Антиандрогены и агонисты гонадотропин-рилизинг гормона в терапии синдрома поликистозных яичников тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.01, кандидат медицинских наук Златина, Елена Александровна

• Златина, Елена Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Златина, Елена Александровна

ВВЕДЕНИЕ.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 .Патогенез синдрома поликистозных яичников.

1.2. Принципы лечения синдрома поликистозных яичников

1.2.1.Медикаментозная терапия СПЯ.

1.2.2. Хирургические методы лечения СПЯ.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общая характеристика обследованных больных.

2.2 Методы исследования.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Клинико-лабораторная характеристика больных синдромом поликистозных яичников.

3.2. Эффективность применения эстроген-гестагенного препарата, содержащего ципротерона ацетат, у больных синдромом поликистозных яичников.

3.2.1. Клииическая характеристика больных.

3.2.2. Влияние терапии на гирсутизм и индекс массы тела.

3.2.3. Динамика гормональных показателей.

3.2.4. Динамика размеров и эхографической структуры яичников.

3.3. Эффективность применения эстроген-гестагенного препарата, содержащего ципротерона ацетат, в сочетании с агонистом гонадотропин-рилизинг гормона у больных синдромом поликистозных яичников.

3.3.1. Клиническая характеристика больных.

3.3.2. Влияние терапии на гирсутизм и индекс массы тела.

3.3.3. Динамика гормональных показателей.

3.3.4. Динамика размеров и эхографической структуры яичников.

3.4. Сопоставление результатов терапии больных синдромом поликистозных яичников эстроген-гестагенным препаратом, содержащим ципротерона ацетат, изолированно и в сочетании с агонистом гонадотропинрилизинг гормона.

3.4.1.Клиническая характеристика больных, получавших разные схемы терапии.

3.4.2. Влияние терапии на гирсутизм и индекс массы тела.

3.4.3. Динамика гормональных показателей.

3.4.4. Динамика размеров и эхографической структуры яичников.

3.5. Оценка минеральной плотности костной ткани у больных синдромом поликистозных яичников до и через 6 месяцев терапии эстроген-гестагенным препаратом, содержащим ципротерона ацетат, изолированно и в сочетании с агонистом гонадотропин-рилизинг гормона.

3.5.1. Состояние минеральной плотности костной ткани у больных синдромом поликистозных яичников.

3.5.2. Минеральная плотность костной ткани у больных синдромом поликистозных яичников через 6 месяцев терапии эстроген-гестагенным препаратом, содержащим ципротерона ацетат, изолированно и в сочетании с агонистом гонадотропин-рилизинг гормона.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Антиандрогены и агонисты гонадотропин-рилизинг гормона в терапии синдрома поликистозных яичников»

Актуальность темы. Синдром поликистозных яичников (СПЯ) составляет от 0,8% до 11% в структуре общей гинекологической заболеваемости и является одной из основных причин ановуляторного бесплодия [Овсянникова Т.В., 1998; Назаренко Т.А., 1998; Вихляева Е.М., 1997; Daniel R.Mishell et al., 1997; Maratindes D., 1997; Dewailly D., 2000]. Клинические проявления заболевания - гирсутизм, нарушения менструального цикла, бесплодие, метаболические расстройства, способствующие развитию сердечно-сосудистых заболеваний, предрасположенность сахарного диабета 2 типа и к гииерпластическим процессам и раку эндометрия, оказывают значительное влияние на качество жизни больных. Несмотря на более чем 100-летнюю историю изучения заболевания, его патогенез, диагностика и разработка оптимальных подходов к лечению продолжают оставаться в центре внимания исследователей.

В основе патогенеза СПЯ лежит гиперпродукция ЛГ передней долей гипофиза и гиперандрогенемия. Избыточная секреция гонадотропин-рилизинг гормона с периода пубертатного возраста рассматривается как первичный механизм, вызывающий нарушение гонадотропной функции гипофиза у больных СПЯ, проявляющееся повышением частоты и амплитуды секреции ЛГ и относительным снижением ФСГ (Hall J.E., 1998). В формировании дисфункции гипоталамо-гипофизарной системы участвуют различные генетические, метаболические, внутрияичниковые факторы, а также непосредственно особенности реакции гипоталамо-гипофизарной системы на половые стероидные гормоны. Эстрогены способствуют повышению чувствительности гипофиза к ГРГ. Высокий уровень ЛГ вызывает избыточную митотическую активность и гиперплазию тека-клеток и стромы яичников, что сопровождается нарушением созревания фолликулов, снижением ароматизации андрогенов в эстрогены, формированием гиперандрогенемии и ановуляции. Существенную роль в патогенезе СПЯ играет инсулинорезистентность и, как следствие, гиперинсулинемия, которые наблюдаются у большинства больных, независимо от массы тела [Dunaif А., 1997]. Участие инсулина в синтезе тестостерона опосредуется несколькими механизмами. Инсулин активирует ипсулиноподобный фактор роста 1 (ИПФР-1), изменяя при этом соотношение между ИПФР-1 и белками, связывающими ИПФР-1; подавляет синтез в печени глобулина, связывающего половые стероидные гормоны, повышая в крови содержание биологически активного свободного тестостерона [Bachmann G.A., 1998; Dunaif А., 1997].

Терапия СПЯ направлена, в основном, на уменьшение симптомов андрогепизации и восстановление репродуктивной функции. Показана высокая эффективность антиандрогенных препаратов, в первую очередь, ципротерона ацетата в лечении СПЯ [Соболева E.JI., 2000]. С целыо медикаментозной индукции овуляции при СПЯ используются антиэстрогены (кломифена цитрат), агонисты дофамина (бромокриптин) и гонадотронины. Для устранения инсулинорезистентности и компенсаторной гиперинсулинемии при СПЯ применяется бигуанид метформин. Хирургические методы лечения СПЯ используются лишь при неэффективности медикаментозной терапии.

Резистентность к кломифенцитрату ограничивает применение антиэстрогенных препаратов при СПЯ [Алиева Э.А., 1991; Pritts ЕА., 2002; Phipps W.R., 2001]. Агонисты дофамина восстанавливают овуляторный менструальный цикл примерно у 60% больных СПЯ, независимо от наличия или отсутствия сопутствующей гипернролактинемии [Соболева E.JI., 1992]. Применение гоиадотропных препаратов при СПЯ нередко осложняется синдромом гиперстимуляции яичников. Недостаточная эффективность этих методов определяет актуальность поиска новых терапевтических возможностей индукции овуляции при данном заболевании.

