Разработка состава и технологии твердых лекарственных форм дилепта тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.01, кандидат фармацевтических наук Тихонова, Наталья Викторовна

• Тихонова, Наталья Викторовна
• кандидат фармацевтических наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Тихонова, Наталья Викторовна

ВВЕДЕНИЕ

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 .Фармакологическое действие дипептидного аналога нейротензина - дилепта 1.2.Технология повышения абсорбции пептидных 10 лекарственных веществ

2. ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Физико-химические свойства дилепта

2.2.Вспомогательные вещества, использованные при 31 разработке состава и технологии таблеток дилепта

2.3. Методики оценки стабильности таблеток дилепта

2.4.Методики определения технологических 41 характеристик порошков и гранулятов

2.5.Методики оценки технологических показателей 48 таблеток дилепта

3. РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ ТАБЛЕТОК 50 ДИЛЕПТА

3.1.Программа исследований по разработке твердых 50 лекарственных форм дилепта

3.2.Результаты исследований технологических 56 характеристик дилепта

3.3.Разработка состава и технологии таблеток дилепта 59 методом прямого прессования

3.3.1.Обоснование выбора вспомогательных веществ и технологии таблеток дилепта 3.3.2. Оптимизация состава таблеток дилепта с применением дисперсионного анализа 3.3.3 .Результаты изучения технологических 69 характеристик таблеточной массы дилепта с лудипрессом

3.3.4.Изучение процесса прессования с помощью 71 модели Хеккеля

3.3.5.Тест «Растворение»

3.3.6.Технологическая схема производства таблеток 78 дилепта 20 мг методом прямого прессования

3.4.Исследование стабильности в процессе хранения 79 таблеток дилепта

Выводы по главе

4. РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ 88 ПРОЛОНГИРОВАННЫХ ТАБЛЕТОК ДИЛЕПТА

4.1.Результаты изучения кинетики скорости растворения 88 дилепта из модельных матричных таблеток дилепта

4.2.Разработка состава и технологии пролонгированных таблеток дилепта методом прямого прессования 4.3.Разработка состава и технологии пролонгированных 97 таблеток дилепта методом влажного гранулирования

4.3.1.Изучение влияния вспомогательных веществ на 98 технологические характеристики модельных смесей и таблеток дилепта с применением дисперсионного анализа

4.3.2.Обоснование выбора связывающего вещества

4.3.3.Обоснование выбора параметров процесса получения пролонгированных таблеток дилепта 4.3.3.1.Подбор условий прессования пролонгированных таблеток дилепта 4.3.4.Определение константы скорости растворения пролонгированных таблеток дилепта 4.3.5.Технологическая схема производства 118 пролонгированных таблеток дилепта 50 мг 4.4.Оценка технологических показателей пролонгированных таблеток дилепта

4.4.1 .Тест «растворение»

4.4.2.Изучение стабильности при хранении 122 пролонгированных таблеток дилепта

Выводы по главе

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка состава и технологии твердых лекарственных форм дилепта»

В мире порядка 1% населения страдают шизофренией - заболевание с неясной этиологией, практически не поддающееся лечению. Характерной особенностью больного шизофренией является эмоциональный дефект в структуре «я», проявляющийся большим количеством разнообразных симптомов. Проблему реабилитации больных шизофренией следует рассматривать как проблему восстановления человеческой состоятельности.

В течение последних двух десятилетий в ФГБУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» РАМН развивается направление поиска психотропных препаратов, которое можно охарактеризовать как создание эффективных олигопептидных препаратов на основании имитации структуры непептидных нейротропных средств (Гудашева Т.А., 2011). Исследования привели к созданию субстанции дилепт (метиловый эфир Ы-капроил-Ь-пролил-Ь-тирозина), являющегося наиболее активным в ряду трипептидных аналогов нейротензина. Преимущество дилепта перед пептидным прототипом, нейротензином, состоит в большей стабильности и способности проходить гематоэнцефалический барьер даже при условии системного введения.

При изучении участия медиаторных систем в реализации эффекта дилепта, были получены данные о том что, дилепт (наряду с дофамин-негативным эффектом) обладает глютамат-позитивной и холино-позитивной активностью. Последняя из них является принципиальным отличием дилепта от известных нейролептиков. Благодаря его нейромедиаторному спектру действия можно прогнозировать антипсихотическую активность, благоприятное действие на когнитивные функции и устранение амнестического эффекта. Такое сочетание эффектов может оказаться перспективным для лечения негативных симптомов шизофрении, для ослабления психотической симптоматики одновременно со снижением когнитивного дефицита при болезни Альцгеймера (Островская Р.У., 2005).

Внедрение дилепта в медицинскую практику требует разработки лекарственных форм, как с обычным, так и пролонгированным высвобождением. Последние обеспечат постоянство концентрации дилепта в крови, а, следовательно, и терапевтический эффект. Из выше сказанного следует, что разработка лекарственных форм дилепта является необходимой и актуальной задачей.

Целью диссертационной работы является проведение комплекса исследований по разработке состава и технологии твердых лекарственных форм дилепта.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

Изучить технологические свойства субстанции дилепта и обосновать возможность получения таблетированных лекарственных форм;

Обосновать выбор вспомогательных веществ с учётом их технологических характеристик и разработать составы таблетированных лекарственных форм дилепта (обычных и пролонгированных таблеток);

Исследовать структурно-механические характеристики разработанных лекарственных форм;

Разработать нормативную документацию (лабораторные регламенты на производство, ФСП) на таблетированные лекарственные формы дилепта.

Научная новизна. Методом электронной и оптической микроскопии определена морфология и размер частиц субстанции дилепта: кристаллы анизометрической формы, неоднородные по размеру. Рассчитанные значения индексов Саг и Нашпег свидетельствовали о низкой сыпучести субстанции дилепта.

Применение дисперсионного анализа при выборе состава вспомогательных веществ, позволило выявить математические зависимости, определяющие наиболее значимые факторы, влияющие на технологические характеристики таблеточных масс и показатели качества таблеток.

С помощью математической модели Хеккеля определен механизм прессования обычных и пролонгированных таблеток дилепт, и выявлен диапазон давления получения таблеток. При прессовании таблеточный масс дилепта преобладает механизм фрагментации частиц.

По результатам теста «растворение» выбрано матрицеобразующее вспомогательное вещество (гидроксипропилметилцеллюлоза), использованное при разработке состава и технологии пролонгированных таблеток дилепт. По закону кубического корня рассчитаны константы растворения пролонгированных таблеток дилепта в различных средах.

