Клиническое значение сосудистого эндотелиального фактора роста при синдроме поликистозных яичников тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.01, кандидат медицинских наук Макарищев, Алексей Яковлевич

• Макарищев, Алексей Яковлевич
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Макарищев, Алексей Яковлевич

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные аспекты патогенеза СПКЯ.

1.2. Принципы диагностики и лечения СПКЯ.

1.3. Общие представления о регуляции ангиогенеза.

1.4. Роль сосудистого эндотелиального фактора роста в регуляции репродуктивной системы женщин.

1.5. Роль сосудистого эндотелиального фактора роста при синдроме поликистозных яичников.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Клиническая характеристика выделенных групп больных.

3.2. Результаты ультразвукового исследования органов малого таза и цветового допплеровского картирования.

3.3. Состояние гормонального и метаболического гомеостаза.

3.4. Содержание сосудистого эндотелиального фактора роста в сыворотке крови пациенток с СПКЯ.

3.5. Результаты стимуляции овуляции в зависимости от уровня

СЭФР и факторов риска развития СГЯ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое значение сосудистого эндотелиального фактора роста при синдроме поликистозных яичников»

Актуальность темы

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) до настоящего времени является наиболее актуальной проблемой гинекологической эндокринологии. Частота СПКЯ составляет примерно 11-16% среди женщин репродуктивного возраста, а в структуре эндокринного бесплодия доходит до 75%.

В течение последних десятилетий не утихают дискуссии по вопросам патогенеза, диагностики и лечения синдрома поликистозных яичников. Несмотря на постоянно проводимые исследования, многие вопросы этиопатогенеза СПКЯ до настоящего времени остаются спорными. Изучение различных механизмов патогенеза показало многофакторность развития синдрома поликистозных яичников с вовлечением многих органов и систем, в частности гипоталамо-гипофизарного комплекса, овариальных и экстраовариальных факторов [118, 123].

С 80-х годов показана роль метаболических нарушений в патофизиологии синдрома поликистозных яичников. Многочисленными исследованиями было доказано, что у больных с СПКЯ часто имеет место инсулинорезистентность с компенсаторной гиперинсулинемией [78, 103]. Эти метаболические нарушения приводят к усугублению яичниковой гиперандрогении, низкой эффективности индукции овуляции, а в последствии к повышению риска сердечно-сосудистых заболеваний и инсулиннезависимого сахарного диабета, ухудшающих качество жизни женщин в пре- и постменопаузальном возрасте.

Длительно существующие в клинической практике критерии диагностики синдрома поликистозных яичников (олигоменорея, гирсутизм, ожирение и увеличенные яичники), в настоящее время выявляются только у 6570% пациенток [70, 94]. Учитывая вариабельность клинической симптоматики и гормонального профиля, большинство клиницистов диагноз СПКЯ устанавливают на основании двух из трех главных критериев: ановуляции, гиперандрогении, эхографических признаков поликистозных яичников (ПКЯ)

77], при исключении других причин возникновения ПКЯ.

Продолжается активный поиск новых методов эффективной терапии синдрома поликистозных яичников. Внимание практикующих врачей направлено в основном на регуляцию менструального цикла и лечение бесплодия, сопутствующего синдрому поликистозных яичников. В последние годы расширился арсенал препаратов для консервативной стимуляции овуляции. Модификация множества схем лечения гонадотропинами не привела к ожидаемым результатам, т.е. к увеличению частоты наступления беременности, снижению риска развития многоплодной беременности и синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) [49, 70].

Клиницисты все чаще сталкиваются с пациентками, резистентными к индукции овуляции кломифеном, а терапия гонадотропинами сопровождается высоким риском развития синдрома гиперстимуляции яичников. В последние годы возрос интерес к новым методам диагностики, которые позволили бы существенно снизить риск СГЯ и повысить эффективность различных методов стимуляции овуляции у пациенток с СПКЯ [35, 40].

В настоящее время активно изучается роль ангиогенеза и цитокинов в патогенезе СПКЯ. По мнению Е.И.Сотниковой и соавт. [50], в основе патогенеза целого ряда заболеваний, в том числе и СПКЯ, лежит дисбаланс между факторами, регулирующими процессы пролиферации клеток. Среди этих факторов - сосудистый эндотелиальный фактор роста (СЭФР), который продуцируется в основном клетками эндотелия, является медиатором неоангиогенеза, играет важную роль в фолликулогенезе, а так же в развитии синдрома гиперстимуляции яичников [5, 55, 114]. Известно, что эти факторы принимают активное участие в процессах роста и пролиферации как нормальных, так и патологически измененных биологических тканях, в том числе, и яичников [22, 63].

Результаты ряда клинических исследований свидетельствуют о том, что изучение роли сосудистого эндотелиального фактора роста при СПКЯ следует считать актуальным и перспективным с клинической и научно-исследовательской точки зрения, тем более роль этих факторов и их соотношение при этом синдроме изучены пока еще недостаточно.

Цель настоящего исследования - оптимизация методов стимуляции овуляции с учетом содержания сосудистого эндотелиального фактора роста в сыворотке крови пациенток с синдромом поликистозных яичников с целью восстановления репродуктивной функции.

Достижение указанной цели требовало решения следующих задач:

1. Провести иммуноферментный анализ содержания СЭФР в сыворотке крови практически здоровых женщин и больных с различными клинико-морфологическими формами синдрома поликистозных яичников.

2. Оценить результаты цветового допплеровского картирования в стромальных артериях яичников у пациенток с СПКЯ в зависимости от уровня СЭФР в сыворотке крови.

3. Изучить особенности эндокринно-метаболических нарушений у больных с СПКЯ и определить клиническое значение СЭФР при выявленных изменениях гормонального и метаболического гомеостаза.

4. На основании полученных результатов исследования выделить группы риска по развитию СГЯ и доказать клиническую значимость СЭФР в выборе методов стимуляции овуляции.

5. Разработать дифференцированный подход к выбору методов стимуляции овуляции у пациенток с СПКЯ с учетом факторов риска развития СГЯ и клинико-морфологических особенностей заболевания.

Научная новизна

На основании комплексных исследований впервые было изучено клиническое значение СЭФР у пациенток с различными типами поликистозных яичников и проведен сравнительный анализ его уровней в зависимости от результатов клинико-морфологических, эндокринно-метаболических и эхографических исследований.

Проведенное исследование позволило осуществить дифференцированный подход к выбору методов стимуляции овуляции у пациенток с различными типами ПКЯ, в зависимости от уровня СЭФР, что способствовало снижению риска развития СГЯ.

Анализ результатов дифференцированного подхода к лечению выделенных групп больных позволил выявить факторы, позволяющие прогнозировать эффективность как консервативных, так и хирургических методов стимуляции овуляции при СГЖЯ.