Показана принципиальная возможность достижения временной ремиссии СПЯ после применения агонистов гонадотропин-рилизинг гормона (аГРГ) [Bertoli А., 1995; Lanzone А., 1990; Macleod A.F., 1990]. При использовании аГРГ у больных СПЯ происходит подавление гонадотропной функции гипофиза, снижение соотношения ЛГ/ФСГ, уменьшение объема яичников и продукции ими тестостерона [Markusis V., 1993; De Leo V. et. al., 2000; Szilagyi A., 2000]. В литературе имеются значительные разногласия относительно регресса симптомов андрогенизации у больных СПЯ на фоне терапии аГРГ. Одним из серьезных побочных эффектов агонистов ГРГ является повышение риска развития остеопении и остеопороза [Falsetti L., 1994; Lupoli G., 1997]. Показано, что этот риск может быть снижен или устранен при сочетанном применении агонистов ГРГ с эстроген-содержащими препаратами, в том числе комбинированными контрацептивами [Genazzani A.D.et al., 1997; De Leo V. et al., 2000].

До настоящего времени отсутствуют сведения о закономерности наступления ремиссии СПЯ в результате использования агонистов ГРГ. Не определена эффективность аГРГ в отношении устранения гиперпродукции андрогенов и гирсутизма. Кроме того, не установлена безопасность применения агонистов ГРГ с позиций риска снижения минеральной плотности костной ткани у больных СПЯ. Отсутствуют данные об эффективности сочетанного применения агонистов ГРГ и эстроген-гестагенного препарата, содержащего прогестаген с антиандрогепным действием ципротсрона ацетат.

Целью исследования явилось изучение эффективности ципротерона ацетата изолированно и в сочетании с агонистом гонадотропин рилизинг гормона в лечении синдрома поликистозных яичников.

Задачи исследования:

1. Оценить влияние терапии эстроген-гестагенным препаратом, содержащим ципротерона ацетат, изолированно и в сочетании с агонистом гонадотропин-рилизинг гормона на клинические проявления синдрома поликистозных яичников.

2. Изучить влияние терапии эстроген-гестагенным препаратом, содержащим ципротерона ацетат, изолированно и в сочетании с агонистом гонадотропин-рилизинг гормона на уровень гонадотропинов в крови и гормональную функцию яичников больных синдромом поликистозных яичников.

3. Исследовать влияние терапии эстроген-гестагенным препаратом, содержащим ципротерона ацетат, изолированно и в сочетании с агонистом гонадотропин-рилизинг гормона на объем и эхографическую структуру яичников больных СПЯ.

4. Определить минеральную плотность костной ткани у больных синдромом поликистозных яичников.

5. Оценить изменение минеральной плотности костной ткани через 6 месяцев терапии эстроген-гестагенным препаратом, содержащим ципротерона ацетат, изолированно и в сочетании с агонистом гонадотропин-рилизинг гормона у больных синдромом поликистозных яичников.

Научная новизна работы. Показано благоприятное влияние агонистов ГРГ на основные патогенетические звенья синдрома поликистозных яичников - подавление гиперпродукции ЛГ гипофизом и устранение избыточной секреции андрогенов яичниками. Впервые проведена оценка минеральной плотности костной ткани у больных СПЯ. Показано, что у больных синдромом поликистозных яичников с ановуляцией и аменореей наблюдается снижение минеральной плотности костной ткани. Установлена зависимость минеральной плотности костной ткани от выраженности гормональной недостаточности яичников у больных СПЯ.

Практическая значимость. Впервые обоснована эффективность сочетанного применения агонистов гонадотропин-рилизинг гормона и эстроген-гестагенного препарата с ципротерона ацетатом в терапии больных СПЯ. Установлено, что применение агонистов гонадотропин-рилизипг гормона в сочетании с эстроген-гестагенным препаратом, содержащим ципротерона ацетат, приводит к нормализации структурных параметров яичников, снижению секреции андрогенов и выраженности гирсутизма. Показана эффективность сочетанной терапии рецепторным антагонистом андрогенов ципротерона ацетатом (диане-35) с агонистом гонадотропин-рилизинг гормона у больных синдромом поликистозных яичников с выраженным гирсутизмом в течение первых трех месяцев.

Показано, что применение сочетанной терапии рецепторным антагонистом андрогенов ципротерона ацетатом (диане-35) с агонистом гонадотропин-рилизинг гормона у больных сиидромом поликистозных яичников в течение 6 месяцев не вызывает снижения минеральной плотности костной ткани.

Апробация и внедрение в практику. Материалы диссертации доложены на семинаре «Актуальные вопросы гинекологической эндокринологии» для врачей Северо-Западного федерального округа, 2005 г., на Международном конгрессе «Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии» 27-31 марта 2006 года, на I

Международном конгрессе «Репродуктивная медицина» 8-12 июня 2006 года. Основные положения диссертации внедрены в работу отделения гинекологической эндокринологии НИИ акушерства и гинекологии им.Д.О.Отта РАМН, в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии СПбГМУ им.акад.И.П.Павлова.

По теме диссертации опубликовано 7 научных работ.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У больных синдромом поликистозных яичников (СПЯ) с ановуляцией и аменореей наблюдается снижение минеральной плотности костной ткани. Минеральная плотность костной ткани отрицательно коррелирует с выраженностью гормональной недостаточности функции яичников. !

2. У больных синдромом поликистозных яичников выраженность гирсутизма достоверно уменьшается через 6 месяцев терапии эстроген-гестагенным препаратом, содержащим ципротерона ацетат как изолированно, так и в сочетании с агонистом гонадотропин-рилизинг гормона.

3. Применение в течение трех месяцев агониста гонадотропин-рилизинг гормона в сочетании с ципротерона ацетатом приводит к достоверному снижению в крови больных синдромом поликистозных яичников ЛГ, соотношения ЛГ/ФСГ и свободного тестостерона, а также приводит к нормализации размеров и структуры яичников.

