Методологические аспекты оптимизации биосинтеза субстанций и конструирования составов твердых лекарственных форм тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.01, доктор фармацевтических наук Гаврилов, Андрей Станиславович

• Гаврилов, Андрей Станиславович
• доктор фармацевтических наук
• 2004

Оглавление диссертации доктор фармацевтических наук Гаврилов, Андрей Станиславович

Введение.

Актуальность работы.

Цель и задачи исследований.

Научная новизна и теоретическая значимость работы.

Практическая значимость результатов исследований.

Конкретное участие автора в получении научных результата? Апробация и публикация результатов исследований.

Связь задач исследования с проблемным планом.^

Глава 1. Методологические аспекты конструирования (обэ >р литературы).

Основные термины и определения. Методологические аспекты конструирования лекарств

Варианты конструирования.

Основные стадии конструирования лекарств.

Абстрагирование».1.

Разработка функциональной схемы или иерархии изделия

Поиск принципиальных решений.

Методы и основные разделы планирования эксперимента Методы планирования эксперимент: конструировании лекарств.

Оценка предлагаемых решений. и их применение /в

8 12 16 Л1 18 1<>

20 20 2527 29 г зЬ \\

Принципы системного подхода в мете дологии конструирования лекарств.

Моделирование - составная часть системного подхода

Принятие решения и его реализация Заключение по обзору литературы.

Глава 2. Методологические аспекты получения субстанций оптимизации/технологии

2.1. Методологические аспект^ разработки ощйм^ированйой технологии производства бета-каротина. 6$

2.2. £у4етодолоп1ческие аспекты конструирован^ каротинс^дер^дщих^препаратов.

2.3. Разработка метода получения ликопина и конструирования 1! препаратов на его основе.'

3. Глава 3. Методологические аспекты коцлруирования состава и технологии получения субЛйнгвальных таблеток нитроглицерина «Нитрокар дин». 120'

3.1. Конструирование состава сублингвальных таблеток нитроглицерина.

3>2- Конегрупров^ние технологического процесса получения ' *

Сублингвальных таблеток нитроглицерина.

4. Глава % Методологические аспекты конструирования состава и технологии получения таблеток дротаверина гидрохлорида, стабильных при хранении.

4.1. Разработка экспресс-метода оценки цвета таблеток.

4.2. Конструирование состава и технологии производства таблеток дротаверина методом грануляции.,. //.

4.3. Разработка состава и той юл огни получения таблеток дротаверина методом прямого прессования.„^.

5. Глава 5. Методологические аспекты конструирования Состава и технологии получения таблеток таблеток бромкамфоры ^ рацемической.П&

6. Глава 6. Методологические аспекты конструирования состава и технологии получения таблетированны5( галеновых препаратов 183,

6.1. Разработка таблетированной лекарственной формы чаги.

6.2. Разработка таблетированной лекарственной формы родиолы i розовой. 19^

7. Глава 7. Методологические аспекты конструирования состава таблетированного сахарозаменителя «Сладис».

8. Глава 8. Конструирование таблетированных лекарственных форм, покрытых оболочкой.

8.1. Конструирование дражированного покрытия на примере оптимизации оболочки таблеток нитроксолина на основе тропеолина и кислотного красного.

8.2. Конструирование дражированного покрытия на основе хинолинового желтого и кармуазина.

9. Глава 9. Методологические аспекты конструирования пленочного покрытия таблеток.

9.1. Оптимизация состава оболочки и технологии покрытия таблеток эритромицина.

9.2. Разработка состава и технологии производства таблеток панкреатина, растворимых в кишечнике «Панкренорм».

9.3. Разработка состава и технологии производства таблеток «Алиприл».

9.4. Конструирование состава и технологии пленочного покрытия на основе акрилатов.

10. Глава 10. Методологические аспекты конструирования гранулированных лекарственных форм.

11. Глава 11. Методологические аспекты конструирования составов и технологии производства субстанций и готовых лекарственных форм.

12. Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Методологические аспекты оптимизации биосинтеза субстанций и конструирования составов твердых лекарственных форм»

Актуальность работы

Производство лекарственных препаратов - одно из главных составляющих лекарственного обеспечения населения РФ. В соответствии с концепцией национальной безопасности, изложенной в указе Президента РФ № 24 от 10.01.2000, в области охраны и укрепления здоровья граждан необходимо осуществление государственного протекционизма в отечественной медицинской и фармацевтической промышленности.

Политические преобразования, изменения на экономической карте мира, глобальные геофизические и экологические процессы, значительные социально - экономические флуктуации и, наконец, общая тенденция роста затрат на здравоохранение требуют современных эффективных подходов в области создания новых и воспроизводства известных лекарственных средств.

Индустрия лекарств, претендующая на роль одной из наиболее динамичных и космополитичных в ряду других отраслей промышленности, сообразует свое движение с набором концептуальных стратегий, определяющих направления развития и методологию подхода к решению возникающих проблем.

Не затрагивая экономических аспектов, можно с определенностью констатировать, что спектр многообразных комбинаций рыночного поведения фармацевтических производителей связан с двумя видами деятельности: с одной стороны - со стратегией инноваций, зависящей от решения фундаментальных научных проблем и последующего их воплощения в виде принципиально новых лекарственных препаратов, технологий и способов их применения (готовых лекарственных форм), а с другой стороны - с решением сиюминутных финансовых проблем с помощью массированного производства препаратов уже известных лекарственных средств (дженериков).

Составной частью второго вида деятельности является совершенствование состава и технологии производства известных лекарственных средств с целью оптимизации их биофармацевтических факторов: эффективности, безопасности, комфортности, стабильности и др.

Продвижение на рынок оригинального лекарственного средства представляет компании возможность формирования цены без учета деятельности конкурентов и, следовательно, иметь определенные экономические преимущества. Однако постоянно возрастающие требования контрольно-разрешительной системы МЗ РФ, рост стоимости рекламы, увеличение расходов на НИОКР принуждают фармацевтические компании пересматривать политику, проводимую в отношении ассортимента продукции, осваивать производство известных препаратов непатентованных наименований (дженериков).

С другой стороны, высокая конкуренция в отечественной фармацевтической промышленности, государственное регулирование цен на медикаменты не позволяют заводам-изготовителям в должной степени компенсировать инфляционное сокращение оборотных средств. Поэтому фармацевтические компании сталкиваются с проблемами и необходимостью поддержания портфеля оригинальных средств. При этом в новой рыночной стратегии на передний план выдвигаются вопросы эффективности, безопасности и экономичности выпускаемых лекарственных средств.

Проблема соотношения на рынке дженериков и оригинальных препаратов не относится к сугубо рыночным. Эпидемиологическая обстановка последних лет характеризуется возвратом побежденных болезней: туберкулеза, лихорадки, холеры. Появляются новые заболевания, например, атипичная пневмония. Это заставляет рассматривать процесс вытеснения оригинальных продуктов, как оголение передовой линии фронта борьбы с болезнями. Кроме того, существуют серьезные опасения ученых, связанные с фактами потери эффективности постоянно применяемых препаратов при лечении традиционных заболеваний.

Таким образом, сложившаяся макроэкономическая ситуация на фармацевтическом рынке России ставит перед производителями и перед исследователями следующие задачи:

- разработка и создание принципиально новых лекарственных препаратов, особенно для лечения социально - значимых заболеваний;

- разработка и внедрение в производство препаратов дженериков, включая синтез субстанции и разработку лекарственных форм;

- модификация и оптимизация составов и технологий производства известных препаратов с целью повышения их эффективности, безопасности, экономичности и комфортности.

Необходимым и достаточным условием реализации поставленных задач является оптимизация методологии процесса создания лекарственного препарата от стадии проведения исследований по разработке технологии синтеза субстанции и лекарственной формы до внедрения их в производство.

Цель и задачи исследований

Целью настоящей работы является разработка методологических аспектов конструирования, применение которых позволяет в кратчайшие сроки и с минимальными затратами осуществлять разработку и внедрение лекарственных средств. Указанная цель достигается за счет обобщения конценпций конструирования, выявления общих аспектов и оценки их эффективности в различных областях фармацевтической промышленности: биосинтезе двух субстанций, конструировании состава двенадцати лекарственных форм, технологии их производства.

Разработка методологических аспектов конструирования осуществлена при решении следующих практических задач:

- провести анализ и обобщение данных литературы о методологии конструирования в различных областях промышленности, выделить аспекты, отвечающие требованиям технологии лекарств. На основе обобщения теоретического материала разработать методологические аспекты конструирования биосинтеза субстанций и готовых лекарственных форм;

- разработать оптимизированную технологию биосинтеза каротина и ликопина, технологический процесс выделения и очистки каротиноидов, а также состав готовых лекарственных форм каротинсодержащих препаратов. Использовать полученные данные для разработки основных положений методологии конструирования биосинтеза субстанций лекарственных веществ;

- иллюстрировать применение предложенной методологии конструирования и системного подхода в области разработки составов и оптимизации технологий получения и организации производства таблетированных лекарственных препаратов нитроглицерина. Разработать состав и технологию получения таблеток, соответствующих требованиям ГФ XI по всем показателям, стабильных при хранении в открытой упаковке;

- изучить эффективность применения системного подхода, в части последовательного моделирования процесса, построения математической модели, ее анализа при решении конкретной задачи фармацевтической технологии. Разработать состав и технологию получения таблеток дротаверина гидрохлорида, стабильных при переработке и хранении;

- оценить преимущество предварительного построения физической модели влияния вспомогательных веществ в методологии конструирования состава таблеток, содержащих легкоплавкие субстанции. Разработать состав и технологию введения лубрикантов в производстве таблеток бромкамфоры рацемической;

- определить эффективность методов ОЦКП в методологии конструирования состава таблетированных форм микронизированных порошков лекарственных растений. Разработать эффективные и удобные для потребителя новые лекарственные формы чаги и родиолы розовой, изучить их влияние на ремиссию иммунных и кроветворных систем организма после облучения. Оценить эффективность предложенной методологии;

- оценить пригодность математического моделирования вкуса в методологии конструирования пищевых добавок. На основе предложенной методологии разработать состав таблеток сахарина, отличающихся улучшенными органолептическими свойствами и фармакологической безопасностью;

- разработать методологию конструирования дражированного покрытия таблеток, состоящую в первоначальном моделировании процесса с построением математической модели, а затем - в решении конкретной задачи на основе ее анализа программными средствами ПК. Оценить преимущества разработанных методологических аспектов в условиях реального производства таблеток нитроксолина, покрытых оболочкой;

- используя разработанную методологию, а также преимущества модельных экспериментов, оптимизировать состав пленочной оболочки для повышения устойчивости производства и снижения стоимости таблеток эритромицина, «Панкренорм», «Алиприл». Разработать состав, технологию производства, НТД, провести клинические испытания. С применением разработанной методологии и особенно методов моделирования и сопоставления системных альтернатив заменить технологически сложный и дорогостоящий процесс покрытия таблеток эритромицина раствором АФЦ в ацетоне на раствор «Euclragit®»;

- иллюстрировать преимущества разработанной методологии при модификации состава противовоспалительного жаропонижающего средства «Антигриппин» для получения стабильного в течение 2-х лет препарата. Разработать состав, технологию производства, ФСП «Пентафлуцин».