Практическая значимость исследования

Проведенные исследования позволяют рекомендовать для клинической практики алгоритм обследования больных с СГЖЯ, позволяющий выделить клинико-патогенетические формы патологии с учетом нового биохимического маркера - сосудистого эндотелиального фактора роста (СЭФР). Предложены принципы патогенетически обоснованной комплексной терапии ановуляции с учетом сопутствующих метаболических нарушений, отношения пациенток к репродуктивной функции, длительности заболевания и изученных биохимических показателей.

Анализ полученных результатов позволил осуществить дифференцированный подход к выбору методов стимуляции овуляции, что снизит финансовые затраты на лечение наиболее частого осложнения консервативных методов индукции овуляции - синдрома гиперстимуляции яичников.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Содержание СЭФР в крови пациенток с СПКЯ достоверно выше, чем у практически здоровых женщин. Проведен анализ показателей СЭФР у пациенток с различными типами ПКЯ, эндокринно-метаболическими особенностями заболевания.

2. Ультразвуковая диагностика с цветовым допплеровским картированием позволяет выделить два типа поликистозных яичников: с диффузным (I тип) и периферическим (II тип) расположением атретичных фолликулов по отношению к гиперэхогенной строме, для которых характерны клинические и эндокринно-метаболические особенности проявлений синдрома поликистозных яичников.

3. Выделены факторы риска развития СГЯ, что позволило выработать дифференцированный подход к методам стимуляции овуляции и повысить эффективность лечения бесплодия.

Внедрение результатов исследования.

Результаты диссертационной работы внедрены в повседневную практику врачей гинекологического отделения ГКБ №68 г. Москвы, а также включены в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета МГМСУ и используются преподавателями кафедры на теоретических занятиях со студентами, клиническими ординаторами, интернами, врачами, в лекционном материале и методических рекомендациях.

Апробация материалов диссертации.

Материалы диссертации обсуждались на научной конференции кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета МГМСУ 29.06.2007.

Материалы диссертации были представлены и доложены на Российском конгрессе по гинекологической эндокринологии и менопаузе, Москва, 2004; Первом Международном конгрессе по репродуктивной медицине, Москва, 2006.

Основные положения диссертации отражены в 5 публикациях, 4 из которых в центральной печати.

10

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Макарищев, Алексей Яковлевич

ВЫВОДЫ

1. Содержание СЭФР в крови пациенток с СПКЯ достоверно выше, чем у практически здоровых женщин. Концентрация СЭФР достоверно выше при I типе ГЖЯ - диффузное расположение фолликулов по отношению к строме (246,3±25,9 пг/мл) по сравнению с II типом - периферическое расположение фолликулов по отношению к строме (167,2±31,4 пг/мл).

2. Высокие уровни в крови СЭФР у пациенток с I типом ПКЯ положительно коррелировали с пиковой систолической скоростью (ПСС) по данным ЦДК. При объеме ПКЯ более 20 см3, количестве фолликулов более 15 независимо от типа ПКЯ концентрации СЭФР также были высокими (в среднем 315,6±26,4 пг/мл и 354,5±26,3 соответственно).

3. У пациенток с СПКЯ и высокими уровнями ЛГ (более 15 МЕ/л), а также гиперинсулинемией содержание в крови СЭФР достоверно выше независимо от типа ПКЯ.

4. На основании проведенного исследования выделены факторы риска развития СГЯ: уровни СЭФР более 240 пг/мл, I тип ПКЯ, объем ПКЯ более 20 см-*, количество фолликулов более 15, показатели ПСС более 70 см/с, концентрации в крови ЛГ более 15 МЕ/л, инсулинорезистентность.

5. Дифференцированный подход к выбору метода стимуляции овуляции в зависимости от наличия факторов риска развития СГЯ способствовал восстановлению фертильности у 86,3% исследуемых пациенток с СПКЯ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Диагностика синдрома поликистозных яичников осуществляется на основании следующих данных клинико-лабораторного обследования: нарушение менструального цикла по типу олигоменореи, ановуляция, гиперандрогения и эхографические признаки поликистозных яичников.

2. При выборе методов стимуляции овуляции необходимо учитывать факторы риска развития синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ), основным из которых является повышенная концентрация в крови СЭФР (более 240 пг/мл). Кроме того, к факторам риска СГЯ относятся: I тип ПКЯ - диффузное расположение фолликулов по отношению к строме, объем ПКЯ более 20 см3, количество фолликулов более 15, пиковая систолическая скорость более 70 см/с, уровни ЛГ более 15 МЕ/л и инсулинорезистентность.

3. Обязательным этапом терапии больных с СПКЯ является нормализация метаболических нарушений. Инсулинорезистентным пациенткам с нормальной массой тела показано лечение Метформином. У пациенток с ожирением, лечение метформином проводится на фоне диеты, физических нагрузок и медикаментозной терапии ожирения (Меридиа, Бодимарин, Ксеникал).

4. При наличии всех перечисленных выше факторов риска СГЯ рекомендовано хирургическое лечение - лапароскопия с каутеризацией стромы ПКЯ. У пациенток с длительностью ановуляции более 10 лет показана хирургическая стимуляция овуляции, поскольку консервативная терапия не эффективна.

5. Из консервативных методов лечения у пациенток с риском развития СГЯ рекомендуется антигонадотропная терапия (агонисты ГнРГ и Марвелон в пролонгированном режиме). Стимуляция овуляции гонадотропинами показана пациенткам при отсутствии факторов риска и II типе ПКЯ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Макарищев, Алексей Яковлевич, 2007 год

1. Андреева E.H. Хирургические методы лечения синдрома поликистозных яичников//Проблемы репродукции. 2005. - Т.П. - №6. - С.21-25.

2. Анциферов М.Б., Григорян Щ.Р., Чернова Т.О. Возможности применения препарата Сиофор (метформина гидрохлорида) у женщин с синдромом поликистозных яичников и избыточной массой тела//Проблемы репродукции. -2001-№ 2 С.49-55.

3. Бернштейн JI.M. Внегонадная продукция эстрогенов//СПб. Наука 1998. -№ 2. - С.13 -19.

4. Бурлев В.А., Аванесян Н.С., Гаспаров A.C. и соавт. Инсулинорезистентность у пациенток с синдромом поликистозных яичников (обзор литературы)//Проблемы репродукции. 2000. - № 2. - С. 5-10.

5. Бурлев В.А., Гаспаров A.C., Аванесян Н.С. и соавт. Факторы роста и их роль в регуляции репродуктивной функции у больных с синдромом поликистозных яичников//Проблемы репродукции 1998. - № 3. - С. 17 -23.

6. Вихляева Е.М. Руководство по эндокринной гинекологии под редакцией Е.М. Вихляевой. -М. Медицина. 1997. - С. 360 -395.

7. Гаспаров A.C. Клиника, диагностика и отдаленные результаты лечения бесплодия у больных с ПКЯ//Автореф. дис. докт. мед. наук М., 1996.

8. Гаспаров A.C., Кольцова Г.Н. Лапароскопия в гинекологии. Под редакцией Савельевой Г.М. М.: Медицина, 2000. - С. 175 -176.

