Оптимизация лучевого компонента в лечении больных местнораспространенным раком вульвы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.19, кандидат медицинских наук Новожилов, Михаил Васильевич

• Новожилов, Михаил Васильевич
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Новожилов, Михаил Васильевич

Введение (актуальность, цели и задачи).4

Г лава I. Обзор литературы.

1. Заболеваемость и этиопатогенез рака вульвы (РВ).12

2. Клинико-морфологическая характеристика и особенности прогноза РВ.15

3. Диагностика и планирование лечения РВ.20

4. Комбинированное и хирургическое лечение РВ.23

5. Лучевая терапия больных РВ.28

Глава II. Материалы и методы.

1. Клиническая характеристика больных.37

2. Методы обследования и лечения.50

3. Критерии оценки эффективности лечения.66

Глава III. Непосредственные результаты лечения больных раком вульвы.

1. Сравнительная оценка использования различных режимов фракционирования дозы ДЛТ РВ СОД40Гр.71

2.Результаты применения разных вариантов сочетанной лучевой терапии у больных РВ.81

3. Комбинированное лечение больных РВ с предоперационным облучением .98

Глава IV. Отдаленные результаты лечения больных раком вульвы.

1. Выживаемость больных РВ после различных методов лечения.105

2. Характеристика рецидивов и метастазов у больных РВ после сочетанного лучевого и комбинированного лечения.114

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оптимизация лучевого компонента в лечении больных местнораспространенным раком вульвы»

1. Актуальность проблемы.

Раком вульвы (РВ) преимущественно страдают женщины пожилого возраста. Среди заболевших пациентки старше 60 лет составляют 75-78 %, из них 70-80 лет более 40 % [7,32,66,129]. Наличие сопутствующей патологии у данной категории больных определяет высокий процент функциональной неоперабельности - до 60 % [79]. Несмотря на наружную локализацию опухоли и визуальную доступность для своевременной диагностики данного заболевания, более половины больных поступают на лечение с местнораспространённым процессом [7,8,11,21,123].

Основными радикальными методами лечения больных РВ являются хирургический и комбинированный. При распространенности процесса, начиная со II стадии, и особенно при местнораспространённых опухолях, предпочтение отдают комбинированному методу с предоперационной дистанционной гамма-терапией (ДГТ) классическим фракционированием дозы в СОД 35-40 Гр [8,12,26,34,45].

Однако при данном варианте облучения редко удаётся довести дозу до запланированной. Более чем у 80 % больных развиваются лучевые реакции со стороны вульвы и смежных органов, требующие перерыва или прекращения лучевой терапии на суммарной очаговой дозе (СОД) 26-30 Гр. Тяжесть и длительность лучевых реакций увеличивает сроки между этапами лечения на 4-5 недель. При этом частота послеоперационных осложнений достигает 75 % [15,93,94].

Выполнение нерадикальной операции после ДГТ в режиме классического фракционирования дозы при местнораспространённых процессах приводит к продолженному росту РВ у 38-50 % больных. Общая 5-летняя выживаемость больных при этом варианте лечения по сводным литературным данным, составляет от 23 до 66 %. При местнораспространённых опухолях не превышает 30 % [7,14,33,58,59,60,67,113,115,152].

Вместе с тем, почти у половины больных РВ хирургический этап выполнить не удаётся в связи с распространенностью процесса и функциональной неоперабельностью. Следует отметить, что и для молодых пациенток, при отсутствии противопоказаний к хирургическому лечению, вульвэктомия наносит тяжелую психологическую травму, что в ряде случаев служит причиной отказа от операции [52,62,79]. В связи с этим, у данной категории больных, методом выбора специального лечения является сочетанная лучевая терапия (CJIT).