4. Применение в течение шести месяцев агониста гонадотропин-рилизинг гормона в сочетании с эстроген-гестагенным препаратом, содержащим ципротерона ацетат, не приводит к снижению минеральной плотности костной ткани у больных синдромом поликистозных яичников.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АКТГ - адренокортикотропный гормон аГРГ - агонист гонадотропин - рилизинг гормона

ГСПГ - глобулин, связывающий половые гормоны

ДГТ - дигидротестостерон

ДЭА-С - дегидроэпиандростерона-сульфат

ИМТ - индекс массы тела

ИПФР-1 - инсулиноподобный фактор роста-1

КОК - комбинированный оральный контрацептив

ЛГ - лютеинизирующий гормон

МПКТ - минеральная плотность костной ткани

17-ОНР - 17-гидроксипрогестерон св. тест — свободный тестостерон

СО - стандартное отклонение

СПЯ - синдром поликистозных яичников

ФСГ - фолликулостимулирующий гормон

ХГ - хорионический гонадотропин

ЦПА - ципротерона ацетат

ЭЭ - этинилэстрадиол

ЭКО - экстракорпоральное оплодотворение

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Златина, Елена Александровна

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Клинико-лабораторная характеристика больных синдромом поликистозных яичников

Обследовано 35 больных с подтвержденным диагнозом СПЯ, которые соответствовали критериям включения и исключения из исследования.

При обследовании клинические признаки гиперандрогенемии были выявлены у 33 больных, у двух были обнаружены лишь лабораторные изменения, свидетельствующие о гиперандрогенемии. Гирсутное число у больных СПЯ колебалось от 4 до 30 баллов и в среднем составило 13,2±0,9 балла. Гирсутизмом страдали 22 женщины, гирсутное число у которых варьировало от 13 до 30 баллов и в среднем составило 1б,7±0,9 балла. Жалобы на acne vulgaris предъявляли 19, на жирную себорею - 3, на андрогензависимую алопецию - одна больная. Сочетание двух и более клинических признаков гиперандрогенемии отмечалось у 12 больных (рис.1).

7%

4,3%

8,6% acne vulgaris (54,3%) жирная себорея (8,6%) гирсутизм (62,9%) аидрогензависимая алопеция

2,9%) сочетание признаков (37,1%)

Ш гиперандрог енемии без клинических проявлений (5,7%)

Рисунок № 1. Частота клинических проявлений гиперандрогенемии у больных СПЯ

Содержание ЛГ в крови больных СПЯ колебалось от 1,6 МЕ/л до 26,5 МЕ/л и в среднем составило 9,6±0,9 МЕ/л, что достоверно (р<0,01) превышало соответствующий показатель у здоровых женщин (4,5±0,2 МЕ/л). Уровень ФСГ в крови больных СПЯ был в пределах от 2,9 МЕ/л до 8,2 МЕ/л и в среднем составил 4,9±0,2 МЕ/л, что не отличалось статистически достоверно от показателя у здоровых женщин (5,7±0,3 МЕ/л). Содержание эстрадиола в крови больных СПЯ варьировало от 113,0 пмоль/л до 634,0 пмоль/л и в среднем было 353,5±47,0 пмоль/л, что достоверно не отличалось от показателя у здоровых женщин (280,7±11,3 пмоль/л ). Уровень пролактина в крови больных СПЯ колебался от 127,1 мМЕ/л до 601,1 мМЕ/л, в среднем составил 270,7±26,7 мМЕ/л, и был сопоставим с показателем у здоровых женщин (265,9±31,8 мМЕ/л). Содержание свободного тестостерона в крови больных СПЯ варьировало от 0,9 пмоль/л до 66,8 пмоль/л и в среднем составило 11,0±0,5 пмоль/л. Содержание ДГЭА-С было в пределах от 4,2 мкмоль/л до 14,7 мкмоль/л и в среднем составило 14,7±2,2 мкмоль/л. Уровень прогестерона в крови больных СПЯ варьировал от 1,1 нмоль/л до 13,6 нмоль/л и в среднем составил 4,6±0,5 нмоль/л, что достоверно (р<0,001) отличалось от показателя у здоровых женщин (46,9±3,7 нмоль/л) (табл.2).

Практические рекомендации:

1. У больных синдромом поликистозных яичников с выраженным гирсутизмом терапию рецепторным антагонистом андрогенов ципротерона ацетатом (диане-35) целесообразно сочетать в течение первых трех месяцев с агонистом гонадотропин-рилизинг гормона (бусерелин, 900 мкг/сутки 3 раза в день в форме эндоназального спрея или бусерелин-депо одна внутримышечная инъекция 1 раз в 28 дней).

2. Перед индукцией овуляции антиэстрогенами или гонадотропинами у больных синдромом поликистозных яичников целесообразно проведение трехмесячного курса терапии ципротерона ацетатом в циклическом режиме (диане-35) в сочетании с агонистом гонадотропин-рилизинг гормона (бусерелин, 900 мкг/сутки 3 раза в день в форме эндоназального спрея или бусерелин-депо 1 внутримышечная инъекция 1 раз в 28 дней).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Златина, Елена Александровна, 2006 год

1. Адамян JI.B. Генитальный эндометриоз: этиопатогенез, клиника, диагностика, лечение / Адамян Л.В., Андреева Е.Н М., - 2001.

2. Айламазян Э.К. Гинекология от пубертата до постменопаузы. Практическое руководство для врачей / Айламазян Э.К., Потин В.В., Тарасова М.А. и др. М.: МЕДпресс-информ, 2004. - 447с.

3. Алиева Э.А. Синдром поликистозных яичников у женщин репродуктивного возраста: автореф. дис.д-ра мед. наук. М., 1991. -42 с.

4. Аникин Ю.М. Построение и свойства костных структур / Аникин Ю.М., Колесников Л.Л. -М.:ММСИ, 1992.- 180 с.

5. Валуева Л.Г. Сравнительная оценка эффективности метформина и сибутрамина при лечении больных с СПКЯ и ожирением / Валуева Л.Г., Чернуха Г.Е. // Новые горизонты гинекологической эндокринологии: Сб. тезисов конф. М., 2002. - С.23

6. Гаспаров А.С. Клиника, диагностика и отдаленные результаты лечения бесплодия у больных с ПКЯ: автореф. дис.д-ра мед. наук. -М„ 1996.

7. Гаспаров А.С. Клинико генетические параллели у больных с болезнью поликистозных яичников ( БПКЯ ) / Гаспаров А.С., Кулаков В.И. // Пробл. репродукции. - 1995. - №3. - С.30-33

8. Глазкова О.И. Метаболические нарушения у пациенток с хронической ановуляцией и гиперандрогенией / Глазкова О.И., Демидова И.Ю., Фанченко Н.Д. // Пробл. репрод. 1999. - №2.- С.34-37

9. Гуриев Т.Д. Лапароскопическая эндотермокоагуляция как метод лечения синдрома поликистозных яичников / Гуриев Т.Д., Сидорова И.С. // Проблемы эндокринологии в акушерстве и гинекологии.