9. Гаспаров A.C., Кулаков В.И., Богданова Е.А. Особенности клинического течения и эффективность лечения болезни поликистозных яичников в подростковом и зрелом репродуктивном возрастах//Проблемы репродукции. -1995.-№4.-С. 19-21.

10. Геворкян М.А. Эндокринно-метаболические и молекулярно-биологические факторы в восстановлении репродуктивного здоровья у женщин с синдромом поликистозных яичников//Автореф. дис. докт. мед. наук. -М., 2001г.

11. Геворкян М.А., Манухин И.Б., Кухаркина О.Б. Метаболическиенарушения у больных с синдромом поликистозных яичников/ЯТроблемы репродукции 2000. - №6. - С. 19-21.

12. Геворкян М.А., Манухин И.Б., Царькова М.А., Городецкая М.Д. Восстановление фертильности после оперативной лапароскопии у женщин с синдромом поликистозных яичников//Проблемы репродукции. — 2000. —№ 2— С. 19-23.

13. Городецкая М.Д. Оптимизация метаболической терапии у пациенток с синдромом поликистозных яичников. Автореф. дисс . канд. мед. наук. М., 2002.

14. Григорян O.P., Анциферов М.Б. Современные аспекты патогенеза инсулинорезистентности при синдроме поликистозных яичников и возможности ее коррекции у женщин с избыточной массой тела (обзор литературы)//Проблемы репродукции. 2000. - №3. - С.21-25.

15. Демидов В.Н., Зыкин Б.И. Ультразвуковая диагностика в гинекологии. -М.:Медицина, 1990.-c.224.

16. Демидов В.Н., Гус А.И., Адамян JI.B. Эхография органов малого таза. Практическое пособие.- М.: РАМН, 1999.- с. 100.

17. Доброхотова Ю.Э. Некоторые аспекты терапии синдрома поликистозных яичников/ЯТроблемы репродукции. 2007. - Т. 13. - №1. - С.63-65.

18. Дуринян Э.Р. Клинико-патогенетическое обоснование дифференцированного подхода к лечению пациенток с синдромом поликистозных яичников. Автореф. дисс . канд. мед. наук. М., 1997.

19. Златина Е.А. Принципы лечения синдрома поликистозных яичников//Журнал акушерства и женских болезней. 2005. - Т.4. - выпуск 2. -С.73-78.

20. Зыкин Б.И., Медведева М.В. Допплерография в гинекологии. М.: РАВУЗДПГ, Реальное время, 2000. с. 152.

21. Зыкин Б.И. Стандартизация ультразвуковых исследований в гинекологии//Эхография. 2001. - Т.2. - №3. - С.285-288.

22. Кайтукова Е.Р. Клиническое значение эндостатина и фактора ростаэндотелия сосудов у больных опухолями яичников. Автореф. дисс. канд. мед. наук. М., 2004.

23. Кононенко И.В., Суркова Е.В., Анциферов М.Б. Метаболический синдром с позиции эндокринолога: что мы знаем, и что мы уже можем сделать. // Проблемы эндокринологии. 1999. - № 2. - С. 36-41.

24. Крапивина H.A., Артымук Н.В., Тачкова O.A. Оптимизация терапии ожирения у женщин репродуктивного возраста//Гинекология. 2006. - Т.8. -№4. - С.54-57.

25. Кузьмина С.А. Множественные фолликулярные структуры в яичниках: принципы дифференциальной диагностики//Эхография. 2004. - Т.5.- №4. -С.338-341.

26. Кулаков В.И., Гаспаров A.C. Болезнь поликистозных яичников (БПКЯ): сравнительное изучение эффективности различных видов эндоскопических операций/ЯТроблемы репродукции. 1995. -№ 2. - С. 31-33.

27. Курьяк А., Михайлов А., Кулешич С. Трансвагинальный Цветовой Допплер: Бесплодие, вспомогательная репродукция. Акушерство. «Петрополис»,2001. С. 47-48.

28. Кухаркина О.Б. Дифференцированный подход к выбору метода эндоскопической операции у больных с СПКЯ: Автореф. дис. канд. мед. наук. -М., 2003.

29. Кушлинский Н.Е., Герштейн Е.С. Роль фактора роста эндотелия сосудов при раке молочной железы//2002.- т. 133, №6.- с. 604-612.

30. Лесной С.К. Частичная резекция яичников при олигоменорее и аменорее//Акушерство и гинекология. 1928. - №2. - С. 184-191.

31. Лыспак Е.В., Жестовская С.И. Оценка индекса объем эндометрия/объем тела матки как биометрический метод ультразвуковой диагностики гиперпластических процессов эндометрия//Эхография. 2004. - Т.5. - №3. -С.247-251.

32. Манухин И.Б., Кухаркина О.Б., Геворкян М.А. Дифференциальный подход к выбору методики хирургического лечения больных с поликистознымияичниками I и II типов//Проблемы репродукции. 2004. - №2. - С.20-25.

33. Манухин И.Б., Тумилович Л.Г., Геворкян М.А. Клинические лекции по гинекологической эндокринологии. М.: МИА, 2001. - 247 с.

34. Манухин И.Б., Геворкян М.А., Кушлинский Н.Е. Синдром поликистозных яичников. М., 2004. - 240с.

35. Манухин И.Б., Тумилович Л.Г., Геворкян М.А. Клинические лекции по гинекологической эндокринологии. М.: ГОЭТАР - Медиа, 2006. - 320с.

36. Мишиева Н.Г., Назаренко Т.А., Фанченко Н.Д. и соавт. Влияние метформина на эндокринную и репродуктивную функцию у женщин с синдромом поликистозных яичников//Проблемы репродукции 2001. —№3. — С. 8-11.

37. Мкртумян A.M. Ксеникал в комплексной терапии метаболического синдрома//Р.М.Ж. 2002. - Том 9. - №2. - С.30-38.

38. Назаренко Т.А. Женское бесплодие, обусловленное нарушением процесса овуляции. Автореф. дис. докт. мед. наук. М. - 1998.

39. Назаренко Т.А. Обоснование дифференцированного подхода к индукции овуляции при лечении бесплодия у больных с СПКЯ//Проблемы репродукции. 2002. - №3. - С.52-56.

40. Назаренко Т.А. Синдром поликистозных яичников: современные подходы к диагностике и лечению бесплодия М.: МЕДпресс-информ, 2005. - 208 с.

41. Овсянникова Т.В., Демидова И.Ю., Фанченко Н.Д. и соавт. Метаболические нарушения у пациенток с хронической ановуляцией и гиперандрогенией//Проблемы репродукции. 1999. - № 2. - С. 34-38.

42. Озерская И.А., Агеева М.И. Нормальная ультразвуковая анатомия яичников//Ультразвуковая и функциональная диагностика. 2002. - №1. -С.129-133.