В течение многих лет традиционным вариантом самостоятельного лучевого лечения РВ является ДГТ классическим фракционированием дозы СОД 35 — 40 Гр и близкофокусная рентгенотерапия до СОД 60 Гр [28,37,44,45,46]. В силу анатомических особенностей пораженного органа, дифференцированное по дозе и объёму облучение опухоли и окружающих здоровых тканей данными компонентами лучевой терапии затруднено, а часто невозможно. В тоже время РВ не отличается высокой радиочувствительностью. Для полного повреждения опухоли требуется, подведение СОД ионизирующего излучения существенно превышающей толерантность нормальных тканей. Онкологические результаты при данном варианте сочетанной лучевой терапии остаются неудовлетворительными. Частота продолженного роста и рецидивов РВ достигает 70 %. Общая 5-летняя выживаемость больных, по данным различных авторов, составляет от 6 до 39 %, при местно-распространённых формах не превышает 20 % [9,10,11,15,25,26,126,127,148].

В последние годы благодаря развитию в онкологии высоких радиотерапевтических технологий на базе современной радиотерапевтической техники последнего поколения и достижений в радиобиологии появились реальные возможности индивидуализации лучевого лечения больных злокачественными опухолями, в том числе при РВ [5,6,16,18,19,29].

Методом выбора ДЛТ РВ является облучение электронным пучком. Использование электронов различной энергии позволяет адекватно воздействовать на опухоль и уменьшить лучевую нагрузку на здоровые ткани. Реально достичь повышения СОД в опухоли без повреждения окружающих нормальных тканей возможно при сочетании дистанционного компонента и автоматизированной брахитерапии [31,47,51,57,132]. Вместе с тем, возможности современной радиотерапевтической техники при лечении больных РВ далеко не реализованы. Это касается как дистанционного облучения, так и брахитерапии, а так же их сочетания. Нуждается в дальнейшей методической разработке дистанционный компонент, в частности, изучение эффективности различных режимов фракционирования дозы, определение уровня суммарных очаговых доз, выбор адекватных энергий электронов с последующим определением дальнейшего лечения в зависимости от степени резорбции опухоли и состояния больной. Для осуществления брахитерапии, требуется разработка методических аспектов, касающихся выбора объёма и способа облучения, сроков его реализации, уровней разовых очаговых доз (РОД) и СОД, топометрии и дозиметрии, следует так же определить показания к брахитерапии у больных с местнораспространённым РВ

2.Цели и задачи исследования.

Целью настоящего исследования является повышение результатов комбинированного и сочетанного лучевого лечения больных местно-распространенным РВ посредством усиления лучевого воздействия за счет использования современных радиотерапевтических технологий (техники последнего поколения и радиобиологических подходов к облучению).

Для реализации поставленной цели были выдвинуты следующие задачи:

1. Разработать методику дистанционного облучения с использованием нетрадиционных режимов фракционирования дозы ионизирующего излучения.

2. Изучить противоопухолевый эффект, переносимость лечения, характер реакций и осложнений нетрадиционных режимов фракционирования дозы при облучении электронными пучками различной энергии и источником кобольт 60 (Со).

3. Усовершенствовать и разработать новые методики автоматизированной контактной лучевой терапии (внутритканевым, внутриполостным и аппликационными способами) в зависимости от распространенности и локализации опухоли в органе.

4.0ценить противоопухолевый эффект, отдаленные результаты, характер реакций и осложнений, качество жизни больных после комбинированного лечения с предоперационным облучением в нетрадиционном режиме по сравнению с облучением в режиме классического фракционирования дозы. 5. Изучить отдаленные онкологические результаты, переносимость лечения, реакции и осложнения, качество жизни больных после сочетанной лучевой терапии с использованием нетрадиционных режимов облучения и брахитерапии различными способами на аппарате «Гаммамед-12Ь> в сравнении с ДЛТ в режиме классического фракционирования и последующей близкофокусной рентгенотерапией.

3. Положения, выносимые на защиту.

1. При изоэффективных значениях СОД нетрадиционные режимы фракционирования дозы ионизирующего излучения (динамическое и ускоренное гиперфракционирование) достоверно повышают противоопухолевый эффект по сравнению с ДЛТ в режиме классического фракционирования дозы.

2. Облучение пучками электронов различной энергии обеспечивает снижение частоты и выраженность лучевых реакций со стороны мочевого пузыря и прямой кишки по сравнению с облучением источником 60Со,

3. Возможности современной радиотерапевтической техники позволяют индивидуализировать выбор способа контактной лучевой терапии (внутритканевым, внутриполостным и аппликационным) в зависимости от распространенности процесса и локализации опухоли в органе.