В процессе проведения комплексных исследований в области конструирования технологии биосинтеза двух субстанций, шести лекарственных препаратов, изучения и моделирования технологических, биофармацевтических, фармакологических и фармакокинетических свойств выбранных моделей предпринята попытка разработать общие методологические подходы для создания новых и модификации известных лекарственных форм.

Представленные в работе примеры позволяют выделить три источника усешного конструирования:

- обеспечение проекта необходимым финансированием;

- оптимизация опыта и интересов команды разработчиков и руководителя проекта; объединение усилий организаций-разработчиков и изготовителей лекарственных средств на стадиях конструирования, опытно-промышленных испытаний и внедрения лекарственной продукции, и три составные части успешного конструирования в фармацевтической отрасли:

- применение системного подхода к конструированию в целом;

- проведение научно-обоснованного поиска принципиальных решений с применением современных информационных технологий;

- моделирования физических и химических процессов для выявления и оптимизации наиболее значимых зависимостей состав - свойства, в том числе современными методами планирования и обработки результатов эксперимента программными средствами персонального компьютера.

В настоящей работе продемонстрировано преимущество моделирования процессов, в том числе построением математических моделей с помощью персонального компьютера в основных областях фармацевтической отрасли. Особое внимание уделено построению физических моделей для ускорения выявления значимых факторов и оптимизации исследований. В частности разработаны оригинальные методы моделирования:

- оценки совместимости лекарственных веществ при разработке препарата «Пентафлуцин» (Антигриппин);

- анализа совместимости лекарственных и вспомогательных веществ при оптимизации состава таблеток дротаверина гидрохлорида;

- сравнения устойчивости летучих лекарственных веществ в условиях открытой упаковки при разработке сублингвальных таблеток нитроглицерина;

- определения цвета таблеток программными средствами персонального компьютера при оптимизации состава красителей оболочки таблеток нитроксолина и разработке технологии таблетирования дротаверина гидрохлорида;

- получения модельных пленок при разработке состава оболочки таблеток Панкреатина, Эритромицина, Холензим, Алиприл.

В настоящей работе продемонстрирована эффективность методологии обработки данных экспериментов программными средствами модуля Industrial statistic (Experimental Design) компании Statsoft (США) в основных разделах фармацевтической отрасли.

Научная новизна работы

Проведены подробные теоретические и экспериментальные исследования по созданию оптимизированной технологии биосинтеза каротина. Экспериментально доказано взаимодействие обмена веществ гриба -продуцента с биосинтезом каротина. Исследован синергизм в отношении стимуляторов каротинообразования. На основе теоретических и экспериментальных данных предложена оптимизированная питательная среда, состав стимуляторов и технологические режимы ферментации сверхсинтеза каротина (более 4% от массы сухих веществ биомассы). Впервые разработан способ получения кристаллического каротина (Патент № 2112808 РФ). Внедрен в медицинскую практику масляно-поливитаминный препарат на его основе (Патент № 2137471 РФ).

Проведено комплексное исследование механизма циклизации иононового кольца бета-каротина. На основе полученных результатов разработан и впервые в мире внедрен крупнотоннажный промышленный способ получения ликопина микробиологическим синтезом (Патент № 2102416 РФ), технология его экстракции, кристаллизации и очистки (Патент № 2126806 РФ) и стабильный при хранении и переработке препарат (Патент № 2112777 РФ).

Исследована взрывобезопасность смеси нитроглицерин - глюкоза. Установлено, что при концентрации нитроглицерина менее 12% смесь становится взрывобезопасной. Предложена основа для получения сублингвальных таблеток нитроглицерина прессованием пуансонами роторного таблеточного пресса (Патент № 2145878 РФ), и разработан состав вспомогательных веществ, снижающий лабильность нитроглицерина при хранении в условиях открытой упаковки (Патент № 2195932 РФ).

С помощью отсеивающего эксперимента изучен механизм взаимодействия ингредиентов известного препарата «Антигриппин». Установлено, что причиной утраты качества последнего является несовместимость аскорбиновой кислоты с ацетилсалициловой кислотой и димедролом. Предложен состав и технология раздельного микрогранулирования указанных лекарственных веществ. Разработан и внедрен в медицинскую практику способ получения противовоспалительного жаропонижающего средства (Патент № 2173555 РФ), стабильного при хранении в течение двух лет.

Исследован механизм грануляции легкоплавких субстанций. Установлено, что однородность распределения лубрикантов на поверхности частиц определяет устойчивость прессования и качество получаемых таблеток. Предложен способ получения таблеток бромкамфоры рацемической (Приоритетная справка № 2002103806).

Исследована эффективность математического моделирования влияния вспомогательных веществ на свойства таблетированных порошков лекарственных растений. Установлено, что метод позволяет провести комплексную оценку исследуемых факторов и, в конечном счете, ускорить конструирование состава и технологии производства лекарственных форм.

Получено экспериментальное подтверждение специфической активности и безопасности разработанных препаратов. Эффективность препаратов чаги и родиолы розовой обусловлена одновременным действием двух факторов: энтеросоросорбцией токсинов из системы ЖКТ и кровотока порошком микронизированной чаги и усилением репаративных механизмов иммунитета и кроветворения хромогенным комплексом чаги и салидрозидом родиолы розовой.

Исследована возможность моделирования окраски оболочки таблеток в сочетании с измерением координат цвета программными средствами персонального компьютера. Разработан и внедрен в производство способ суспензионной окраски таблеток (Приоритетная справка № 2002126935).

Разработана методика получения модельных пленочных оболочек. Исследовано влияние вспомогательных веществ на свойства модельных пленок. Предложены оптимальные составы пленочных оболочек на основе пленкообразователей: АФЦ, ойдрагит, колликут. Разработаны и внедрены в медицинскую практику: оптимизированный состав покрытия таблеток эритромицина, ферментное средство «Панкренорм» и препарат для лечения атеросклероза «Алиприл» (Патент № 2129001 РФ).

Методами химического и математического моделирования исследовано влияние вспомогательных веществ на стабильность дротаверина гидрохлорида. Для предотвращения утраты качества таблетированной лекарственной формы предложено ввести в состав таблеточной массы кислоту (Приоритетная справка № 2002126934) или исключить из состава технологических операций стадию увлажнения (Приоритетная справка № 2002126938).

В процессе проведения комплексных исследований в области конструирования технологии биосинтеза субстанций и готовых лекарственных форм препаратов, изучения и моделирования технологических, биофармацевтических, фармакологических и фармакокинетических свойств выбранных моделей предпринята попытка разработать общие методологические подходы для создания новых и модификации известных лекарственных форм.

Разработанная методология конструирования лекарств отличается использованием:

- системного подхода, одновременно учитывающего влияние нескольких факторов на поведение процесса;

- моделирования физических и химических процессов для выявления и оптимизации наиболее значимых зависимостей состав - свойства;

- современных методов планирования и обработки результатов эксперимента программными средствами персонального компьютера.

В настоящей работе продемонстрировано преимущество моделирования процессов, в том числе построением математических моделей с помощью персонального компьютера, в основных областях фармацевтической отрасли. Особое внимание уделено построению физических моделей для ускорения выявления значимых факторов и оптимизации исследований. В частности, разработаны оригинальные методы моделирования:

- оценки совместимости лекарственных веществ при разработке препарата «Пентафлуцин» (Антигриппин);

- анализа совместимости лекарственных и вспомогательных веществ при оптимизации состава таблеток дротаверина гидрохлорида;

- сравнения устойчивости летучих лекарственных веществ в условиях открытой упаковки при разработке сублингвальных таблеток нитроглицерина;

- определения цвета таблеток программными средствами персонального компьютера при оптимизации состава красителей оболочки таблеток нитроксолина и разработке технологии таблетирования дротаверина гидрохлорида;

- получения модельных пленок при разработке состава оболочки таблеток панкреатина, эритромицина, «Холензим», «Алиприл».

В настоящей работе продемонстрирована эффективность методологии обработки данных экспериментов программными средствами модуля Industrial statistic (Experimental Design) компании Statsoft (США) в основных разделах фармацевтической отрасли.

Практическая значимость и внедрение результатов работы

Разработаны и внедрены в медицинскую практику лекарственные препараты:

- ангиангинальное лекарственное средство «Нитрокардин» - таблетки нитроглицерина 0,0005 г для сублингвального применения (ОАО «Медисорб», г. Пермь); противовоспалительное жаропонижающее лекарственное средство «Пентафлуцин» (ОАО «Уралбиофарм», г.Екатеринбург);

- ферментное средство «Панкренорм» - таблетки панкреатина 0,2 г, растворимые в кишечнике (ОАО «Уралбиофарм).

Разработаны и внедрены в медицинскую практику модифицированные составы известных лекарственных средств:

- таблетки эритромицина 0,1 и 0,25 г, растворимые в кишечнике (ОАО «Уралбиофарм», ОАО «Ирбитский ХФЗ», КПХФО «Татхимфармпрепараты», ОАО «Феррейн»);

- таблетки бромкамфоры рацемической 0,25 г (ОАО «ИХФЗ»);

- средство поливитаминное «Аекол» (ОАО «Уралбиофарм»),

Внедрены оптимизированные технологии производства:

- бета-каротина и препаратов на его основе: бета-каротина кристаллического, суспензии каротина микробиологического 30% в масле, красителя каротинового пищевого (ОАО «Уралбиофарм»);

- ликопина и препаратов на его основе: кристаллического ликошша, суспензии ликопина кристаллического в масле 10% (ОАО «Уралбиофарм»);

- таблеток нитроксолина 0,05 г, покрытых оболочкой (ОАО «Ирбитский ХФЗ»);

- таблеток дротаверина гидрохлорида (ОАО Ирбитский ХФЗ);

Разработан и внедрен в качестве лечебно-профилактического питания подсластитель пищевой «Сладис» (ООО «Арком»).

Составлены восемь опытно - промышленных, два промышленных регламента на производство субстанций и готовых таблетированных лекарственных форм. Разработано и утверждено четыре временные фармакопейные статьи и фармакопейные статьи предприятия, два технических условия.

За период с 1999 по 2002 год предприятиями ООО «Арком», ОАО «Уралбиофарм», ОАО «Ирбитский ХФЗ» по разработанной технологии выпущено продукции на: 0,50, 0,68 и 6,46 миллионов долларов (1доллар =30 руб.) соответственно (акты о внедрении №1 от 15.05.03, №2 от 22.05.03 и № 977/1 от 2.04.03 прилагаются).

Конкретное участие автора в получении научных результатов

Основная часть исследований проведена лично автором, отдельные разделы - при консультации и участии д.т.н. И.М. Грачевой, д.ф.н. Л.К. Граковской, д.м.н. Л.П. Ларионова, д.ф.н. A.IO. Петрова, к.т.н. Р.В. Илюхиной. Настоящая работа проводилась с 1985 по 1997 гг. в центральной заводской лаборатории Свердловского завода медпрепаратов (ОАО «Уралбиофарм»), с 1998 по 2002 г.- в ФГУП «Уральский НИИ технологии медпрепаратов».

Эффективность и безопасность препаратов микробиологического каротина и ликопина подтверждена медико-биологическими испытаниями в ВОНЦ РАМН под руководством проф. А.В. Сергеева и ст.н.с. М.Я. Шашкиной.