С использованием экспериментальных методов разработан и научно обоснован состав таблеточных масс, таблеток дилепта и пролонгированных таблеток дилепта. Приоритет исследований подтверждает заявка на патент «Фармацевтическая композиция с пролонгированным высвобождением с антипсихотической активностью и способы ее получения» (регистрационный номер 2012135595 от 20.08.2012 г.).

Практическая значимость работы. На основании проведенных исследований разработаны:

План и программа исследований;

Состав таблеток дилепта (проект ФСП на «Дилепт, таблетки 20 мг»; от Министерства здравоохранения и социального развития РФ получено разрешение на проведение клинических исследований №639 от 17 января 2012г);

Состав таблеток дилепта с пролонгированным высвобождением (проект ФСП на «Дилепт, таблетки пролонгированные, 50 мг»);

Технология получения «Дилепт, таблетки 20 мг» (лабораторный регламент на производство, апробирован при наработке на опытно-промышленном производстве ЗАО «Фармацевтическая фирма "ЛЕККО"»);

Технология получения «Дилепт, таблетки пролонгированные, 50 мг»;

Результаты исследований использованы при подготовке учебного пособия «Фармацевтическая технология. Твердые лекарственные формы», 2011.

Положения, выносимые на защиту:

Результаты исследования технологических параметров субстанций и гранулятов;

Результаты исследований по разработке и обоснованию состава, технологии получения «Дилепт, таблетки 20 мг», «Дилепт, таблетки пролонгированные, 50 мг»;

Результаты изучения профилей «растворение» таблеток дилепта 20 мг и пролонгированных таблеток дилепта 50 мг;

Личный вклад автора заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки задач и их реализации до обсуждения результатов в научных публикациях. Диссертантом проведены исследования технологических характеристик субстанции дилепт, гранулятов, таблеточных масс; определены технологические показатели качества таблеток; проведена статистическая обработка результатов; применены математические модели при обосновании состава лекарственных форм, выборе параметров процесса получения таблеток; рассчитаны константы скорости растворения пролонгированных таблеток дилепта в различных средах растворения. Разработаны составы и технология получения твердых лекарственных форм дилепта.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Диссертация соответствует формуле специальности 14.04.01 - технология получения лекарств. Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 3 и 4 паспорта специальности технология получения лекарств.

Апробация работы. IV Всероссийская конференция-школа "Высокореакционные интермедианты химических реакций" (Москва, 2009); Межвузовская научная конференция студентов и молодых ученых «Фармация в XXI веке: эстафета поколений» (Санкт-Петербург, 2009); Всероссийская научно-практическая конференция «Актуальные проблемы фармацевтической науки и практики» (Владикавказ, 2009); 5-й Международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам» (Москва, 2010); Межрегиональная научная конференция с международным участием, посвященной 70-летию фармацевтического факультета Сибирского государственного медицинского университета (Томск, 2011); Конференция «Развитие систем фармацевтического обеспечения нужд Российской Федерации», в рамках Х1Х-го Российского национального конгресса «Человек и лекарство» (Москва, 2012); IV съезд фармакологов России «Инновации в современной фармакологии» (Казань, 2012).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 25 печатные работы, из них 5 в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Связь исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с научным планом ФГБУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» РАМН в рамках комплексной темы исследований «Изучение механизмов эндо- и экзогенной регуляции функций центральной нервной системы. Разработка новых оригинальных нейропсихотропных средств», номер государственной регистрации 01200606601.

Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 157 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, экспериментальной части (материалы и методы, результаты исследований и их обсуждение), выводов, списка литературы, а также Приложения. Работа иллюстрирована 38 таблицами, 26 рисунками и 4 схемами.

Заключение диссертации по теме «Технология получения лекарств», Тихонова, Наталья Викторовна

Общие выводы

1. Изучены технологические характеристики субстанции дилепта. Показана необходимость введения в рецептуру вспомогательных веществ, улучшающих технологические показатели субстанции дилепта.

2. С помощью математической модели Хеккеля определен механизм прессования обычных и пролонгированных таблеток дилепта, и выявлен диапазон давления получения таблеток. Теоретически обоснован и экспериментально разработаны состав таблеток дилепта 20 мг и пролонгированных таблеток дилепта 50 мг.

3. Изучена стабильность таблеток дилепта 20 мг и пролонгированных таблеток дилепта 50 мг (в нормальных условиях, методом ускоренного старения). Установлено, что срок годности препаратов составляет 2 года. Разработаны проекты ФСП.

4. Рассчитаны константы скорости растворения пролонгированных таблеток дилепта в средах: изопропиловый спирт-вода очищенная; 2,5% раствор натрия додецилсульфата в буферном растворе с рН=7,2; биорелевантная среда растворения, имитирующая содержимое кишечника натощак - Ра881Р. Не выявлено существенной разницы между величинами констант в различных средах. Полное высвобождение дилепта из пролонгированных таблеток происходило за 8 часов.

5. Разработаны и утверждены лабораторные регламенты на производство пролонгированных таблеток дилепта 50 мг и таблеток дилепта 20 мг. Лабораторный регламент на производство таблеток дилепта 20 мг апробирован при наработке партии таблеток на проведение клинических исследований (решение Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации № 639 от 17 января 2012 г.) на опытно-промышленном производстве ЗАО «ЛЕККО».

Заключение

Данные литературы позволяют сделать вывод, что дилепт может использоваться в составе комплексной терапии шизофрении [53, 56, 57, 59].

При пероральном применении субстанция дилепта обнаруживается в плазме крови в невысоких концентрациях, что можно объяснить неполным всасыванием дилепта в ЖКТ, или интенсивным метаболизмом при первом прохождении через печень [41, 59]. Однако, исходя из данных литературы о том, что дипептиды хорошо всасываются в ЖКТ, можно сделать вывод, что низкие концентрации дилепта в данном случае связаны с интенсивной печеночной элиминацией [40, 55].

При изучении экскреции дилепта показано, что он экскретируется с мочой крыс в виде основных метаболитов [55, 59]. Низкое содержание основных метаболитов дилепта относительно исходной дозы дилепта, отсутствие самого неизмененного соединения, а также другие результаты по изучению фармакокинетики и биотрансформации дилепта дают основания полагать, что основное количество введенной дозы препарата экскретируется в виде эндогенных соединений - амино- и карбоксикислот [59].