4. Сочетанное лучевое лечение местно-распространенного РВ с ДЛТ в режиме нетрадиционного фракционирования дозы и индивидуализация по способу облучения брахитерапией достоверно повышает онкологические результаты и качество жизни больных по сравнению с классическим облучением в сочетании с близкофокусной рентгенотерапией.

4. Научная новизна.

Для местнораспространенного РВ на основе достижений клинической радиобиологии теоретически обоснованы и методически разработаны в клинике два режима нетрадиционного фракционирования дозы дистанционного облучения - динамическое и ускоренное гиперфракционирование. Новые режимы лучевой терапии обеспечивают достоверное повышение онкологических результатов, по сравнению с классическим облучением в изоэффективных СОД при комбинированном и сочетанном лучевом лечении больных РВ.

Возможности современной радиотерапевтической техники последнего поколения реализованы при дистанционном облучении электронным пучком различной энергии, а при брахитерапии - путем индивидуализации выбора контактного облучения (внутритканевым, внутриполостным, аппликационным), в зависимости от распространенности опухолевого процесса.

Использование облучения электронными пучками по сравнению с источником 60Со достоверно снижает лучевые реакции со стороны смежных органов (уретры и мочевого пузыря с 70,8 % до 25 % и прямой кишки с 52,7 % до 12,5 %).

Индивидуализация показаний к выбору способа брахитерапии позволила у всех больных РВ провести сочетанное лучевое лечение в планируемых (радикальных) дозах при самых сложных мишенях облучения, с минимизацией дозы на окружающие органы, по сравнению с рентгенотерапией.

5. Практическая ценность.

Разработанные и используемые в клинике новые режимы фракционирования дозы при ДЛТ РВ позволяют провести облучение в полном объёме ( СОД эквивалентной 40 Гр классического фракционирования дозы) без перерыва, сократить время лечения в два раза по сравнению с классическим фракционированием дозы и начать следующий компонент лечения не позднее 3-х недель, не нарушая тем самым принципы этапности специального лечения. Применение различных способов брахитерапии в автоматизированном режиме позволяет адекватно провести облучение остаточной опухоли с учетом распространенности процесса. Использование данных компонентов облучения позволяет увеличить излечения и сократить количество рецидивов РВ.

6. Апробация работы.

Основные положения диссертации доложены:

- на Российской конференции « Достижения и современные возможности лучевой терапии в плане комбинированного и комплексного лечения больных злокачественными новообразованиями» (Екатеринбург, май 2003), на V Международном конгрессе с международным участием «Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении» (Тунис, апрель 2003),

- на IV Всероссийской конференции молодых ученных. « Актуальные вопросы клинической и экспериментальной онкологии» (Москва, сентябрь 2003).

- на научно-практической конференции « Роль лучевой терапии в развитии органосохраняющих методов лечения злокачественных новообразований» (Москва, октябрь 2003),

- на III конференции молодых ученных России с международным участием « Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» (Москва, январь 2004).

Работа апробирована на межотделенческой научной конференции МНИОИ им. П.А. Герцена (25 декабря 2003).

7. Публикации результатов исследования.

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, в том числе одна из них в международном журнале (Int. J. of Gynecological Cancer. Vol. 13,Supplement 1, Mart/ April 2003 ).

Получен патент РФ на изобретение «Способ лечения больных раком вульвы» №2217178 от 27 ноября 2003.

8. Реализация результатов работы. Разработанные новые методики лечения больных РВ внедрены в практику работы радиологической клиники МНИОИ им. П.А. Герцена и МГКОБ № 62, цикл лекций на кафедре онкологии ФПО ММА им. И.М. Сеченова и кафедре клинической радиологии РМАПО.

9. Объём и структура диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, трех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указания литературы. Работа изложена на 153 страницах машинописного текста, включает 32 таблицы, 20 рисунков. Библиографический указатель содержит 60 отечественных и 95 зарубежных работ.

