Оптимизация составов и технологических процессов получения таблетированных лекарственных форм тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.01, кандидат фармацевтических наук Жуйкова, Наталья Николаевна

• Жуйкова, Наталья Николаевна
• кандидат фармацевтических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Жуйкова, Наталья Николаевна

Введение.

Глава 1. ОПТИМИЗАЦИЯ СОСТАВОВ И ТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ ПОЛУЧЕНИЯ ТАБЛЕТИРОВАННЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1 Основные термины и определения.

1.2 Стадии уплотнения порошков и факторы, определяющие возможность прямого прессования.

1.3 Влияние свойств прессуемых сыпучих материалов на качество получаемых таблеток прямым прессованием.

1.4 Вспомогательные вещества, используемые для прямого прессования. Влияние вспомогательных веществ на прессование фармацевтических порошков.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1 Разработка методики определения истинной плотности фармацевтических порошков.

3.2 Разработка методики определения упруго - пластических свойств порошков.

3.3 Разработка состава смеси фармацевтических наполнителей, обладающей оптимальными для прямого прессования технологическими свойствами. 64 "

3.4 Испытание предложенного состава наполнителя в технологии получения пяти наименований лекарственных препаратов.

3.5 Разработка состава и технологии прямого прессования таблеток каптоприла 0,025 и 0,5 г.

Глава 4. РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ ПРОИЗВОДСТВА ТАБЛЕТИРОВАННОГО ПОДСЛАСТИТЕЛЯ

4.1. Разработка состава и технологии производства аспартамсодержащего таблетированного подсластителя.

4.2. Разработка состава и технологии производства стевиозид со держащего таблетированного подсластителя.

4.3. Оценка экономической эффективности разработанной технологии производства.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оптимизация составов и технологических процессов получения таблетированных лекарственных форм»

Актуальность работы

Производство лекарственных препаратов - одно из главных составляющих лекарственного обеспечения населения РФ. В соответствии с концепцией национальной безопасности, изложенной в указе Президента РФ № 24 от 10.01. 2000 г, в области охраны и укрепления здоровья граждан необходимо осуществление государственного протекционизма в отечественной медицинской и фармацевтической промышленности.

Политические преобразования, изменения на экономической карте мира, глобальные геофизические и экологические процессы, значительные социально - экономические изменения и, наконец, общая тенденция роста затрат на здравоохранение требуют современных эффективных подходов в области создания новых и воспроизводства известных лекарственных средств.

Не затрагивая экономических аспектов, можно с определенностью констатировать, что спектр многообразных комбинаций рыночного поведения фармацевтических производителей связан с двумя видами деятельности. С одной стороны — со стратегией инноваций, зависящей от решения фундаментальных научных проблем и последующего их воплощения в виде принципиально новых лекарственных препаратов, технологий и способов их применения (готовых лекарственных форм); а с другой стороны - с решением сиюминутных финансовых проблем с помощью массированного производства препаратов уже известных лекарственных средств (дженериков).

Составной частью второго вида деятельности является совершенствование состава и технологии производства известных лекарственных средств, с целью оптимизации их биофармацевтических факторов: эффективности, безопасности, комфортности, стабильности, а также снижения их стоимости.

Продвижение на рынок оригинального лекарственного средства предоставляет компании возможность формирования цены без учета деятельности конкурентов и, следовательно, иметь определенные экономические преимущества. Однако постоянно возрастающие требования контрольно-разрешительной системы МЗ и CP РФ, рост стоимости рекламы, увеличение расходов на НИОКР принуждают фармацевтические компании пересматривать политику, проводимую в отношении ассортимента продукции, осваивать производство непатентованных наименований известных препаратов (дженериков). С другой стороны, высокая конкуренция, государственное регулирование цен на препараты данного класса не позволяют заводам-изготовителям в должной степени компенсировать инфляционное сокращение оборотных средств. Поэтому фармацевтические компании сталкиваются с необходимостью сокращения затрат на производство. При этом в новой рыночной стратегии, на передний план наряду с эффективностью и безопасностью выпускаемых лекарственных средств, выдвигаются вопросы их экономичности.

Таким образом, сложившаяся макроэкономическая ситуация на фармацевтическом рынке России ставит перед производителями и перед исследователями следующие задачи:

- разработка и создание принципиально новых лекарственных препаратов, особенно для лечения социально - значимых заболеваний;

- разработка и внедрение в производство препаратов дженериков, включая синтез субстанции и разработку лекарственных форм;

- модификация и оптимизация составов и технологий производства известных препаратов с целью повышения их эффективности, безопасности и экономичности.

В" настоящее время для получения таблеток применяются две технологические схемы:

1. с применением влажного или сухого гранулирования;

2. прямое прессование.

