol (1990) 4:157-68.

143. Prelevic GM. Hirsutism and the polycystic ovary syndrome. In: Ginsburg J, ed., Drug Therapy in Reproductive Endocrinology (Arnold: London, 1996) 67-85.

144. Prelevic GM.Symptomatic treatment of acne and hirsutism; 10:107-117. In: Polycystic ovaiy syndrome, edited by Roy Homburg.London 2001.

145. Prelevic GM./ Hirsutism and the polycystic ovary syndrome.In Ginsberg J., editor. Drug Therapy in Reproductive Endocrinology. London: Arnold; 1996 :67-85.

146. Pugeat M., Ducluzeau P.H. Insulin resistance, polycystic ovary syndrome and metformin. // Drugs. 1999. - Vol. 58. - Suppl. 1. - P. 41-46.

147. Qin K.N., Rosenfield R.L. Role of cytochrome P450cl7 in polycystic ovary syndrome. // Mol. Cell. Endocrinol. 1998. - Vol. 145. - P. 111-121.

148. Randall VA. Androgens and human hair grouth.//Clin. Endocrinol 1994;40: 439-457.

149. Rittmaster R.S. Hisutism. // Lancet. 1997. - Vol. 349. P.191-195.

150. Rittmaster RS. Finasteride. //N Engi J Med (1994) 330:120-5.

151. Rittmaster RS. Gonadotrophin-releasing hormone (GnRH) agonists and estrogen/progestin replacement for the treatment of hirsutism: evaluating the results.//J.Clin. Endocrinol. Metab. 1995; 80: 3403-3405.

152. Rittmaster RS. Medical treatment of androgen-dependent hirsutism. // Clin Endocrinol Metab (1995) 80: 2559-2563.

153. Robinson S., Rodin D.A., Deacon A., Wheeler M.J., Clayton R.N. Which hormone tests for the diagnosis of polycystic ovary syndrome? // Br. J. Obstet. Gynaecol. 1992. - Vol. 99. - P. 232-238.

154. Rosenfield R. Current concepts of polycystic ovary syndrome.// Bailliere's Clinical Obstetrics and Gynaecology (1997) 11: 307-33.

155. Rosenfield R.L, Barnes R.B., Cara J.F., Lucky A.W. Dysregulation of cytochrome P450cl7a as the cause of polycystic ovarian syndrome. // Fertil. Steril. 1990. - Vol. 53. - P. 785-791.

156. Rosenfield RL.Mechanism of hyperandrogenism;6:51-60. In: Polycystic ovary syndrome, edited by Roy Homburg.London 2001.

157. Shaw JC. Spironolactone in dermatologic therapy.// J Am Acad Dermatol (1991)24: 236-239.

158. Spitzer WO., Lewis MA., Heinemann LAJ., Thorogood M., MacRae КD./ Third generation oral contractptives and risk of venous thromboembolic disorders: an international case-control study.// BMJ 1996; 312: 83-88.

159. Takayama K., Sasano H., Fukaya T et al. Immunohistochemical localization of Ad4BP with correlation to steroidogenic enzyme expression incycling human ovaries and sex-cord stromal tumors. // J. Clin. Endocrinol. Metab. -1995. -Vol. 80. P. 2815-2821.

160. Tiitinen A., Simberg N., Stenman UH., Olavi Y. Estrogen replacement does not potentiate gonadotrophin-releasing hormone agonist-indused androgen suppression in treatment of hirsutism.// J. Clin. Endocrinol. Metab. 1994 ;79:447-451.

161. Tiitinen A., Tenhunen A., Seppala M.Ovarian electrocauterisation causes LH-regulated but not insulin-regulated endocrine changes.//Clin. Endocrinol. 1993; 39:181-184.

162. Venturoli S, Porcu E, Fabbri R et al. Episodic pulsatile secretion of FSH, LH, prolactin, oestra-diol, oestrone and LH circadian variations in polycystic ovary syndrome.// Clin Endocrinol (1988) 28: 93-107.

163. Waterworth DM, Bennett ST, Gharani N et al. Linkage and association of insulin gene VNTR regulatory polymorphism with polycystic ovary syndrome.//Lancet (1997) 349: 986-90.

164. Wheeler M. J. The determination of bio-available testosterone. // Ann. Clin. Biochem. 1995. - Vol. 32. - P. 345-357.

165. Wild RA, Demers LM, Applebaum-Rowden D, Lenker R. Hirsutism: metabolic effects of two commonly used oral contraceptives and Spironolactone.// Contraception (1991) 44:113-24.

166. Willis D., Franks S.Insulin action in human granulosa cells from normal and polycystic ovaries is mediated by the insulin receptor and not the type-I insulin-like growth factor receptor.//Clin Endocrinol Metabol 1995; 80; 378890.

167. Wong IL., Morris RS., Chang L., Spahn MA., Stanczyk FZ., Lobo RA. A prospective randomised trial comparing finasteride to spironolactone in the treatment of hirsute women.//J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995; 80: 233-238.

168. Wysowski DK, Fourcroy. Safety of flutamide?// Fertil Steril (1994) 62:1089-90.

169. Young R., Sinclair R.Hirsutes.II: Treatment.//Australas J Dermatol 1998;39(3): 151-7.

170. Zhang L.H.,Rodriguez H.,Ohno S, Miller W. Serine phosphorylation of human P450cl7 increases 17,20-lyase activity: implications for adrenarche and the polycystic ovary syndrome.//Proc Nati Acad Sci USA 1995;92(10):619-23.