Заключение диссертации по теме «Лучевая диагностика, лучевая терапия», Новожилов, Михаил Васильевич

выводы

1. Оптимизация лучевой терапии у больных раком вульвы включает нетрадиционные подходы к фракционированию дозы, особенности пространственного распределения различных видов ионизирующего излучения (электронов и гамма-терапии) при дистанционном облучении и совершенствование методик брахитерапии.

2. При облучении пучками электронов различной энергии и гамматерапии использование нетрадиционных режимов фракционирования дозы в СОД 40 Гр позволяет добиться увеличения частоты полной и частичной (более 50 % ) резорбции опухоли без увеличения частоты осложнений по сравнению с классическим вариантом облучения с 2,4 % до 12,5 % , с 26,3 % до 63,8 % соответственно.

3. Облучение в режиме нетрадиционного фракционирования дозы ионизирующего излучения позволяет подвести СОД 40 Гр без перерывов у всех больных (по сравнению с 62,6 % больных при классическом варианте фракционирования ) и уменьшить длительность лечения в 2 раза.

4. Современная брахитерапия в автоматизированном режиме различными способами позволяет индивидуализировать план лечения с учетом внутриорганной локализации опухоли, объёма поражения, трофического состояния нормальных тканей и необходимости защиты прилегающих «критических органов».

5. Использование нетрадиционных режимов фракционирования дозы дистанционного облучения и различных вариантов брахитерапии по сравнению с классическим вариантом сочетанного лучевого лечения ( классического фракционирования + близкофокусной рентгенотерапии) достоверно улучшило онкологические результаты у больных раком вульвы: снижает частоту локальных рецидивов с 71,4 % до 20,5 %, повышает 3-х летнюю выживаемость с 61,1 % до 85,3 %, без увеличения тяжести поздних лучевых повреждений.

6. Предоперационное облучение в режиме нетрадиционного фракционирования дозы СОД 40 Гр по сравнению с классическим вариантом лучевой терапии: способствует повышению процента радикальности операций с 69,1 % до 92,1 %, снижению частоты рецидивов с 60 % до 13,2 %, без утяжеления хирургического вмешательства и послеоперационного периода.

7. Радикальная сочетанная лучевая терапия с реализацией преимуществ радиотерапевтической техники и радиобиологических подходов является методом выбора у больных раком вульвы пожилого возраста, отягощенных соматически, в том числе при местно-распространенных процессах.

8. Использование дистанционного облучения нетрадиционным фракционированием дозы имеет экономический эффект перед классическим вариантом облучения, за счет сокращения сроков пребывания больной в стационаре с 32+2,6 до 18+2,2 койко-дней.

Практические рекомендации.

1. Планирование специального лечения у больных РВ следует осуществлять исходя из распространенности опухолевого процесса и соматического статуса пациентки.

2. На первом этапе комбинированного и сочетанного лучевого лечения больных РВ предпочтительно использовать ДЛТ нетрадиционным фракционированием дозы перед классическим фракционированием, в результате чего укорачивается курс облучения в 2 раза, наиболее эффективно достигается резорбция опухоли без существенных реакций, не нарушаются сроки начала последующего этапа лечения, не требуется дополнительных материальных затрат.

3. Несомненным преимуществом при проведении сочетанной лучевой терапии РВ является применение автоматизированного контактного облучения различными способами, что позволяет оказать радикальное лечение у больных с местно-распространенными опухолевыми процессами, ранее считавшимися некурабельными.

4. Клинический осмотр больных следует осуществлять после СЛТ регулярно, через 2-3 недели, в течение первых 6 месяцев, с целью раннего выявления поздних лучевых реакций и своевременного предупреждения развития некроза тканей вульвы в зоне контактного облучения, с проведением комплексной консервативной терапии курсами используя лекарственные препараты (актовегин, солкосерил, трентал), способствующие репарации тканей и лазеротерапию.

5. Целесообразно проводить превентивную ДЛТ на пахово-бедренные зоны у больных РВ I-III стадии, в режиме ускоренного гиперфракционирования дозы, что ведет к снижению риска возникновения метастазов в регионарных зонах в 2 раза, по сравнению с больными, у которых облучение проводится классическим фракционированием, и в 3 раза по сравнению с больными, у которых ДЛТ на регионарные зоны не осуществляется.