Нами решено разработать твердые лекарственные формы дилепта. С учетом данных о фармакокинетике и фармакодинамики лекарственного вещества, помимо обычных таблеток целесообразно разработать также пролонгрованную лекарственную форму [58]. Период полувыведения дилепта очень короткий, что обусловлено его метаболизмом в организме, в связи с чем, применение пролонгированных таблеток позволить создать условия, при которых дилепт на протяжении длительного времени будет поступать в кровь в определенном количестве [3, 6, 41]. Одним из подходов к созданию пролонгированных таблеток, является включение в их состав матрицеобразующих вспомогательных веществ [3, 61, 63]. Таблетки с матричной структурой позволяют получить различные профили растворения, обеспечивающие терапевтический эффект лекарственного вещества [33, 47, 63].

ГЛАВА 2. ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 2.1. Физико-химические свойства дилепта

Объектами наших исследований являлись: субстанция, гранулят, таблеточная масса и таблетки дилепта.

Субстанция дилепта (патент № 2420304 от 10.06.2011 г.) по внешнему виду представляет собой белый кристаллический порошок.

Дилепт - метиловый эфир Ы-капроил-Ь-пролил-Ь- тирозина.

С21Нз0Н2О5

НзС<н2о, НзС0/ М.М. 390,22

Брутто формула: СгіНзо^Оз

Растворимость: легко растворим в спирте этиловом (95%) и хлороформе, растворим в этилацетате, практически нерастворим в воде [25, 31, 32].

Дилепт является оригинальной субстанцией. В зарубежных фармакопеях не описан.

Групповая принадлежность: антипсихотическое средство [59].

2.2. Вспомогательные вещества, использованные при разработке состава и технологии таблеток дилепта

Вспомогательные вещества вводят в лекарственную форму с целью придания им требуемых структурно-механических, физико-химических и биофармацевтических свойств, способствующих достижению требуемых фармакокинетических и фармакодинамических показателей, определённых уровней качества готовых лекарственных средств [30, 44, 58]. Значительное количество используемых в настоящее время фармацевтической промышленностью вспомогательных веществ, включено в Государственный реестр лекарственных средств и на эти же вещества оформлена нормативная документация, регламентирующая их качество.

Качество современных вспомогательных веществ определяется рядом требований: фармакологическая индифферентность, эффективность и широта технологических свойств, стабильность физических показателей, необходимая химическая чистота, доступная стоимость и наличие производственной базы [47, 64]. Вспомогательные вещества в ряде случаев влияют на биологическую доступность таблетированных лекарственных форм и это необходимо учитывать при разработке состава [52, 63].

При разработке технологии таблеток использовали вспомогательные вещества, разрешенные к медицинскому применению и отвечающие требованиям соответствующих НД:

Ludipress, BASF (Германия). НД 42-8803-98. Белый легко сыпучий гранулят без запаха и вкуса. Легко растворим в воде, практически не растворим в этаноле. Количественно состоит на 91,0-95,0% из лактозы, на 3,0-4,0% из Коллидона 30 и на 3,0-4,0% из Коллидона CL. Лудипресс специально разработан для прямого прессования [20, 92].

Tabulóse® (Blanver Farmoquimica Ltda). Tabulóse - коллоидная форма микрокристаллической целлюлозы. Tabulóse имеет неволокнистую структуру, гигроскопична, диспергируется в воде; нерастворима в органических растворителях или разбавленных кислотах, частично растворима в щелочах, быстро гидратируется, достигая равновесной вязкости, остается стабильной при рН 5-11.

Лактоза (BP)- кристаллический порошок белого или почти белого цвета. Хорошо растворим в воде, практически не растворяется в спирте.

Микрокристаллическая целлюлоза - Microcel® МС 102 (Blanver Farmoquimica Ltda) - продукт с наибольшим размером частиц наиболее подходит для субстанций, обладающих плохой сыпучестью.

Микрокристаллическая целлюлоза (Авицел РН-101) белый гигроскопичный порошок без вкуса и запаха. Влажность не более 6%. Практически нерастворим в разбавленных минеральных кислотах и органических растворителях. Частично растворим в разбавленных основаниях и в воде.

Гидроксипропилметилцеллюлоза представляет собой химически модифицированную (О-метилированную и 0-(2гидроксипропилированную)) целлюлозу, известную под названием гидроксипропилцеллюлоза или гипромеллоза [120].

В ходе исследований использована гипромеллоза следующих марок:

Methocef: А15 Premium LV, Е6 Premium LV, К100 Premium LV, K4M Premium CR (The Dow Chemical Company, США) [131].

Свойства вспомогательных веществ - производных целлюлозы представлены в табл. 2.1 и 2.2 [131].

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Тихонова, Наталья Викторовна, 2013 год

1. Алексеев, К.В. Новые лекарственные формы направленного действия и с регулируемым высвобождением лекарственных веществ / К.В.Алексеев и др. // Фармакология и фармация: обзорная информация ВНИИМИ, Вып.1.-1987.-67с.

2. Алексеев, К.В. Технологические аспекты производства современных твердых лекарственных форм // Фармацевтические технологии и упаковка. -М.: «Медицинский бизнес», 2005.-С.165-176.

3. Алексеев, К.В. Полимеры в технологии создания лекарственных форм с модифицированным высвобождением / Алексеев К.В., Блынская Е.В., Алексеев В.К. и др. // Российский химический журнал-2010.-Т. 54.-№6.-С.87-93.

4. Алексеев, К.В. Вспомогательные вещества в технологии таблеток с модифицированным высвобождением / К.В. Алексеев, Е.В. Блынская, С.А. Сизяков и др. // Фармация, 2009.-№6.-С.49-55.

5. Алексеев, К.В. Особенности набухания редкосшитых акриловых полимеров / К.В. Алексеев, O.JI. Бондаренко, В.Н. Демишев и др.// Фармация. 1988.-№6.-С.23-26.

6. Алексеев, К.В. Технология повышения абсорбции лекарственных веществ пептидной и протеиновой природы при оральном применении / К.В. Алексеев, Н.В. Тихонова, Е.В. Блынская и др. // Вестник новых медицинских технологий, 201 l.-T.XVIII.-№4.-С. 123-127.

7. Алексеев, К.В. Получения лекарственных форм с модифицированным высвобождением на основе пеллет / К.В. Алексеев, Н.В. Тихонова, Е.В. Блынская и др. //Фармация, 2012.-№4.-С.51-54.

8. Алексеев, К.В. Технология повышения биологической и фармацевтической доступности лекарственных веществ / К.В. Алексеев, Н.В. Тихонова, Е.В. Блынская и др. // Вестник новых медицинских технологий 2012, T.XIX, №4 - С.43-47.

9. Алюшин, М.Т. Редкосшитые акриловые полимеры в фармации / М.Т. Алюшин, К.В. Алексеев, В.Н. Ли // Фармация, 1986.-Т.35.-№1.-С.71-76.