43. Пищулин A.A., Бутов A.B., Удовиченко О.В. Синдром овариальной гиперандрогении неопухолевого генеза (обзор литературы)//Проблемы репродукции. 1999. - № 3. - С. 6-16.

44. Пищулин A.A., Шаргородская A.B., Яровая И.С. и соавт. Результатылечения синдрома поликистозных яичников методом лапароскопической каутеризации/ЯТроблемы репродукции 1999. - №5 - С. 49-52.

45. Роговская С.И. Андрогены и антиандрогены//Гинекология. 2000. - Т.2. -№2. - С.47-51.

46. Савельева Г.М. Лапароскопия в гинекологии. М.: Медицина, 2000. С. 68-69.

47. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология. М.: Медицина, 1997.-С. 188-206.

48. Сметник В.П., Чернуха Г.Е., Валуева Л.Г. Применение сибутрамина (Меридиа) у больных с ожирением и нарушением функции яичников//Проблемы репродукции. 2002. - №1. - С. 18-23.

49. Смирнова А.А. Прогнозирование исхода индукции овуляции у пациенток с синдромом поликистозных яичников: Автореф. дис. канд. мед. наук. -М., 2004.-21 с.

50. Сотникова Е.И., Дуринян Э.Р., Назаренко Т.А. и соавт. Синдром поликистозных яичников: вопросы патогенеза//Акушерство и гинекология. — 1998. -№ 1.-С. 36-42.

51. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И. Клиническая трансвагинальная эхография. М., 1997. С. 50-92.

52. Чернуха Г.Е., Сметник В.П. Роль факторов роста в функции репродуктивной системы/ЯТроблемы репродукции. 1996. - № 2. - С.8-12.

53. Acien P., Quereda F., Matallin P. et al. Insulin, androgens, and obesity in women with and without polycystic ovary syndrome: a heterogenous group of disorders// Fertil. Steril 1999. - Vol. 72. - № 1. - P. 32-40.

54. Agrawal R., Chimusoro K., Payne N. et al. Severe ovarian hyperstimulation syndrome: serum and ascitic fluid concentrations of vascular endothelial growth factor//Curr. Opin. Obstet. Gynecol.- 1997.- Vol.9(2).- P. 141-144.

55. Agrawal R., Sladkevicius P., Engrmann L. et al. Serum vascular endothelial growth factor concentrations and ovarian stromal blood flow are increased in women with polycystic ovaries//Hum. Reprod. 1998. - Vol.10. - P. 651- 655.

56. Agrawal R., Sladkevicius R, Engmann L. et al. Serum vascular endothelial growth factor concentrations and ovarian stromal blood flow are increased in women with polycystic ovaries//Hum. Reprod. 1998. -Vol. 13(3) - P.651-655.

57. Agrawal R., Conway G.S., Sladkevicius P. et al. Serum vascular endothelial growth factor (VEGF) in the normal menstrual cycle: association with changes in ovarian and uterine Doppler blood flow//Clin. Endocrinol (Oxf). 1999. -Vol.50(1). - P. 101-106.

58. Agrawal R., Tan S.L., Wild S., Sladkevicius P. et al. Serum vascular endothelial growth factor concentrations in in vitro fertilization cycles predict the risk of ovarian hyperstimulation syndrome/ZFertil. Steril. 1999. - Vol.71(2). - P. 287-293.

59. Agrawal R. What's new in the pathogenesis and prevention of ovarian hyperstimulation syndrome?//Hum. Fertil. 2000. - Vol.3(2). - P. 112-115.

60. Aleem RA., Predanic M. Transvaginal color Doppler determination of the ovarian and uterine blood flow characteristics in polycystic ovary disease//Fertil. Steril. 1996. - Vol.65. - P. 510-516.

61. Alon T., Hemo I., Itin A. et al. Vascular endothelial growth factor acts as a survival factor for newly formed retinal vessels and has implications for retinopathy of permaturity//Nat. Med. 1995. - Vol.1. - P.1024-1028.

62. Anasti J.N., Kalantaridou S.N., Kimzey L.M. et al. Human follicle fluid vascular endothelial growth factor concentrations are correlated with luteinization in spontaneously developing follicles//Hum. Reprod 1998. -Vol.13. - P. 1144-1147.

63. Armstrong A.B., Hoedtke N., Weiss T.E. et al. Metabolic parameters that predict response to clomiphene citrate in obese oligo-ovulatory wimen/ZMilitary Med. — 1996.-Vol. 161.-P. 732-734.

64. Artini P., Fasciani A., Monti M. et al. Changes in vascular endothelial growth factor levels and the risk of ovarian hyperstimulation syndrome in women enrolled in an in vitro fertilization program/ZFertil. Steril. 1998. - Vol.70. - P. 560-564.

65. Artini P.G., Monti M., Cristello F. et al. Vascular endothelial growth factor in females of reproductive age//Gynecol. Endocrinol. 2003. - Vol. 17(6) - P. 477-492.

66. Bachmann G.A. Polycystic ovary syndrome: Metabolic challenges and new treatment opinions//Am. J. Obstet. Gynecol. 1998. - Vol. 179. - № 6. - P. 87-89.

67. Baien A.H., Mac Dougall J., Jacobs H.S. Polycystic ovaries and their relevance to assisted concepction//A textbook of in vitro fertilization and assisted reproduction. 1999. - P. 109-130.

68. Barbieri R.L. Induction of ovulation in infertile women with hyperandrogenism and insulin resistans//Am. J. Obstet. Gynecol. -2000. -Vol.183. -P.1412-1418.

69. Barnes R.B. Diagnosis and therapy of hyperandrogenism// Baillieres Clin. Obstet. Gynecol. 1997. - № 2. - P. 369-396.

70. Barnes R.B. The pathogenesis of polycystic ovary syndrome: lessons from ovarian stimulation studies// J. Endocrinol. Invest. 1998. - Vol.21. - P. 567-579.

71. Battaglia C., Artini P.G., D Ambrogio G. et al. The role of color Doppler imaging in the diagnosis of polycystic ovary syndrome//Obstet. Gynecol. 1995. -Vol.172.-P. 108-113.

72. Battaglia C., Artini P.G., Genazzani A.D. Color Doppler analysis in lean and obese women with polycystic ovary syndrome//Ultrasound Obstet. Gynecol. 1996. - Vol.7-P.342-346.

73. Battaglia C., Artini P.G., Salvatori M. et al. Ultrasonographic patterns of polycystic ovaries: color Doppler and hormonal correlations// Ultrasound Obstet. Gynecol. 1998. - Vol. 11. - № 5. - P. 332-336.

74. Belosi C. et al. Is the PCOS diagnosis solved by ESHRE/ASRM 2003 consensus or could it include ultrasound examination of the ovarian stroma?//Human Reprod. 2006. - Vol.21. - No. 12. - P.3108-3115.

75. Burghen G.A., Givens J.R., Kitabchi A.E. Correlation of hyperandrogenism with hyperinsulinism in polycystic ovarian disease//J.Clin. Endocrinol. Metab. 1980. -Vol. 50.-P. 113-116.