5. УЗИ пахово-бедренных зон следует выполнять через 1,5-2 месяца в течение первых 2 лет после превентивного облучения, так как именно в это время существует вероятность возникновения метастазов в регионарные лимфоузлы.

140

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Новожилов, Михаил Васильевич, 2004 год

1. Ажигалиев Н.А. Опыт электронной терапии рака вульвы. // Вопросы онкологии.- 1973.-Т. 19, N 7.-С.81-84.

2. Ашрафян Л.А., Харченко Н.В. Рак вульвы и его возможные предшественники. // Клинические лекции. Под ред. проф. В.Н.Лрилепской.-3-е изд. М.: МЕДпрессинфо.-2003.- С.346-366.

3. Бардычев М.С. Лучевые повреждения. // В кн.: Лучевая терапия злокачественных новообразований. Под ред. Е.С. Киселёвой.- М.: Медицина, 1986.- С. 437-459.

4. Бардычев М.С., Цыб А.Ф., Местные лучевые повреждения.- М.: Медицина, С. 1985.-240.

5. Бойко А.В. Черниченко А.В., Дарьялова С.Л., Мещерякова И.А., Тер-Арутюнянц С. А. Нетрадиционное фракционирование дозы. Лекция. Материалы V Российской онкологической конференции.-2001.- С.120-122.

6. Бохман Я.В., Койро М.А., Таджибаева Ю.Т. Злокачественные опухоли вульвы. Ташкент: Медицина УзССР, 1986,- С. 160.

7. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. — СПб., 2002.- С. 131-182.

8. Бохман Я.В., Таджибаева Ю.Т., Чкуасели Г.Т. Лечение больных раком вульвы. // Вопросы онкологии. 1990.- Т.36, N4-C.472-475.

9. Виноградов Л.И. К вопросу о лучевой терапии первичного очага рака вульвы. Материалы научно-практической конференции «Роль лучевой терапии в гинекологической онкологии». Обнинск. -2002.- С.57-59.

10. Воробьева Л.И., Тарутинов В.И., Маевская Л.П., Нарушение гормонального гомеостаза у больных краурозом, лейкоплакии и раком вульвы. // Экспериментальная онкология.-1992.-Т.14, № 5.- С.78-80.

11. Воробьева Л.И. Дифференцированный подход к лечению рецидивов рака вульвы. Материалы I съезда онкологов стран СНГ. Москава. 1996. С.450-451.

12. Голдобенко Г.В., Костылев В.А. Проблемы радиационной онкологии. -М.: МАКС пресс,2002.- С. 10-49.

13. Гранов A.M. Винокуров В.Л. Лучевая терапия в онкогинекологии и онкоурологии. СПб.: ООО «Издательство ФОЛИАНТ», 2002.- С.142-158, 284-305.

14. Дарьялова С.Л. Основы лучевой терапии в онкологии.// Российский онкологический журнал. -1999. N 5. - С.51-55.

15. Дарьялова С.Л., Бойко А.В., Черниченко А.В. Современные возможности лучевой терапии злокачественных опухолей. // Российский онкологический журнал. 2000.-N 1.-С.48-55.

16. Жаров А.В. Особенности клинического течения и хирургического лечения больных раком вульвы. Авториф. дис. .канд. мед. наук. -Челябинск.- 1995.

17. Жаров А.В. Комбинированные и реконструктивные операции у больных раком вульвы. Дис. . док. мед. наук. Москва.- 2002.

18. Жаров А.В., Котляров Е.В. Диагностика рака вульвы. // Проблемы онкологии. 1996. № 4. С. 43-45.

19. Замятин О.А., Сущихина М.А., Клеппер Л.А. Оптимальные схемы размещения источников излучения при планировании внутритканевой лучевой терапии. // Мед.радиология. 1986.- т 31, N 10. - С.23-28.