10. Материалы II съезда Российской асссоциации врачей акушеров и гинекологов / Ред. В.Н.Серов M.:Academia., 1997., - С.35-36

11. П.Демидов В.Н. Возможности эхографии в диагностике синдрома поликистозных яичников / Демидов В.Н., Алиева Э.А., Струков А.Н. // Акуш. и гин. 1991. - №1. - С.40-42.

12. Джабраилова Д.М. Оптимизация оперативного лечения бесплодия у женщин с яичниковой формой СПКЯ: автореф. дис.канд. мед. наук. М., 2002.

13. Джемлиханова Л.Х. Особенности гемодинамики в артериях матки и яичников при различных формах овариальной недостаточности: автореф. дис.канд. мед.наук. СПб.: 2002.

14. Дзенис И.Г. / Дзенис И.Г., Брыкова Е.К., Бахарев В.А., Фанченко Н.Д. //Акуш. и гин. 1990 - №9.-С.45-48.

15. Дуринян Э.Р. Клинико патогенетическое обоснование дифференцированного подхода к лечению пациенток с синдромом поликистозных яичников: автореф. дис.канд. мед.наук. - М., 1997. -27с.

16. Репродуктивная эндокринология: пер. с англ. В 2-х т. Т. 1 / Под ред. С.С.К. Йена, Р.Б. Джаффе. М.: Медицина, 1998. - 704 с.

17. Капелюшник H.J1. Рациональный подход к лечению СПКЯ / Капелюшник Н.Л., Мальцева Л.И., Идиятуллина Э.Р., Зефирова Т.П. // Информационный журнал по акушерству и гинекологии. 2001. — N.4. - С.24-25.

18. Карпова Е.А. Эффективность применения метформина при синдроме поликистозных яичников / Карпова Е.А., Андреева Е.Н., Пищулин А.А. // Российский конгресс по гинекологической эндокринологии и менопаузе: Программа и сборник тезисов. М., 2004. - С.22.

19. Корнеева И.Е. Аспекты заместительной гормональной терапии у женщин репродуктивного возраста: Клиническая лекция. М., 2003. -25 с.

20. Корсак B.C. Влияние резекции яичников на их функциональный резерв / Корсак B.C., Парусов В.Н., Кирсанов А.А., Исакова Э.В. // Пробл. репрод. 1996. - №2. - С.63-64.

21. Кузнецова И.В. Гиперпластические процессы в органах-мишенях у женщин старше 35 лет, перенесших операцию клиновидной резекции поликистозных яичников // Акуш. и гин. 1991. — N 2. - С. 57-60.

22. Леонов Б.В. Применение агониста гонадотропин рилизинг гормона диферелина при бесплодии / Леонов Б.В., Кулаков Б.В., Корнеева И.Е., Смольникова В.Ю. //Акушерство и гинекология. - 2002. - N 4. -С.65-68.

23. Манухин И.Б. Синдром поликистозных яичников (клиническая лекция) / Манухин И.Б., Геворкян М.А. // Пробл. репрод. 1999. - №6.-С.13-18.

24. Манухин И.Б. Восстановление репродуктивного здоровья у больных с синдромом поликистозных яичников / Манухин И.Б., Геворкян М.А., Кухаркина О.Б. //Акуш. и гин. 2002- N.2. - С. 18-21

25. Манухин И.Б. Дифференциальный подход к выбору методики хирургического лечения больных с поликистозными яичниками I и II типов / Манухин И.Б., Кухаркина О.Б., Геворкян М.А. и др. // Пробл. репрод. 2004. - №2. - С.20-25.

26. Манухина Е.И. Терапия гирсутизма у больных синдромом поликистозных яичников: сравнение эффективности дианне-35 и бусерелина в сочетании с мерсилоном / Манухина Е.И., Манухин И.Б., Геворкян М.А., Раджабова З.Г. // Пробл. репрод. 2002. - №6. - С.37-39.

27. ЗГМишиева Н.Г. Диагностика и лечение гиперинсулинемии у больных с синдромом поликистозных яичников / Мишиева Н.Г., Назаренко Т.А., Фанченко Н.Д //Акуш. и гин.- 2002.-N.2. С.21-25.

28. Назаренко Т.А. Ановуляторное бесплодие у женщин: методы и схемы индукции овуляции / Назаренко Т.А., Дуринян Э.Р., Зыряева Н.А. //Акуш.и raH.-2002.-N 4. С.58-61.

29. Назаренко Т.А. Особенности лечения бесплодия у пациенток с синдромом поликистозных яичников, в том числе с помощью ЭКО / Назаренко Т.А., Гаспаров А.С., Кузмичев JI.H., Калинина Е.А. //

30. Экстракорпоральное оплодотворение и его новые направления в лечени женского и мужского бесплодия. М., 2004. - С.470-496.34.11азаренко Т.А. Синдром поликистозных яичников / Назаренко Т.А. -М.: МЕДпресс информ, 2005. - 207с.

31. Овсянникова Т.В. Синдром поликистозных яичников, как причина нарушения репродуктивной функции / Овсянникова Т.В. //Акуш. и гин. 2000. - N.6. - С.1-5.

32. Овсянникова Т.В. Бесплодный брак / Овсянникова Т.В., Корнеева И.Е. //Акуш. и гин. -1998.-N.1. -С.32-36.

33. Пищулин А.А. Синдром овариальной гиперандрогении неопухолевого генеза (обзор литературы ) / Пищулин А.А., Бутов А.В., Удовиченко О.В. // Пробл. репродукции.- 1999. №3. - С.6-16.

34. Ревел П.А. Патология кости.- М.: Медицина, 1993. 368 с.

35. Руководство по эндокринологической гинекологии / Ред. Е.М.Вихляева. М., 1997

36. Серов В.Н. Структура заболеваемости в гинекологической эндокринологии / Серов В.Н., Тумилович Л.Г. // Акуш. и гин. 1979. -№10. - С.15-18.

37. Серов В.Н. Практическое руководство по гинекологической эндокринологии / Серов В.Н., Прилепская В.Н., Пшеничникова Т.Я. -М.,1995. 440 с.