76. Cao Y., Linden P., Farnebo J. et al. Vascular endothelial growth factor C induced angiogenesis in vivo//Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998. - Vol.95. - P. 14389-14394.

77. Carmina E., Lobo R.A. Do hyperandrogenic women with normal menses have polycystic ovary syndrome?//Fertil. Steril. 1999. - Vol. 71. -P. 319-322.

78. Carmina E. et al. Relative prevalence of different androgen excess disorders in 950 women referredbecause of clinical hyperandroogenism//The J. of Clin. Endocrinol.&Metab. 2006. - Vol.91. - No. 1. - P. 2-6.

79. Cheung A.P., Lu J.K.H., Chang R.J. Pulsatile gonadotropin secretion in women with polycystic ovary syndrome after gonadotrophin-releasing hormone treatment//Hum. Reprod. 1997. - Vol.12. - № 6. - P. 1156-1164.

80. Cheung C., Singh M., Brace R. Expression of vascular endothelial growth factor and its ribonucleinic acid in ovine placenta and fetal membrane//Proc. Soc. Gynecol, invest. -1995. Vol.42, -p.393.

81. Ciampelli M., Fulghesu A.M., Cucinelli F. et al. Heterogeneity in beta cell activity, hepatic insulin clearance and peripheral insulin sensitivity in women with polycystic ovary syndrome//Hum. Reprod. 1997. - Vol. 12. - № 9. - P. 18971901.

82. Ciampelli M., Fulghesu A.M., Cucinelli F. et al. Impact of Insulin and Body Mass Index on Metabolic and Endocrine Variables in Polycystic Ovary Syndrome//Metabolism. 1999. - Vol. 48. - № 2. - P. 167-172.

83. Ciampelli M., Guido M., Cucinelli F. et al. Hypothalami-pituitari-adrenal axis sensitivity to opioids in women with polycystic ovary syndrome//Fertil. Steril-2000. Vol.73 .-№4. -P.712-716.

84. Cibula D., Sindelka G., Hill M. et al. Insulin sensitivity in non-obese women with polycystic ovary syndrome treatment with oral contraceptives containing low-androgenic progestin//Hum. Reprod. 2002. - Vol. 17. - №1. - P.76 -82.

85. Cochen J. Laparoscopic procedures for treatment of infertility related to polycystic ovarian syndrome//Hum. Reprod. 1996. - Vol. 2. - № 4. - P. 337—344.

86. Conn J.J., Jacobs H.S., Conway G.S. The prevalence of polycystic ovaries in women with type 2 diabetes mellitus//Clin. Endocrinol. (Oxf). 2000. - Vol. 52. -№ l.-P. 81-86.

87. Daniels T.L., Berga S.L. Resistance of gonadotropin releasing hormone drive to sex steroid-induced supprassion in hyperandrogenic anovulation//!. Clin. Endocrinol. Metab. 1997. - Vol. 82. - P. 4179-4183.

88. Davison R.M. New approaches to insulin resistance in polycystic ovarian syndrome//Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 1998. - Vol. 10. -№ 3. - P. 193-198.

89. De Leo V., la Marca A., Ditto A., Morgante G., Cianci A. Effects of metformin on gonadotropin-induced ovulation in women with polycystic ovary syndrome//Fertil. Steril. 1999. - Vol. 72. - № 2. - P. 282-285.

90. De Leo V., la Marca A., Petraglia F. Insulin-Lowering Agents in the Management of Polycystic Ovary Syndrome//Endocrine Rev. 2003. - Vol.5-No.24. - P.633-667.

91. Dewailly D. Definition and significance of polycystic ovaries/ZBailieres Clin. Obstet. Gynaecol. 1997. - Vol. 11. - № 2. - P. 349-368.

92. Doldi N., Gessi A., Destefani A. et al. Polycystic ovary syndrome: anomalies in progesterone production//Hum. Reprod. 1998. - Vol. 13. - P. 290-293.

93. Dolz M., Osborne N. G., Blanes J. et al. Polysyctic Ovarian Syndrome:

94. Assessment with Color Doppler Angiography and Three-Dimensional Ultrasonography//;. Ultrasound Med. 1999. - Vol.8. - P. 303-313.

95. Donesky B. Advances in Polycystic ovary Disease/ZRochester. Minnesota. -1996.- 126 p.

96. Doneski BW, Adashi EY. Surgical ovulation induction: the role of ovarian diathermy in polycystic ovary syndrome/ZBaillieres Clin. Endocrinol. Metab. 1996. -Vol.10.-P. 293-309.

97. Dunaif A. Hyperandrogenic anovulation (PCOS): a uniquedisoder of insulin action associated with an increased risk of no-insulin-dependent diabetes mellitus//Am. J. Med. 1995. - Vol. 98 - P. 33-39.

98. Dunaif A. Insulin action in the polycystic ovary syndrome//Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 1999. - Vol. 28. - № 2. - P. 341-359.

99. Dunaif A. Insulin resistance and the polycystic ovary syndrome: mechanism and implications for pathogenesis// Endocrinol. Rev. 1997. - Vol. 6. - P. 774-800.

100. Dvorak H.F., Brown L.F., Detmar M., Dvorak A.M. Vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor, microvascular hyperpermeability, and angiogenesis//Am J Pathol. -1995. Vol.146. - P.1029-1039.

101. Ehrmann D.A., Barnes R.B., Rosenfield R.L. et al. Prevalence of impaired glucose tolerance and diabetes in women with polycystic ovary syndrome//Diabetes Care.-1999.-Vol. 22.-№ l.-P. 141-146.

102. Elchalal U., Schenker J The pathophisiology of ovarian hyperstimulation syndrome: views and ideas// Hum. Reprod. 1997. - Vol. 12. - P. 1129 - 1137.

103. Erickson G.F., Magoffin D.A., Cragun J.R., Chang R.J The effects of insulin and insulin-like growth factor-I and II on oestradiol production by granulosa cells of polycystic ovaries. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1990. - Vol. 70. - P.894-902.

104. Evans P.W., Wheeler T., Anthony F.W., Osmond C.A. Longitudinal study of maternal serum vascular endothelial growth factor in early pregnancy//Hum. Reprod. 1998. - Vol.13. - P.1057-1062.

105. Farhi J., Homburg R., Lerner A., Ben-Rafael Z. The choice of treatment for anovulation associated with polycystic ovary syndrome following failure to conceivewith clomiphene//Hum. Reprod. 1993. - Vol. 8. - P. 1367-1371.

106. Farquhar C.M., Birdsall M., Manning P., Mitchell J.M., France J.T. The prevalence of polycystic ovaries on ultrasound scanning in a population of randomly selected women//Aust. N Z J Obstet. Gynecol. 1994. - Vol. 34. - P. 67-72.

107. Farquhar C, Vandekerckhove P, Arnot M, Lilford R. Laparoscopic "drilling" by diathermy or laser for ovulation induction in anovulatory polycystic ovary syndrome (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 1, 1999. Oxford: Update Software.