Данные литературы свидетельствуют о том, что 41,5 % фармацевтических производителей при производстве таблеток используют метод прямого прессования и 47,2 % используют метод прессования предварительно полученных гранул [104].

Использование технологии прямого прессования по сравнению с другими имеет ряд преимуществ.

Во-первых, технология прямого прессования позволяет исключить несколько технологических операций: увлажнение таблеточной смеси, грануляцию, сушку.

Во-вторых, процесс позволяет исключить использование нескольких позиций оборудования, уменьшить производственные площади, снизить энерго - и трудозатраты, и, в конечном счете, снизить стоимость конечного продукта.

Однако, несмотря на перечисленные преимущества, прямое прессование медленно внедряется в производство. Это объясняется тем, что для производительной работы таблеточных машин прессуемый материал должен обладать оптимальными технологическими характеристиками (сыпучестью, прессуемостью, влажностью и др.). Такими характеристиками обладает лишь небольшое число негранулированных порошков, имеющих изометрическую форму частиц, приблизительно одинакового гранулометрического состава, не содержащих большого количества мелких фракций.

Цель и задачи исследования

Целью настоящей работы является оптимизация составов и технологических процессов получения таблетированных лекарственных форм современными методами на основе системного изучения технологических характеристик вспомогательных веществ, их рационального выбора.

Для достижения поставленной цели было необходимо решить следующие задачи: исследовать упруго-пластические характеристики известных вспомогательных веществ методом Хеккеля, оценить точность и воспроизводимость метода; изучить упруго-пластические свойства лактозы, микрокристаллической целлюлозы (МКЦ) с применением метода Хеккеля, разработать математическую модель зависимости плотности таблетки от давления прессования; разработать состав комплексного наполнителя для прямого прессования, провести сравнительную оценку с известными наполнителями для прямого прессования импортного производства; оптимизировать на основе предложенного наполнителя составы и технологию прямого прессования пяти известных таблетированнных лекарственных средств, оценить стабильность получаемых на основе разработанного наполнителя таблеток (на примере таблеток каптоприла); изучить влияние влажности таблеточной смеси на прямое прессование порошков, оптимизировать технологию производства аспартамсодержащего подсластителя; экспериментально обосновать замену нерастворимых ингредиентов наполнителя на растворимые, оптимизировать состав и технологию получения настольного подсластителя на основе стевиозида; рассчитать экономическую эффективность внедрения технологии прямого прессования с применением разработанного наполнителя.

Научная новизна работы

Впервые с применением^ математического моделирования зависимости плотности таблетки от давления полиномом второй степени. и его первой производной установлена возможность, анализа упруго-пластических свойств фармацевтических" наполнителей и экспериментально доказано, что упруго-пластические свойства смеси ингредиентов равны сумме свойств каждого компонента, что позволяет оптимизировать состав наполнителей для прямого прессования.

Теоретически и экспериментально обоснован состав комплексного наполнителя на основе микрокристаллической целлюлозы и лактозы для прямого прессования (DC), позволяющий в сочетании с фармакологически активными веществами получать методом прямого прессования таблетки, отвечающие всем требованиям нормативной документации.

Возможность применения разработанного наполнителя экспериментально доказана при модификации составов и технологии пяти известных таблетированных лекарственных препаратов (анаприлин, дибазол, папазол, винпоцетин, димедрол). Разработанный наполнитель был использован при конструировании состава гипотензивного лекарственного средства, отличающегося улучшенной стабильностью при хранении. Состав и способ защищен патентом РФ № 2317079 «Гипотензивное лекарственное средство».

Впервые на основании комплекса исследований теоретически и экспериментально предложен способ улучшения сыпучести, пластичности и фрикционных свойств таблеточных масс путем пульверизации воды (до 1,2%) на поверхность порошков непосредственно перед прямым прессованием. Получен патент на оптимизированную технологию получения таблеток аспартамсодержащего сахарозаменителя (Патент РФ № 2352145 «Способ получения подслащивающего средства»).

Экспериментально установлена возможность замены в составе наполнителя стеарата кальция, аэросила на L-лейцин и МКЦ на натрия КМЦ в технологии прямого прессования растворимых таблеток на основе стевиозида.