38. Синдром гиперандрогении у женщин. Патогенез, клинические формы, дифференциальная диагностика и лечение: Методическое пособие для врачей. -М.,2003. 30с.

39. Сметник В.П. Клиническое применение аналогов лютеинизирующего рилизинг гормона в гинекологии // Пробл репрод.- 1995.- N.2.- С. 8-14.

40. Соболева E.JI. Действие парлодела при синдроме поликистозных яичников: автореф. дис.канд. мед.наук. СПб., 1992. - 19 с.

41. Соболева E.JI. Антиандрогены в терапии гирсутизма / Соболева E.JI., Потин В.В. //Акуш. и гин. 2000. - N.6. - С.47-49.

42. Умаханова М.М. Пролиферативная активность эндометрия при различных патологических состояниях слизистой оболочки матки в период пери- и постменопаузы / Умаханова М.М., Бреусенко В.Г. // Вестн. акуш-гин. 1998. - №2.

43. Чернуха Г.Е. Современные представления о синдроме поликистозных яичников // Consilium Medicum. -2000. том 4, №10. - С. 16-19.

44. Чечурова Т.Н. Оптимизация методов консервативного лечения бесплодия у больных с СПКЯ: автореф. дис.канд. мед. наук. М., 2002.-23с.

45. Шар городская А.В. Синдром поликистозных яичников в возрастном аспекте (обзор литературы) / Шаргородская А.В., Пищулин А.А., Мельниченко Г.А. // Пробл. репрод. -2003. №1. - С.28.

46. Шили11 Д.Е. Синдром гиперандрогении: современные подходы к диагностике и новые технологии терапии. // Лечащий врач. 2003. -№10.-С. 36-39.

47. Adams J. Prevalence of polycystic ovaries in women with anovulation and idiopatic hirsutism / Adams J., Poison P.W., Franks S. // Br. Med. J. -1986.-Vol.293.-P.352-359.

48. Acien P. Insulin, androgens and obesity in women with and without polycystic ovary syndrome: a heterogeneus group of disorders / Acien P., Quereda F., Matallin P. et al. // Fertil. Steril. 1999. - Vol.72. - P. 32-40.

49. A1-Fadhli, Raedah; Tulandi, Togas Laparoscopic treatment of polycystic ovaries: is its place diminishing? //Current Opinion in Obstetrics & Gynecology. 2004. - Vol.16. - P.295-298.

50. Al-Ojaimi EH. Endocrine changes after laparoscopic ovarian drilling in clomiphene citrate-resistant women with polycystic ovarian syndrome. // Saudi Med J. 2004. - Vol.25, №8 - P.1032-1039.

51. Api M., Laparoscopic ovarian drilling in polycystic ovary syndrome / Api M., Gorgen H., Cetin A. //Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2005. -Vol.119, №1 -P.76-81.

52. Armar N.A. Laparoscopic ovarian diatermy: an effective treatment for anti oestrogen resistant anovulatory infertility in women with the polycystic ovary syndrome / Armar N.A., Lachein G.C. // Br. J. Obstetr. Gynecol. -1993.-Vol.100.-P. 161-164

53. R.Azziz. High level of androgens is a main feature of polycystic ovary syndrome // Fertil. Steril. -2003. Vol.80. - P.323-331.

54. Bachmann G.A. Polycystic ovary syndrome: Metabolic challenges and new treatment opinions //Am J Obstet Gynecol. 1998. - Vol.179, № 6. - P.87-89.

55. Balen A. Hypersecretion of LH: effects and mechanism in polycystic ovary syndrome / Ed. R. Homburg. 2001. - P.61-77.

56. Balen A. Polycystic ovary syndrome and cancer // Hum Reprod Update. -2001. Vol.7, №6. - P. 522-525.

57. Balen A.H. Polycystic ovary syndrome: the spectrum of the disorder in 1741 patients / Balen A.H., Conway A.S., Kaltsas G. et al. // Hum Reprod. 1995.-Vol.8.-P.2107-11.

58. Balen A.H. A prospective study comparing unilateral and bilateral laparoscopic ovarian diathermy in women with the polycystic ovary syndrome/ Balen A.H, Jacobs H.S. // Fertility & Sterility. 1994. - Vol.62. №5 - P.921 -5.

59. Barbieri Robert L. Gonadotropin releasing hormone analogs /Applications in Gynecology / Barbieri Robert L., Friedman Andrew J. 1990 - 162p.

60. Barnes R.B. Diagnosis and therapy of hyperandrogenism. // Baill Clin Obstet Gynecol. 1997. - № 2. - P.369-396.

61. Beckers A. Hyperandrogenism: clinical aspects, investigation and treatment / Beckers A., Parotte M.C., Gaspard U., Khalife A. // Rev. Med. Liege. -1999. Vol. 54, N4. - P.274-282.

62. Benz D.J. Estrogen binding and estrogenic responses in normal human osteoblast-like cells / Benz D.J., Haussler M.R., Komm B.S.// J. Bone Miner. Res. 1991. - Vol.6. - P. 261-267.

63. Bertoli A. Efficacy of low-dose GnRH analogue (Buserelin) in the treatment of hirsutism / Bertoli A., Fusco A., Magnani A., Marini M.A., Di Daniele N., Gatti S., Lauro R. // Exp Clin Endocrinol Diabetes 1995. -Vol. 103, N1.-P. 15-20.

64. Bracero N. Polycystic ovary syndrome and hyperprolactinemia / Bracero N., Zacur H.A. // Obstet. Gynecol. Clin. North Am. 2001. - Vol.28, N1. -P.77-84.

65. Bunker C.B. The hormonal profile in women with acne and polycystic ovaries / Bunker C.B., Newton J.A., Conway G.S. et al. // Clin. Exp. Dermatol. 1991. - Vol. 16. - P.420-423.

66. Carmina E. / Carmina E., Stanczyk F.Z., Mattery R. et al. // Fertil. and Steril. 1991. - Vol.55. - P.872-876.

67. Castelo-Branco C. / Castelo-Branco C., Martinez de Osaba M.J., Pons F., Fortuny A. Metabolism.-1997- Vol. 46, №4. P.437-440.

68. Clayton R.N. Absence of gonadotropin- releasing hormone receptors in human gonadal tissue / Clayton R.N., Huhtaniemi I.T. // Nature (London). 1982. - Vol. 299.-P.56.

