Разработка и стандартизация таблеток Секстафаг тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.01, кандидат фармацевтических наук Ковязина, Наталья Анатольевна

• Ковязина, Наталья Анатольевна
• кандидат фармацевтических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Ковязина, Наталья Анатольевна

Список основных сокращений.

ВВЕДЕНИЕ.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ГЛАВА 1. БАКТЕРИОФАГИ: СВОЙСТВА, ПЕРСПЕКТИВЫ

ПРИМЕНЕНИЯ И ПРОИЗВОДСТВА.

1.1. Бактериофаги. Историография, распространение в природе, морфология, химический состав.

1.2. Взаимодействия фага с бактериальной клеткой.

1.3. Особенности бактериофагов: физико-химические и антигенные свойства.

1.4. Устойчивость фагов к факторам воздействия.

1.5. Применение бактериофагов.

1.6. Препараты бактериофагов. Лекарственные формы.

1.7. Выводы по главе 1.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Материалы исследования.

2.1.1. Объекты исследования.

2.1.2. Характеристика вспомогательных веществ.

2.1.3. Другие активные ингредиенты.

2.1.4. Тестируемые вещества при проведении биологических испытаний.

2.1.5 Подопытные животные.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Технологические свойства порошков, гранулята и таблеток.

2.2.2. Оценка функциональной активности препаратов бактериофагов.

2.2.3. Биологические испытания.

ГЛАВА 3. РАЗРАБОТКА СОСТАВА, ТЕХНОЛОГИИ И

СТАНДАРТИЗАЦИЯ ЖЕЛУДОЧНОРЕЗИСТЕНТНЫХ ТАБЛЕТОК СЕКСТАФАГ® БЕЗ ОБОЛОЧКИ.

3.1. Разработка состава таблеток Секстафаг®.

3.1.1. Изучение стабильности секстафага при высушивании.

3.1.2. Изучение влияния вспомогательных веществ на литическую активность компонентов секстафага.

3.1.3. Подбор оптимальной композиции таблеток Секстафаг®.

3.2. Оптимизация технологических параметров.

3.2.1. Подбор вида таблетирования.

3.2.2. Исследование влияния вида сушки на технологические свойства гранулята и стабильность компонентов секстафага.

3.2.3. Влияние технологических факторов на литическую активность и желудочную резистентность таблеток Секстафаг®.

3.3. Стандартизация желудочно-резистентных таблеток Секстафаг® без оболочки.

3.3.1. Технологическая стандартизация.

3.3.2. Биологичские испытания.

3.3.3. Биофармацевтические исследования стабильности желудочнорезистентных таблеток Секстафаг®.

3.4. Изучение стабильности таблеток Секстафаг® при различных условиях хранения.

3.5. Алгоритм разработки рационального состава и технологии таблетированных бактериофагов.

3.6. Выводы по главе 3.

ГЛАВА 4. ИЗУЧЕНИЕ ОСТРОЙ ТОКСИЧНОСТИ И

ФАРМАКОКИНЕТИКИ ТАБЛЕТОК СЕКСТАФАГ®.

4.1. Изучение острой токсичности.

4.2. Изучение фармакокинетики таблетированного и жидкого коммерческого препаратов Секстафаг® при пероральном приёме.

4.3. Выводы по главе 4.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка и стандартизация таблеток Секстафаг»

Актуальность темы

Лечение заболеваний инфекционной природы является одной из центральных задач современной медицины и представляет существенную проблему как с клинических, так и с эпидемиологических позиций. К числу наиболее часто встречающихся заболеваний относятся инфекции, вызванные условно патогенными микроорганизмами, в том числе Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus spp., Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Streptococcus spp. Традиционными препаратами этиотропной терапии гнойно-воспалительных заболеваний являются антибиотики. Однако применение антибиотиков сопряжено не только с гибелью патогенных агентов, поддерживающих инфекционный процесс, но и с нарушением жизнедеятельности организма - поражение органов и функциональных систем [78, 146]. Вопрос об успешной профилактике и терапии гнойно-септических инфекций приобретает чрезвычайную актуальность в условиях формирования полирезистентности микроорганизмов к антибиотикам [23, 49, 67, 70, 188]. В связи с этим интенсифицируются исследования по совершенствованию и разработке альтернативных методов лечения, в том числе и фаготерапии [4, 168]. Основными достоинствами препаратов бактериофагов являются: высокая чувствительность к ним патогенной микрофлоры, сочетаемость со всеми видами традиционной антибактериальной терапии, отсутствие противопоказаний к применению [46, 79, 143].

Распространенными формами выпуска препаратов бактериофагов являются жидкие лекарственные формы и таблетированные с кислотоустойчивой оболочкой. Известны желудочно-резистентные (кишечно-растворимые) таблетки бактериофагов без оболочки с пектиновой защитой, пригодные только для стабильных видов монобактериофагов кишечной группы (дизентерийный, брюшнотифозный и сальмонеллезный) [57].

В условиях смешанных инфекций, вызванных условно патогенными микроорганизмами, наиболее целесообразна и актуальна разработка лекарственных форм на основе поливалентных комплексных бактериофагов [19,119,154].

Цель и задачи исследования. Целью работы явилось создание таблеток комплексного препарата Секстафаг® (Пиобактериофаг поливалентный).

Для реализации поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Изучить влияние вспомогательных веществ и технологических режимов на стабильность компонентов препарата Секстафаг®.

2. Разработать рациональный состав, технологию и оптимизировать технологические параметры желудочно-резистентных таблеток Секстафаг® (Пиобактериофаг поливалентный) - далее таблетки Секстафаг®.

3. Провести стандартизацию разработанных таблеток комплексного препарата Секстафаг®.

4. Изучить стабильность разработанного таблетированного Секстафага® при различных условиях хранения.

5. В модельных опытах на белых мышах оценить острую токсичность и фармакокинетику таблеток Секстафаг®.

6. Разработать и оформить нормативную документацию - проект ФСП и лабораторный регламент на таблетки Секстафаг® (Пиобактериофаг поливалентный).