Практическая значимость и внедрение результатов работы

На основании проведенных исследований разработаны и внедрены: - составы и технологии прямого прессования таблетированных форм анаприлина, винпоцетина, дибазола, димедрола, папазола (акт апробации технологии на ОАО «Уралбиофарм» от 30.05.2007); состав и технология прямого прессования таблеток каптоприла 0,025 и 0,05г. (Фармакопейная статья предприятия и пояснительная записка переданы для утверждения в ФГУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения», акт апробации технологии на ОАО «Уралбиофарм» от 05.05.2009); состав и модифицированная технология прямого прессования аспартамсодержащего подсластителя (технологическая инструкция на промышленное производство ТИ 9197-001-57661098-03; разработаны технические условия ТУ 9197-001-57661098-03 таблетированный подсластитель пищевой «Сладис»);

- состав и технология получения подслащивающего средства на основе стевиозида (технологическая инструкция на промышленное производство ТИ 9197-015-57661098-07, разработаны технические условия ТУ 9197-01557661098-07 подсластитель пищевой «Сладис с экстрактом листьев стевии»).

Положения, выносимые на защиту: результаты изучения упруго-пластических свойств сахарозы, лактозы-DC, лактозы-MG, микрокристаллической целлюлозы;

• результаты математического моделирования зависимости плотности таблетки от давления прессования;

• результаты разработки состава комплексного наполнителя на основе лактозы-DC и микрокристаллической целлюлозы;

• результаты применения комплексного наполнителя в технологии прямого прессования таблетированных лекарственных форм анаприлина, папазола, дибазола, димедрола, винпоцетина, каптоприла, а также аспартама и стевиозида.

Конкретное участие автора в получении научных результатов

Основная часть исследований проведена лично автором, отдельные разделы при консультации с д.ф.н. А.С. Гавриловым, д.т.н. А.Г. Мейлах, к.ф.н. Главатских С.А.

Апробация работы. Публикации

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на межкафедральной конференции специальных кафедр Российского университета дружбы народов (Москва, 2009 г.), заочной международной конференции «Приоритеты фармацевтической науки и практики» (Москва, 2006), на научной конференции «Fundamental pharmacology and pharmacy — clinical practice» (Пермь, 2006 г.), на 62-й Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы современной медицинской науки и здравоохранения» (Екатеринбург, 2007), на конференции «Фармация и общественное здоровье» (Екатеринбург, 2008,2009).

По материалам диссертации получено 2 патента, опубликовано 20 печатных работ, в том числе 2 - в журнале, рекомендованном ВАК.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГОУ ВПО «Уральская государственная медицинская академия».

Заключение диссертации по теме «Технология лекарств и организация фармацевтического дела», Жуйкова, Наталья Николаевна

Таким образом, приведенные примеры показывают, что внедрение в производство технологии прямого прессования и разработанного наполнителя позволяют снизить расходы предприятия за счет снижения потерь основного сырья при прессовании, исключения затрат на оборудование и снижения трудозатрат. ВЫВОДЫ

1. На основании исследования упруго-пластических характеристик известных вспомогательных веществ установлена возможность применения метода Хеккеля для характеристики их поведения при двустороннем сжатии пуансонами таблеточного пресса, оценена точность измерения коэффициента (ш) 2,6% и воспроизводимость в зависимости от скорости сжатия, диаметра пресс-инструмента и длительности экспозиции.

2. С применением метода Хеккеля изучены свойства порошков. МКЦ, лактозы, показано, что упруго-пластические свойства смеси веществ равны сумме свойств каждого ингредиента. Математическим методом моделирования зависимости плотности таблетки от давления прессования показано, что наиболее адекватно (R = 0,96-0,99) динамику уплотнения таблетки характеризует полином второй степени. Предложено для количественной характеристики^ пластичности порошков использовать коэффициент при линейном члене первой производной уравнения аппроксимации, названный нами «коэффициент пластичности».

3. На. основании исследований по влиянию состава смеси лактозы с МКЦ на; технологические и упруго-пластические свойства, установлено, что оптимальными, свойствами обладает следующий состав наполнителя, для прямого прессования: 98,5% - смеси лактозы-DC и МКЦ в соотношении 70:30, 1% кальция стеарата и 0,5% аэросила. Установлено, что сыпучесть разработанного наполнителя и качество получаемых на его основе таблеток имеют значения, сопоставимые с наполнителями для прямого прессования известных зарубежных компаний.

4. Оптимизированы составы и технология производства пяти известных таблетированных препаратов путем замены технологии прессования предварительно подготовленных гранул методом влажного гранулирования на прямое прессование с применением разработанного наполнителя. Установлено, что полученные таблетки анаприлина, винпоцетина, дибазола, димедрола, папазола соответствуют всем требованиям нормативной документации.

В исследованиях по использованию разработанного наполнителя в составе таблеток каптоприла установлено, что использование разработанного композиционного наполнителя позволяет получать лекарственную форму, отличающуюся улучшенной стабильностью при хранении.