69. Cleemann L. Laparoscopic ovarian drilling as first line of treatment in infertile women with polycystic ovary syndrome. /Cleemann L., Lauszus F.F., Trolle B.//Gynecol Endocrinol. -2004. Vol.18, №3. - P.138-143.

70. Cohen S. Laparoscopic surgical treatment of infertility related to polycystic ovary syndrome in polycystic ovary syndrome / Ed. G.Covacs. 2000. -P. 144-157

71. Compston J. The effects of gonadotropin-releasing hormone agonists on Iliac crest cancellous bone structure in women with endometriosis / Compston J., Yamaguchi K., Croucher P. et al. // Bone. 1995. - Vol.16. -P.261-267.

72. Conway G.S. / Conway G.S., Honour G.W., Jacobs H.S.// Ibid. 1989. -Vol.30. - P.459-470

73. Dahlgren E. Haemostatic and metabolic variables in women with polycystic ovary syndrome / Dahlgren E., Johnson P.O., Johansso S. et al. // Fertil Steril. 1992. - Vol.57. - P. 505-513.

74. Dahlgren E. Polycistic ovary syndrome- long-term metabolic consequences / Dahlgren E., Janson P.O.// Int. J. Gynecol. Obstet. 1994. - Vol. 44. - P. 4-8.

75. Dahlgren E. Effects of two antiandrogen treatments on hirsutism and insulin sensitivity in women with polycystic ovary syndrome / Dahlgren E., Landin K., Krotkiewski M., Holm G., Janson P.O. //Hum Reprod. 1998. -Vol. 13., №10. -P. 2706-2711.

76. Dale P.O. GnRH agonists therapy in women with the polycistic ovarian syndrome: effects on ovarian volume and on gonadotropin and sex steroid levels / Dale P.O., Tanbo Т., Haug E., Abyholm T.// Gynecol Endocrinol -1989.- Vol. 3., №4.- P.309.

77. Dale P.O. Body weight, hyperinsulinaemia, and gonadotropin levels in the polycystic ovary syndrome: evidence of two distinct populations / Dale P.O., Tanbo Т., Vaaler S., Abyholm T. // Fertil. and Steril.-1992.-Vol.58.-P. 487-491.

78. Dale O. Persistence hyperinsulinemia in polycistic ovary syndrome after ovarian supression by gonadotropin-releasing hormone agonist / Dale O.,

79. Tanbo Т., Djoseland О. et al. // Heta Endocrinol. 1993. - Vol.126. - P. 132-138.

80. Dawood M.Y. Cortical and trabecular bone mineral content in women with endometriosis: effect of gonadotropin-releasing hormone agonist and danazol / Dawood M.Y., Lewis V., Ramos J.// Fertil Steril. 1989. -Vol.52.- P.21-26.

81. Dewailly D. Ovarian stromal hypertrophy in hyperandrogenic women / Dewailly D., Robert Y., Helin I., et al. // Clin. Endocrin. 1994. - Vol.41.- P.557-562.

82. Dewailly D. Polycistic ovary syndrome // J. Gynecol. Obstet. Biol. Reprod.- 2000. -Vol. 29., №3 P.298-301.

83. Diamanti Kandarakis E. Therapeutic effects of metformin on insulin resistance and hyperandrogenism in polycistic ovary syndrome / Diamanti- Kandarakis E., Kouli C., Tsianteli Т., Bergieli A. // Eur. J. Endocrinol. -1998. -Vol.l38.№ 3. P. 269-74.

84. Donesky B.W. Surgical ovulation induction: the role of ovarian diathermy in polycystic ovary syndrome / Donesky B.W., Adashi E.Y. // Baillieres Clin. Endocrinol. Metab. -1996. Vol.10, N 2. - P.293-309.

85. Dunaif A. Insulin resistanse and the polycistic ovary syndrom: mechanism and implications for pathogenesis // Endocr.Rev. 1997. - N.6. - P. 774800.

86. Dunaif A. Defects in insulin receptor signaling in vivo in the polycystic ovary syndrome (PCOS) / Dunaif A., Wu X., Lee A., Diamanti-Kandarakis E. // American Journal of Physiology Endocrinology & Metabolism. -2001. - Vol.281№2 - P. E392-9.

87. Dunstan C.R. Osteocyte death and hip fractures / Dunaif A., Wu X., Lee A., Diamanti-Kandarakis E. // Calcif Tissue Int. 1993. - Vol.53. - P. 113117.

88. Ebling F.G. / Ebling F.G., Ebling E., McCaffey V. et al. // Ibid. 1973. -Vol.60.-P. 183-187

89. Ergur A.R. Clomiphene citrate-resistant polycystic ovary syndrome. Preventing multifollicular development / Ergur A.R., Yergok Y.Z., Ertekin A., Kucuk Т., Mungen E., Tutuncu L. // J. Reprod. Med.- 1998. Vol.43, N3. - P.185-190.

90. Eriksen E.F. Hormone replacement therapy prevents osteoclastic hyperactivity: a hystomorphometric study in early postmenopausal women / Eriksen E.F., Langdahl В., Vesterby A. et al. // J Bone Miner Res. 1999. - Vol.14.-P.1217-1221.

91. Falsetti L. Gonadotropin releasing hormone agonist (GnRH-A) in hirsutism / Falsetti L, Pasinetti E, Ceruti D. //Acta Eur Fertil. - 1994. -Vol.25, №5. -P.303-306.

92. Falsetti L. / Falsetti L., Eleftheriou G.// Gynecol. Endocrinol. 1996. -Vol.10.-P.319-326

93. Falsetti L. Efficacy of the combination ethinyloestradiol and cyproterone acetate on endocrine, clinical and ultrasonograflc profile in polycistic ovarian syndrome / Falsetti L., Gambera A., Tisi G. // Hum. Reprod. -2001.-Vol.16.-P.36-42.

94. Falsetti L. Treatment of moderate and severe hirsutism by gonadotropin -releasing hormone agonists in women with polycistic ovary syndrome and idiopathic hirsutism / Falsetti L, Pasinetti E. // Fertil. Steri.l 1994. -Vol.61, №5.-P. 817-22.

95. Farquhar CM. The role of ovarian surgery in polycystic ovary syndrome.2004, Jean Cohen Laparoscopic procedures for treatment of infertility related to polycystic ovarian syndrome,

96. Farquhar C.M. An economic evaluation of laparoscopic ovarian diathermy versus gonadotrophin therapy for women with clomiphene citrate-resistant polycystic ovarian syndrome // Curr. Opin. Obstet. Gynecol.-2005.- Vol.17, №4. P.347-53.