Научная новизна работы. Впервые разработан оригинальный состав и технология желудочно-резистентных таблеток без оболочки комплексного препарата Секстафаг®.

Определены оптимальные технологические параметры производства таблетированной лекарственной формы секстафага, обеспечивающие высокие показатели фармацевтической доступности. Изучены сохранение литической активности сухого остатка жидкого, маточного и концентрированного секстафага в процессе хранения и стабильность таблетированного препарата при различных температурных режимах.

Исследования «in vitro» показали, что таблетированный секстафаг обладает большей кислотоустойчивостью в желудочном соке, чем жидкий препарат. Результаты изучения фармакокинетики жидкого и таблетированного препаратов Секстафаг® при пероральном пути введения выявили преимущества таблетированной лекарственной формы.

В эксперименте на животных установлено, что таблетки Секстафаг® не токсичны.

Практическая значимость. Полученные данные расширяют представления о методологических подходах к конструированию фаговых препаратов. На основании разработанного состава и технологии желудочно-резистентных таблеток Секстафаг® без оболочки на базе лаборатории биорегуляторов ФГУП «НПО «Микроген» МЗ РФ «Пермское НПО «Биомед» (далее НПО «Биомед») в соответствии с лабораторным регламентом (утвержден 20 февраля 2009 г.) проведена апробация технологии получения таблеток Секстафаг®. В экспериментально-производственных условиях получены три серии таблеток количество каждой серии по 800 штук (акт апробации от 20 марта 2009 г.). В отделении биологического и технологического контроля НПО «Биомед» проведен контроль качества полученных серий препарата согласно проекту ФСП. Установлено полное соответствие показателей качества кишечнорастворимых таблеток Секстафаг® требованиям проекта ФСП Секстафаг® таблетки. Установлена рациональность и воспроизводимость предложенной технологии и возможность её использования в промышленных условиях.

Положения, выносимые на защиту.

1. Изучение влияния вспомогательных веществ на стабильность компонентов секстафага в исходном состоянии и при вакуумном высушивании.

2. Результаты теоретического и экспериментального обоснования состава и технологии препарата Секстафаг® - желудочно-резистентные таблетки без оболочки.

3. Оптимизация технологических параметров производства таблетированного секстафага.

4. Результаты изучения влияния температуры хранения таблетированного секстафага на стабильность его компонентов.

5. Результаты исследования острой токсичности и фармакокинетики таблеток Секстафаг®.

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на Российской научно-практической конференции «Достижения и перспективы в области создания новых лекарственных средств» (Пермь, 2007); XV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008); Российской научно-практической конференции «Фармация и общественное здоровье» (Екатеринбург, 2008); Всероссийской научно-практической конференции «Создание и перспективы применения медицинских иммунобиологических препаратов» (Пермь, 2008); Российской научно-практической конференции «Современное состояние и пути оптимизации лекарственного обеспечения населения» (Пермь, 2008); на заседаниях ученого совета и производственных совещаниях ФГУП «НПО Микроген» МЗ РФ «Пермское НПО «Биомед» (2007-2009г.г.).

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», (номер государственной регистрации: 01.9.50 007426).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 9 научных работ, в том числе 2 публикации в журналах, рекомендуемых ВАК.

Личное участие автора. Все приведенные в диссертации данные получены при личном участии автора как на этапе постановки задач и разработки методических подходов к их выполнению, так и при наборе первичных фактических данных, статистической обработке и анализе полученных результатов, написании и оформлении публикаций.

Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 151 странице компьютерного текста, содержит 28 таблиц и 24 рисунка. Работа состоит из введения, обзора литературы, главы, посвященной материалам и методам исследования, двух глав эспериментальных исследований, выводов, списка использованной литературы и приложения. Библиографический указатель включает 197 источников, из которых 24 иностранных.

Заключение диссертации по теме «Технология лекарств и организация фармацевтического дела», Ковязина, Наталья Анатольевна

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. В результате изучения влияния вспомогательных веществ на стабильность секстафага подобрана оптимальная композиция состава таблеток (метилцеллюлоза : сорбит : лактоза : кальция карбонат : натрия альгинат в соотношении 3 : 10 : 25 : 55 : 7 соответственно) и оптимизирована технология таблетируемой массы. Предварительная стабилизация бактериофагов в фармацевтической композиции метилцеллюлозой, сорбитом и лактозой с последующим добавлением остальных наполнителей значительно повышает активность фагов в таблетированном препарате. Высокое сохранение литической активности бактериофагов в таблетках обеспечивает высушивание полуфабриката с соотношением бактериофага и наполнителей от 1,1:1 до 1,25:1 с последующим размолом.

2. Оптимизированы технологические параметры таблетирования. Наилучшие технологические свойства и сохранение литической активности компонентов комплексного поливалентного секстафага в композиционной массе обеспечивало вакуумное высушивание. Установлено прямое влияние массы таблетки на кислотоустойчивость - таблетки массой более 150 мг обладают большей желудочной резистентностью. Двояковыпуклая форма повышает желудочную резистентность таблеток Секстафаг® в отличие от плоскоцилиндрической и в сравнении с жидким препаратом. Изучение влияния давления прессования на активность фагов показало компрессионную устойчивость бактериофага.

3. Правильность выбора технологических решений при производстве серий таблеток Секстафаг® подтверждена соответствием показателей качества кишечнорастворимых таблеток требованиям спецификации проекта ФСП. Разработанные таблетки стабильны в течение 18 месяцев (срок наблюдения) при температуре ниже + 8°С в герметичном флаконе.

Хранение таблетированного секстафага при комнатной температуре допустимо не более 1 месяца.

4. В модельных экспериментах установлено, что пероральное введение таблеток Секстафаг® белым мышам не вызывало гибели животных, не приводило к изменению внешнего вида, снижению массы тела, не наблюдалось образования воспалительных экссудатов во внутренних органах, что свидетельствует об отсутствии симптомов интоксикации. Исследование фармакокинетики показало, что разработанные таблетки Секстафаг® в сравнении с жидким препаратом обеспечивают лучшую доступность за счёт стабильности компонентов секстафага в соляной кислоте желудочного сока.