5. Изучение влияния пульверизации воды на свойства наполнителя показало, что введение путем пульверизации 1,2% воды на поверхность наполнителя позволяет увеличить сыпучесть на 30±5%, уменьшить давление начала пластической деформации на 10,2±0,7% и усилие выталкивания таблетки из матрицы на 70,0±4,0%. Оптимизирован технологический процесс производства таблеток аспартамсодержащего подсластителя.

6. Проведенные исследования по замене нерастворимых ингредиентов наполнителя (кальция стеарат, аэросил, МКЦ) на растворимые (L-лейцин и натрия КМЦ) позволили создать наполнитель для быстрорастворимых в* воде таблеток. Оптимизирован состав и технология получения^ настольного подсластителя на основе стевиозида.

7. Рассчитана, экономическая? эффективность применения- разработанного наполнителя- при производстве таблеток дибазола на ОАО «Уралбиофарм» (228000 рублей/год). Данный экономический эффект может быть получен за счет исключения затрат на оборудование и снижения трудозатрат. Внедрение разработанной технологии на ООО «Арком» в производстве таблетированного подсластителя экономическому эффекту 162000 готового продукта. на основе аспартама привело к руб/год вследствие повышения выхода

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Жуйкова, Наталья Николаевна, 2009 год

1. Белоусов, В. А. К вопросу о выборе оптимальных давлений при таблетировании лекарственных порошков Текст.//Хим. фарм. ж.-1976-№3.-С.105-107.

2. Белоусов, В. А., Вальтер, М. Б. Текст./Основы дозирования и таблетирования лекарственных порошков. — М.: Медицина, 1980. — С. 216.

3. Вальтер, М.Б., Тютенков, O.JL, Филлипин, Н.А. Текст./ Постадийный контроль в производстве таблеток.- М. : Медицина, 1982.- С.114.

4. МЗ СССР И-42-2-82. Временная инструкция по проведению работ с целью определения сроков хранения лекарственных средств на основе метода ускоренного старения при повышенной температуре Текст. — М.: 1983. — 13с.

5. Гаврилов, А.С. Экспресс метод оценки цвета таблеток Текст./ А.С. Гаврилов, И.В. Залукина, JI.A. Конева, В.П. Бахарев, А.Ю. Петров // Хим. фарм. ж. 2003. - Т. 37; № 5. - С. 54- 56

6. ГОСТ 29030-91. Продукты переработки плодов и овощей. Пикнометрический метод определения относительной плотности и содержания растворимых сухих веществ Текст.- М. : Изд-во стандартов, 2001.

7. Езерский, М.Л., Добротворский, А.Е. Текст.//Хим.-фарм. журн.-1995.-С.53-55

8. Зуев, А.П., Садчикова, Н.П., Тюляев, И. И. Текст.//Хим.фарм. журн,-2003.-№ 10.-С. 27-30

9. Кольман-Иванов, В. Э. Текст./ Таблетирование в химической, промышленности. — М: Химия, 1976.— 200 с.

10. Мачихин, Ю. А., Зурабишвили, Г. Г. Текст./ Таблетирование пищевых материалов — М.: Химия, 1978. -125 с.

11. ОСТ 91500.05.001-00. Приложение 1 к Отраслевому стандарту «Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения»

12. Патент 98118979 Российская Федерация, МПК7 G01 N21/00. Способ измерения концентрации по характеристиками отражения Текст./ Милейко,1. B.Е., Иванова, С.Ю.

13. Патент 2018793 Российская Федерация, МПК7 G01 J3/46. Способ измерения цвета поверхности и измеритель цвета Текст./ Петров А. П.

14. Патент 2230552 Российская Федерация, МПК7 А61 К 31/428 Подслащивающее средство Текст./ Тренихин, Г.А., Гаврилов, А.С.

15. Патент 2244491 Российская Федерация, Подсластитель для пищевых продуктов.

16. Ahlneck, C. Moisture Adsorption and Tableting: I.Effect on Volume Reduction Properties and Tablet Strength for SomeCrystalline Materials Text./ C. Ahlneck, G.Alderborn // Int. J. Pharm.-1989. Vol.54, №2.-P. 131-141.

17. Airaksinen, S. Role of Excipients in Moisture Sorptionand Physical Stability of Solid Pharmaceutical Formulations Text. Academic Dissertation'

18. Alderborn, G. Granule properties of importance to tableting Text./ G. Alderborn // Acta Pharm. Suec. -1988 .-№ 25.- P.229-238.

19. Alderborn, G. Studies on direct compress of tablets. III. The effect on tablet strength of changes in particle shape and texture by milling Text./ G. Alderborn,

20. C. Nystrom // Acta Pharm. Suec -1982. -№19.-P.147-156.

21. Alderborn, G. Studies on direct compression of tablets. XIV. The effect of powder fineness on the relation between tablet peimeametry surface area andcompaction pressure Text./ G. Alderborn, C. Nystrom// Powder Technol.- 1985.-№44.-P.37-42.