97. Farquhar C. Laparoscopic "drilling" by diathermy or laser for ovulation induction in anovulatory polycystic ovary syndrome / Farquhar C., Lilford R.J., Marjoribanks J., Vandekerckhove P. // Cochrane Database Syst Rev.2005.- Vol.20, №3.-CD001122.

98. Faure N. Acute pituitary-ovarian response during chronic luteinising hormone-releasing hormone agonist administration in polycystic ovarian syndrome / Faure N., Lemay R. // Clin Endocrinol. 1988. -Vol. 29., №4 - P.403-410.

99. Franks S. Polycystic ovary syndrome:a changing perspective // Clin. Endocrinol. 1989. -Vol. 31. - P.87-120.

100. Fridstrom M. Serum FSH levels in women with polycystic ovary syndrome during ovulation induction using down-regulation and urofollitropin / Fridstrom M., Sjoblom P., Pousette A., Hillensjo T. // Eur. J. Endocrinol. 1997. - Vol.136, N5. - P.488-492.

101. FuIghesu A.M. A new ultrasound criterion for the diagnosis of polycystic ovary syndrome: the ovarian stroma/total area ratio / Fulghesu A.M., Ciampelli M., Belosi C. et al. // Fertility Sterility. 2001. - Vol.76, №2. -P.326-331.

102. Gandar R. Diagnosis and treatment of polycystic ovary syndrome / Gandar R., Spizzo M., Collin D. // J. Gynecol. Obstet. Biol. Reprod. (Paris). 1999. - Vol.28., №6 - P. 510-518.

103. Garcia-Velasco J.A. In vitro fertilization in polycistic ovary syndrome / Garcia-Velasco J.A., Gaitan P., Navarro J., Remohi J. / Ed. R.Homburg, M.Dunitz. 2001. - P.169-187.

104. Gersak K. The effects of gonadotropin releasing hormone agonist on follicular development in patients with polycystic ovary syndrome in an in-vitro fertilization and embryo transfer program / Gersak K., Meden

105. Vrtovec H., Tomazevic Т. // Hum. Reprod. 1994. - Vol.9, №9 - P. 15961599.

106. Goldzieber J.W. Clinical and biochemical features of polycystic ovarian disease / Goldzieber J.W., Axelrod L.R. // Fertil. Steril. 1963. - Vol.14. -P. 631.

107. Gomel V. Surgical treatment of polycystic ovary syndrome associated with infertility / Gomel V., Yarali H. 2004.

108. Guzick David. Polycystic ovary syndrome: Symptomatology, pathophisiology, and epidemiology // Am J. Obstet. and Gynecol. 1998. -Vol.6, №2.-P.89-93.

109. Harborne L. Metformin or antiandrogen in the treatment of hirsutism in polycystic ovary syndrome / Harborne L., Fleming R., Lyall H., Sattar N., Norman J. // Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2003. -Vol.88., №9-P.4116-23.

110. Homburg R. Polycystic ovary syndrome: consensus and controversy in polycystic ovary syndrome / Ed. R.Homburg, M.Dunitz. 2001. - P. 1 -11.

111. Horsthemke B. Degradation of luteinising hormone-releasing hormone and analogs by adenohypophyseal peptidases / Horsthemke В., Knisatschek H., Rivier J., et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1981. - Vol.100. -P.753.

112. Insler V. Pathophysiology of polycistic ovarian desease: new insights / Insler V., Lunenfeld B. // Hum. Reprod. 1991. - Vol.6. - P. 1025-1029.

113. Johansen J.S. The effect of a gonadotropin-releasing hormone agonist analog (nafarelin) on bone metabolism / Johansen J.S., Riis B.J., Hassager С., Moen M., Jacobson J., Christiansen C. // J. Clin. Endocrinol. Metab. -1988. Vol. 67. - P.701-706.

114. Lanzone A. Insulin secretion in polycistic ovarian desease: effect of ovarian supression by GnRH agonist / Lanzone A., Fulghesu A.M., Andreani C.L., Ара R., Fortini A., Caruso A., Mancuso S. // Human Reproduction. 1990. -Vol.5, №2. - P. 143-149.

115. Legro RS. Polycistic ovary syndrome: Current and future treatment paradigsm//Am J Obstet. Gynaecol.- 1998. -Vol. 179.-P. 101-8. .

116. Leondires M.P. Role of GnRH drive in the pathophysiology of polycystic ovary syndrome / Leondires M.P., Berga S.L. // J. Endocrinol. Invest. -1998. Vol.21, N 7. - P.476-485.

117. Lewis V. Polycystic ovary syndrome. A diagnostic challenge //Obstet. Gynecol. Clin. North Am. -2001. Vol.28, N 1. - P. 1-20.

118. Lobo R.A.// Clin. Obstet. Gynecol. 1991. - Vol.34. - P.817-826

119. Loumaye E. Agonist-induced regulation of pituitary receptors for gonadotropin releasing hormone / Loumaye E., Catt K.J. // J. Biol. Chem. -1983. Vol.258.-P.12002.

120. Lubin V. The use of gonadotrophin-releasing hormone antagonists in polycystic ovarian Disease / Lubin V., Charbonnel В., Bouchard P. //Baillieres Clin. Obstet. Gynaecol. 1998.-Vol.12, N 4.-P.607-618.

121. MacDougall M.J. A controlled study comparing patiens with and without policystic ovaries undergoing in vitro fertilization / MacDougall M.J., Tan

122. L., Balen A., Jacobs U.S.// Hum. Reprod. 1995. -Vol.2. - P.233-237.

123. Malkawi H.Y. Medical vs. surgical treatment for clomiphene citrate-resistant women with polycystic ovary syndrome / Malkawi II.Y., Qublan H.S., Hamaideh A.H. // J. of Obstet. & Gynaecol. 2003. - Vol.23., №3 -P.289-93.

124. Marantides D. Management of polycystic ovary syndrome // Nurse Pract. 1997.- Vol.22, № 12.-P.34-8.

125. Markusis V. Therapeutic use of gonadotropin releasing hormone agonists in polycistic ovarian syndrome / Markusis V., Goni M.H., Tolis G. // Ann N. Y. Acad. Sci. - 1993. -Vol.28, № 687. - P. 242-9.