10. Астахова, A.B. Современные технологии лекарственных форм: получение, исследование и применение комплексов включения лекарственных веществ с циклодекстринами / A.B. Астахова, Н.Б. Демина // Хим.-фарм. журнал, 2004,-Т.38.-№ 2.-С.46-50.

11. Бардаков, А.И., Литвин, A.A., Сливкин, А.И. Биофармацевтические подходы в разработке и оценке готовых лекарственных форм: учебное пособие; под ред. И.И. Краснюка.т Воронеж: ИПЦ ВГУ, 2010. 128 с.

12. Беликов, В.Г. Применение математического планирования и обработка результатов эксперимента в фармации. / В.Г.Беликов, В.Д. Пономарев, Н.И. Коковкин-Щербак // М.: Медицина, 1973. С. 232 233.

13. Белоусов, В.А. Характер уплотнения порошковых материалов при прессовании / В.А. Белоусов, В.Б. Федин, Н.П. Поддубная // Хим-Фарм. Журн.,1978.-№ 3.-С.133-139.

14. Биоорганическая химия, 1980.-Т.6.-№ 3.-С.379-385.

15. Борзунов, Е.Е. Исследования в области физико-химической механики таблетирования лекарственных порошковых веществ: Дис. . д-ра фармац. наук, /Е.Е. Борзунов // Львов, 1972.-315с.

16. Быков, В.А. Изучение влияния различных факторов на высвобождение лекарственных веществ из матричных таблеток / В.А. Быков, Н.Б. Демина, В.А. Кеменова и др.// Хим.-фарм. журнал.,2005.-№5.-С.40-45.

17. Валуев, Л.И. Полимерные системы для контролируемого выделения биологически активных соединений / Л.И. Валуев, Т.А. Валуев, И.Л. Валуев и др. // Усп. биол. химии, 2003.-Т.43.-С.307-328.

18. Вальтер, М.Б. Постадийный контроль в производстве таблеток / М.Б. Вальтер, О.Л. Тютенков, H.A. Филипин // М.: Медицина, 1982.-208с.

19. Вересткова, О.Л. Оценка влияния вспомогательных веществ на безопасность фармацевтических средств // Фарматека №4.-2002.-С.21-22.

20. Воскобойникова, И.В. Применение супердезинтеграторов в твердых дозированных лекарственных формах / И.В. Воскобойникова, С.Б. Авакян, Т.А. Сокольская и др. // Фармация, 2005.-№ 2.-С.35-37.

21. Гаврилин, М.В. Применение полимеров и сополимеров производных акриловой кислоты и этиленоксида в фармации // Хим.-фарм. журн., 2001.-№1.-С.ЭЗ-36.

22. Государственная фармакопея РФ XI издания.

23. Государственная фармакопея РФ XII издание.

24. Грушевская, Л.Н. Фармацевтический анализ и стандартизация новых лекарственных средств нейротропного действия: дис. . докт. фарм. наук: 14.04.02 / Л.Н. Грушевская. М.,2012.-399с.

25. Губин, М.М. Упаковка лекарственных препаратов: требования и конструктивные особенности / М.М. Губин // Фармация, 2009.-№2.-С.28-32.

26. Гудашева, Т.А. Конструирование потенциального дипептидного нейролептика Дилепта / Т.А. Гудашева, Н.И. Зайцева // Хим.-фарм. журн., 2005.-Т39(5).-С.6-11.

27. Гудашева, Т.А. Стратегия создания дипептидных нейропсихотропных лекарственных препаратов / Т.А. Гудашева, А.П. Сколдинов // Экспер. и клин, фармакол., 2003.-Т66(2).-С.15-19.

28. Гудашева, Т.А. Стратегия создания дипептидных лекарств / Т.А. Гудашева // Вестник РАМН, 2011 .-Т№7.-С.8.

29. Гуреева, С.М. Вспомогательные вещества в производстве таблеток методом влажной грануляции / С.М. Гуреева, Т.А. Грошовый, Е.Е. Борзунов // Фармацевтич. журн. (укр.), 1994.-№4.-С.79-84.

30. Гусев, М.В. Изучение и стандартизация нового лекарственного препарата пептидной структуры дилепт: дис. канд. фарм. наук: 15.00.02/ М.В. Гусев. - М., 2009.-184с.

31. Демина, Н.Б. Использование современных технологий в создании пероральных пролонгированных препаратов изосорбида динитрата и ацилпроизводных фенотиазина / Н.Б. Демина, В.А. Кеменова, Е.В. Великая и др.// Хим.-фармац. журнал, 2003- Т.37.-№5.-С.13-19.

32. Дитковская, А.Г. Создание таблеток триметазидина методом прямого прессования / А.Г. Дитковская и др. // Фармация.-2007.-№3.-С.22-24.

33. Емшанова, C.B. Получение таблеток с пролонгированным высвобождением активного вещества методом прямого прессования / C.B. Емшанова, О.Ю. Лащёва, Н.П. Садчикова и др. // Хим.-фарм. журнал.- 2006.-Т.40,№8.-С.91-94.

34. Емшанова, C.B. О контроле размера и формы частиц лекарственных веществ / C.B. Емшанова, Н.П. Садчикова, А.П. Зуев // Химико-фармацевтический журнал. 2007. - Т. 41, N 1. - С. 41 - 49.

35. Емшанова, C.B. Использование метода прямого прессования в технологии таблеток золпидема / C.B. Емшанова и др. // Вестник Воронежского государственного университета. Серия: Химия. Биология. Фармация.-2006.-№2.-С.173-178.

36. Емшанова, C.B. Разработка таблетированной формы противотуберкулёзного препарата / C.B. Емшанова, Л.К. Рябова, А.П. Зуев и др. // Вестник Воронежского государственного университета. Серия: Химия. Биология. Фармация.-2005.-№2.-С.173-178.

37. Жердев, В.П. Особенности проницаемости гематоэнцефалического барьера для дилепта и его активного метаболита/ В.П. Жердев, С.С. Бойко, Н.В. Месонжник и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.-2011 Т.151,№ 3-С.305.

38. Жердев, В.П. Экспериментальная фармакокинетика фармакологического препарата дилепт Текст. / Жердев В.П., Бойко С.С., Месонжник Н.В. и [и др.] // Экспер. и клин. фармакол.-2009.-Т.72.,№3-С.16.

39. Жуйкова, H. Н. Влияние влажности на прессование фармацевтических порошков Текст. / H.H. Жуйкова, О.С. Саблина, A.C. Гаврилов // Хим.-фарм. журнал, 2009.-№ 1-С.44-46.