5. Разработана и оформлена нормативная документация на таблетки Секстафаг® (Пиобактериофаг поливалентный): проект ФСП «Секстафаг® таблетки (Пиобактериофаг поливалентный)», утвержден лабораторный регламент.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Ковязина, Наталья Анатольевна, 2009 год

1. Адаме, М. Бактериофаги / М. Адаме. М., 1961. - 527 с.

2. Азлецкая, А. Е. О путях выделения бактериофага из организма / А.Е.г

3. Азлецкая // Журн. Микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии -1950. -№ 11.-С. 69-71.

4. Алёшкин, А.В. Средства для лечения дисбактериоза кишечника: бактериофаги; антибактериальные; противогрибковые. / А.В. Алешкин // Новая аптека. Аптеч. ассортимент. 2005. - № 8. - С. 26-30.

5. Алферова, Э.В. Биологические свойства бактериофага Enterobacter и разработка научных основ, получения препарата бактериофагов : автореф. дис. .канд. биол. наук / Э.В. Алферова. Уфа, 1995. - 30 с.

6. Ангджапаридзе, Т.Г. Бактериофаг у здоровых людей / Т.Г. Ангджапаридзе // Труды Тбилисского научно-исследовательского института микробиологии, эпидемиологии инфекционных болезней. Тбилиси : Медгиз., 1962. - С. 385386.

7. Арсентьева, В.А. Внутривенное применение больших доз бактериофага в хирургии / В.А. Арсентьева'// Сов. медицина. 1941. - № 9. - С. 18-20.

8. Асланов, Б.И. Пути рационального использования синегнойных бактериофагов в лечебной и противоэпидемической практике / Б.И. Асланов, Р.Х. Яфаев, Л.П. Зуева // Журн. микробиологии эпидемиологии и иммунобиологии. 2003. - № 5. - С. 72-76.

9. Бактериофаги в лечении послеоперационных осложнений у онкологических больных / Т.Р. Пономарева, А.З. Смолянская, Е.Н. Соколова и др. // Сов. медицина. 1985. - № 4. - С. 89-92.

10. Бактериофаготерапия урологических инфекций : метод, рекомендации № 96/53. -М.: Минздравмедпром РФ, 1996. - 7 с.

11. Белоусов, В.А. Основы дозирования и таблетирования лекарственных порошков / В.А. Белоусов, М.Б. Вальтер. М. : Медицина, 1980. - 216 с.

12. Белоусов, Ю.Б. Клиническая фармакология и фармакотерапия / Ю.Б. Белоусов, B.C. Моисеев, В.К. Лепахин. М.: Универсум, 1993. - С. 280-293.

13. Боговазова, Г.Г. Эффективность бактериофага Klebsiella pneumoniae при терапии экспериментальной клебсиеллезной инфекции / Г.Г. Боговазова, Н.Н. Ворошилова, В.М. Бондаренко // Журн. микробиологии 1991. - № 4. - С. 5-8.

14. Большая медицинская энциклопедия : в 29 т. / под ред. Б.В. Петровских. -М.: Совет, энцикл., 1975. Т. 2. - С.511-518.

15. Бондаренко, В.М. Общий анализ представлений о патогенных и условно патогенных бактериях / В.М. Бондаренко // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. — 1997. № 4. - С. 20-26.

16. Брискин, Б.С. Экспериментальная и клиническая оценка энтеральной терапии пектинсодержащим препаратом в лечении перитонита / Б.С. Брискин, Д.А. Демидов // Сибир. мед. обозрение. — 2004. № 4. - С. 13-18.

17. Бухарин, О. В. Персистенция патогенных бактерий / О.В. Бухарин. М. : Медицина, 1999. - 367 с.

18. Вальтер, М.Б. Постадийный контроль в производстве таблеток / М.Б. Вальтер, O.JI. Тютенков, Н.А. Филиппин. М. : Медицина, 1982. - 208 с.

19. Вартапетов, А. Я. Бактериофагия глубоких форм стрептодермий / АЛ. Вартапетов // Сборник трудов межинституцкой конференции по проблеме бактериофагии, созванной в Тбилиси при институте вакцин и сывороток. -Тбилиси, 1959.-С. 77-78.

20. Влияние биопрепаратов на состав микрофлоры при кишечных и урогенитальных инфекциях / Н.С. Бродинова, JI.H. Мазанкова, О.В. Ерилова и др. // Клин. лаб. диагностика. 1998. - № 9. - С.10.

21. Внутрибольничная раневая инфекция в отделении реанимации и интенсивной терапии многопрофильного стационара республики Саха (Якутия) / А.Ф. Потапов, А,,С. Матвеев, К.М. Петрова и др. // Рос. мед. журн. -2008.-№1.-С. 16-18.

22. Ворошилова, Н.Н. Научные основы и разработка технологий производства препаратов бактериофагов Shigella и Klebsiella : автореф. дис. .д-ра мед. наук/Н.Н. Ворошилова. Москва, 1992. - 53 с.

23. Выделение бактериофагов Y. enterocolitica из объектов внешней среды и их литическая активность / Д.А. Васильев, Д.А. Померанцев,» С.П. Золотухин,

24. B.C. Русалеев // Современные вопросы ветеринарной медицины и биологии : -сб. науч. тр. по материалам 1-й междунар. конф., посвящ. 70-летию Башкир, гос. аграр. ун-та. Уфа, 2000. - С. 57-59.I

25. Гаевская, Н.Е. Характеристика умеренных фагов, выделенных из атоксигенных штаммов холерных вибрионов эльтор, изолированных от людей / Н.Е. Гаевская // Проблемы особо опасных инфекций. 2005. - № 2.1. C. 40-43.

26. Георгадзе, И.И. Получение и использование нового комбинированного биологического препарата «Интерфаг» / И.И. Георгадзе, Н.В. Топурия, Л.Г. Ткемаладзе //Мед. новости Грузии. 1997. - № 10. - С. 12-16.

27. Глик, Б. Молекулярная биотехнология. Принципы и применение. / Б. Глик, Дж. Пастернак;; пер. с англ. М.: Мир, 2002. - 589 с.