Отдельная программа токсикологических исследований препарата микробиологического ликопина проводилась в ИПиТ РАМН под руководством проф. Спиричева В.Б. Испытание биоэквивалентности модифицированного состава таблеток эритромицина проводились под руководством проф. И.П. Фоминой (ГНЦА РАМН).

Клинические испытания препарата «Алиприл» проводились в трех клиниках г. Москвы под руководством заведующего кафедрой внутренних болезней ММА им. Сеченова проф. А.В. Сумарокова.

Медико — биологические испытания эффективности и безопасности таблетированных порошков чаги и родиолы розовой проводились под руководством зав. кафедрой фармакологии УрГМА, проф. Л.П. Ларионова и зав. кафедрой фармакологии Пермской ГФА, проф. В.В. Юшкова.

Медико - биологические испытания препарата «Нитрокардин» и «Пентафлуцин» проводились под руководством зав. кафедрой фармакологии УрГМА, проф. Л.П. Ларионова, зав. кафедрой внутренних болезней УрГМА, проф. П.А.Сарапульцева. Испытания безопасности сахарозаменителя «Сладис» проводились под руководством проф. ИПит РАМН М.Г. Гаппарова.

Испытание взрывоопасных свойств смеси нитроглицерина с глюкозой проводились в лаборатории «Взрывобезопасность» ФЦЦТ «Союз» г. Дзержинска Московской области под руководством проф. Г.А.Нишпала.

Опытно-промышленные и промышленные эксперименты проводились на базе ОАО «Уралбиофарм» (Екатеринбург), ОАО «Медисорб» (Пермь), ОАО «Ирбитский химико-фармацевтический завод», ОАО «Тюменский химико-фармацевтический завод, ОАО «1CN Полифарм» (Челябинск), ООО «Арком» (Екатеринбург).

Апробация работы. Публикации

Основные результаты диссертационной работы были доложены на региональных, межвузовских и международных конференциях в гг. Пермь (2000), Ессентуки (2001), Новокузнецк (2002), Екатеринбург (2002), на региональном совещании руководителей химико-фармацевтической промышленности УрФО (Екатеринбург, 2003).

Основные положения диссертационной работы изложены в одиннадцати патентах РФ и шести заявках на получение патентов РФ, десяти научных статьях в «Химико-фармацевтическом журнале» (еще семь работ включены в план публикаций ХФЖ в 2003 г), 17 публикациях международных конгрессов «Человек и Лекарство» и «Биотехнология», трех тезисах межвузовской конференции, семи публикациях сборников региональных научно-практических конференций.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом НИР ОАО «Уралбиофарм», ОАО «Ирбитский ХФЗ», программой развития химико-фармацевтической промышленности Свердловской области, планом НИР Уральского НИИ технологии медицинских препаратов.

Заключение диссертации по теме «Технология лекарств и организация фармацевтического дела», Гаврилов, Андрей Станиславович

12. Выводы

1. Проведены подробные теоретические и экспериментальные исследования по созданию оптимизированной технологии биосинтеза каротина. Методами факторного эксперимента получено доказательство взаимосвязи липидного, углеводного и азотного обмена веществ гриба-продуцента бета-каротина. Методами математического планирования эксперимента исследован синергизм в отношении стимуляторов каротинообразования. Предложены оптимизированная питательная среда, состав стимуляторов и технологические режимы ферментации, позволяющие увеличить съем каротина с единицы объема культуральной жидкости на 60%. Показано, что анализ математических моделей средствами персонального компьютера позволяет составить обобщенную характеристику процесса и ускоряет конструирование условий биосинтеза в целом.

2. Разработан технологический процесс экстракции и перекристаллизации с целью получения кристаллического каротина фармакопейного достоинства. Методом сравнения системных альтернатив обоснован выбор технологии и состава препаратов микробиологического каротина оптимальной биодоступности и стабильности качества при хранении. Проведены комплексные исследования специфической активности и биологической безвредности препарата. Разработана и утверждена ВФС 42-3887-99 «Бета-каротин».

3. С помощью системного подхода к методологии биосинтеза каротиноидов обосновано направление развития биосинтеза каротиноидов. Проведены комплексные биохимические и технологические исследования по разработке метода биосинтеза субстанции ликопина, разработана технология его очистки. Разработан и внедрен в производство способ получения субстанции ликопина. Предложен и аргументирован состав лекарственной формы, стабильной при переработке и хранении; проведены биофармацевтические исследования. Разработана и утверждена НД на субстанцию ликопина.

4. Проведено комплексное исследование влияния вспомогательных веществ на скорость распадаемости и устойчивость при хранении таблеток нитроглицерина. Моделированием процесса испарения нитроглицерина в открытой упаковке установлено, что соотношение крахмал/лактоза от 0,5:100 до 10:100, концентрация ПВП- 0,5% и ПЭГ- 0,5%, стеарата кальция - 0,7% позволяет получать таблетки, распадающиеся за 30-60 секунд при прочности на раздавливание более 1,0 кг, соответствующие требованиям ГФ XI по всем показателям, стабильные при хранении в условиях открытой или часто открываемой упаковки.

Определено, что методология конструирования препарата нитроглицерина имеет наибольший объем и максимальную плотность. Разработана и внедрена технология производства таблеток нитроглицерина 0,0005г с использованием стандартного промышленного оборудования. Проведены медико-биологические испытания. Разработана и внедрена в медицинскую практику фармакопейная статья ВФС 42-3107-98 «Таблетки Нитрокардин». Методология согласования заинтересованности заводов-изготовителей субстанции и готовой лекарственной формы позволила внедрить препарат в промышленное производство.

5. Методами физического и химического моделирования исследовано влияние вспомогательных веществ на стабильность дротаверина гидрохлорида. Установлено, что имеет место химическая реакция перехода соли дротаверина в свободное основание, а затем гидролиз в диэтокси - бензойную кислоту. Для предотвращения реакции соль-основание предложено изменить рН таблетки в кислую сторону путем введения в состав таблеточной массы на стадии грануляции лимонной кислоты или исключить из состава технологических операций стадию увлажнения. Предложен наполнитель для получения таблеток дротаверина гидрохлорида методом прямого прессования: крахмал - 30-40%, лактоза - 60- 70 %, ПВП - 1-5%, кальция стеарат -1%, хинолиновый желтый -0,05-0,07%. Установлено, что внедрение технологии прямого прессования благоприятно сказывается на стабильности таблеток дротаверина гидрохлорида при переработке и хранении при повышенной температуре.

6. Методом ОЦКП построена модель влияния системы фармацевтического наполнителя на качественные характеристики таблеток, содержащих легкоплавкие субстанции. Установлено, что присутствие в составе таблеток лактозы и аэросила не оказывает существенного влияния на распадаемость таблеток. Увеличение концентрации крахмала приводит к снижению времени распадаемости. Исследовано влияние лубрикантов на устойчивость прессования таблеток, содержащих бромкамфору рацемическую. Предложена оригинальная методика грануляции раствором стеариновой кислоты, позволяющая получать таблетки необходимого качества при устойчивом таблетировании.

7. Исследована эффективность методологии математического моделирования при конструировании лекарственных форм микронизированных лекарственных растений. Установлено, что применение методов ОЦКП позволяет провести комплексную оценку влияния исследуемых факторов и, в конечном счете, ускорить конструирование состава и технологии производства лекарственных форм, в том числе таблетированных порошков лекарственных растений. Получено экспериментальное подтверждение специфической активности и безопасности разработанных препаратов. Установлено, что эффективность препаратов чаги и родиолы розовой обусловлена одновременным действием двух факторов: энтеросорбцией токсинов из системы ЖКТ и усилением репаративных механизмов иммунитета, кроветворения хромогенным комплексом чаги и салидрозидом родиолы розовой. Разработана и утверждена НД на на таблетированные Б АД чаги и родиолы розовой.

8. Изучена эффективность числового моделирования вкуса на примере конструирования состава таблетированного сахарозаменителя. Установлено, что результат балльной оценки вкуса репрезентативной группы добровольцев позволяет ввести полученные данные в компьютер для математической обработки программными средствами. Проведен анализ математической модели. Установлено, что результат моделирования согласуется с данными литературы по соотношению сладости ингредиентов и наличию CHHeprroJa. Разработаны и утверждены ТУ 9111-001-00480589-01 «Подсластитель пищевсй «Сладис», освоено его промышленное производство.

9. Исследована возможность моделирования окраски оболочки. Установлено, что применение модели в сочетании с измерением координат цвета персональным компьютером позволяет вести оптимизацию колористических: свойств оболочки, в том числе смешанных цветов, например, оранжевого.

Изучена эффективность методов математического планирован ji ч t экспериментов в задаче оптимизации состава и колористических характеристик дражированной оболочки. Подтверждена хорошая воспроизводимость модели j данными эксперимента и условиями производства. Предложено заменить составе окрашенной оболочки таблеток нитроксолина поливинилпирролщц ■ на желатин, тропеолин - на хинолиновый желтый, кислотный красный - ],; кармуазин. Установлено, что предложенная замена благоприятно сказываете.; на качестве, однородности и стабильности покрытия.

10. Разработан экспресс-метод моделирования механических характера п; пленочной оболочки в зависимости от концентрации вспомогательных в^шес? ; и технологии получения. Установлено, что исследование свойств модель^ь образцов позволяет выявить наиболее значимые зависимости в ряду состав -свойства и позволяет ускорить проектирование составов и технолрн, i пленочного покрытия таблеток. Предложен оптимальный состав оболочки 1.1 основе пленкообразователей: АФЦ, ойдрагит, колликут. Разработаны ; внедрены в медицинскую практику оптимизированный состав покрытая таблеток эритромицина, препараты «Панкренорм» (ВФС 42-3024-98) и «Алиприл» (ВФС 42-2936-99).

И. Исследована эффективность методологии моделирования в условиях i дробного факторного эксперимента совместимости лекарственных веществ Установлено, что данная методология позволяет количественно оцегопь происходящие реакции взаимодействия. Результат моделирования использоваА при конструировании противовоспалительного жаропонижающего средств^,

Установлено, что с точки зрения стабильности и физиологической активности оптимальными являются:

- состав (парацетамол 0,5; аскорбиновая кислота 0,2; димедрол 0,05; кальция глюконат 0,2 и рутин 0,05г);

- технология раздельной грануляции во взвешенном слое распылением 2-3% раствора крахмального клейстера до концентрации крахмала 1,2-1,6% от массы субстанции.

Разработано и внедрено в производство противовоспалительное жаропонижающее средство «Пентафлуцин» (ФСП 42-0336-1987-01). 12. Предложены и обоснованы методологические аспекты конструирования оптимизированных технологий и составов воспроизводимых и оригинальных лекарственных средств. Разработан системный подход к оптимизации технологии биосинтеза субстанций и конструированию составов твердых лекарственных форм. Разработаны методологические подходы конструирования составов таблетированных лекарственных форм, в том числе, покрытых пленочной и дражированной оболочкой, гранулированных порошков. Предложенные принципиальные методологические схемы по конструированию состава и технологии производства позволяют в обобщенном варианте подходить к рассмотрению возможности конструирования различных оригинальных и воспроизведенных лекарственных средств и их внедрению в фармацевтическое производство.