40. Жуйкова, H.H. Влияние влажности на упруго-пластичные свойства таблеточной массы подсластителя Текст./ H.H. Жуйкова, О. С. Саблина, A.C. Гаврилов // Сборник материалов XV конгресса "Человек и лекарство"- Москва.-2008.

41. Зимина, И.А. Разработка состава и технологии препарата ноотропного и нейропротективного действия/ И.А. Зимина и др. // Биомедицинские технологии.2004.-№ 24.-С.83-87.

42. Зуев, А.П. Оптимизация состава и технологии таблеток-ядер пентоксифиллина / А.П. Зуев, C.B. Емшанова, Н.П. Садчикова и др. // Химико-фармацевтический Журнал.-2003.-Т.3,№10.-С.27-30.

43. Кабанов, В.А. Физико-химические основы и перспективы применения растворимых интерполиэлектролитных комплексов / В.А. Кабанов // Высокомолекулярные соединения. Москва, 1994.-Т.36,№ 2.-С.183-197.

44. Климова, Е.И. Разработка составов и технологий получения лекарственных препаратов Декоп : дис. . канд. фарм. наук: 15.00.01 / Е.И. Климова-М., 2008-154с.

45. Коржавых, Э.А. Номенклатура лекарственных форм: справочное пособие / Э.А. Коржавых// М., 2004.-126с.

46. Коржавых, Э.А. Разновидности таблетированных лекарственных форм с модифицированным высвобождением / Э.А. Коржавых, A.C. Румянцев // Российские аптеки-2003.-№ 12.-С.30-32.

47. Коузов, П. А. Методы определения физико-химических свойств промышленных пылей / П.А. Коузов, Л.Я. Скрябина / JL: Химия, 1983.-143с.

48. Кузнецов, A.B. Разработка метода оптимизации выбора вспомогательных веществ при таблетировании прямым прессованием / A.B. Кузнецов // Фармация, 2002.-№ 2.-С.21-23.

49. Кузнецов, A.B. Экспериментально-теоретическое обоснование выбора способа прессования и вспомогательных веществ в технологии таблетированных лекарственных форм: Автореф. дис. д-ра фарм. наук: 15.00.01 /A.B. Кузнецов/ Пятигорск, 2002.-300с.

50. Лагун, И.Я. Аффективные синдромы. Шизофрения, биполярное расстройство и МДП / И.Я. Лагун // Причинность шизофрении.-Липецк: ОАО ПК «0риус»,2008.-162с.

51. Островская, Р.У. Трипептидный аналог нейротензина дилепт сочетает нейролептическую активность с положительным мнемотропным действием/ Р.У. Островская, Т.А. Гудашева, Т.А. Воронина и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2005.-№1.-С.3-6.

52. Промышленная технология лекарств / под ред. Чуешова В.И. Харьков, «МКТ-Книга», 2002.-Т.2.-715 с.

53. Ретюнская, М.В. Медиаторный анализ механизма действия атипичного нейролептика дипептидной структуры Дилепта/ М.В. Ретюнская, JI.C. Гузеватых, H.A. Бондаренко и др. // Бюл. эксперим. биол. и мед., 2003.-Т.136, № 11.-С.527-543.

54. Скрипачева, JI.B. Разновидности таблетированных лекарственных форм с модифицированным высвобождением / JI.B. Скрипачева // Казахстанский фарм. вестник журн.-2005.-№16(236).-С.24-25.

55. Тенцова, А.И. Лекарственная форма и терапевтическая эффективность лекарств / А.И. Тенцова, И.С. Ажгихин // М.: Медицина, 1974.-336с.

56. Тенцова, А.П. Полимеры в фармации / А.П. Тенцова, М.Т. Алюшина // М. Медицина, 1985 .-256с.

57. Терешкина, О.И. Информация о безопасности вспомогательных веществ, входящих в лекарственные препараты / О.И. Терешкина, Т.А. Гуськова // Фармация, 2007.-№6.-С.6-9.

58. Тихонова, H.B. Дисперсионный анализ в подборе вспомогательных веществ для таблеток «дилепт» / Н.В. Тихонова, К.В. Алексеев, Е.В. Блынская // Фармация, 2011.-№8.-С.11-14.

59. Фолькер, Б. Коллидон: поливинилпирролидон для фармацевтической промышленности. БАСФ, 2001.-309с.

60. Харенко, Е.А. Мукоадгезивные лекарственные формы / Е.А. Харенко, Н.И. Ларионова, Н.Б. Демина // Хим.-фарм. журнал, 2009.-Т.43, №4.-С.21-29.

61. Хоружая, Т.Г. Биофармация научное направление в разработке и совершенствовании лекарственных препаратов: Учебное пособие / Т.Г. Хоружая, B.C. Чучалин // Томск: Лаборатория оперативной полиграфии СибГМУ, 2006.-75с.

62. Шохин, И.Е. Биорелевантные среды растворения современный инструмент для моделирования процессов растворения и всасывания ЛС / И.Е. Шохин, Е.А. Волкова, Г.В. Раменская и др. // Биомедицина 2011, №3.-С. 133-141.

63. Шевченко, A.M. Методические аспекты разработки технологии твердых быстрорастворимых лекарственных форм: Автореф. дис. д-ра фарм. наук: 15.00.02 / A.M. Шевченко // Пятигорск, 2009.-С.45.

64. Штильман, М.И. Полимеры медико-биологического назначения / М.И. Штильман // ИКЦ Академкнига, 2006.-400с.

65. Эпштейн, H.A. Исследование взаимодействия лекарственных и вспомогательных веществ в твёрдых лекарственных формах / H.A. Эпштейн, C.B. Емшанова // Хим.-фарм,журнал,!995.-Т.29,№3.-С.47-50.

66. Adessi C., Sotto C. Converting a peptide into a drug: Strategies to improve stability and bioavailability. Curr Med Chem. 2002;9:963-78. PubMed.

67. Adessi C., Sotto C. Strategies to improve stability and bioavailability of peptide drugs. Frontiers Med Chem. 2004;1:513-27.

68. Amaral M.H., Sousa Lobo J.M., Ferreira D.C. Effect of hydroxypropyl methylcellulose and hydrogenated castor oil on Naproxen release from sustained-release tablets. AAPS PharmSciTech 2001; 2 (2) article 6.

69. Amminger G.P.; Leicester S., Yung A.R., Phillips L.J., Berger G.E., Francey S.M., Yuen H.P., McGorry P.D. «Early-onset of symptoms predicts conversion to non-affective psychosis in ultra-high risk individuals». Schizophrenia Research 84 (1): 67-76.