108. Fasciani A., DAmbrogio G., Bocci G., Artini P.G. et al. Vascular endothelial growth factor and interleukin-8 in ovarian cystic pathology/ZFertil. Steril. 2001. -Vol.75(6). - P.1218-1221.

109. Ferrara N. The role of vascular endothelial growth factor in pathological angiogenesis. Breast cancer res treat. 1995. - N.2. - V.36. - P. 127-137.

110. Ferrara N. et al. The biology of vascular endothelial growth factor./ZEndocrinol. Rewiews. 1997. - N.18. - Vol.1. - P.4-25.

111. Findlay J.K. Angiogenesis in reproductive tissues// J Endocrinol. 1986. -Vol.111 - P. 357-366.

112. Franks S. Polycystic ovary syndrome//N. Engl. J. Med. 1995. - Vol. 333. - P. 853-861.

113. Franks S., Gharani N., Gilling-Smith C. Polycystic ovary syndrome: evidence for a primary disorder of ovarian steroidogenesis//.!. Steroid Biochem. Mol. Biol. -1999. Vol.1. - № 6. - P. 269-272.

114. Franks S., Mason H., Willis D. Disorders of folliculogenesis in polycystic ovary syndrome// Ovulation induction / Edd.: M. Filicori, Flamigni. -1998. -P.37-40.

115. Fulghesu A., Villa P., Pavone V., Guido M., Apa R., Caruso A et al. The impact of insulin secretion on the ovarian response to exogenous gonadotropins in polycystic ovary syndrome// J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997. - Vol. 82. - P. 644-648.

116. Fulghesu A.M. et al. A new ultrasound criterion for the diagnosis of polycystic ovary syndrome: the ovarian stroma/total area ratio//Fertil. Steril. -2001. -Vol.76.1. P.326-331.

117. Fulghesu A.M., Ciampelli M., Guido M. et al. Role of Opioid Tone in the Pathophysiology of Hyperinsulinemia and Insulin Resistance in Polycystic Ovarian Disease// Metabolism. 1998. - Vol. 47. - № 2. - P. 158-162.

118. Fulghesu A.M., Cucinelli F., Pavone V. et al. Changes in luteinizing hormone and insulin secretion in polycystic ovarian syndrome// Hum. Reprod. 1999. - Vol. 14. №3.-P. 611-617.

119. Fox C., Corrigan E., Thomas P.A et al The diagnosis of polycystic ovaries in women with oligo-amenorhea: predictive poweer of endocrine tests// Clin. Endocrinol. (Oxf). 1991. - Vol. 34. -P. 127-131.

120. Galtier-Dereure F., Pujol P., Dewailly D., Bringer J. Choice of stimulation in polycystic ovarian syndrome: the influence of obesity// Hum. Reprod. 1997. - Vol. 12.-Suppl 1.-P. 88-96.

121. Gilling-Smith C., Storey E.H., Rogers V., Franks S. Evidence for a primary abnormality of thecal cell steroidogenesis in the polycystic ovary syndrome// Clin. Endocrinol. (Oxf). 1997. - Vol. 47. - P. 93-99.

122. Giudice L.C. Growth factor action on ovarian function in polycystic ovary syndrome// Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 1999. - Vol. 28. - № 2. - P. 325-339.

123. Glueck C.J., Wang P., Fontaine R., Tracy T., Sieve-Smith L. Metformin-induced resumption of normal menses in 39 of 43 (91%) previously amenorrehic women with the polycystic ovary syndrome/ZMetabolism. -1999. Vol. 48. - № 4. -P. 511-519.

124. Gordon J.D., Shifren J.L.,Foulk R.A., et al. Angiogenesis in the human female reproductive tract// Obstet Gynecol Surv. 1995. -Vol.50. -P. 688-697.

125. Greb R.R., Heikinheimo O., Williams R.F. Vascular endothetial growth factor in primate endometrium is regulated by oestrogen-receptor and progesteronereceptor ligands in vivo//Hum. Reprod. 1997. -Vol. 12(6). -P. 1280-1292.

126. Goudas V.T., Dumesic D.A. Polycystic ovary syndrome// Endocrinol. Metab. Clin. Noth Am. 1997. - Vol. 4. - P. 893-912.

127. Grigorescu V. PCO What is it? How is it diagnosed? Proseedings XVI World congress Fertility and Reproductive Medicine.- San Francisco 4-9 oct. - 1998. - P. 283-292.

128. Gurgan T., Yarali H., Urman B. Laparoscopic treatment of polycystic ovarian disease//Hum. Reprod. 1994. -Vol. 9. - P. 573-577.

129. Guzick D.S. Polycystic ovary syndrome: Symptomatology, pathophisiology, and epidemiology//Am. J. Obstet. Gynecol. 1998. - Vol. 179. - P. 89-93.

130. Haffner S.M. Impaired glucose tolerance, insulin resistance and cardiovascular disease// Diadet Med. 1997. - Vol. 14. - Suppl 13. - P. 12-18.

131. Hall J.E., Taylor A.E., Heyes F.J., Crowley W.F. Insights into hypothalamic-pituitary dysfunction in polycystic ovary syndrome// J. Endocrinol. Invest. 1998. -Vol. 9.-P. 602-611.

132. Holte J. Polycystic ovary syndrome and insulin resistance: thrifty genes struggling with overfeeding and sedentary life style// J. Endocrinol. Invest. 1998. -Vol. 21.-P. 589-601.

133. Homberg R., Giudice L., Chang R.G. Polycystic ovary syndrome.//Hum. Reprod. 1996. -Vol.11. -P.465-466.

134. Homberg R., Amsterdam A. Polycystic ovary syndrome loss of the mechanism in the ovarian follicles// J. Endocrinol. Invest. - 1998. -Vol. 21. - Vol. 9. - P. 552-557.

135. Jakubowicz D.J., Nestler J.E. 17a-hydroxyprogesterone response to leuprolide and serum androgens in obese women with and without polycystic ovary syndrome after dietary weiht loss// J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997. - Vol. 82. - P. 556-560.

136. Kahn J.A., Gordon C.M. Polycystic ovary syndrome//Adolesc. Med. 1999. -Vol. 10.-№2.-P. 321-336.

137. Kahsar-Miller M.D., Nixon C., Boots L.R., Go R.C., Azziz R. Prevalence of polycystic ovary syndrome (PCOS) in fist-degree relativea of patients with PCOS// Fertil. Steril. 2001. - Vol.75. - №1. - P. 53-57.

138. Katz M., Carr P.J., Cohen B.M., Miliar R.P. Hormonal effects of wedge resection of polycystic ovaries//J. Obstet Gynecol 1989. Vol.93. - P. 230-256.

139. Keckstein G., Rossmanith W., Spatzier K., Schneider V., Borchers K., Steiner R. The effect of laparoscopic treatment of polycystic ovarian disease by CO-2 laser or Nd:YAG laser//Surg. Endosc. 1990. - Vol.4. - P. 103-107.