20. Заплатников К., Мендель К., Деберт Н., Диль М., Хамшо Н., Грюнвальд Ф. Позитронно-эмисснонная томография в онкологии.// Клиническая медицина.- 2003.-№ 12.-С.13-21.

21. Койро М.А. Анализ причин успеха и неудач в лечении больных раком вульвы. Автореф. дис. . канд. мед. наук.-Ленинград.- 1970.

22. Козаченко В.П., Киселева В.Н., Лебедев А.И. и соавт. Лечение больных раком вульвы по данным ВОНЦ АМН СССР// Эпидемиология, профилактика и лечение рака вульвы: Материалы симпозиума, Тбилиси, 1986.- С.47-49.

23. Козлова А.В. Лучевая терапия злокачественных опухолей. М.: Медицина,-1971.- С.277-279.

24. Коноплянников А.Г., Саенко А.С. Проблемы радиочувствительности и радиорезистентности злокачественных опухолей. // Лекция. Материалы V Российской онкологической конференции.-2001.- С. 118-119.

25. Костава М.Н. Дистрофические заболевания вульвы. // Клинические лекции. Под ред проф. В.Н.Прилепской.- 3-е изд. -М.: МЕДпрессинфо.-2003.- С.ЗЗ 1-341.

26. Костромина К.Н. Современное состояние и перспективы развития лучевой терапии гинекологического рака. // Медицинская радиолигия и радиационная безопасность. 2001. № 1. С. 48-51.

27. Кузнецов В.В., Лебедев А.И., Нечушкин М.И. Проблемы лечения плоскоклеточного гинекологического рака. // Материалы I съезда онкологов стран СНГ. Москва. 1996. С.462-3.

28. Кузнецов В.В., Мехтиев В.Н., Коржевская Е.В., Марьина Л.А., Лебедев А.И. Рак вульвы: факторы прогноза, лечение. // Современная онкология.-2000.- Т.2, N 2.- С.37-39.

29. Леонов М.Г., Мардынский Ю.С., Нечушкин М.И. Результаты комбинированного лечения больных раком вульвы. // Материалы научно-практической конференции « Роль лучевой терапии в гинекологической онкологии» 0бнинск.-2002. С. 131-134.

30. Манухин И.Б., Кондриков Н.И., Крапошина Т.П. Заболевания наружных половых органов у женщин. // Рук. для врачей. М.: Мед. информационное агентство.- 2002.-303 с.

31. Морозов А.И., Коршунов А.И., Бирюков В.А., Пинская Л.Г., Лучевая и комплексная терапия злокачественных опухолей вульвы. // Мед.радиология.-1986.-Т. 31, N 1. -С.35-39.

32. Мунасыпов А.Х. Результаты лучевого лечения рака вульвы. // Медицинская радиология.- 1979- N11. С. 75-76.

33. Набиулина Ф.Л. Применение быстрых электронов при лечении рака вульвы. //Актуальные вопросы клинической онкологии. Сборник ст. Каз.НИИ онкологии и радиологии.-Алма-Ата. 1988.- С. 99-101.

34. Неродо Г.А. Химиотерапия в комплексном лечении злокачественных опухолей наружных половых органов у женщин. Автореф. дис. . док.мед.наук.- Москва.-1994.

35. Неродо Г.А. Возможность выполнения огнаносохраняющих операций у больных раком вульвы. // Материалы II съезда онкологов стран СНГ. Киев. 2000. 1042.

36. Образцова Г.А. Материалы к обоснованию применения рентгено-хирургического метода в комбинированном лечении рака вульвы. Дис. . канд. мед.наук.- Киев, 1968. *

37. Окасова О.В. Результаты лечения крауроза и лейкоплакии вульвы. // Материалы I съезда онкологов стран СНГ. Москва. 1996. С.468-469.

38. Павлов А.С. Внутритканевая гамма и бетатерапия злокачественных опухолей.- М.: Медицина ,1967.-233 с.

39. Паплиян Н.П. Опыт лучевого и комбинированного лечения рака наружных половых органов у женщин. // Вопросы онкологии. -1961.- Т 7, N 7.- С.58-63.