70. Andreas B.S., Alexander H.K., Verena M.L., Thomas P. Thiomers: potential excipients for non-invasive peptide delivery systems. Eur J Pharm Biopharm. 2004;58:253-63/ PubMed.

71. Armstrong, N.A., Morton S.S. An evaluation of the compression characteristics of some magnesium carbonate granulations. Pharmaceutisch Weekblad Scientific Edition Vol. I-I979-.P.234-243.

72. Aungst B.J. Novel formulation strategies for improving oral bioavailability of drugs with poor membrane permeation or presystemic metabolism. J Pharm Sci. 1993;82(10):979-87.

73. Available from: www.emisphere.com 15th March 2006.

74. Available from: www.nobexcorp.com 15th March 2006.

75. Available from: www.merrionpharma.com/content/technology/gypetprint.asp

76. Badshah A., Subhan F., Rauf K. Controlled Release Matrix Tablets of Olanzapine: Influence of polymers on the In Vitro Release and Bioavailability. AAPS PharmSciTech, Vol. 11, No. 3, September 2010.

77. Barakat N., Elbagory I., Almurshedi A. Formulation, release characteristics and bioavailability study of oral monolithic matrix tablets containing carbamazepine. AAPS PharmSciTech. 2008;9(3):931-8.

78. Bettini R., Catellani P., Santi P., Massimo G., Peppas N., Colombo P. Translocation of drug particles in HPMC matrix gel layer: effect of drug solubility and influence on release rate. J Control Release. 2001; 70(3) : 383-91.

79. Bolhuis G. K., Lerk C. F., Moes J. R. Comparative evaluation of excipients for direct compression. Pharmaceutisch Weekblad Scientific Edition. Vol. I-r979. P.257-266.

80. Brannon-Peppas L., Peppas N.A. The equilibrium swelling behavior of porous and non-porous hydrogels. In L. Brannon-Peppas and R. S. Harland (eds.), Absorbent Polymer Technology, Elsevier, Amsterdam, The Netherlands, 1990 pp. 67-102.

81. Carraway R., Leeman S., "J. Biol. Chem.", 1973, v. 248, № 19, p. 6854-61.

82. Challa R., Ahuja A., Ali J., Khar R.K. Cyclodextrins in Drug Delivery: An Updated Review. AAPS PharmSciTech 2005; 6 (2) Article 43.

83. Charde S., Mudgal M., Kumar L., Saha R. Development and evaluation of buccoadhesive controlled release tablets of lercanidipine. AAPS PharmSciTech. 2008;9(1): 182-90.

84. Charumanee S, Okonoki S, Sirithunyalug J. Improvement of the dissolution rate of piroxicam by surface solid dispersion. CMU J. 2004;3:77Y84.

85. Chourasia M.K., Jain S.K. Design and development of multiparticulate systems for targeted drug delivery to colon. Drug Delivery 2004, 11(3): 201-207(7).

86. Chowdary KPR, Hymavathi R. Enhancement of dissolution rate of meloxicam. Ind J Pharm Sci. 2001;63:150Y154.

87. Colombo P. Swelling-controlled release in hydrogel matrices for oral route. Adv. Drug Deliv. Rev. 11:37-57 (1993).

88. Dey N.S., Majumdar S., Rao M. Multiparticulate drug delivery systems for controlled release. Tropical Journal of Pharmaceutical Research, September 2008; 7 (3): 1067-1075.

89. Dollo G., Corre P.L., Guerin A., Chevanne F., Burgot J.L., Leverge R. Spray-dried redispersible oil-in-water emulsion to improve oralbioavailability of poorly soluble drugs. Eur J Pharm Sci. 2003;19:273-80. PubMed.

90. Dunn R. Application of the Atrigel® implant drug delivery technology for patient-friendly, cost-effective product development. Drug Delivery Tech 3:38-44 (2003).

91. Eiichi T., Masakazu H., Noriho K., Hiroshige O., Yuko K., Masahiro G. An enteric-coated dry emulsion formulation for oral insulin delivery. J Control Release. 2005;107:91-6. PubMed.

92. Fatouros D.G., Hatzidimitriu K., Antimisiaris S.G. Liposomes encapsulating prednisolone- cyclodextrin complexes: comparision of membrane integrity and drug release. Eur J Pharm Sci. 2001;13:287Y296.

93. Frenning, G. Compression behaviour and tablet-forming ability of spray-dried amorphous composite particles Text./ G. Frenning, J. Berggren, G. Alderborn// European Journal of Pharmaceutical Sciences. -2004.- Vol. 22, №2.-P. 191-200.

94. Fujita H. Diffusion in polymer-diluent systems. Fortschr. Hochpolym.-Forsch. 3:1-47(1961).

95. Fukui A., Fujii R., Yonezawa Y., Sunada H. Analysis of the release process of phenylpropanolamine hydrochloride from ethylcellulose matrix granules III. Effects of the dissolution condition on the release process. Chem Pharm Bull. 2006;54(8):1091-6.

96. Gao P., Guyton M.E., Huang T., Bauer J.M., Stefanski K.J., Lu Q. Enhanced oral bioavailability of a poorly water soluble drug PNU-91325 by supersaturatable formulations. Drug Dev. Ind. Pharm 30(2):221-229 (2004).

97. German R.M. Powder Metallurgy and Particulate Materials processing (MPIF, Metal Powder Industries Federation, Princeton, 2005), p. 192.

98. Ghorab M.M., Abdel-Salem H.M., El-Sayad M.A., Mekhel M.M. Tablet formulation containing meloxicam and P-cyclodextrin: mechanical characterization and bioavailability evaluation. AAPS PharmSciTech. 2004;5:E59.

99. Goldner E.M., Hsu L., Waraich P., Somers J.M. Prevalence and incidence studies of schizophrenic disorders: a systematic review of the literature. Canadian Journal of Psychiatry 47 (9): 833-43.

100. Gremaud P.A. Numerical issues in plasticity models for granular flows. J Volcanology & Geothermal Res. 137 (2004) 1-9.

101. Gruber P., Glasel V.I., Kingelholler W., Liske T. Direct lubrication of tablet tools, a contribution to the optimization of tablet manufacture. Drugs Made in Germany. 1991;34:24-30.

102. Hill R. The Mathematical theory of plasticy. Oxford: Oxford University Press (1950) 356 pp.

103. Uchegbu I.F., Schatzlein A.G. Polymers in Drug Delivery. May 2006:201.

104. Ito Y., Kusawake T., Prasad Y.V., Sugioka N., Shibata N., Takada K. Preparation and evaluation of oral solid heparin using emulsifier and adsorbent for in vitro and in vivo studies. Int J Pharm. 2006;317(2): 114-9.