28. Государственная Фармакопея СССР / М-во здравоохранения Рос. Федерации. 11-е изд. - М. : Медицина, 1998. Вып. 1, 1987. - 336 е.; Вып. 2, 1989.-400 с.

29. Государственная Фармакопея СССР / М-во здравоохранения Рос. Федерации. 11-е изд., доп. - М.: Медицина, 1990. Вып. 2. - 400 с.

30. Государственная Фармакопея. / М-во здравоохранения Рос. Федерации. -12-е изд., доп. М.: Медицина, 2007. Часть 1. - 469 с.

31. Д Эрелль, Бактериофаг / Д Эрелль. — М.: Гос. изд., 1926. 222 с.

32. Дарбеева,- О.С. Опыт использования, адаптированных препаратов бактериофагов / O.G. Дарбеева, JI.M. Майская, Т.С. Перепанова // Биопрепараты. 2002; - №1. - G. 13-17.

33. Дарсавелидзе, М.А. Характеристика донорспецифических РНК-содержащих бактериофагов Escherichia coli / MIA. Дарсавелидзе, Т.Г. Чанишвили // Журн. микробиологаи, эпидемиологии и иммунобиологии-- 2005. № 2. - С. 86-88.

34. Домникова, Н.П. Частота выделения и антибиотикочувствительность грамотрицательной: микрофлоры, у пациентов с гемобластозами / Н.П. Домникова, Е.В. Брякотнина, В.Н. Ильина // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии 2004. - № 3. - С. 3-6.

35. Ермольева, З.В. Фаготерапия / З.В. Ермольева, О.И. Шевякова // Руководство по микробиологии, клинике и эпидемиологии инфекционных болезней. -М;.: Медицина;, 1964: Т. 4. - G. 201-215

36. Жуков-Вережников, Н. Н. О сущности и значении бактериофагии. Сообщение 8-е. Новые доводы в пользу герменативной теории бактериофагии; / Н.Н. Жуков-Вережников // Журн; микробиологии^ эпидемиологии и иммунобиологии 1947.-№ 2. - С. 48-52.

37. Заева, С. П. Анаэробные бактериофаги / С. П. Заева.,- М:, 1945. 89 с.

38. Заривчацкий, М.Ф. Бактериофаги в комплексном лечении больных с гнойно-септическими заболеваниями в хирургии / М.Ф. Заривчацкий, Л.П. Механошина, И.Н. Мугатаров // Terra medica. 1999. - С. 13-14.

39. Захарова, Ю.А. Использование препаратов бактериофагов у беременных с пиелонефритом : автореф. дис. . .канд. мед. наук / Ю.А. Захарова. Пермь, 2004.-20 с.

40. Значение лабораторных исследований в профилактике госпитальной инфекции / К.И. Савицкая, Н.А. Семина, В.В. Галкин и др. // Эпидемиология и инф. болезни. 2001. - № 2. - С. 16-21.

41. Зыкова, Л. С. Факторы персистенции уропатогенов в диагностике, прогнозировании и лечении пиелонефрита у детей : дис. . .д-ра мед. наук / JI.C. Зыкова. Оренбург, 1998. - 394 с.

42. Иванов, А.В. Клиническое применение бактериофагов (практическое руководство) / А.В. Иванов. СПб. : Петрохимфарм, 2000. - 41 с.

43. Иванов, А.В. Новые старые бактериофаги / А.В. Иванов, Ф.А. Байгузина // Ремедиум Северо-Запад. 2001. - № 6. - С. 35-37.

44. Иммунобиологические препараты. Клинико-иммунобиологическая эффективность: справ. / под ред. М.П. Костинова и Н.А. Озерецковского. М. : Миклош, 2005. - 256 с.

45. Иммунобиологические свойства и терапевтическая эффективность препаратов бактериофагов клебсиелл / Г.Г. Боговазова, Н.Н. Ворошилова, В.М. Бондаренко и др. // Журн. микробиологии эпидемиологии и иммунобиологии — 1992. № 3. - С. 30-33.

46. Использование новой лекарственной формы в лечебном процессе / В.Н. Ананьев, Ю.Т. Новиков, Е.А. Фурина и др. // Материалы междунар. науч. конф. Фармация в XXI веке : инновации и традиции : тез. докл. С-Пб.: Изд-во СПХФА, 1999. - С. 45-46.

47. Казарновская, С.С. Бактериофагия / С.С. Казарновская. JI. : Изд-во АН СССР, 1932.- 116 с.

48. Калькулированная на основе микробиологического мониторинга антибиотикотерапия внутрибольничных инфекций / Д.Д. Меньшиков, Т.А. Васина, Н.Н. Лашенкова и др. // Клин. лаб. диагностика. 1999. - № 11. - С. 20.I

49. Квеситадзе, И.Ф. Установление сроков появления в крови антител при разных методах дачи фага / И.Ф. Квеситадзе, И.Ф. Михайлова // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии 1957. - №1. - С. 99-104.

50. Кокин, Г.А. Фаготерапия и фагопрофилактика газовой гангрены / Г.А. Кокин // Воен. медицина в Великую Отечеств, войну. М., 1946. - Т. 3. - С. 56-63.

51. Коленчукова, О.А. Особенности полирезистентности у метициллиноустойчивых штаммов стафилококка при ЛОР-заболеваниях / О.А. Коленчукова, Н.М. 'Чижмотря, Т.А. Капустина // Антибиотики и химиотерапия. 2007. - 52. - № 1/2. - С. 21-23.

52. Компоненты клеточных стенок штамма Staphylococcus aureus с двойной устойчивостью — к грамицидину S и актимицину D / Т.И. Орлова, В.Г. Булгакова, А.Н. Полин и др. // Антибиотики и химиотерапия. 2007. - № 52; № 6.- С. 3-8.

53. Коротяев, А.И. Медицинская микробиология, иммунология и вирусология / А.И. Коротяев, С.А.Бабичев. СПб.: Спец. лит., 1998. - 592 с.