В заключении считаю своим долгом выразить глубокую благодарность за оказание консультативной и практической помощи и поддержку при выполнении диссертационной работы: доктору медицинских наук, профессору Ларионову Л.П.; доктору технических наук, профессору Грачевой И.М.; доктору фармацевтических наук Софроновой Н.А.; доктору фармацевтических наук, профессору Вдовиной Г.П.; всем ученым и специалистам, принимавшим участие в работе по материалам диссертации.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Патент 2102416 РФ, МПК 6 С09В61/00 Способ получения ликопина / Ивакин А.Ф., Феофилова Е.П., Киселева А.И., Панова Н.А., Зырянов В.В., Гаврилов А.С., Терешина В.М. (РФ) - 8 с.

2. Патент 2112808 РФ, МПК 6 С12Р23/00 Способ получения кристаллического каротина / Гаврилов А.С., Ивакин А.Ф., Медведева В.И., Панова Н.А., Зырянов В.В. (РФ)-10 с.

3. Патент РФ 2126806 МПК 6 С12Р23/00 Способ получения кристаллического ликопина / Гаврилов А.С., Ивакин А.Ф., Медведева В.И., Панова Н.А., Зырянов В.В.(РФ)-8с.

4. Патент РФ 2129001 МПК 6 А61К35/64 Средство для лечения атеросклероза "Алиприл" /Лисицын А.Б., Илюхина Р.В., Минасян Л.А., Люблинская Л.А., Гаврилов А.С., Исаева И.В. (РФ) - 6 с.

5. Патент 2137471 РФ МПК 6 А61К31/05 Масляно-поливитаминный препарат / Гаврилов А.С., Ивакин А.Ф., Зырянов В.В. (РФ) - 7 с.

6. Патент 2145878 РФ МПК 6 А61К47/36 Антиангинальное лекарственное средство и способ его получения / Гаврилов А.С., Виноходова Е.В., Буткарева Л.И. (РФ)-11 с.

7. Патент 2112777 РФ МПК 6 С12Р23/00 Ликопинсодержалдай препарат / Гаврилов А.С., Ивакин А.Ф. (РФ) - 3 с.

8. Патент 2195932 РФ МПК 7А61К31/21 Способ получения антиангинального лекарственного средства / Гаврилов А.С. (РФ) - 7 с.

9. Патент 2173555 РФ МПК 7 А 61К 31/616 Способ получения противовоспалительного жаропонижающего лекарственного\ средства / Гаврилов А.С., Виноходва Е.В., Засорин Г.И. (РФ) - 7 с.

10. Заявка на получение патента РФ 2002 126935 МПК 7 А 61К 31/616 Способ получения антимикробного лекарственного средства / Гаврилов А.С., Конева Л.А., Абросимова Л. А., Луканин А.Ю, Харин В.И., Катцин С.Е., Петров А.Ю. Решение о выдаче от 12.12.03.

12. Заявка на получение патента РФ 2002 126936/15 МПК 7 А 61К 31/616 Подслащивающее средство / Гаврилов А.С., Тренихин Г.А. Решение о выдаче от 19.01.04.

13. Заявка на получение патента РФ 2002 126937/15 МПК 7 А 61К 31/616 Способ получения таблеток дротаверина / Гаврилов А.С., Тренихин Г.А. Решение о выдаче от 07.04.04.

14. Гаврилов А.С., Илюхина Р.В., Исаева И.В., Люблинская Л.А. Препарат для лечения атеросклероза «Алиприл» // Хим. фарм. ж. - 2001. - Т. 35; № 7. - С. 5356.

15. Гаврилов А.С., Залукина И.В. Сублингвальные таблетки нитроглицерина «Нитрокардин» // Хим. фарм. ж. - 2001. - Т. 35; № 5. - С. 54- 56.

16. Гаврилов А.С., Виноходова Е.В., Залукина И.В. Разработка технологии производства стабильного при хранении комплексного противовоспалительного жаропонижающего средства «Антигрипп» // Хим. фарм. ж. - 2002. - Т. 36; № 3.-48-51.

17. Гаврилов А.С., Залукина И.В., Петров А.Ю Применение метода математического планирования для задачи оптимизации состава красителей и пигментов в дражированной оболочке таблеток // Хим. фарм. ж. - 2002. - Т. 33; №4.-44- 47.

18. Гаврилов А.С., Залукина И.В., Конева Л.А., Бахарев В.П., Петров А.Ю. Экспресс метод оценки цвета таблеток // Хим. фарм. ж. - 2003. - Т. 37; № 5. -С. 54- 56.

19. Гаврилов А,С., Гусельникова Е.В., Конева Л.А., Бахарев В.П., Петров А.Ю Разработка метода получения и тестирования полимерных пленок с целью оптимизации пленочного покрытия таблеток // Хим. фарм. ж. - 2003. - Т. 37; № 6.-С. 11-13.

20. Гаврилов А. С., Ивакин А. Ф., Зырянов В. В., Петров А. Ю. Масляно-поливитаминный препарат // Хим. фарм. ж. - 2002. - Т. 36; № 9. - С. 52- 54.

21. Гаврилов А.С., Щеголев А.А., Гусельникова Е.В., Ларионов Л.П., Бреднева Н.Д. Адаптагенное действие препарата чаги // Хим. фарм. ж. - 2003. - Т. 37; № 2.-С. 54-56.

22. Гаврилов А.С., Конева Л.А., Петров А.Ю. Оптимизация способа получения таблеток бромкамфоры рацемической // Хим. фарм. ж. - 2003. - Т. 37; № 9. - С. 52- 54.

23. Гаврилов А. С., Щеголев А. А., Ларионов Л. П. Новые лечебно-профилактические препараты родиолы розовой // Хим. фарм. ж. - 2003. - Т. 37; № 12.-С. 18-22.

24. Гаврилов А. С., Гусельникова Е. В., Петров А. Ю. Технология получения таблеток активированного угля// Хим. фарм. ж. - 2004. - Т. 38; № 1. - С. 58- 60.

25. Гаврилов А.С. Сублингвальные таблетки нитроглицерина «Нитрокардин» // Человек и лекарство: Тез. докл. Рос. нац. конгресса (7; 2-6 апр.; 2001; Москва). -М.:ГЭОТАР «Медицина», 2001. - С. 688.

26. Гаврилов А.С., Илюхина Р.В., Исаева И.В., Люблинская Л.А. Новый гиполипидемический препарат «Алиприл» // Человек и лекарство: Тез. докл. Рос. нац. конгресса (7; 2-6 апр.; 2001; Москва). - М.:ГЭОТАР «Медицина», 2001.-С. 194.

27. Ивакин А.Ф., Гаврилов А.С. Таблетки "Холензим» растворимые в кишечнике // Человек и лекарство: Тез. докл. Рос. нац. конгресса (8; 8-12 апр.; 2002; Москва). -М.-.ГЭОТАР «Медицина», 2002. - С. 171.

28. Ивакин.А.Ф., Гаврилов А.С. Суспензия кристаллического ликопина и БАД на его основе // Человек и лекарство: Тез. докл. Рос. нац. конгресса (8; 8-12 апр.; 2002; Москва). -М.:ГЭОТАР «Медицина», 2002. -С. 171.

29. Виноходова Е.В, Гаврилов А.С. Противовоспалительное жаропонижающее средство // Человек и лекарство: Тез. докл. Рос. нац. конгресса (8; 8-12 апр.; 2002; Москва). - М/.ГЭОТАР «Медицина», 2002. - С. 594.

30. Виноходова Е.В., Гаврилов А.С. Драже прополиса // Человек и лекарство: Тез. докл. Рос. нац. конгресса (8; 8-12 апр.; 2002; Москва). - М/.ГЭОТАР «Медицина», 2002. - С. 595.

31. Гаврилов А.С., Виноходова Е.В. Усовершенствование состава и технологии покрытия таблеток ацетилфталилцеллюлозой // Человек и лекарство: Тез. докл. Рос. нац. конгресса (8; 8-12 апр.; 2002; Москва). - М.:ГЭОТАР «Медицина», 2002.-С. 597.

32. Гаврилов А.С., Фардеева Г.Г. Разработка состава и технологии покрытия таблеток оболочкой из водных растворов, резистентной к действию желудочного сока // Человек и лекарство: Тез. докл. Рос. нац. конгресса (8; 8-12 апр.; 2002; Москва). - М.:ГЭОТАР «Медицина», 2002. - С. 597.

33. Фардеева Г.Г, Гаврилов А.С. Оптимизированный способ производства панкреатина // Человек и лекарство: Тез. докл. Рос. нац. конгресса (8; 8-12 апр.; 2002; Москва). - М.:ГЭОТАР «Медицина», 2002. - С. 712.

34. Фардеева Г.Г, Гаврилов А.С. Таблетки "Нанкренорм" // Человек и лекарство: Тез. докл. Рос. нац. конгресса (8; 8-12 апр.; 2002; Москва). -М.:ГЭОТАР «Медицина», 2002. - С. 712.

35. Гаврилов А.С., Конева JI.A. Метод грануляции раствором стеариновой кислоты // Человек и лекарство: Тез. докл. Рос. нац. конгресса (9; 8-12 апр.; 2003; Москва). - М.:ГЭОТАР «Медицина», 2003. - С. 300.

36. Гаврилов А.С., Гусельникова Е.В. Метод грануляции порошком связующего // Человек и лекарство: Тез. докл. Рос. нац. конгресса (9; 8-12 апр.; 2003; Москва). -М.:ГЭОТАР «Медицина», 2003. - С. 301.

37. Гусельникова Е.В., Гаврилов А.С. Метод грануляции лабильных субстанций // Человек и лекарство: Тез. докл. Рос. нац. конгресса (9; 8-12 апр.; 2003; Москва). -М.:ГЭОТАР «Медицина», 2003. - С. 302.

38. Гусельникова Е.В., Гаврилов А.С., Тренихин Г.А. Диабетическое питание -сахарозаменитель «Сдадис» // Человек и лекарство: Тез. докл. Рос. нац. конгресса (9; 8-12 апр.; 2003; Москва). - М.:ГЭОТАР «Медицина», 2003. - С. 303

39. Гаврилов А.С., Виноходова Е.В., Петров А.Ю. «Нитрокардин» - таблетки нитроглицерина сублингвальные // Актуальные проблемы фармацевтической науки и образования: итоги и перспективы: Тез. докл. Мат.межвузовск. научн,-практ. конф. (2000; Пермь). - Пермь: Изд. Пермской ГФА, 2000. - С. 146.

40. Гаврилов А.С., Виноходова Е.В., Петров А.Ю. Разработка состава и технологии покрытия таблеток оболочкой, резистентной к действию желудочного сока, из водных растворов // Актуальные проблемы фармацевтической науки и образования: итоги и перспективы: Тез. докл. Мат.межвузовск. научн.- практ. конф. (2000; Пермь). - Пермь: Изд. Пермской ГФА, 2000.-С. 149.

41. Залукина И.В., Гаврилов А.С., Петров А.Ю. Преимущество суспензионного метода окраски таблеток // Химия и технология лекарственных препаратов и полупродуктов: Мат. научно- практ. конф. (27 июня 2002: Новокузнецк). -Новокузнецк: Изд. НПУ, 2002. - С 199.