140. Kolodziejczyk B., Antoni Duleba, Spaczynski R.Z., Pawelczyk L. Metformin therapy decreases hyperandrogenism and hyperinsuliemia in women with polycystic ovary syndrome// Fertil. Steril. 2000. - Vol.73. - № 6. - P. 1149-1154.

141. Kondoh Y., Uemura T., Ishikawa M., Yokoi N., Hirahara F. Classification of polycystic ovary syndrome into three types according to response to human corticotropin-releasing hormone// Fertil. Steril. 1999. - Vol. 72. - P. 15-20.

142. Koskinen P., Penttila T.A., Anttila L., Erkkola R., Irijala K. Optimal use of hormone determinations in the biochemical diagnosis of the polycystic ovary syndrome// Fertil. Steril. 1996. - Vol. 65. - P. 517-522.

143. Kovacs G., Buckler H., Bangah M. et al. Treatment of anovulation due to polycystic ovarian syndrome by laparoscopic ovarian electrocautery//!. Obstet. Gynecol. 1991. - Vol.98. - P. 30-35.

144. Krasnow J.S., Berga S.L., Gusick D.S et al. Vascular permeability factor and vascular endothelial growth factor in ovarian hyperstimulation syndrome: preliminary report//Fertil. Steril. 1996. -Vol. 65. - P.552-555.

145. La Marca A., Morgante G., Paglia B., Ciotta L., Cianci A., De Leo V. Effects of metformin on adrenal steroidogenesis in women with polycystic ovary syndrome// Fertil. Steril. 1999. - Vol. 72. - P. 985-989.

146. Lanzone A., Guide M., Ciampelli M., Fulghesu A., Pavone V. et al. Evidence of a disturbance of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in pollycystic ovary syndrome:effect of naloxone// Clin. Endocrinol. (Oxf). 1996. - Vol. 45. - P. 73-77.

147. Legro R.S. Polycystic ovary syndrome: Current and future treatment paradigms// Suppl. Am. J. Obstet. Gynecol. 1998. - Vol. 179. - № 6. - P. 101-108.

148. Legro R.S., Finegood D., Dunaif A. A fasting glucose to insulin ratio is a useful measure of insulin sensitivity in women polycystic ovary syndrome//J. Clin. Endocrinol. Metab. -1998. -Vol.83. P.2964-2968.

149. Leondires M:P., Berga S.L. Role of GnRH drive in the pathophysiology of polycystic ovary syndrome// J. Endocrinol. Invest. 1998. - Vol. 21. - P. 476-485.

150. Li T.C., Saravelos H., Chow M.S., Cooke I.D. Factors affecting the outcome of laparoscopic ovarian drilling for polycystic ovarian syndrome in women with anovulatory infertility// J. Obstet Gynecol 1998. Vol.105. - P. 338-344.

151. Mahesh V.B., Toledo SPA., Mattar E. Hormone level following wedge resection in polycystic ovary syndrome// J. Obstet. Gynecol. 1983. — Vol.151. — P. 64-69.

152. McLaren J., Prentice A., Charnock-Jones D.S., Smith S.K. Vascular endothelial growth factor (VEGF) concentrations are elevated in peritoneal fluid of women with endometriosis// Hum .Reprod. 1996. - Vol.11. - P. 220-223.

153. McClure N., Healy D.L., Rogers P.A.W. et al. Vascular endothelial growth factor as capilarry permeability agent in ovarian hyperstimulation syndrome//1.ncet. 1994. - Vol. 344. -P. 235-236.

154. Millauer B., Wizigmann-Voos S., Schnurch H. et al. High affinity VEGF binding and development expression suggest FLK-I as a major regulator of vasculogenesis and angiogenesis//Cell. 1993. -Vol.72-P.835-846.

155. Meldrum D.R. Low dose follicle-stimulating hormone therapy for polycystic ovarian disease//Fertil. Steril. 1991. - Vol.55. - P. 1039-1040.

156. Morin-Papunen L.C., Koivunen R.M., Ruokonen A., Martikainen H.K. Metformin therapy improves the menstrual pattern with minimal endocrine and metabolic effects in women with polycystic ovary syndrome// Fertil. Steril. 1998. -Vol. 69.-№4.-P. 691-696.

157. Nestler J.E. Role of hyperinsulinemia in the patogenesis of the polycystic ovary syndrome and its clinical implications// Sem. Reprod. Endocrinol. 1997. -Vol. 15,-№2.-P. 111-122.

158. Nestler J.E. Insulin regulation of human ovarian androgens// Hum. Reprod. -1997.-Vol. 12. — Suppl 1.-P. 53-62.

159. Nestler J.E., Jakubowicz D.J., Evans W.S., Pasquali R. Effects of metformin on spontaneos and clomiphen-induced ovulation in the polycystic ovary syndrome// N. Engl. J. Med. 1998.-Vol. 338. -№26. -P. 1876-1880.

160. Neufeld G., Cohen T., Gengrinovitch S. et al. Vascular endothelial growth factor (VEGF) and its receptors/ZFASEB J. 1999. - Vol.13. - P.9-22.

161. Park J.E., Keller G.-A., Ferrara N. The vascular endothelial growth factor (VEGF) isifirms: differantional deposition into the subepithelial extracellular matrix and bioactivity of ECM-bound VEGF//Mol. Biol. Cel. 1993. - Vol.4. - P.1317-1326.

162. Pasquali R., Vicennati V., Gambineri A. Influence of weight and distribution of adipose tissue in functional hyperandrogenism// Contracept. Fertil. Sex. 1998. -Vol. 26. - № 5. - P. 372-375.

163. Penttila T.L., Koskinen P., Penttila T.A. et al. Obesity regulates bioavailable testosterone levels in women with and without polycystic ovary syndrome// Fertil. Steril. 1999. - Vol. 71. - P. 457-461.

164. Pintucci G., Bikfalvi A., Klein S. Angiogenesis and the fibrinolytic system//Semin. Thromb.Heemost. 1996. - V.22. - N.6. - P.517-524.

165. Pirwany I.R., Yates R.W., Cameron I.T., Fleming R. Effects of the insulin sensitizing drug metformin on ovarian function, follicular growth and ovulation rate in obese women with olygomenorrhoea// Hum. Reprod. 1999. - Vol. 14. — № 12. -P. 2963-2968.

166. Prelevic G.M. Insulin resistance in polycystic ovary syndrome// Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 1997. - Vol. 9. - № 3. - P. 193-201.

167. Pugeat M., Ducluzeau P.H. Insulin resistance, polycystic ovary syndrome and metformin// Drugs. 1999. - Vol. 58. - Suppl. 1. - P. 41-46.

168. Qin K.N., Rosenfield R.L. Role of cytochrome P450cl7 in polycystic ovary syndrome// Mol. Cell. Endocrinol. 1998. - Vol. 145. - P. 111-121.