126. Merchant R.N. Treatment of polycistic ovary disease with laparoscopic low-watt bipolar electrocoagulation of the ovaries // J. of the Am. Association of Gynecol. Laparoscopists. 1996. - Vol. 3, № 4. - P.503-8.

127. Nestler J.E. Insulin regulation of human ovarian androgens. // Hum. Reprod. 1997.-Vol.12, №1.-P. 53.

128. Pelosi M.A. Laparoscopic electrosurgical furrowing technique for the treatment of polycistic ovaries / Pelosi M.A., Pelosi III M.A. // J. of the Am. Association of Gynecol. Laparoscopists. 1996. - Vol.4, № 1. - P. 57-62.

129. Phipps W.R. Polycistic ovary syndrome and ovulation induction // Obstet. Gynecol. Clin. North. Am. 2001. -Vol. 28, №1. - P. 165-82.

130. Poison D.W. Polycistic ovaries a common finding in normal women / Poison D.W., Adams J., Wadsworth J., Franks S. // Lancet. - 1988. - Vol.1. - P.870-872.

131. Poretsky L. Insulin resistance, Hypesecretion of LH, and a dual-defect hypothesis for the pathogenesis of polycystic ovary syndrome / Poretsky L., Piper B. // Obstet. Gynecol. 1994. - Vol.84. - P.613-621.

132. Prevelic G. //Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 1997. - Vol.9. - P. 193-201

133. Prelevic G.M. Symptomatic treatment of acne and hirsutism. In; Polycistic ovary syndrom. Ed. By R.Homberg. London. 2001. - P. 110 — 111.

134. Pugeat M., Ducluzeau P.H. Insulin resistance, polycystic ovary syndrome and metformin / Pugeat M., Ducluzeau P.H. // Drugs. 1999. - Vol.58, N 1, Suppl.- P.41-46, discussion 75-82.

135. Ragonesi F.P. Treatment of female hyperandrogenism: estroprogestinic therapy at low dose in an inversal sequential scheme / Ragonesi F.P, Lo Mastro F., Arena V., Ermini M. // Acta Europaea Fertilitatis. 1995. -Vol.26, N 4.-P.141-3.

136. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and longterm health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS). The Rotterdam ESHRE/ASRM-sponsored PCOS consensus workshop group // Hum Reprod. 2004. - Vol. 19, N. 1. - P.41 -47.

137. Riis J. Is it possible to prevent bone loss in young women treated with luteinising hormone-releasing hormone agonists? / Riis J., Christiansen C., Johansen J.S., Jacobson J.//J Clin Endocrinol Metab. 1990.- Vol.70.-P.920-924.

138. Rosenfield R.L. Gonadotropin-releasing hormone agonist as a probe for the pathogenesis and diagnosis of ovarian hyperandrogenism / Rosenfield

139. R.L., Ehrmann D.A., Barnes R.B. // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1993. - Vol. 28. №687.-P. 162-81.

140. Ronnberg L. Hormonal parameters and conception rate during five different types of treatment of polycystic ovarian syndrome / Ronnberg L., Ylostalo P., Ruokonen A. // Int. J. Gynaecol. Obstet. 1985. - Vol.23, N 3.- P.177-183.

141. Roodman G.D. Advances in bone biology: The osteoclast // Endocr. Rev.- 1996. -Vol.17, N4. -P.308-332.

142. Seino S. Human insulin- receptor gene / Seino S., Seino M., Bell G.I. // Diabetes. 1990. - Vol.39. - P. 129-133.

143. Stein I.F. Amenorrhea associated with bilateral policystic ovaries / Stein I.F., Leventhal M.L. // Am J Obstet Gynecol . 1935. - Vol. 29. - P. 121131.

144. Suikkari A.M. Human granulosa cells synthesize low molecular weight insulin-like growth factor-binding protein / Suikkari A.M., Jalkanen J.,

145. Koistinen R., Butzow R., Ritvos O., Ranta Т., Seppala M. // Endocrinol. -1989. Vol. 124, N 2. - P. 1088-1090.

146. Szilagyi A. Hormonal and clinical effects of chronic gonadotropin -releasing hormone agonist treatment in polycistic ovary syndrome / Szilagyi A., Homoki J.5 Bellyei S., Szabo I. // Gynecol. Endocrinol. 2000. -Oct Vol.14, N 5.-P.337-41.

147. Tasdemir S. The effect of metformin treatment to ovarian response in cases with PCOS / Tasdemir S., Ficicioglu C., Yalti S., Gurbuz В., Basaran Т., Yildirim G. // Archives of Gynecol. & Obstet. 2004. - Vol.269, N2. -P. 121-4.

148. Tartagni M. Comparison of Diane 35 and Diane 35 plus finasteride in the treatment of hirsutism / Tartagni M., Schonauer L.M., De Salvia M.A., Cicinelli E., De Pergola G., D'Addario V. // Fertil. & Steril . 2000. -Vol.73, N4.-P.718-23.

149. Taylor A.E. Understanding the underlying metabolic adnormalities of polycystic ovary syndrome and their implications // Am. J. Obstet. Gyneeol. 1998. -Vol.179, N 6 Pt 2. - P. 94-100.

150. Taylor K. Ultrasound Doppler flow studies of the ovarian and uterine arteries / Taylor K., Burns P., Wells P. et al. // Br. J. Obstet. Gynecol. -1985.-Vol.92.-P.240-246.

151. Tomkinson J. The death of osteocytes via apoptosis accompanies estrogen withdrawal in human bone / Tomkinson J., Reeve R., Shaw W., Noble B.S. // The J. of Clin. Endocrinol, and Metabol.- Vol.82. №9. - P. 3128-3135.

152. Toscano V. / Toscano V., Balducci R., Bianchi P. et al. // Clin. Endocrinol. 1993. - Vol.39. - P.551-556

153. Vandermolen D.T. Metformin increases the ovulatory rate and pregnancy rate from clomiphene citrate in patients with polycystic ovary syndrome who are resistant to clomiphene citrate alone / Vandermolen D.T., Ratts

154. WHO Study Group Assesment of fracture risk and its application to screening for postmenopausal osteoporosis // World Health Organization. Technical Report Series.- 1994. Vol.843. -129 p.

155. Zarate A. Use of metformin in the management of adolescents with polycystic ovary Syndrome / Zarate A., Hernandez M., Fonseca M.E., Ochoa R. // Ginecol. Obstet. Мех.- 1997. Vol.65. - P.504-507.