42. Гусельникова Е.В., Гаврилов А.С., Петров А.Ю. Изучение механо-химических свойств пленочной оболочки Kollicoat МАЕ-100-Р таблеток // Химия и технология лекарственных препаратов и полупродуктов: Мат. научно-практ. конф. (27 июня 2002: Новокузнецк). - Новокузнецк: Изд. НПУ, 2002. - С 197.

43. Гаврилов А.С., Гусельникова Е.В., Петров А.Ю. Применение офисного сканера в задаче стандартизации цвета таблеток // Химия и технология лекарственных препаратов и полупродуктов: Мат. научно- практ. конф. (27 июня 2002: Новокузнецк). - Новокузнецк: Изд. НПУ, 2002. - С. 153.

44. Гаврилов А.С., Щеголев А.А., Бреднева Н.Д., Ларионов Л.П., Петров А.Ю. Адаптивное действие препарата чаги на модели радиационного облучения // Структурно-функциональные взаимодействия при компенсации нарушенных функций: Мат. научно- практ. конф. ( 20 июля 2001: Ессентуки). - Ессентуки: Центр информатики и информации ЮНЕСКО, 2001. - С. 167-174.

45. Гаврилов А.С., Щеголев А.А., Бреднева Н.Д., Ларионов Л.П., Петров А.Ю. Перспектива создания и применения препарата родиолы розовой при облучении // Структурно-функциональные взаимодействия при компенсации нарушенных функций: Мат. научно- практ. конф. ( 20 июля 2001: Ессентуки). -Ессентуки: Центр информатики и информации ЮНЕСКО, 2001. - С. 174-184.

46. Гаврилов А.С., Илюхина Р.В., Исаева И.В., Петров А.Ю. Разработка состава и технологии производства гипохолестеринемического средства // Структурно-функциональные взаимодействия при компенсации нарушенных функций: Мат. научно- практ. конф. ( 20 июля 2001: Ессентуки). — Ессентуки: Центр информатики и информации ЮНЕСКО, 2001. - С. 185-197.

47. Гаврилов А.С. О перспективах отечественной фармацевтической промышленности и некоторых предложениях по ее развитию // Активная государственная инновационная политика - основа возрождения России: Мат. второй окружной конф. (2; 31 окт.-1 нояб. 2002 г). - Екатеринбург: Изд. УГТУ, 2002. -С. 252

48. Феофилова Е.П., Киселева А.И., Гаврилов А.С., Ивакин А.Ф. Способ получения ликопинсодержащей биомассы // Биотехнология: Тез. докл. междунар. конгресса (20-23 ноябр.; 2002; Москва). - М.:Медицина, 2002.- С 247.

49. Гаврилов А.С., Матушкина С.А., Петров А.Ю. Способ экстракции ликопина из биомассы Blakeslea trispora // Биотехнология: Тез. докл. междунар. конгресса (20-23 ноябр.; 2002; Москва). -М.Медицина, 2002.- С. 248.

50. Гаврилов А.С., Матушкина С.А., Петров А.Ю. Стабильный ликопинсодержащий препарат // // Биотехнология: Тез. докл. междунар. конгресса (20-23 ноябр.; 2002; Москва). - М. :Медицина, 2002.- С. 248.

Заключение

Таблетированный порошок чаги «Бетулан» обладает экоиммунофармакореабилитационными свойствами, что проявляется в уменьшении эконагрузки организма работающих в зоне источника экотоксиканта, снижении индекса лейкоцитарной интоксикации, нормализации красной и белой крови, устранении Т- клеточного дисбаланса иммунной системы.

Данные проведенного исследования подтверждают, что препарат чаги может быть рекомендован для осуществления профилактических и лечебных мероприятий при экозависимой патологии, вызываемой неорганическими соединениями ванадия, титана, марганца и хрома.

6.2. Разработка таблетироваиной лекарственной формы родиолы розовой

Родиола розовая (Rhodiola rosea L., золотой корень, очиток розовый) применяется в традиционной медицине в виде настойки, брикета измельченного порошка корня и новогаленовых препаратов "Розавин" [Ramazanov Z., 1998] и "Родозин".

Химический состав сырья сложен. Выявлены вещества различных классов: фенольные соединения, фенолоспирты и их гликозиды, салидрозиды (родиолозиды) около 1%, флавоноиды (кверцетин, гиперозид, кемферол и др.), антрагликозиды, дубильные вещества группы пирогаллола, эфирное масло, содержащее коричный альдегид и цитраль, органические кислоты, липиды, до 10 различных микроэлементов, содержащих большое количество марганца и другие соединения [Ramazanov Z., 1998].

Актуальность настоящей работы подтверждается сообщениями о кардиопротекторном [Маимескулова Л.А., 1998] и антиаритмическом [Маимескулова Л.А., 1997] действии экстракта родиолы розовой при стрессовых ситуациях [Ramazanov Z., 1998] и переохлаждении. Защитный эффект препаратов R. rosea, вероятно, связан с увеличением в уровне эндогенных опиоидных пептидов [Маслов Л.Н., 1997;. Маслов Л.Н., 1998] и снижением стресс-индуцируемого накопления высокого уровня ц-АМФ и катехоламина.

Особенный интерес представляют данные работ об антимутагенной активности экстракта родиолы розовой. В опытах in vitro продемонстрирована высокая способность экстракта противодействовать генным мутациям [Удинцев С.Н., 1990]. Установлено, что действующие вещества экстракта родиолы розовой значительно уменьшают выход клеток с хромосомными отклонениями и микроядрами, благодаря способности повышать эффективность внутриклеточных механизмов репарации ДНК [Салихова Р.А., 1997]. Отмечается, что пероральный прием экстракта родиолы розовой улучшает параметры лейкоцитоза, иммунитета Т-клеток [Бочарова О.А., 1995], клоногенных свойств костного мозга [Удинцев С.Н., 1990].

Известные методы получения лекарственных препаратов Родиолы розовой предусматривают экстракцию биологически активных веществ спиртом с последующей переработкой. Эффективность настоек определяется растворимостью биологически активных веществ в спирте и особенностями технологии экстракции. Однако присутствие в препарате большого количества этанола может часто давать побочные явления. Поэтому для повышения эффективности препаратов необходим поиск новых способов переработки растительного сырья. Одним из них может быть метод мокрого размола и криогенной сушки. Получаемый при этом мелкодисперсный порошок с размером частиц менее 100 мкм [Щеголев А.А., 1993] обладает повышенной экстрактивной способностью и, следовательно, биодоступностью.

Задачей настоящей работы было разработать эффективную и удобную для потребителя лекарственную форму родиолы розовой и изучить ее адаптогенные свойства.

Материалы и методы

Реологические свойства порошка родиолы розовой изучали с помощью прибора ВП-12А по методике [Вальтер М.Б., 1982].

Адаптогенные радиозащитные свойства препарата изучали на крысах линии Вистар массой 160-180 г, содержащихся в стандартных условиях вивария.

Тонко измельченные таблетки вводили в желудок через зонд в виде 0,25% водной суспензии 1 раз в сутки ежедневно по 2 мл (0,12 мг салидрозида/кг массы тела животных) в течение 30 суток. В день облучения препарат вводили за 30-60 минут до процедуры. Указанная доза основана на данных острого и хронического эксперимента, в котором при 0,5 мг салидрозида /кг массы гибели животных не наблюдалось.

Крыс облучали 4 раза через 30 минут по 0,5 Гр (суммарная доза 2,0 Гр) с использованием цезиевой установки ИГУР-1.

В процессе исследований оценивали общее состояние экспериментальных животных, показатели периферической крови и клеточности костного мозга, состояние биохимических процессов, иммунологического статуса организма. Для оценки состояния гемопоэза в динамике экстремальных воздействий в периферической крови животных определяли содержание эритроцитов и лейкоцитов пробирочным методом с подсчетом в камере Горяева [Меньшиков В.В., 1987]. Результаты выражали соответственно системе СИ в терра на литр ( Т/л )-для эритроцитов и в гига на литр (Г/л)- для лейкоцитов [Пипперт Г., 1980].

Гемоглобин определяли гемоглобинцианидным методом с помощью стандартных наборов (НПО "Биохимреактив"). Фотометрирование проводили на фотометре фотоэлектрическом КФК-3 при длине волны 540 нм. Концентрацию выражали в граммах на литр (г/л).

Подсчет ретикулоцитов проводили на мазках крови с применением в качестве красителя бриллианткрезилблау [Кост Е.А., 1995]. При этом определяли количество ретикулоцитов на 1000 эритроцитов под иммерсионным объективом (микроскоп БИОЛАМ ЛОМО С-12) и выражали в процентах.

Для подсчета лейкоцитарной формулы делали мазок периферической крови на предметном стекле, фиксировали его в течение 10 минут в метаноле, а затем окрашивали по Романовскому [Меньшиков В.В., 1987].

Клеточность костного мозга определяли пробирочным методом [Кост Е.А., 1995; Меньшиков В.В., 1987] с подсчетом в камере Горяева. Общее количество миелокариоцитов выражали в млн. клеток на 100 г веса животного.

Концентрацию аминокислот в плазме крови определяли на автоматическом анализаторе А-339М методом ионообменной хроматографии. В качестве внутреннего стандарта использовали норлейцин.

Обработку результатов проводили с использованием критериев Стыодента и Вилкоксона-Манна-Уитни в пакете статистических программ «Statistica v.6.0».

Результаты

В связи с тем, что таблетки являются наиболее дешевой и удобной для употребления лекарственной формой, была поставлена задача разработать состав и технологию получения таблеток, содержащих порошок корневищ и корней родиолы розовой.

Исследования проводили с препаратом микронизированного порошка родиолы розовой, измельченного до размера частиц менее 100 мкм, стандартизированного по требованиям ГФ XI с.364. Изучение его реологических свойств показало, что порошок обладает недостаточной сыпучестью (менее 0,30 г/с), что делает процесс прессования таблеток без предварительной грануляции практически невозможным.

В опытах исследовали влияние различных наполнителей (сахарная пудра, крахмал, аскорбиновая кислота), связующих веществ (растворы крахмального клейстера, поливинилпирролидона, метилцеллюлозы), скользящих веществ (крахмал, тальк, стеарат кальция) на процесс таблетирования.

Установлено, что введение в состав таблеток 9% аскорбиновой кислоты и более 20% сахарной пудры позволяет получать с использованием промышленного оборудования таблетки, однородные по внешнему виду и стабильные при хранении в течение 2-х лет.

Указанные наполнители позволяют улучшить вкус препарата, а также расширить спектр его применения в качестве витаминосного и антиокислительного средства; усилить его кардиопротекторные свойства, учитывая способность аскорбиновой кислоты блокировать механизм свободнорадикального окисления холестерина - причину образования бляшек и зарастания артерий организма.

Много лет назад считалось, что большие дозы витамина С помогают в лечении рака и ослабляют побочное действие химиотерапии. Однако в 1985 году ученые известной американской клиники «Майо» показали, что избыток витамина С ухудшает результаты лечения всех злокачественных опухолей, и врачи стали избегать назначения аскорбиновой кислоты онкологическим больным во время проводимого курса терапии. Исследованиями американских ученых показано, что витамина С в опухолевых клетках даже больше, чем в нормальных. Это объясняется тем, что аскорбиновая кислота проникает в клетки по тем же каналам, что и глюкоза, а потребность в питании раковых клеток резко повышена. Поэтому высокие дозы аскорбиновой кислоты быстро приводят к ее накоплению в раковых клетках, блокируя действие противоопухолевых препаратов и радиотерапии.