105. Jamzad S., Fassihi R. Development of a controlled release low dose class II drug—Glipizide. Int J Pharm. 2006;312(l-2):24-32.

106. Karyekar C.S., Fasano A., Raje S. Zonula Occludens toxin increase the permeability of molecular weight markers and chemotherapeutic agents across the bovine brain microvessel endothelial cells. J Pharm Sci. 2003;92:414-423. PubMed.

107. Kavanagh N., Corrigan O.I. Swelling and erosion properties of hydroxypropylmethylcellulose (Hypromellose) matrices influence of agitation rate and dissolution medium composition. Int. J. Pharm. 279:141152 (2004).

108. Khanvilkar K.H., Huang Y., Moore A.D. Influence of hydroxypropyl methylcellulose mixture, apparent viscosity, and tablet hardness on drug release using a 2(3) full factorial design. Drug Dev Ind Pharm. 2002;28(5):601-8.

109. Kinoshita M., Baba K., Nagayasu A., et al. Improvement of solubility and oral bioavailability of a poorly water-soluble drug, TAS-301, by its melt-adsorption on a porous calcium silicate. J Pharm Sci. 2002; 91:362Y370.

110. Kipnes M., Dandona P., Tripathy D., Still J.G., Kosutic G. Control of postprandial plasma glucose by an oral product (HIM2) in patient with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2003;26:421-6. PubMed.

111. Kuksal A., Tiwary A.K., Jain N.K., Jain S. Formulation and In Vitro, In Vivo evaluation of extended-release matrix tablet of Zidovudine: influence of combination of hydrophilic and hydrophobic matrix formers. AAPS PharmSciTech 2006.

112. Kyriakides T.R., Cheung C.Y., Murthy N., Bornstein P., Stayton P.S., Homan A.S. pH sensitive polymers that enchance intracellular drug delivery in vivo. J Control Release. 2002;78:295-303. PubMed.

113. Laila F.A.A., Chandran S. Multiparticulate formulation approach to colon specific drug delivery current perspectives. J. Pharm Sei, 2006, 9(3): 327338.

114. Lee E.S., Kim S.W., Kim S.H., Cardinal J.R., Jacobs H. Drug release from hydrogel devices with rate-controlling barriers. J Membr Sei. 1980;7:293Y303.

115. Li S., Lin S., Daggy B.P., Mirchandani H.L., Chein Y.W. Effect of HPMC and carbopol on the release and the floating properties of gastric floating drug delivery system using factorial design, Int. J. Pharm. 253 (2003) 1322.

116. Kumari A., Yadav S.K., Yadav S.C. Biodegradable polymeric nanoparticles based drug delivery systems. Colloids and Surfaces B: Biointerfaces 75 (2010) 1-18.

117. Marschütz M.K., Schnurch A.B. Thiolated polymers: Selfcrosslinking proteins of thiolated 450 kDa poly(acrylic acid) and their influence on mucoadhesion. Eur J Pharm Sei. 2002;15:387-394. PubMed.

118. Merchant H., Shoaib H., Tazeen J., Yousuf R. Once-daily tablet formulation and in vitro release evaluation of Cefpodoxime using hydroxypropyl methylcellulose: a technical note. AAPS PharmSciTech. 2006;7(3): 178-83.

119. Methocel: Premium Cellulose Ethers (Technical Information), Colorcon Co. (USA).

120. Miller D.A., DiNunzio J.C., Yang W., McGinity J.W., R.O. Williams III. Targeted intestinal delivery of supersaturated Itraconazole for improved oral absorption. Pharmaceutical Research, Vol. 25, No. 6, June 2008.

121. Montes J.M., Cuevas F.G., Cintas J. Analytical theory for the description of powder systems under compression. Appl Phys A (2010) 99: 751-761.

122. Moore J.W., Flanner H.H. Mathematical comparison of dissolution profiles. Pharm Technol. 1996;20(6):64-75.

123. Morimoto K, Watanabe Y, Sanada K, Miwa T, Masada T. Japanese Patent, Koukai, 7-124231.

124. Naonori K., Yatabe H., Iseki K., Katsumi M. A new type of pH independent controlled release tablet, Int. J. Pharm. 68 (1991) 255-264.

125. Narasimhan B. Mathematical models describing polymer dissolution: consequences for drug delivery. Adv. DrugDeliv. Rev. 48:195-210 (2001).

126. Narendra C., Srinath M.S., Babu G. Optimization of bilayer floating tablet containing metoprolol tartrate as a model drug for gastric retention. APS PharmSciTech. 2006;7(2):E34.

127. Naveen K. Bejugam, Helen J. Parish, Gita N. Shankar. Influence of formulation factors on tablet formulations with liquid permeation enhancer using factorial design. AAPS PharmSciTech, Vol. 10, No. 4, December 2009.

128. Nazzal S., Khan M.A. Controlled release of a self-emulsifying formulation from a tablet dosage form: stability assessment and optimization of some processing parameters. Int J Pharm. 2006;315(1—2): 110-21.

129. Nicot A., Rostene W. , Berod A. // J.Neurosci.Res. 1995, Vol. 40, P. 667.

130. Noha N.S., Natalie D.E., Alessio F. Tight junction modulation and its relationship to drug delivery. Adv Drug Deliv Rev. 2006;58:15-28.

131. Otsuka M, Gao J, Matsuda Y. Effects of mixer and mixing time on the pharmaceutical properties of theophylline tablets containing various kinds of lactose as diluents. Drug Dev Ind Pharm. 1993.

132. Parnas J.; Jorgensen A. «Pre-morbid psychopathology in schizophrenia spectrum». British Journal of Psychiatry 115: 623-7.

133. Patel S., Kaushal A.M., Bansal A.K. Effect of Particle Size and Compression force on compaction behavior and derived mathematicalparameters of compressibility. Pharmaceutical Research, Vol. 24, No. 1, 2007.

134. Peppas N.A. Analysis of Fickian and non-Fickian drug release from polymers. Pharm Acta Helv. 1985;60(4):110-1.

135. Pongjanyakul T., Priprem A., Chitropas P., Puttipipatkhachorn S. Effect of polysulfonate resins and direct compression fillers on multiple-unit sustained-release dextromethorphan resinate tablets. AAPS PharmSciTech. 6¡article 28 (2005).

136. Pouton C.W. Lipid formulations for oral administration of drugs: non-emulsifying, self-emulsifying and "self-microemulsifying" drug delivery systems. Eur J Pharm Sci. 2000; 1 l(Suppl 2): S93-8.