54. Коррекция дисбактериоза кишечника биологическими препаратами у больных острыми лейкозами / Т.В. Толкачева, Е.М. Абакумов, В.А. Мартынова, Т.В. Голосо'ва // Проблемы гематологии и переливания крови. 1981. - № 7. - С. 29-33.

55. Красильников, А.П. Справочник по антисептике / А.П. Красильников. -Минск : Высш. шк., 1995. 367 е.: ил.

56. Кривинский, А.С. Вирусы против микробов (Бактериофагия) / А.С. Кривинский. М.: Медгиз, 1962. - 92 с.

57. Крисс, А. Е. Меловые адсорбаты бактериофагов как терапевтические препараты / А.Е. Крисс, С.И. Диденко // Бюл. эксперимент, биологии и медицины. 1944. - Т.18, вып. 4/5. - С. 25-28.

58. Крисс, А.Е. Энзимная природа бактериофага / А.Е. Крисс // Успехи соврем, биологии. 1944. - Т. ХУЛ, вып. 3. - С. 273-311.

59. Крылов, В.Н. Фаготерапия : мифы и реальность / В.Н. Крылов // Наука в России. 2002. - № 4. - С. 41-46.

60. Кушнарева, Н.В. Влияние нетилмицина, амикацина, цефтазидима и цефотаксима на адгезивные свойства микроорганизмов, выделенных у новорожденных детей / Н.В. Кушнарева // Антибиотики и химиотерапия. -2000.-45.-№7.-С. 17-21.

61. Лазарева, Е.Б. Бактериофаги для лечения и профилактики инфекционных заболеваний / Е.Б. Лазарева // Антибиотики и химиотерапия. 2003. - 48. - № 1.-С. 36-40.

62. Лахно, В.М. Оптимизация лечения нагноения послеоперационных ран с1использованием поливалентного пиобактериофага : автореф. дис. .канд. мед. наук / В.М. Лахно. Челябинск, 1997. - 25 с.

63. Лахно, В.М. Применение фаготерапии в хирургической практике / В.М. Лахно, В.Н. Бордуновский // Вестн. хирургии. 2001. - № 4. - С. 122-125.

64. Лобзин, Ю.В. Дисбактериоз, или полезны ли антибиотики / Ю.В. Лобзин, С.М. Захаренко, К.П. Плотников. СПб., 2002. - С. 92-93.

65. Мацелюх, Б.П. Адаптация кишечного бактериофага к бактериям капсульной группы / Б.П. Мацелюх // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии 1958.- 1.- С. 107-109.

66. Медицинские иммунобиологические препараты для профилактики и* лечения инфекционных и других заболеваний : справ. М.: Интерсэн, 1998. -320 с.

67. Мейпариани, А.Н. Применение бактериофагов в медицинской практике / А.Н. Мейпариани // Вакцины и сыворотки : сб. тр. М., 1970. - Вып. 12. - С. 119-125.

68. Милютина, Л.Н. Фаготерапия острых кишечных инфекций у детей / Л.Н. Милютина // Акт. вопр. кишеч. инфекций : тез. докл. науч.-практ. конф. -Ташкент, 1990.-С. 107-109.

69. Навашин, С. М. Антибиотикотерапия на рубеже XX и XXI веков / С.М. Навашин // Человек и лекарство: материалы Рос. нац. конгр. М. 1997. - С. 11-31.

70. Нестеренко, Л.Н. Фаги Staphylococcus aureus / Л.Н. Нестеренко, B.C. Зуева // Журн. микробиологии. -1989. № 11. - С. 76-82.

71. Никольская, И.И. Факторы резистентности бактериофагов к клеточным нуклеазам при фаготерапии микробных инфекций / И.И. Никольская, С.С. Дебов // Вестн. Акад. мед. наук СССР. 1984. - № 8. - С. 41-47.

72. Новые подходы конструирования лечебного препарата стафилококковогофага / Д.В. Попов, В.М. Попова, Е.Л. Жиленков, М.Б. Жиленков //i

73. Вакцинология 2006. Совершенствование иммунобиологических средств профилактики, диагностики и лечения инфекционных болезней : материалы Всерос. науч.-пракг. конф. Москва, 2006. - С. 79.

74. Носовицкая, С.А. Производство таблеток / С.А. Носовицкая, Е.Е. Борзунов, P.M. Сафиулин. -М. : Медицина, 1969. 136 с.

75. О профилактическом значении дизентерийного сухого бактериофага / Г.Г. Бабалова, К.Т. Кацитадзе, JI.A. Сакварелидзе и др. // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 1968. - № 2. - С. 143-145.

76. Об эффективности бактериофагов в лечении неспецифических заболеваний легких / Е.В. Ермаков, В.Г. Новожилов, В.А. Кирилова и др. // Сов. мед. -1984.-№2.-С. 37-39.

77. Обоснование выбора бактериофагов для лечения воспалительных заболеваний пародонта / И.В. Желудева, Е.Л. Жиленков, Л.Н. Максимовская и др. // Пародонтология. 2002. - № 1/2. - С. 46-50.

78. ОСТ 64-072-89. Средства лекарственные. Таблетки. Типы и размеры. — 1989. 10 с.

79. Парфенюк, Р.Л. Микробиологические основы пероральной фаготерапии гнойно-воспалительных заболеваний : автореф. дис. . .канд. биол. наук / Р.Л. Парфенюк. -М. 2004. 24 с.

80. Пат. 6699701 США, МПК7 C12N 7/01. Method and device for sanitation using bacteriophages / A. Sulakvelidse, J.G. Morris, Z. Alavidse et al.; Intralytix, Inc. № 09/757687; Заявл. 11.01.2001; Опубл. 02.03.2004, НПК 435/235.1.

81. Пат. RU 2232808, МПК7 C12N7/00. Биопрепарат на основе бактериофагов для профилактики и лечения сальмонеллеза животных / Э.А. Светоч, С.В. Ленев, В .В. Перелыгин и др. № 2002127149/13; Заявл. 11.10.2002; Опубл. 20.07.2004.-4 с.