169. Ravindranath N., Little-Ihrig L., Phillips H.S.et al. Vascular endothelial growth factor mRNA expression in the primate ovary in relation to follicular growth and corpus luteum function// Endocrinology. 1992. -Vol.131. - P.254-260.

170. Redmer D.A., Reynolds L.P. Angiogenesis in the ovary//Rev. Reprod. -1996. -Vol. 3.-P. 182-192.

171. Risau V. Mechanisms of angiogenesis//Nature. 1997. -Vol. 386. -P. 671-674.

172. Rise S., Franks S. et al. Impaired insulin-dependent glucose metabolism in granulose-lutein cells from anovulatory women with polycystic ovaries//Human Reprod. -2005. -Vol.20. -No.2. P.373 -381.

173. Rosenfield R.L. Ovarian and adrenal function in polycystic ovary syndrome// Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 1999. - Vol. 28. - № 2. -P. 265-293.

174. Rosenfield R.L. Mechanism of hyperandrogenism in polycystic ovary syndrome/Ed. R. Homburg. -2001. P.51-61.

175. Saravelos H., Chow M.S., Cooke I.D. Factors affecting the outcome of laparoscopic ovarian drilling for polycystic ovarian syndrome in women with anovulatory infertility//!. Obstet. Gynecol. 1998. - Vol.105. - P. 338-344.

176. Shifren J.L., Tseng J.F., Ryan I. et al. Vascular endothelial growth factor is regulated by estrogen in endometrial cells and may play a role in the pathogenesis of endometriosis//Proc. Am. Fert. Soc.-1994. Vol.50. -Abstract 59.

177. Shore V.H., Wang T.H., Wang C.L. et al. Vascular endothelial growth factor, placenta growth factor and their receptors in isolated human trophoblast// Placenta. -1997. -Vol.18. -P.657-665.

178. Sinagra D., Scarpitta A.M., Brigandi M., Acquisto G. Feedback inhibition of insulin resistanse in polycystic ovary syndrome with and without obesty//Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 1997. - Vol. 5. - P. 167-171.

179. Stein I.F., Leventhal M.L. Amenorrhea associated with bilateral polycystic ovaries//Am. J. Obstet. Gynecol. 1935. Vol. 121. - P. 496-500.

180. Sweiki D., Itin A., Neufeld J. et al. Patterns of expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) and VEGF receptors in mice suggest a role in hormonally regulated angiogenesis//J. Clin. Invest. 1993. - Vol.91. - P. 2235-2243.

181. Tang T., Balen A.H. et al. Combined lifestyle modification and metformin in obese patients with polycystic ovary syndrome/ZHuman Reprod. -2006.-Vol.21. -No.l.-P.80-89.

182. Talbot J.A., Bicknell E.J., Rajkowa M., Krook A., O'Rahilly S., Clayton R.N. Molecular scanning of the insulin receptor gene in women with polycystic ovarian syndrome//J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996. - Vol. 81. - P. 1979-1983.

183. Tammy L., Evelyn O. Talbott et al. Do polycystic-appearing ovaries affect the risk of cardiovascular disease among women with polycystic ovary syndrome// Fertil. Steril. 2000. - Vol.74. - P.547-552.

184. Tarlatzis B.C., Bili H.N. Ovulation induction in polycystic ovary syndrome patients//Advances in Gynecological Endocrinology. 2001. - P. 79-80.

185. Taylor A.E., McCourt B., Martin K.A., Anderson E.J., Adams J.M., Schocnfeld D., Hall J.E. Determinations of abnormal gonadotropin secretion in clinically defined women with polycystic ovary syndrome// Fertil. Steril. 1997. - Vol. 67. -P. 452-458.

186. Taylor A.E. Polycystic ovary syndrome//Endocrinol. Metab. Clin. North Am. -1998. -Vol.27. P.877-902.

187. Teissier M.P., Chable H., Paulhac S., Aubard Y. Recombinant human folliclestimulating hormone versus human menopausal gonadotrophin induction: effects in mature follicle endocrinology// Hum. Reprod. 1999. - Vol. 14. - № 9. - P. 2236-2241.

188. Tolentino M.J., Miller J.W., Gradoudas E.S. et al. Vascular endothetial growth factor is sufficient to produse iris neovascularization and neovascular glaucoma in a nonhuman primate//Arch. ophthalmol. 1996. - Vol. 114. - P. 964 -970.

189. Torry D.S, Holt V.J., Keenan J.A. et al. Vascular endothetial growth factor expression in cycling human endometrium/ZFertil. Steril. -1996. -Vol.66. -P.72-79.

190. Tulppala M., Stenman U.H., Cacciatore B., Ylikorkala O. Polycystic ovaries and levels of gonadotropins and androgens in recurrent miscarriage: prospective study in 50 women/ Br. J. Obstet. Gynecol. 1993. - Vol. 100. - P. 348-352.

191. Unluhizarci K., Kelestimur F., Bayram F., Sahin Y., Tutus A. The effects of metformin on insulin resistance and ovarian steroidogenesis in women with polycystic ovary syndrome// Clin. Endocrinol. (Oxf). 1999. - Vol. 51. - № 2. - P. 231-236.

192. Van Santbrink E., Hop W., Fauser B. Classification of normogonadotropic infertility: polycystic ovaries diagnosed by ultrasound versus endocrine characteristics of polycystic ovary syndrome//Fertil. Steril. -1997. -Vol.67. N3. -P.452-458.

193. Velazquez E., Acosta A., Mendoza S.G. Menstrual cyclity after metformin therapy in polycystic ovary syndrome//Obstet. Gynecol. 1997. - Vol. 90. - P. 392-395.

194. Verhelst J., Joostens M., Van der Meer S., Van Royen E., Mahler C. Clinical and endocrine effects of laser vaporization in patients with polycystic ovarian disease//Gynecol Endocrinol. 1993. - Vol.7. - P. 49-55.

195. Weerakiet S., Srisombut C., Choktanasiri W., Rojanasakul A. Efficacy of laparoscopic ovulation induction in polycystic ovary syndrome//J. Med. Assoc. Thai. 1999. - Vol. 82. - № 8. - P. 760-764.

196. Wheeler M. J. The determination of bio-available testosterone//Ann. Clin.

197. Wiczyk H.P., Grow D.R., Adams L.A. Pelvic adhesions contain sex steroid receptors and produce angiogenesis growth factors//Fertil. Steril. -1998. -Vol.69. -P. 511-516.

198. Zaidi J., Campbell S., Pittrof R. et al. Ovarian stromal blood flow in women with polycystic ovaries a possible new marker for diagnosis?//Hum. Reprod. -1995.-Vol.10.-P. 1992-1995.

199. Zalel Y., Orvieto R., Ben-Rafael Z., Homburg R., Fisher O., Insler V. Recurrent spontaneous ovarian hyperstimulation syndrome associated with polycystic ovary syndrome//Gynecol. Endocrinol. 1995. - Vol. 9. - P. 313-315.