Таким образом, в научной литературе принято, что продукты, богатые витаминами, и поливитамины безусловно полезны для онкологических больных, но следует избегать больших доз витамина С [Шлянкевич М., 2000]. Доза 50 мг аскорбиновой кислоты в составе таблеток признана нами рациональной.

Исходя из вышеизложенного, нами предложен состав таблеток "Сальвит", г: микронизированный порошок родиолы розовой- 0,25, аскорбиновая кислота -0,05, сахарная пудра - 0,15, вспомогательные вещества (крахмал, кальция стеарат) до получения таблетки массой 0,55 г. Также разработана технология получения таблеток, включающая грануляцию крахмальным клейстером, сушку, опудривание аскорбиновой кислотой, стеаратом кальция и таблетирование.

Из представленных в таблицах 50-53 данных следует, что в результате облучения в организме животных опытной и контрольной групп в течение первых трех суток происходит резкое изменение гематологических и биохимических показателей крови и клеточности костного мозга. В период от 3-х до 11 суток начинают происходить восстановительные процессы кроветворной ткани, клеточности костного мозга, скорость которых в опытной группе несколько выше, чем в контрольной. Со стороны периферических показателей красной крови статистически значимых различий в группах нет.

В костном мозге общая клеточность снижается на третьи сутки более значительно, чем в контроле, но к концу эксперимента она полностью восстанавливается в обеих группах. В периферической крови на 11-е сутки отмечается по отношению к контролю лейкоцитоз (достоверный), в то время как по отношению к исходу лейкоцитоз недостоверен. Нет различий между группами по содержанию в периферической крови различных лейкоцитов, однако на 11-е сутки количество сегментоядерных нейтрофилов в опытной группе выше исхода и контроля.

Таким образом, препарат, скорее всего, оказывает не протекторное, а стимулирующее репарацию действие, преимущественно клеток, участвующих в иммунной защите нейтрофилов (микрофаги) и лимфоцитов.

Уровень аминокислот в крови является важнейшим показателем эффективности белкового обмена. Представленные в таблице 53 данные свидетельствуют о снижении в первые 3-5 суток концентрации аминокислот в плазме, что может служить показателем активации синтеза белка и, как следствие, усиленного потребления аминокислот. Спустя 11 суток в контрольной группе животных концентрация аминокислот в плазме возрастает, что свидетельствует о катаболизме бежа, в то время как у животных, получавших родиолу, показатели нормализуются или остаются несколько сниженными, т.е. имеет место умеренная активация синтеза белка.

При многих токсических воздействиях важным проявлением патологии является снижение активности обменных процессов и, как следствие, снижение веса. В связи с этим в специальной серии опытов проводили изучение влияния препаратов родиолы розовой на белковый обмен животных. Средняя масса тела облученных крыс, получавших препараты родиолы, к 15-м суткам наблюдения составила 169,25+-9,13 г в сравнении с контролем 157,33+10,34 г.

Этот факт также является доказательством адаптогенного действия родиолы розовой и препаратов на ее основе на неблагоприятные последствия облучения.

Наряду с изучением влияния препарата родиолы розовой на гематологические показатели, у облученных крыс проводили оценку некоторых показателей неспецифической резистентности организма, в частности: НСТ-тест (тест восстановления нитросинего тетразолия), PTMJI (реакция торможения миграции лейкоцитов), определение содержания лизоцима в сыворотке крови.

Данные, приведенные в таблице 50, свидетельствуют, что облучение в контрольной группе животных приводит не только к изменению количества сегментоядерных нейтрофилов в периферической крови, но и сопровождается сдвигами в их фагоцитарной активности. Так, максимальное уменьшение их числа наблюдалось на пятые сутки после облучения, что характеризуется максимальным снижением НСТ-теста. На 11 сутки отмечалось повышение количества вышеуказанных клеток, повышение НСТ-теста. При последующем наблюдении на 15-е сутки вновь отмечено понижение фагоцитарной активности, из чего следует вывод, что в контрольной группе животных оба показателя характеризуются неустойчивостью и изменяются параллельно.

В опытах с назначением препарата родиолы розовой наблюдалось повышение активности фагоцитов крови. К концу эксперимента в опыте отмечалось снижение фагоцитарной активности клеток крови и снижение количества сегментоядерных нейтрофилов. Введение исследуемым животным препаратов, несмотря на изменение в периферической крови количества лимфоцитов, не влияет на способность последних секретировать лимфокины по PTMJI. При облучении животных наблюдается резкое повышение в крови лизоцима, которое постепенно снижается до нормы к концу эксперимента при введении препарата золотого корня. Показатель еще больше возрастает в период максимального снижения фагоцитарной активности клеток крови у животных контрольной группы, что можно рассматривать в качестве компенсаторной реакции.

Таким образом, можно предположить, что в результате облучения создаются условия для инфицирования организма микрофлорой кишечника, в то время как золотой корень повышает адаптогенные возможности специфической и неспецифической иммунной защиты организма, что косвенно подтверждает наличие бактерицидных свойств родиолы розовой [Патент РФ № 2137488].

Список литературы диссертационного исследования доктор фармацевтических наук Гаврилов, Андрей Станиславович, 2004 год

1. Амальник М.С.Автоматизация проектирования // М.САПР. № 1.- 1998. - С. 12.

2. Ашмарин И.П., Васильев Н.Н., Амбросов В.А. Быстрые методы статистической обработки и планирования экспериментов. Л.: Издательство Ленинградского университета, 1975. - С. 30-33.

3. Беликов В. Г., Маняк В. А., Муравьев И. А., Пономарев В. Д. Изучение условий ремацерации корней солодки уральской // Фармация. 1967а. - Т. 16; № 4. - С. 20 — 25.

4. Беликов В. Г. Использование математических методов планирования эксперимента в разработке оптимальных условий анализа фармацевтических препаратов // Актуальные проблемы фармакологии и фармации / М.: Медицина, 1971а,- С. 112—113.

5. Беликов В.Г., Пономарев В.Д., Коковкин-Щербак Н. И. Применение математического планирования и обработка результатов эксперимента в фармации. М.:Медицина, 1973. - 312 с.

6. Белоусов В.А. К вопросу о выборе оптимальных давлений при таблетировании лекарственных порошков // Хим.— фарм. ж. —1976. — №3. — С. 105.

7. Богацкая Л.Н., С.Н. Новикова Вивчення // Лнсування та д1агностика. 1997. -№ 3. - С. 20-24.

8. Борисов В.И. Общая методология конструирования машин. М.:Наука 2000 Боровиков В. STATISTICA: Искусство анализа данных на компьютере. Для профессионалов. СПб.: Питер, 2001. - 656 с.

9. Вальтер М.Б., Тютенков О.Л., Филипин Н.А. Постадийный контроль в производстве таблеток. М.: Медицина, 1982. - 350 с.

10. Гернер М. М., Рапопорт Р. М., Иванова А. М. Многопараметрическая оптимизация при исследовании и разработке стоматологических материалов // Хим.— фармац. журн. —1973. — Том. 7 №10. -С. 43-47.

11. Глазунов В. П., Горбач В. И. Оптимизация в биотехнологии // Биоорганическая химия. 1999. - Том 25; № 3. - С. 102.

12. Гласс Дж., Стэнли Дж. Статистические методы в педагогике и психологии. -М: Прогресс, 1976. 340 с.

13. Голубева Е.Г., Носов В.В. Оптимизация хранения.// Косм. Биол. Авиакосм. Мед. -1983.-Том 17; № 3.-С. 63-65.

14. Горбашов В.А., Романов П.А. Научное познание. Йошкар-Ола: Знание, 1998. Горбунов-Посадов М.М. Облик многократно используемого компонента // Открытые системы. — 1998. — № 3. — С. 45^49

15. Гордон П., Грегори П. Органическая химия красителей. М.: Мир, 1987. -с.158.

16. Горностаева Э. Г. Экстракция амитриптилина органическими растворителями // Фармация. 1975. - Том 24; № 2. - С. 79 — 80.

17. Грачева И.М., Грачев Ю.П., Мосичев М.С. Лабораторный практикум по технологии ферментных препаратов. М.: Легкая и пищевая промышленность, 1982.- 186 с.

18. Грошовый Т. А. Исследование некоторых полимерных пленкообразующих соединении для покрытия таблеток в псевдоожиженном слое: Автореф. дис. . канд. фармац. наук. — Львов, 1973. — 20 с.

19. Грязнов В.М. Методология научного творчества.-2000.- М.:РУДН.-122 С. Егоров Ю.Л. Методологические проблемы современного научного познания. М. Прогресс. 2000.

20. Епанчинов А.В. Лекарственные растения Урала и Зауралья. М.: Медицина, 1990.-410 с.

21. Зязин А.О. Исходные представления о предмете педагогического конструирования // Педагог. 1997. - № 1.

22. Исайкин А.И., Яхно Н.Н. Вертебрально-базилярная недостаточность // РМЖ. -2001.- Т. 9; №25.-С20-25.

23. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Липиды, липопротеиды и атеросклероз. СПб.: Питер, 1995.-289 с.

24. Клюева М.А., Бабаян Э.А. Лекарственные препараты, разрешенные к применению в СССР. М.: Медицина, 1979. - 480 с.

25. Кольман-Иванов В. Э. Таблетирование в химической промышленности. — М.: Химия, 1976,— 200 с.

26. Кондратьева Т.С., Иванова Л.А., Зеликсон Ю.И и др., Технология лекарственных форм. М.: Медицина, 1991. - с. 446.

27. Кост Е.А., Справочник по клиническим лабораторным методам исследования. -М.Медицина, 1995. 384с.

28. Крылов Ю.Ф. Регистр лекарственных средств России. М.: Москва, 1993. - с. 759.

29. Купцов В.И. Философия и методология науки.-М. Аспект Пресс. 1989. Маимескулова JI.A., Маслов JI.H., Лишманов Ю.В. и др. Кардиотонические лекарственные средства растительного происхождения // Эксп. и Клин. Фармакол. - 1997. - № 1. - С. 38-39.

30. Маркова Е. В., Векслер М. А. Математико-статистические методы оптимизации в химии и химической технологии // Хим.-фарм. журн. 1969. - № 1. - С. 41 — 45.

31. Маркова Е.В., Лисенков А. Н. Планирование эксперимента в условиях неоднородностей. М.: Наука, 1973. - 200 с.

32. Мачихин Ю. А., Зурабишвили Г. Г. Таблетирование пищевых материалов. — М.: Химия, 1978. — 135 с.

33. Маппсовский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина. - 1993. Меньшиков В.В. Лабораторные методы исследования в клинике. - М.: Медицина, 1987. - 368 с.

34. Муравьев И.А. Технология лекарств. М.: Медицина, 1971.-612 с. Муравьев И. А., Погорелов В. И. Выявление оптимальных параметров экстракции листьев дурмана методом статической ремацерации // Фармация. -1974. - Том 23; № 3. - С. 22 — 24.