82. Пат. SU 653786, МПК7 А61К35/76. Лечебно-профилактический дизентерийный бактериофаг и способ его получения / Т.Г. Нигматуллин, Р.С. Вискова, Г.А. Горбаткова и др.- № 1994076/13; Заявл. 30.01.1974; Опубл.1010.1999.

83. Пат. РФ 2144368 МПК7 А61К35/76, А61К9/20. Препарат для лечения гнойно-воспалительных заболеваний (варианты) / Т.Г. Нигматуллин, И.Х. Насибулин, Н.М. Якубешга и др. № 97111238/14; Заявл. 30.06.1997; Опубл.2001.2000.

84. Пат. РФ 2168963, МП1С7 A61F9/00, А61КЗ1/726. Глазная мазь / М.Т. Азнабаев, З.А. Даутова, Н.Н. Сигаева и др. -№ 98109031/14; Заявл. 08.05.1998; Опубл. 20.06.2001.-3 с.

85. Пат. РФ 2185817, МПК7 А61К9/02, А61К35/76. Суппозитории / Е.В. Бобкова, Г.И. Смагина, Ф.А. Байгузина. № 2000115937/14; Заявл. 16.06.2000; Опубл. 27.07.2002. -4 с.

86. Перемитина, Л.Д. Определение безвредности и специфической активностиtбактериофагов / Л.Д. Перемитина // Методическое руководство по лабораторной оценке качества бактерийных и вирусных препаратов / под ред. С.Г. Дзагурова и др. -М, 1972. С. 265-269.

87. Поливалентный пиобактериофаг в- лечении кишечных инфекций / М.З. Шахмарданов, Л.Н. Земскова, Н.П. Исаева и др. // Рос. мед. журн. 1997. - № 1.-С. 54-55.

88. Попов, Д.В. Разработка. фагового препарата для лечения хронического гнойного среднего отита : автореф. дис. . .канд. мед. наук / Д.В. Попов. — М. 2003.-29 с.

89. Потиевский, Э.Г. Длительность сохранения бактерицидного действия стабилизированных водных растворов пектина / Э.Г. Потиевский, Л. И. Лазарева // Антибиотики и химиотерапия. 2004. - № 49; 3. - С. 3-5.

90. Практическое пособие по бактериофагии / под общ. ред. И.М. Габриловича. -Минск : Высш. шк., 1968.-180 с.

91. Промышленная микробиология : учеб. пособие для вузов по спец. «Микробиология» и «Биология» / З.А. Аркадьева, А.М. Безбородов, И.Н. Блохина и др.; под ред. Н.С. Егорова. М.: Высш. шк., 1989. - 688 с.

92. Профилактический эффект альгината кальция при повреждении слизистой оболочки желудка, вызванном индометацином, у крыс / М.Ю. Хотимченко, Т.Г. Разина, Н.В. Шилова и др. // Тихоокеан. мед. журн. 2007. - № 4. - С. 42-44.

93. Разработка и создание нового лечебно-профилактического поливалентного препарата энтеробактериофага против кишечных инфекций / М.

94. Дарсавелидзе, Т. Чанишвили, Т. Габсиония и др. // Кутаист. мед. журн. -1999.- №1/2.-С. 161-164.

95. Разработка технологии изготовления суппозиториев с клебсифагом / Н.П. Ефимова, М.А. Каменева, Д.В. Грязнова, Е.В. Функнер // Актуальные вопросы вакцинно-сывороточного дела в XXI веке : материалы конф. Пермь, 2003. - С. 238-242.

96. Раутенпггейн, Я.И. Бактериофагия / Я.И. Раутениггейн. М. : Изд-во АН СССР.- 1955.- 144 с.

97. Рафиев, X.JI. Этиологическая структура гнойно-воспалительных заболеваний в различных отделениях больниц Душанбе / X.JI. Рафиев, С.С. Сатаров // Эпидемиология и инфекц. болезни. 2001. - № 5. - С. 13-15.

98. Регистр лекарственных средств России : энцикл. лекарств / под ред. Ю.Ф. Крылова. 8-е изд., перераб. и доп. - М.: PJIC, 2001. - 1503 с.1.4

99. Решетников, В. И. Методология разработки лекарственных форм с иммунобиологической и адсорбционной активностью : автореф. дис. д-ра фарм. наук / В.И. Решетников. — Пермь, 2005. 51 с.

100. Решетников, В.И. Проблемы обеспечения кислотоустойчивости таблеток бактериофагов / В.И. Решетников, М.А. Каменева, Н.П. Ефимова // Актуальные вопросы вакцинно-сывороточного дела в XXI веке : материалы конф. Пермь, 2003. - С. 228-232.

101. Решетников, В.И. Разработка таблеток бактериофагов / В.И. Решетников, М.А. Каменева, Е.В. Функнер // Вестн. ПГФА. 2007. № 2. -С. 358-361.

102. Решетников, В.И. Технологические аспекты разработки таблеток бактериофагов // Актуальные вопросы вакцинно-сывороточного дела в XXI веке : материалы конф. Пермь, 2003.- С. 232-234.

103. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ Минздрава РФ/ Под общей редакцией чл.-корр. РАМН, профессора Р.У. Хабриева. М., 2005.

104. Саканделидзе, В.М. Комплексное применение специфических фагов и антибиотиков при различных инфекционных аллергозах / В.М. Саканделидзе // Врачеб. дело. 1991. - № 3. - С. 60-62.

105. Самсыгина, Г.А. Бактериофаги и фаготерапия в педиатрической практике / Г.А. Самсыгина, Е.Г. Бони // Педиатрия. 1984. - № 4. - С. 67-70.

106. Сапир, И.Б. Наблюдения и замечания по поводу лечения брюшного тифа бактериофагом / И.Б. Сапир // Труды Московского областного института инфекционных болезней. М, 1939. - С. 68-80.

107. Совершенствование методов конструирования бактериофагов для лечения лор-патологии / E.JI. Жиленков, Д.В. Попов, В.М. Попова и др. // Биопрепараты. 2002. - № 2. - С. 2-6.

108. Стент, Г. Молекулярная биология вирусов бактерий / Г. Стент. М. : Мир, 1965.-467 с.