40. Переслегин И.А., Рыбаков Ю.Н., Никитина Т.П., Семко В.В. Оценка эффективности комбинированного и лучевых методов лечения рака вульвы. // Вестник рентгенологии и радиологии. — 1998.- N 1 С.36-39.

41. Румянцева Т.В., Масленникова А.В., Скачков Н.В. Применение локальной СВЧ-гипертермии в лечении местно-распространенных опухолей вульвы. // Российский онкологический журнал. — 2000.- N 6. — С. 29-30.

42. Рязанцев E.JL, Горбунова Е.А., Тарасенко P.M., Егорова А.Ф. Рак вульвы. // Вопросы онкологии.- 1977.- Т.23, N 4., С.77-79.

43. Сидоренко Ю.С., Неродо Г.А., Марьяновская Г. Я. и соавт. Некоторые эндогенные факторы патогенеза рака вульвы. // Вопросы онкологии.- 1991.-Т 37, N 2. — С.184-190.

44. Сущихина М.А. Радиобиологическое и дозиметрическое планирование контактной лучевой терапии злокачественных новообразований. Автореф. дис. . канд. биол. наук.- Москва. 1995.

45. Сущихина М.А., Нечушкин М.И., Цихисели Г.Р., Морозов С.Ю. Гарантия качества в контактной лучевой терапии: физический, технический и клинический аспекты. Мед. техника.- 1992.- N 6.- С.30.

46. Таджибаева Ю.Т. Клинические особенности профилактики и усовершенствования методов лечения рака вульвы. Автореф. дис. . док. мед. наук. Ленинград.- 1989.

47. Ткачук Т.Е., Воробьева Л.И. Патогенетические факторы фоновых, предраковых заболеваний и рака вульвы. // Материалы II съезда онкологов стран СНГ. Киев. 2000. 1076.

48. Ткачук Т.Е. Оптимизация диагностики предраковых заболеваний и карциномы вульвы. // Материалы II съезда онкологов стран СНГ. Киев. 2000. 1075.

49. Ткачук Т.Е., Воробьева Л.И., Рожанский Ю.Ф. К вопросу о роли вирусной инфекции в патогенезе заболеваний вульвы. // Материалы II съезда онкологов стран СНГ. Киев. 2000. 1077.

50. Уйманов В.А. Внутритканевая гамма-терапия в сочетанном лучевом и комбинированном лечении больных раком вульвы. Дис. . канд.мед.наук.-Москва.-1997. 128 с.

51. Уйманов В.А., Нечушкин М.И., Марьина Л.А., Андросов Н.С. Внутритканевая гамма-терапия больных раком вульвы по методике remote afterloading. // Мед. радиология и радиационная безопасность,- 1999.- Т.44, N 6.-С. 48-56.

52. Чернова Л.Ф. Рецидивы заболевания при хирургическим лечении рака вульвы. Автреф. Дис. . канд.мед.наук.- Челябинск.- 2000.

53. Чернова Л.Ф., Важенин А.В., Котляров Е.В., с соавт. Частота рецидивов рака вульвы. // Избранные вопросы современной клинической медицины. Челябинск,2000.-С.96-97.

54. Чкуасели Г.Т. Адекватный объём операций у больных раком вульвы в свете особенностей метастазирования и рецидивирования. Автореф. дис. канд.мед.наук.- Л., -1989.

55. Шпикалов В. Л., Аткочюс В.Б. Внутритканевое облучение злокачественных новообразований женской половой сферы. // Мед радиология.- 1989.- N 10.-С.41-43.

56. Andersen B.L., Hacker N.F. Psychological adjustment after vulvar sugery. // Obstet. Gynaecol. 62: 457-62, 1983.

57. Andrews S.J., et. al. Therapeutic implications of lymph spread in lateral T1 and T2 squamous cell carcinoma of the vulva. // Gynecol. Oncol. 55:41-6, 1994.

58. Attieh E., Yazbeck C., Abi Tayeh G. Radical surqical treatment of vulvar epidermoid cancer. // J. Med. Liban.- 2000- 48 (3): 147-51.