137. Programmable oral drug absorption system, Elan Corporation, U.S.Patent 75283262, Jun27, 2000.

138. Ram I.M., Ajit S.N., Laura T., Duane D.M. Emerging trends in oral delivery of peptide and protein drugs. Crit Rev Ther Drug Carrier Syst. 2003 ;20:153-214. PubMed.

139. Ravi P.R., Kotreka U.K., Saha R.N. Controlled release matrix tablets of zidovudine: effect of formulation variables on the in vitro drug release kinetics. AAPS PharmSciTech. 2008;9(1):302-13.

140. Rick S. Oral protein and peptide drug delivery. In: Binghe W, Teruna S, Richard S, editors. Drug delivery: Principles and applications. New Jersey:- Wiley Interscience; 2005. p. 189.

141. Roldo M., Hornof M., Caliceti P., Schnurch A.B. Mucoadhesive thiolate chitosans as platforms for oral controlled drug delivery: Synthesis and in vitro evaluation. Eur J Pharm Biopharm. 2004;57:15-21.

142. Rowe R.C., Sheskey P.J., Weller P.J. Handbook of Pharmaceutical Excipients, Fourth Edition, Pharmaceutical Press, London, United Kingdom, and the American Pharmaceutical Association, Washington, DC, 2003.

143. Schnurch A.B., Krauland A.H., Leitner V.M., Palmberger T. Thiomers: Potential excipients for non-invasive peptide delivery systems. Eur J Pharm Biopharm. 2004;58:253-63. PubMed.

144. Shaji J., Chadawar V., Talwalkar P. Multiparticulate drug delivery system. The Indian Pharmacist, June 2007, 6(60): 21-28.

145. Shaji J., Patole V. Oral delivery of proteins and peptides. Indian J Pharm Sei. 2008; 70(3): 269-277.

146. Sun L., Zhou S., Wang W., Li X., Wang J., Weng J. Preparation and characterization of porous biodegradable microspheres used for controlled protein delivery. Colloids and Surfaces A: Physicochem. Eng. Aspects 345 (2009) 173-181.

147. Sharma S., Sher P., Badve S., Pawar A. P. Adsorption of Meloxicam on porous calcium silicate: characterization and tablet formulation. AAPS PharmSciTech 2005; 6 (4) Article 76.

148. Shivakumar H.N., Suresh S., Desai B.G. Design and evaluation of controlled onset extended release multiparticulate systems for chronotherapeutic delivery of ketoprofen. Indian journal of Pharmaceutical Science 2006, 68(1): 76-82.

149. Shoaib M.H., Tazeen J., Merchant H.A., Yousuf R.I. Evaluation of drug release kinetics from ibuprofen matrix tablets using HPMC. Pak J Pharm Sei. 2006; 19: 119-24.

150. Siahi M.R., Barzegar-Jalali M., Monajjemzadeh F., Ghaffari F., Azarmi S. Design and evaluation of 1- and 3-layer matrices of Verapamil hydrochloride for sustaining its release. AAPS PharmSciTech 2005; 6 (4) Article 77.

151. Siepmann J., Peppas N.A. Hydrophilic matrices for controlled drug delivery: An improved mathematical model to predict the resulting drug release kinetics (the "sequential layer" model). Pharmaceutical Research, Vol. 17, No. 10, 2000.

152. Siepmann J., Peppas N.A. Mathematical modeling of controlled drug delivery. Adv. DrugDeliv. Rev. 48:137-138 (2001).

153. Siepmann J., Peppas N.A. Modeling of drug release from delivery systems based on hydroxypropylmethylcellulose (HPMC). Adv. Drug Deliv. Rev. 48:139-157 (2001).

154. Siepmann J., Streubel A., Peppas N. A. Understanding and predicting drug delivery from hydrophilic matrix tablets using the "sequential layer" model. Pharmaceutical Research, Vol. 19, No. 3, March 2002.

155. Sinha V.R., Nanda A., Kumria R. Cyclodextrins as sustained-release carriers. Pharmaceutical Technology. 2002. Available at: http://www.pharmtech.com. Accessed May 25, 2005.

156. Smirnova I., Suttiruengwong S., Seiler M., Arlt W. Dissolution rate enhancement by adsorption of poorly soluble drugs on hydrophilic silica aerogels. Pharm Dev Technol. 2004;9:443Y452.

157. Spencer A.J.M. Compression and shear of a layer of granular material. Journal of Engineering Mathematics (2005) 52:251-264.

158. Stotz-Ingenlath G. Epistemological aspects of Eugen Bleuler's conception of schizophrenia in 1911. Medicine, Health Care and Philosophy 2000:3(2): 153-9.

159. Strickley R.G. Solubilizing excipients in oral and injectable formulations. Pharmaceutical Research, Vol. 21, No. 2, February 2004.

160. Tamargo R.J., Myseros J.S., Epstein J.I., Yang M.B., Chasin M., Brem H. Interstitial chemotherapy of the 9L gliosarcoma: controlled release polymers forrug delivery in the brain. Cancer research 53. 329-333. January, 15, 1993.

161. Tang E.S.K., Chan L.W, Heng P.W.S. Coating of multiparticulates for sustained release. Amer J Drug Delivery 2005: 3(1): 17-28.

162. Tapia-Albarran M., Villafuerte-Robles L. Assay of amoxicillin sustained release from matrix tablets containing different proportions of Carbopol 97IP NF. Int. J. Pharm. 273:121-127(2004).

163. Toorisaka E., Ono H., Arimori K., Kamiya N., Goto M. Hypoglycemic effect of surfactant-coated insulin solubilized in a novel solid-in-oil-in-water (S/O/W) emulsion. Int J Pharm. 2003;252:271-4. PubMed.

164. Tousey M.D. The granulation process. Basic technologies for tablet making. Pharmaceutical Technology Tableting & granulation 2009.

165. Lee V.H.L. Protease inhibitors and penetration enhancers as approaches to modify peptide absorption. Journal of Controlled Release, 13 (1990) 213223.

166. Woo J.S., Lee C.H., Shim C.K., Hwang S-J. Enhanced oral bioavailability of paclitaxel by coadministration of the P-glycoprotein inhibitor KR-30031. Pharm. Res. 20:24-30 (2003).

167. Yajima H. a.o., "Chem. Pharm. Bull.", 1976, v. 24, № 11, p. 2692-98.

168. Yang T, Hussain A, Paulson J, Abbruscato TJ, Ahsan F. Cyclodextrins in nasal delivery of low-molecular-weight heparins: in vivo and in vitro studies. Pharm Res. 2004;21:1127Y1136.