22. Armstrong, N.A. Selection of excipients for direct compression tablet formulations Text./ Pharm. Tech. Eur.-1997.-№ 9. -P.24-30.

23. Armstrong, N.A. The Effects of Moisture on the Flow Properties and Compression of Phenacetine, Paracetamol and Dextrose Monohydrate Text./ N.A Armstrong,. R.V. Griffiths //Acta Pharm. Helv.-1970.- Vol.45,№11.- P. 692-700.

24. Armstrong, N.A. Elastic recovery and surface area changes in compacted powder systems Text./ N.A. Armstrong, K.F. Haines-Nutt // J. Pharm. Pharmacol. -1972. -№24.- 13SP-136

25. Armstrong, N.A. The effect of machine speed on the consolidation directly compressible tablet diluents Text./ N.A.Armstrong, H.P. Palfrey //J. Pharm Pharmacol. 1989. -№ 41.-P. 149-151.

26. Bizzari, S. High Intensity Sweeteners Text./ S. Bizzari, M. Jackel, Y. Yoshida//Chemical Economics Handbook, 1996.

27. Bolhuis, O.K., Chowhan, Z.T. Materials for direct compression. In Alderborn, G. and Nystrom, C. (Eds.), Pharmaceutical powder compaction technology, Marcel Dekker Inc., New York, 1996. P: 419-500.

28. Bolhuis, O.K. Comparative evaluation of excipients for direct compression. IV. The formulation of a high dosage range drug Text./ O.K. Bolhuis, C.F Lerk// Pharm. Weekbl.-1979.-№114. -P. 1473-1482

29. Botha, S. Compatibility Study between Atenolol and Tabiet Excipients using Differential Scanning Calorimetry Text./ S. Botha, A. Lotter //Drug Dev. Ind. Pharm-1990.-№ 16. -P. 1945-1954.

30. Bravo-Osuna, I. Influence of moisture content on the mechanical properties of methyl methacrylate-starch copolymers Text./ L Bravo-Osuna, C. Ferrero, M. R: Jimenez-Castellanos // Eur J Pharm Biopharm.- 2007.- Vol.66,1 -P.63-72.

31. Burak, N. Chemicals for Improving the Flow Properties of Powders Text./ N. Burak //Chem. And Ind. -1966. -№21 -P.844-846.

32. Campisi, В. Experimental design for a pharmaceutical formulation: optimisation and robustness Text./ B. Campisi, D. Chicco, D. Vojnovic, R. Phan-Tan-Luu// J PharmBiomed Anal -1998.-№ 18.- P.57-65.

33. Effects of initial particle size on the tableting properties of -lysine monohydrochloride dihydrate powder Text./ Sun Changquan, David J. W. Grant// International Journal of Pharmaceutics-2001.- Vol.215, Issues 1-2.- P.221-228.

34. Caramella, C. Dater uptake and disintegrating force measurements: towards a general understanding of disintegration mechanisms Text./ C. Caramella, P. Colombo, U. Conte, F. Ferrari, A. La Manna// Drug Ind, Pharm. 1986. -№12. -P. 1749-1766.

35. Coffin-Beach, D.P. Determination of the energy of tablet formation during compression of selected pharmaceutical powders Text./ D.P. Coffin-Beach, R.G. НоИепЬескЯ// Int, J. Pharm.-1983. -№17. P.313-324.

36. Cook, G.D. Effect of compression speed on the tensile strength of tablets of binary mixtures containing aspirin Text./ G.D. Cook, M.P. Summers// J, Pharm. Pharmacol. 1991. -№ 42- P. 462-467

37. Cooper, A.R. Compaction behavior of several ceramic powders Text./ A.R. Cooper, L.E. Eaton// Journal of the American Ceramic Society. 1962. - Vol.45, №3. -P. 97-101.

38. Danish, M., Koltke, M.K. Pediatric and Geriatric Aspects of Pharmaceutics in Modern Pharmaceutics, G.S. Banker and C.T. Rhodes, Eds. Marcel Dekker Inc., 3d ed., New York, NY, 1999. P. 809-842

39. David, S.T. Plastic during compression of directly compressible fillers and its effect on tablet strength Text./ S.T. David, , L L. Augsburger// J. Pharm. Sci. -1977.-№66.-P. 155-159.