35. Муравьев И. А., Ядров Б. Н. Об экстракции каллусных тканей дурмана индийского в турбулентном потоке: Материалы I съезда фармацевтов Узбекистана. Ташкент, 1975. - с. 111 — 113.

36. Налимов В. В. Статистические методы поиска оптимальных условий протекания химических процессов // Успехи химии. I960. - № 29. - С. 1362 — 1387.

37. Патент 5945127 США. Патент 6080426 США. Патент 6190591 США. Патент 6245350 США. Патент 6290990 США. Патент 6528089 США. Патент 48-16189 Япония.

38. Петров А. Ю., Кузнецов А. В. Исследования по разработке состава и выбору оптимальной технологии таблетирования бромкамфоры рацемической // Хим.-фарм. журн. 2002. - № 7. - С. 46-48.

39. Пипперт Г. Международная система (СИ) в медицине. М.: Москва, 1980. - С. 208.

40. Пономарев В. Д. Исследование процесса мацерации корней солодки методом латинских квадратов // Материалы Всесоюзной научной конференции по совершенствованию производства лекарств и галеновых препаратов. Ташкент, 1969.-С. 186 — 188.

41. Пономарев В. Д. 0 некоторых принципах оптимизации фармацевтических технологических процессов: Актуальные проблемы фармакологии и фармации. М.: Медицина, 1971. С.105—112.

42. Рубцова Т. А., Кулешова М. И. Условия экстракции промедола из водныхрастворов // Фармация. 1977. - Том. 26; № 6. - С. 47 — 50.

43. Рузавиин Г.И. Научная теория: логико-методологический анализ. М.:Наука.1978.

44. Салихова Р.А., Александрова И.В., Мазурик В.К. и др. Применение лекарственных растений в терапии опухолей // Патол. Физиол. Эксп. Тер. -1997.- №4.-С. 22-24.

45. Санникова В.М., Куныцикова И.С., Литвиновская Л.В. Стабилизация каротина в процессе культивирования гриба Bl. Trispora // Биотехнология.-1985.-№ 4.-С. 49-51.

46. Сенов Л.П. Руководство к лабораторным занятиям по фармацевтической химии, -М.'.Медицина, 1978. с. 266.

47. Тазлов П. Обзор фармацевтического рынка РФ // Фармацевтический вестник. -1999. 1-10 июня.

48. Тазлов П, Терапевтическая структура российского фармрынка в 1-м полугодии 2002 г // Фармацевтический вестник. 2002. 29 октября.

49. Тракман Ю. Г., Кожока Т. Г. 0 рациональном методе приготовления таблеток экстракта красавки с антацидами // Фармация. 1974. - Том 23; № 1. - С. 20 — 23.

50. Турова А.Д. Лекарственные растения СССР и их применение. М.Медицина, 1974.-470 с.

51. Удинцев С.Н., Шахов В.П. Онкотерапия растительными экстрактами. // Эксп. Онкол. 1990. - № 6. С. 55-56.

52. Федосеев К.Г. Процессы и аппараты биотехнологии в химико-фармацевтической промышленности. М.: Медицина-1969. Феофилова Е.П., Бехтерева М.Н., Козлова Ю.И. Способ получения микробиологического ликопина // Микробиол. 1970. - Том 39; №.3. - С. 457464.

53. Феофилова Е.П. Пигменты микроорганизмов. -М.: Наука, 1974.-217 с.

54. Феофилова Е.П. Каротиноиды грибов: биологические функции и практическое применение // Прикл. биохим. и микробиол. 1994. - Том 30; № 2. - С. 181-195. Финни Д. Введение в теорию планирования экспериментов. - М.:Наука, 1970. -254 с.

55. Фостер Р. Обновление производства: атакующие выигрывают.- 1978. -М. .Прогресс. -325 С.

56. Хикс Ч. Р. Основные принципы планирования эксперимента. М.:Мир, 1967. -280 с.

57. Чмиленко Ф.А., М.В. Харун, Т.С. Чмиленко, Мат.М1жнародна конференщя

58. ХАГ-2000, Днепропетровск, 2000. С. 219.

59. Шеффе Г. Дисперсионный анализ. М.: Физматгиз, 1963. - 212 с.

60. Шлянкевич М. Больше не всегда лучше. Вместе против рака. - М. :Медицина,2000. 53 с.

61. Шпур Г., Краузе Ф.Л. Автоматизированное проектирование в машиностроении. М.: Машиностроение. - 1998. - 136 с.

62. Alpbaz M., Bursali N., Ertunc S., Akay B. Application of a statistical technique to the production of Saccharomyces cerevisiae (baker's yeast) // Biotechnol. Appl. Biochem. 1997. - Vol. 10; N 26 (2). - P. 91-96.

63. Aruoma O.I. Free Radicals and Antioxidant Strategies in Sports // J. Nutr. Biochem. -1994.- Vol. 5.-P. 194-199.

64. Armstrong N.A., Palfrey C.P. The effect of machine speed on the consolidation directly compressible tablet diluents // J. Pharm, Pharmacol. 1989. - № 41. - P. 149-151.

65. Artnstrong, N. A. Selection of excipients for direct compression tablet formulations // Pharm. Tech. Eur. 1997. - № 9. - P. 24-30.

66. Benjamin J. and Glasser A. Comprehensive approach to Pharmaceutical Engineering Training // Pharmaceutical Technology. 2001. - Dec. - P. 20-22.

67. Bolhuis O.K., Lerk, C.F. Comparative evaluation of excipients for direct compression. IV. The formulation of a high dosage range drug // Pharm. Weekbl. — 1979.-N114.-P. 1473-1482.

68. Bolhuis O.K., Chowhan Z.T. Materials for direct compression // Pharmaceutical powder compaction technology / Alderborn G. and Nystrom C. (Eds.). New York, Marcel Dekker Inc., 1996. - P. 419-500.

69. Bos C.E., Bolhuis G.K., Lerk C.F. Optimization of direct compression tablet formulations for use in tropical countries // Drug Dev. Ind. Pharm. 1991b. - Vol. 17; N18.-P. 2447-2496.

70. Boza A., De la Cruz Y., Jordan G. Statistical optimization of a sustained-release matrix tablet of lobenzarit disodium // Drug Dev. Ind. Pharm. 2000. - Vol. 26; N 12.-P. 1303-1307.

71. Brunton T.L. On the use of nitrite of amyl in angina pectoris // Lancet. 1867. - N 2. -P. 97-98.

72. Bu Lock J.D. Carotenoids // Pure and appl. chem. 1973. - Vol 34; N 3. - P. 435470.

73. Box G., Hunter W.G. and Hunter J.S. Statistics for experimenters; An introduction to design, data analysis and model building. New York John Wiley & Sons, 1978. -260 p.

74. Budaveri S. 1996. Merck Index, 12th Edition. Whitehouse Station, NJ: Merck & Co. DeMan J.M. Principles of Food Chemistry. New York John Wiley & Sons, 1990. -300p.

75. Burczyk J., Gawron A., Slotwinska M., ed. Plants used against cancer // Bull Chim. Farm. -1996. V. 135; N 5. - P. 306-309.

76. Buxton P.G., Jahnke R. Degradation of Glucose in the Presence of Electrolytes during Heat Sterilization // Eur.J Pharm. Biopharm. 1994. - V. 40; N 3. - P. 172175.

77. Carlson R. Preludes to a screening experiment // Chemometrics Intell. Lab. Syst.1992.-№14.-P. 103-114.

78. Carmen R.L. and Roland B. Mechanical and Water Vapor Transmission Properties of Polysaccharide Films // Drug Dev. Ind. Pharm. 1996. V. 22; N 12. - P. 12011209.

79. Chariot M., Lewis G.A., Mathieu D. Experimental design for pharmaceutical process characterisation and optimisation using an exchange algorithm // DrugDev. Ind. Pharm. -1988. -V. 14; N 15-17. -P. 2535-2556.

80. Davies P.M., Newton M. Mechanical strength // Alderborn G. and Nystrom C. (Eds.), Pharmaceutical powder compaction technology / New York: Marcel Dekker Inc., 1996.-P. 165-191.

81. De Boer C. et al. Studies on tableting properties of lactose. Part III. The consolidation behaviour of sieve fractions of crystalline .alpha.-lactose monohydrate // Pharm. Weekbl. 1986. - N 8. - P. 145-150.

82. Deming S. N. and Morgan S.L. Experimental design: a chemometrical approach. -Amsterdam: Elsevier, 1993.-321 p.

83. DeMots H., Glasser S.P. Intermittent transdermal nitroglycerin therapy in the treatment of chronic stable angina // J Am. Coll. Cardiol. 1989. - N.13. - P.786-795.

84. Doornbos D.A. Optimisation in pharmaceutical sciences // Pharm. Weekbl. Sci. -1981.-V. 55.-P. 549-577.

85. Duberg M., Nystrdm C. Studies on direct compression. XVII. Porosity-pressure curves for the characterisation of volume reduction mechanisms in powder compression // Powder Technol. 1986. -N 46. - P. 67-75.

86. Duineveld C.A., Smilde A.K., Doornbos D.A. Designs for mixture and process variables applied in tablet formulations // Anal. Chim. Acta. 1993. - V. 277. - P. 455-465.

87. Furchgott R.F., Zawadzki J.V. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine // Nature. 1980. - N 288. -P.373-376.

88. Garr J.S.M., Rubinstein M.H. The effect of rate rorce application on the properties of microcrystalline cellulose and dibasic calcium phosphate mixtures // Int. J Pharm. -1991.-N73. P. 75-80.

89. Gordon L.E The science of strong materials. Harmondsworth : Penguin Books Ltd, 1973. - P. 98-120.

90. Gotcho B.J. Chem. Chemicals by fermentation // Technol.rev.-1973; N. 19.- P.304-322.

91. Harris O. Merck Bets Its Future on New Drugs // Wall St. J. Europe. 2001, 10 January.

92. Harris M.R., McGinity J.W. Optimization of slow release tablet formulations containing montmorillonite, part III: mechanism of release // Drug Dev. Ind. Pharm. 1982. - Vol.8; N 6. - P. 795-809.

93. Harris E. How managed care selects generic drugs // Drug Topics. 1996. 19 February,

94. Harrison D.G, Bates J.N. The nitrovasodilators. New ideas about old drugs // Circulation. 1993. -V. 87. -P.1461-1467.

95. Hartauer K.J. et al. Inliuence of Peroxide Impurities in Povidone and Crospovidone on the Stability of Raloxifene Hydrochloride in Tablets // Pharm. Dev. Technol. -2000. Vol. 5; N 3. - P. 303-310.

96. Hartwell J.L. Plants used against cancer Lloydia LUCAS EH 1960, Papers of the Michigan Academy of Science Arts and Letters 1971.

97. Heinamaki J., Ruotsalainen M., Lehtola V.M. Optimization of aqueous-based film coating of tablets performed by a side-vented pan-coating system // Pharm Dev. Technol. 1997. - Nov;2(4). - P. 357-64,

98. Hill P. Effect of compression force and corn. Starch on tablet disintegration time // J. pharm. Sci. 1976. - Vol. 65; N 11. - P. 1694 - 1697.