109. Течение раневого процесса на фоне фаготерапии хронического остеомиелита / И.Д. Канорский, А.Г. Ханин, З.Ф. Василькова и др. // Хирургия. 1977.-№ 1.-С. 61-65.

110. Тихоненко, А. С. Ультраструктура вирусов бактерий / А.С. Тихоненко. М. : Наука, 1968. - 170 с.

111. Трушков, А.Г. Фагопрофилактика как метод предупреждения инфекционно-воспалительных осложнений при абдоминальном родоразрешении: автореф. дис. .канд. мед. наук / А.Г. Трушков. Пермь, 2003. - 21 с.

112. Фагобиодерм — новые перспективы для лечения ран и трофических язв / К. Маркоишвили, Н. Джавакишвили, М. Гордедзишвили и др. // Эксперим. клин, медицина 1999. - № 2. - С. 83-84.

113. Фаготерапия воспалительных заболеваний пародонта: проблемы и перспективы / С.А. Чубатова, E.JT. Жиленков, В.М. Попова и др. //

114. Актуальные вопросы вакдинно-сывороточного дела в XXI веке : материалы конф. Пермь, 2003. - С. 261-263.

115. Фаготерапия воспалительных процессов в тканях пародонта / И.В. Желудева, А.В. Кудрявцева, С.А. Чубатова и др. // Актуальные вопросы вакцинно-сывороточного дела в XXI веке : материалы конф. -Пермь, 2003. С. 264-267.'

116. Фаготерапия воспалительных урогенитальных заболеваний у женщин / В.И. Кисина, Т.С. Перепанова, К.И. Забиров и др. // Вестн. дерматологии и венерологии. 1996. - № 5. - С. 75.

117. Фаготерапия и фагопрофилактика острых кишечных инфекций у детей : метод, рекомендации Минздрава СССР. / Гл. упр. охраны материнства и детства. М., 1991. -11 с. ;

118. Фаготерапия послеоперационных гнойно-воспалительных осложнений у онкологических больных / В.А. Кочеткова, А.С. Мамонтов, P.JI. Московцева и др. // Сов. мед. -1989. № 6. - С. 23-26.

119. Фагочувствительность возбудителей гнойно-воспалительных заболеваний к моно- и комбинированным препаратам бактериофагов / О.С. Дарбеева, JI.M.

120. Майская, P.JI. Парфенюк и др. // Создание и перспективы примененияiмедицинских иммунобиологических препаратов : материалы Всерос. науч.-практ. конф. Пермь, 2008. - С. 94-96.

121. Формирование микробиоценоза кишечника у новорожденных в норме и при антибиотикотерапии / Е.В. Трапезов, Ж.К. Урдабаев, В.М. Бондаренко и др. // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии — 1990. № 10. -С. 48-53.

122. ФС 42-241 ВС-89. Бактериофаг стафилококковый в свечах. Уфа, 1989. -10 с.

123. ФС 42-64 ВС-87. Бактериофаг дизентерийный поливалентный в таблетках с кислотоустойчивым покрытием и в свечах. Нижний Новгород, 1987. — 12с.

124. ФСП 42-050463-87-05 Бактериофаг сальмонеллезный жидкий. — Пермь, 2005. 8 с.

125. ФСП 42-05046744-05 Секстафаг жидкий. Пермь, 2005. - 8 с.

126. ФСП 42-050469-02-05 Бактериофаг дизентерийный жидкий. Пермь, 2005.-8 с.

127. ФСП 42-050475-09-06. Интести-бактериофаг. Пермь, 2006. 8 с.

128. Функнер, Е.В. Микробиологические и технологические аспекты разработки комплексного препарата бактериофагов : автореф. дис. . .канд. мед. наук / Е.В. Функнер. Пермь, 2007. - 24 с.

129. Хайруллин, И.Н. Роль микрофлоры хирургического отделения в развитиипослеоперационных осложнений хирургических ран и их коррекция с1помощью бактериофагов : автореф. дис. . .канд. мед. наук / И.Н. Хайруллин. -Казань, 2003. 19 с.

130. Хайруллин, И.Н. Эффективность применения специфических бактериофагов в лечении и профилактике хирургических послеоперационных инфекций / И.Н. Хайруллин, O.K. Поздеев, Р.Ш. Шаймарданов // Казан, мед. журн. 2002. - Т. 83, № 4. - С. 258-261.

131. Хэйс, У. Генетика бактерий и бактериофагов. Основы генетики и молекулярной биологии : перевод, с англ. К.Н. Гринберг и др. / у. Хэйс. под ред. и с предисл. С.И. Алиханяна. М.: Мир, 1965. 556 с.

132. Целукидзе, А. П. К методике применения бактериофага в хирургической практике / А.П. Целукидзе // Вестн. хирургии. 1941. - № 6. - С. 679-685.

133. Цицишвили, Г.И. К вопросу о применении бактериофага при пуэрперальных инфекционных заболеваниях / Г.И. Цицишвили // Акушерство и гинекология. 1940. - № 12. - С. 20-22.

134. Челпаченко, О.Е. Влияние лекарственных препаратов на выражение персистентных свойств уропатогенных штаммов энтеробактерий / О.Е. Челпаченко, JI.C. Зыкова//Журн. микробиологии. 1996. - № 3. - С. 84-86.

135. Чернов, Н.В. Изыскание эффективного метода сушки дизентерийного бактериофага / Н.В. Чернов // Бактерийные и вирусные препараты : труды Уфимского НИИВС им. И.И. Мечникова. Уфа : Баш. кн. изд-во, 1968. Вып. 9-С. 218-221.

136. Чувствительность бактериофагов к хлороформу / JI.A. Кособуцкий, Р.З. Ханбутаева, З.А. Аппазова и др. // Здравоохранение Белоруссии. 1976. - № 2.-С. 51-52.

137. Чувствительность нозокомиальной микрофлоры, циркулирующей в трансплантационной клинике, к лечебным бактериофагам / Н.И. Габриэлян, Е.М. Горская, Т.С. Спирина и др. // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии 2004. - № 6. - С. 6-10.