40. Davies, P., Newton, M., Mechanical strength In Alderborn, G. and Nystrom, C. (Eds.), Pharmaceutical powder compaction technology, Marcel Dekker Inc., New York, 1996. P.l 65-191

41. Duberg, M. Studies on direct compression. XVII. Porosity-pressure curves for the characterisation of volume reduction mechanisms in powder compression Text./ M. Duberg, C. Nystrom // Powder Technol. -1986.-№ 46. -P.67-75

42. Dubost D.C. et al. Characterization of a Solid-State Reaction Product from a Lyophilized Formulation. A Novel Example of an Excipient-Induced Oxidation // Pharm. Res. 1996. -N 12.-P. 1811-1814

43. Eaves, T. Effect of Surface Tension on the Tensile Strength of Beds of Moist Bulk Solids Text./ T. Eaves, T.M. Jones//Pharm. Acta Helv. 1972. -Vol.47, №8.- P. 537-545.

44. Edward, M. Oral Solid Dosage Forms Text./ M. Edward, D. Schwartz// In: Remington: The Science and Practice of Pharmacy. -2001. Vol. I, 20. -P.859-871

45. Eriksson, M. Mechanisms for post-compaction changes in tensile strength of sodium chloride compacts prepared from- particles of different' dimensions Text./ M. Eriksson, G. Alderborn// Int. J. Pharm.-1994. №109. - P. 59-72.

46. Eriksson, M. The effect of particle fragmentation- and deformation on the interparticulate bond formation process during powder compaction Text./ M.Eriksson, G. Alderborn// Pharm. Res. -1995.-№ 7. P. 1031-1039.

47. Ferrari, F. Influence of porosity and. formula solubility on disintegrant efficiency in tablets Text./ F. Ferrari, M. Bertoni, M.C.Bonferoni, S. Rossi, A. Gazzangia, Y. Conte, C. Caramella// S.T.P. Pharma Sci.- 1995.-№ 5. -P.l 16-121.

48. Franzinger, Kathy Handy color measurements (spectrophotometer from Minolta Corp.)(Brief Article)(Statistical Data Included) Machine Design August 23, 2001

49. Frenning, G. Compression-behaviour and tablet-forming ability of spray-dried amorphous composite particles Text./ G. Frenning, J. Berggren, G. Alderborn// European Journal of Pharmaceutical Sciences. -2004.- Vol. 22, №2. -P.191-200.

50. Fuhrer, С. Substance behaviour in direct compression Text./ C. Fuhrer// Labo-Pharma. Probl. Tech.- 1977. -№ 25.-P. 759-762

51. Gordon, E. The science of strong materials Text./ Penguin Books Ltd. Harmondsworth, -1973.- P.98-120.

52. Goodhart, E. W. Lactose Text./ in A. Wade and P. J Weller, Eds., Handbook of Pharmaceutical Fxciptents, 2nd Edition (Pharmaceutical Press, London, UK, 1994)-P.258-259.

53. Hadley Sharpies Color management update: control of color is becoming part of virtually every step of the workflow.(Digital Design and Production)Graphic Arts Monthly June, 1998

54. Hardman, J.S. Deformation of particles during briquetting Text./ J:S. Hardman, B.A.Lilley//Nature.- 1970. №228. - P.353-354.

55. Heckel, R.W. Text./ Analysis of powder compaction phenomenon, Transactions of the Metallurgical Society of AIME 22.- 1961'. P. 1008

56. Hersey, J.A. The effect of particle size on the strength* of sodium chloride tablets Text./ J.A. Hersey, G. Bayraktar, E. Shotton// J. Pharm. Pharmacol. -1967.-№19 P.248-300.

57. Hollenbeck, O.R. Application of Immersional Calorimetry to Investigation, of Solid— Liquid Interaction: Microciystalline Cellulose-Water System Text./ 0:R. Hollenbeck, G.E. Peck //J . Pharm. Scl. 1978.-VoL67,ll.-P:1599-1606 .

58. Horn, D. Chromatographic Study of Interactions between Polyvinylpyrrolidone and Drugs Text./ D. Horn, W.J; Ditter // J Pharm. ScF.-1982-№ 71. P.1021 — 1026.

59. Huttenrauch, R.The mechanism of tablet forming — a new conception Text./ R.Huttenrauch// Proc. 1 st Int. Conf. Pharm. Technol. APGI.- 1977.-№ 4.-P.114-120.

60. Indrayanto, O. Compatibility Study between Famotidine and Some Excipients using Differential Scanning Calorimetry Text./ O. Indrayanto, M. Mugihardj, R. Handanyi //Drug Dev. Ind Pharnt.-1994.- 20.-P. 911 -920.

61. Israelachvili, J.N. Intermolecular and surface forces Text.//2 Ed, Academic Press, London, 1992.-P. 59-60.

62. Jackson, K. Drug-Excipient Interactions and Their Affect on Absorption Text./ K. Jackson, D. Young, S. Pan 1//PSTT. -2000.-Vol.3,№10.-P. 338-345

63. Johansem, H. Solvent Deposition of Drugs on Excipients II." Interpretation of Dissolution, Adsorption and Absorption Characteristics of Drugs Text./ H. Johansem, N. Moefier//Arch. Pharm. Chem. (ScL).-1977.-№5-¥. 33-42.