99. Hofer H., Mand T. and Steiner W. Acetopyruvate hydrolase production by Pseudomonas putida 01 optimization of batch and fed-batch fermentations // Appl. Microbiol. Biotechnol. -2002. - Nov;60(3). - P. 293- 299.

100. Holm P., Jungersen O., Schaefer T. and Kristensen H.G. Granulation in high-speed mixers; part IrEffects of process variables during kneading // Pharm. Ind. 1983. -V. 45;N8.-P. 806-811.

101. Holm P., Jungersen O., Schaefer T. and Kristensen H.G. Granulation in high-speed mixers; part 2:Effects of process variables during kneading // Pharm. Ind. 1984. -V. 46; N1.-P. 97-101.

102. Huisman R., Kamp van H.V., Weyland J.W., et. al. Development and optimization of pharmaceutical formulations using a simplex lattice design // Pharm. Weekbl.Sci.1984.-N6.-P. 185-194.

103. Jarosz A., Skorska M., Rzymowska J. Plants used against cancer // Acta Biochim. Pol. 1990. - V. 37; N 1. - P. 149-151.

104. Jarvi J. K. Carotenoids their nature and significance in feeds // Nutrition Today. -2000. 10 Nov.

105. Jarvinen M.J., Juslin M.J. On frictional work at the die wall during tablet compression // Farm Aikak. 1974. - N 83. - P. 1-8.

106. Johannesson I., Jonsson В., Kjekshus J., et al. Price treatment atherosclerosis, N Engl. J Med. 1997. - No. 336. - P. 332-336.

107. Kahlos K. Drugs Plants. // Fitoterapia. 1989. - V. 60 ; N 2. - P. 20-26. К amp H. V., Bolhuis G.K. and Lerk C.F. Optimization of a formulation for direct compression using a simplex lattice design // Pharm. Weekblad Sci. Ed. - 1987. - N 9.-P. 265-273.

108. Kane Y. et al. "Technological evaluation of three enteric coating polymers. Part I. With an insoluble drug // Drug Dev. Ind. Pharm. 1993. - vol. 19; No. 16. - P. 20112020.

109. Keusch G. T. Antioxidants in Infection // J. Nutr. Sci. Vitaminol. 1993. - P. 323333.

110. Kornblum S. and Stoopak E. Evaluation and typical applications in pharmaceutical research. // J. Pharm. Sciences. 1973. - N 62. - P. 43-49.

111. Kristensen H.G. and Schaefer T. Granulation, a review on wet granulation // Drug Dev. Ind. Pharm. 1987. - V. 13; N 4&5 . - P. 803-872.

112. Krist 1. A. Mrhar A. and Kozjek F. Physico-chemical evaluation and statisticalassessment of wet granulation // Pharm. Ind. 1993. - V. 55; N 3. - P. 271-275.

113. Krogars K., Antikainen Q., Heinamaki J. Tablet film-coating with amylose-richmaize starch // Eur. J Pharm. Sci. -2002. Oct;17(l-2). - P.23-30.

114. Marshall J.R.,Carotenoids and Cancer // J Natl. Cancer. Inst. 1999. - N 91. - P. 2068-2069.

115. May D.C., Popma J.J., Black W.H., et al. In vivo induction and reversal of nitroglycerin tolerance in human coronary arteries // N. Engl. J Med. 1987. - N 317. -P. 805-809.

116. Mossinghoff G.J. Encouraging Invention and Innovation: The Key to Human Progress. Remarks to the Intellectual Property Conference of the Americas. Washington, DC: Pharmaceutical Research and Manufacturers of America. July 16, 1996;1-14.

117. Motti C., Gnasso A., Cortese C. Atherosclerosis // Ann. Ital. Med. Int. 2000. - V. 15; N 1. - P. 96-102.

118. Mullier M.A. A fructure mechanics approach to the breakarge of paricle aglomerates // Chem Eng. Sci. 1987. - N 42. - P. 667-677.

119. Mukesh C. Gohel Functionality testing of a multifunctional directly compressible adjuvant containing lactose, polyvinylpyrrolidone, and croscarmellose sodium // Pharmaceutical Technology. 2002. - March. - P.l 0-12.

120. Myers R.H. classical and modern regression with applications. Boston: PWS-KENT, 1989.-219 P.

121. Nakagawa H., Takahasbi Y. and Sugimoto I. The Effects of Grinding and Drying on the Solid State Stability of Sodium Prasterone Sulfate // Chem. Pharm. BulL. 1982. -V. 30; N1.-P. 242-248.

122. Noonan P.K., Benet L.Z. Incomplete and delayed bioavailability of sublingual nitroglycerin//Am. J. Cardiol. 1985. -V. 55. -P.184-187.

123. Okor R.S. Influence of Hydrophilic Character of Plasticizer and Polymer on Certain Film Properties // Int. J. Pharm. -1980. N 11. - P. 1-9.

124. Olsson H., Adolfsson A., Nystrom C. Compaction and measurement of tablets inliquids with different dielectric constants for determination of bonding mechanisms evaluation concept // Int.J. Pharm. 1996. -N 143. - P. 233-245.

125. Otsuka M., Gao J., Matsuda Y. Effects of mixer and mixing time on thepharmaceutical properties of theophylline tablets containing various kinds of lactoseas diluents // Drug Dev. Ind. Pharm. 1993. - N 19. - P. 333-348.

126. Parker J.D., Parker A.B., Farrell В., Parker J.O. Intermittent transdermal nitroglycerintherapy. Decreased anginal threshold during the nitrate-free interval // Circulation. 1995.-V. 91.-P. 973-8.

127. Paschos S., Cognart J., Jeannin C. Granulation with a high-speed mixer-granulator dryer: Optimization of the process // Acta Pharm. Technol. 1988. - V. 34; N 2. - P. 80-83.

128. Peterson J.J., Cahya S., del Castillo E. A general approach to confidence regions for optimal factor levels of response surfaces // Biometrics. 2002. - V. 58; Jun (2). - P. 422-431.

129. Pilat P., Votruba J., Dobersky P., Prokop A. Application of mathematical optimization methods in microbiology // Folia Microbiol. (Praha). 1976. - V 21(5). — P.391-405.

130. Plumb A.P., Rowe R.C., York P., Doherty C. The effect of experimental design on the modeling of a tablet coating formulation using artificial neural networks // Eur. J. Pharm. Sci. 2002. - V. 16. - P.281-288.

131. Putt S. Effect of Grinding on Dehydration of Crystal Water of Teophyllineaccelerated by mechanical impact and heat during drying // Chem. Pharm. Bull. -1990. V. 38; N 8. - P. 2233-2236.

132. Raffin F., Duru C., and Jacob M. Permeability to Hydrogen Ions of an Enteric Coating Polymer and Interaction of Film Formulation Factors // Int. J. Pharm. 1996. -V. 145.-P. 247-252.

133. Reading S.J. and Spring M.S. The effect of binder film characteristics on granule and tablet properties // J. Pharm. Pharmacol. 1984. -N 36. - P. 421-426. Reid D.A. Plants used against cancer // BR. J Mycol. Soc. - 1976. - N 206(3). P. 4247.

134. Rekhi G.S., Nellore R.V., Hussain A.S. Identification of critical formulation and processing variables for metoprolol tartrate extended-release (ER) matrix tablets // J. Control. Release. 1999. - V 59: Jun 2. - P. 327-342.

135. Rosenson RS. MRFYT LRCPS Investigations // Arch. Intern. Med. 1996. -N 156. -P.84.

136. Rousseeuw P.J. and Leroy A.M. Robust regression and outlier detection I I NY.: John Wiley & Sons, New York, 1987.

137. Rowe R.C., Roberts B. A. Simulation of crack propagation in porous compacted specimens of microcrystalline cellulose // Eur. J. Pharm. Biopharm. -1994. 40. - P. 9-13.

138. Rudnic E. M., Rhodes С. Т., Bavitz J. F., and Schwartz J. B. Some Effects of Relatively

139. Rzymowska J. Plants used against cancer // Bull. Chim. Farm. 1998. - V. 137; N 1. -P. 13-15.

140. Schaffer M., Farkasne L.L., Deakne R.E. Plant scale optimization of the oxygen content of distilled water for injection // Acta. Pharm. Hung. 1990. - V.60, N 5-6. -P.183-190.

141. Schofield Т., Bavitz J.F., Lei C.M. Key variables in dosage form design // Drug Dev. Ind. Pharm. 1991. -V. 17; N 7. -P. 959-974.

142. Schwartz J.B. Granulation // Drug Dev. Ind. Pharm. -1988. N 14(14). - P. 2071

143. Senderoff R.I., Mahjour M. and Radebaugh O.W. Characterization of Adsorption Behaviour by Solid Dosage Form Excipients n Formulation Development // Int. J. Pharm. 1992. V. 83. - P. 65-72.

144. Shlomai P., Ben-Amotz A., Margalith P. Production of carotene stereoisomers by Phycomyces blakesleeanus // Appl.Microbiol.Biotechnol, 1991. - V. 34, N 4. - P. 458-62.

145. Shotton E., Ganderton D. The strength of compressed tablets. III. The relation of size, bonding and capping in tablets of sodium chloride, aspirin and hexamine // A Pharm. Pharmacol. 1961.-V.13.-P. 144-152.

146. Steering C. Transdermal nitroglycerin cooperative study. Acute and chronic antianginal efficacy of continuous twenty-four-hour application of transdermal . nitroglycerin // Am. J Cardiol. 1991. - V.68 - P.1263-73.

147. Vojnovic D., Chicco D. and El Zenary H. Doehlert experimental design applied to optimization and quality control of a granulation process in a high shear mixer, Int. J. Pharm. 1996. - V. 145. - P. 203-213.

148. Votruba J., Pilat P., Prokop A. Application of modified Rosenbrock's method for optimization of nutrient media used in microorganism culturing // Biotechno. Bioeng. 1975. - V.17; N 12. - P. 1833-1837.

149. Walters F.H., Parker L.R., Morgan S.L. and Deming S.N. Sequential simplex optimization. Florida: CRC Press, 1991. - 356 p.

150. Wells I.L., Langridge X.K. Dicalcium phosphate dihydrate and microcrystalline cellulose systems in direct compression tabletting // Int. J. Pharm. Tech. Prod. Mfr. -1981.-N 2.-P. 1-8.

151. Weon K.Y., Lee K.T., Seo S.H. Optimization study on the formulation of roxithromycin dispersible tablet using experimental design // Arch. Pharm. Res. -2000. Oct;23(5). - P. 507-512.

152. Wong L.W., Pilpel N. The effect of particle shape on mechanical properties of powders. Int. J. Pharm. 1990. -V. 59. - P. 145-154.

153. Yuan J. Effects of polyethylene glycol on morphology, thermomechanical properties, and water vapor permeability of cellulose acetate-free films // Pharmaceutical Technology. 2001. - Oct. 26(10). - P. 40-42.

154. United States Pharmacopeia XXIV/National Formulary 19. Rockville, MD, U.S.Pharmacopeial Convention, Inc., 1999, pp 2462-2463.

155. US General Accounting Office. High technology competitive news: Trends in US and Foreign Performance. Wachington, DC: US. General Accounting Office: September 1992

156. USP Drug Product Problem Reporting Program (DPPR), Nitroglycerin Tablets Review., Practitioner Reporting, No. 16, (1991).