138. Шаров, Г. Антибиотики, . бактерии и фаги / Г. Шаров // Наука и жизнь. -2001. -№ 9.-С. 98-101.

139. Шевякова, О.И. Влияние бактериофага на устойчивые к антибиотикам бактерии дизентерии Флекснера / О.И. Шевякова // Антибиотики. 1956. - Т. 1, № 6. - С. 40-42.

140. Шевякова, О.И. Применение комбинации левомицетина с бактериофагом у детей при заболевании дизентерией / О.И. Шевякова, Р.З. Шерман, С.Д. Татаринова// Антибиотики'; 1961. - Т. 6, № 3. - С. 241-243.

141. Эффективность препаратов бактериофагов при лечении воспалительных урологических заболеваниях / Т.С. Перепанова, О.С. Дарбеева, Г.А. Котлярова и др. // Урология и нефрология. — 1995. № 5. - С. 14-17.

142. Эффективность применения бактериофагов в комплексном лечении больных с ожоговой травмой / Е.Б. Лазарева, С.В. Смирнов, В.Б. Хватов и др. // Антибиотики и химиотерапия. -2001. № 1. - С. 10-14.

143. Эффективность стафилококкового бактериофага при лечении гнойных заболеваний легких и плевры / Г.Д. Меладзе, М.Г. Мебуке, Н.Ш. Ихетия и др. // Грудная хирургия. 1982. - № 1. - С. 53-56.

144. Юкелис, И. И. Лечение фагом больных фурункулезами и другими гнойничковыми заболеваниями / И.И. Юкелис // Воен.-мед. журн. 1946. - № 6.-С. 14-16.

145. Юсель, А. Подход к ускорению рубцевания тканей с помощью фаготерапии / А. Юсель, О. Асаноглу, К. Ардичоглу // Изв. АН СССР. Сер. биохим. 1985. -№ 1.-С. 151-152.

146. Bacteriophage therapy rescues mice bacteremic from a clinical isolate of vancomycin-resistant Enterococcus faecium / B. Biswas, S. Adhya, P. Washart et al. // Infect. Immun. 2002. - Vol. 70, № 1. - P. 204-210.

147. Brussow, H. Phage therapy : the Escherichia coli experience / H. Brussow // Microbiology. 2005. - Vol. 151, № 7. - P. 2133-2140.

148. Hausler, Т. Bug killers / Т. Hausler // Nature medicine. 2006. - V. 12, № 6.-P. 600-601.

149. Bull, J.J. Optimality models of phage life history and parallels in disease evolution / J.J. Bull // J. Theor. Biol. 2006. - № 4. - P. 5.

150. Carr, R.L. Evaluating flow properties of solids / R.L. Carr // Chem. Ind. -1965.-V. 72, № l.-P. 163-168.

151. Clarke, T. Drug companies snub antibiotics as pipeline threatens to run dry / T. Clarke // Nature. 2003. - № 425. - P. 225.

152. Crill, W.D. Evolutionary reversals during viral adaptation to alternating hosts / W.D. Crill, H.A. Wichman, J.J. Bull // Genetics (USA). 2000. - Vol. 154, № l.-P. 27-37.

153. Fischer, U. R. High control of bacterial production by viruses in a eutrophic oxbow lake / U.R. Fischer, B. Velimirov // Aquat. Microb. Ecol. 2002. - № 27. - P. 1-12.

154. In vitro and in vivo bacteriolytic activities of Escherichia coli phages: implications for phage therapy / S. Chibani-Chennoufi, J. Sidoti, A. Bruttin et al. // Antimicrob. Agents Chemother. 2004. - Vol. 48, № 7. - P. 2558-2569.

155. Kutter, E. The transition from host to phage metabolism after T4 infection // Molecular biology of bacteriophage T4 / E. Kutter, B. Guttman, K. Carlson // American Society for Microbiology. Washington, 1994. - P. 343-346.

156. Long-circulating bacteriophage as antibacterial agents / C.R. Merril, B. Biswas, R. Carlton et al. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1996. - Vol. 93, № 8. - P. 3188-3192.

157. Salyers, A.A. Why are antibiotic resistance genes so resistant to elimination? / A.A. Salyers, C.F. Amabile-Cuevas // Antimicrob. Agents Chemother. 1997. -Vol. 41.-P. 2321-2325.

158. Silver, L.L. Discoveiy and development of new antibiotics: the problem of antibiotic resistance / L.L. Silver, K.A. Bostian // Antimicrob. Agents Chemother. -1993.-Vol. 37. P. 377-383.

159. Staphylococcal phage: biological characterization and clinical results of their therapeutic usage / R. Adamia, L. Kvachadze, M. Kutateladze et al. // Evergreen Int. Phage Biology Meeting. 2001. - P. 15.

160. Sulakvelidse, A. Bacteriophages as therapeutic agents / A. Sulakvelidse, J.G. Morris // Ann. Med. 2001. - Vol. 33, № 8. - P. 507-509.

161. Sulakvelidze, A. Phage therapy : an attractive option for dealing with antibiotic-resistant bacterial infections / A. Sulakvelidze // Drug Discov. Today. 2005. - Vol. 10,№6.-P. 807-809.

162. Thacker. P.D. Set a microbe to kill a microbe / P.D. Thacker // JAMA. 2003. -Vol. 290, № 24 - P. 3183-3185.

163. Weber-Dabrowska, B. Bacteriophages as an efficient therapy for antibiotic-resistant septicemia in man / B. Weber-Dabrowska, M. Mulczyk, A. Gorski // Transplant. Proc. -2003. Vol. 35, № 4. - P. 1385-1386.

164. Weber-Dabrowska, B. Effective phage therapy is associated with normalization of cytokine production by blood cell cultures / B. Weber- Dabrowska, M. Zimecki, M. Mulczyk // Arch. Immunol. Ther. Exp. 2000. - Vol. 48, № 1. - P. 31-37.

165. Young, R. 2002. Bacteriophage holins : deadly diversity / R. Young // J. Mol. Microbiol. Biotechnol. 2002. - № 4. - P. 21-36.