64. Juppo, A.M. Relationship between breaking force and pore structure of lactose, glucose and mannitol tablet// Int, J. Pharm. -1996.-№ 127. P.95-102.

65. Kaneniwa, N. The effect of particle size on the compaction properties and compaction mechanism of sulfadimethoxine and sulfaphenazole Text./ N. Kaneniwa, K. Imagawa, J.Ichikawa // Chem Pharm Bull (Tokyo).-1988. Vol.36,№7 P.2531-2537.

66. Khan, K. Disintegration properties of calcium phosphate dihydrate tablets Text./ K. Khan, Rhodes, C.T. //J. Pharm. Sci.- 1975.-№64.- P. 166-168

67. Khan, K.A. The Effect of Moisture Content of Microcrystalline Cellulose on the Compression Properties of Some Formulations Text./ K.A. Khan, P. Musikabhumma, J.P Warr//Drug Dev. Ind. Pharrn.-1981.-№ 7.- P.525-538.

68. List P. H., Muazzam U. А. Бтпе111пд4Ье force that disintegrates. — Drugs made Germany, 1979, Bd 22, N. 4, p. 161 — 162; 167 — 170

69. McKenna, A. Effect of particle size on the compaction mechanism and tensile strength of tabletsText./ A. McKenna, D.F. McCafferty // J. Pharm. Pharmacol.-1982.-№34 -P.347-351.

70. Miller, R. "Roller Compaction Technology"; In: Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology; Marcel Dekker, Inc., New York; 1997

71. Misra; Manjit K.; Shyy; Yuh-Yuan Acoustic and video imaging system for quality determination of pharmaceutical products United States Patent 5,422,831. G06F 019/00 June 6, 1995

72. Monedero M.C Effect of compression speed and pressure on the physical characteristics of maltodextrin tablets Text./ M.C Monedero, M.R. Jimenez-Castellanos, M.V. Velasco, A.Munoz-Ruiz// Drug Dev Ind Pharm. -1998 -№7-P.613-21

73. Munoz-Ruiz A. Frictional work in double-sided tablet compression-Text./ A. Munoz-Ruiz, M. Wihervaara, M.Hakkinen, M. Juslin, P.Paronen//

74. Finland. Journal of Pharmaceutical Sciences.- Vol.86,№ 4, P.481 486

75. Nachaegari, S.K. Coprocessed excipients for solid dosage forms Text./ S.K. Nachaegari, A\K. Bansal // Pharm Techn .-2004-P; 52

76. A. Nokhodchi et al. The Effect of Moisture on the Properties of Ibuprofen Tablets Text./ Int. J. Pharm.-1995.-Vol. 118,№2.-P. 191-197

77. Nokhodchi, A. The Effect of Moisture on the Compaction Properties of the Binary Mixture of HPMC K4M/Ibuprofen Text./ A. Nokhodchi, M.H. Rubinstein//S.T.P. Pharma Sci. -1998. -Vol.8,№6.-P. 349-356

78. Nystrom, C. Bonding surface area and bonding mechanism two important factors for the understanding of powder compactability Text./ C. Nystrom, G. Alderborn, M. Duberg, P.G. Karehill //Drug Dev. Ind. Pharm. -1993.-№19.-P.2143-2196.

79. Olsson, H. The effect of speed of compression on the compaction of sodium chloride, sodium bicarbonate, lactose, sucrose and pregelatinised starch tablets Text./ H. Olsson, C. Nystrom// 2000. In manuscript

80. Pande, G.S. Characterisation of a-Cyclodextrin for Direct Compression Tableting: II. The Role of Moisture in the Compactibility of a-Cyclodextrin Text./ G.S. Pande, R.F. Shangraw,//Int. J. Pharm.-1995. -Vol. 124,№2 P.231-239

81. Panelli, R A study of a new phenomenological compacting equation Text./ R A Panelli, F.A. Filho// Powder Technology.- 2001.-№ 114. -P.255-261.

82. Peleg, M. Effect of Moisture on the Stress Relaxation Pattern of Compacted Powders Text./ M. Peleg, M.RMoreyra //Powder Technol.-1979.-Vol. 23,№2. -P.277—279

83. Peleg, M. Flow Properties of Some Food Powders Text./ M. Peleg, C.H.Manheim, N. Passy//J. Food Sci.-1973.-Vol. 38 ,№6.-P. 959-963

84. Perrier P R. Quantitative Assessment of the Effect of Some Excipients on Nitrszepam Stability in binary Powder Mixture Text./ P. R. Perrier, U.W. Kesselring// J. Pharm. Sci. -1983.-Vol. 72,№9.-P. 1072—1074

85. Pilpel N. The Effect of Moisture on the Density, Compaction and Tensile Strength of Microcrystalline Cellulose Text./ N. Pilpel, S. Ingham/ZPowder Technol.-1988.-Vol. 54,№3.P. 161-164.

86. Rees, J.E. The Strength of Compacts Containing Moisture Text./ J.E. Rees, J.A.Hersey//Pharm. Acta. Helv.-1972.-Vol. 47,№3.-P. 235-243

87. Roberts, R.J. The effect of punch velocity on the compaction of a variety of materials Text./ R.J. Roberts, Rowe, R.C.// A Pharm. Pharmacol. -1985.-№37.-P.377-384.

88. Roberts, R J. Brittle/ductile behavior in pharmaceutical materials used in tablettirig Text./ R J. Roberts, Rowe, R.C.// Int. J. Pharm. -1987.-№36.- P.205-209.

89. Roberts, R.J. The compaction of pharmaceuttcal and other model materials/ a pragmatic approach Text./ R.J. Roberts, Rowe, B.C.// Chem. Eng, Sci.- 1987.-№ 42.-P. 903-911

90. Roberts, R.J. Brittle-ductile transitions in the compaction of sodium chloride Text./ R.J. Roberts, Rowe, R.C., Kendall, K.// Chem. Eng, Sci.- 1989.-№44.-P. 1647-1651.

91. Rowlings, C,E. Calorimetric analysis of powder compression: II. The relationship between energy terms measured with a compression calorimeter and tableting behaviour Text./ C.E. Rowlings, D.E. Wurster, P.A. Ramsey// Int. A Pharm. 1995.-№116-P. 191-200.

92. Rue, P. Limitations of the Heckel relation for predicting powder compaction mechanismsText./ P. Rue, P.A. Rees// A Pharm. Pharmacol. 1978. -№30.-P. 642-643;

93. Ruegger C.E. The effect of compression and decompression speed on the mechanical strength of compacts Text./ C.E. Ruegger, M. Celik// Pharm Dev Technol. -2000.-Vol.5,№4.-P.485-494.

94. Schepky, G. Preformulation: The Role of Moisture in Solid Dosage Forms Text./ G. Schepky//Drug Dev. Ind. Pharm. -1989.-Vol.l5,№10.-P. 1715-1741

95. Shangraw, R. Developments in tablet excipients since 1960 Text./ R. Shangraw//Manuf. Chem.- 1986.-№57.-P. 22-23.

96. Shangraw, R.F. A Survey of Current Industrial Practices in the Formulation and Manufacture of Tablets and Capsules Text./ R.F. Shangraw, D.A. Demarest/ZPharm. Technol.-1993.-Vol. 17, №1.P. 32-44

97. Shangraw, R. A new era of tablet disintegrants Text./ R. Shangraw, A.Mttrevej, M. Shah//Pharm. Technol. -1980.-№ 4.-P. 49-57.

98. Shotton, E. The strength of compressed tablets. III. The relation of size, bonding and capping in tablets of sodium chloride, aspirin and hexamine Text./ E. Shotton, D. Ganderton// A Pharm. Pharmacol.- 1961.-№13.-P. 144-152

99. Sonnergaard, J.M. A critical evaluation of the Heckel equation Text./ J.M. Sonnergaard // Int. J. Pharm. 1999.-№ 193. - P. 63-71.

100. Stanley-Wood, N.G. Measurement of. interparticulate voidage and particle contact area in compacts by nitrogen adsorption Text./ N.G. Stanley-Wood, M.E. Johansson // Drug Dev. Ind. Pharm. 1978. -№4. - P.69-94.

101. T. Tabata et al. Stabilization of a New Antiulcer Drug (Lansoprazole) in the Solid Dosage Form // Drug Dev. Ind. Pharm.-1992.-№ 10.-P. 1437-1447

102. Wong, L.W. The effect of particle shape on mechanical properties of powders Text./ L.W. Wong, N. Pilpel// Int. J. Pharm. -1990.-№ 59-P.145-154.

103. Walker, E.E. 1923. The properties of powders-Part VI: The compressibility of powders. Transactions of the Faraday Society 19: 73-82.

104. York, P. Consideration of experimental variables in the analysis of powder compaction behavior Text./ P. York// J, Pharm. Pharacol.- 1979.-№ 31,- P.244-246.

105. York P.Crystal Engineering and Particle Design for the Powder CompactionProcess Text./ P. York// Drug Dev. Ind. Pharm.-1992 -№18.-P.677-721