59. Atlante G., Lombardi A., Mariani L., Vincenzoni C. Carcinoma of the vulva (1981-1985): analisis of a radio-surgical approach. // Eur. J. Gynecol. Oncol. 1989; 10(5): 341-8.

60. Backstrom A., Edsmyr F., Wicklund H. Radiotherapy of carcinoma of the vulva.// Acta Obstet. Gynaecol. 51: 109-15,1972.

61. Balat O., Edvards C., Verschraegen C., et al. The lond term results of radiotheraapy with or without surgery in of management of advanced vulvar cancer: report of 76 patient. //Eur.J.Gynecol. Oncol.- 2000.- Vol.21 (4), P.426-429.

62. Benedetti J.K. Freguency and reactivation of nongenital lesions among patients with genital herpes simplex virus. // Am. J. Med. 1995. Vol. 98, No.3. P. 237-242.

63. Ben-Josef E., Aref A. Groin irradiation is a viable option in carcinoma of the vulva.//Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1993 Nov 15; 27(4): 992-3.

64. Boronow R.C. Therapeutic alternative to primary exenteration for advanced vulvo-vaginal cancer. // Gynecol. Oncol. 1: 2230 -30, 1973.

65. Boronow R.C., et.al. Combined therapy as an alternative to exenteration for locally advanced vulvovaginal cancer. II. Results, complications and dosimetric and surgical considerations. // Am. J. Clin. Oncol. 10: 171-81, 1987.

66. Brinton L.A., et.al. Case control study cancer of the vulva. // Obstet. Gynaecol. 75: 859-66,1990.

67. Buch M., Wagener В., Duhmke E. Long-term results of radiotherapy alone for carcinoma of the vulvar. // Adv. Ther. 1999 Mar-1999 Apr 30; 16 (2): 89-100.

68. Buch M., Wagener В., Schaffer M., Duhmke E. Long-term impact of postoperative radiotherapy in carcinoma of the vulva FIGO I/II. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2000 Aug 1; 48 91): 213-8.

69. Burrell M.O., et. al. The modified radical vulvectomy with groin dissection. An eight-year experience. //Am. J. Obstet. Gynecol. 159:715-22,1988.

70. Burke T.W., et. al.Radical wide excision and selective inguinal node dissection for sguamous cell carcinoma of the vulva. // Gynecol. Oncol. 38: 328-32, 1990.

71. Carriero C., Di Gilio A.R., Cormio G., et. al. Review of clinico-patological data of sixtu-one consecutive cases of vulvar carcinoma. // Int. J. of Gynecological Cancer. Vol 13.(Suppl.l), 2003.,p 105.

72. Chamorro T. Cancer of vulva and vagina. // Semin. Oncol. Nurs. 1990 Aug; (3): P. 198-205.

73. Cunningham M.J., Goyer R.P., Gibbons S.K., Kredentser D.C., Malferano J.H., and Keys H. Primary radiation, cisplatin and 5-fluorouracil for advancted sguamous carcinoa of the vulva. // Gynecol. Oncol. 1997 Aug; 66( 2);258-61.

74. Di Gilio A.R., Caringella A.M., Colafiglio G., et. al. Omission of inguinal lvmphadenectomy in vulvar cancer. // Int. J. of Gynecological Cancer. Vol 13 (Suppl.l), 2003, p 106-107.

75. Dias E.P., Gouvea A.L., Eyer C.C., Pathogenesis of genital HPV infection. // Genitorin. Med. 1997. Vol. 69, No.3. P. 165-173

76. Drew P.A., al-Abbadi M.A., Orlando C.A. et. al. Prognostic factoris in carcinoma of the vulva: a clinicopathologic and DNA flow cytometric study. // Int. J. Gynecol. Pathol. 1996 Jul; 15 (3): 235-41.

77. Faureau J.J. Papillomavirus, Herpes Virus et cancer de la vulve. // Rev. Franc. Gynecol. Obstet. 1985. Vol. 80, No. 6. P. 383-388. *

78. Faul C., Mirmow D., Huang O., et. al. Adjuant radiathion for vulvar carcinoma: improved local control. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.-1997.-Vol. 38.-N 2.-P. 381-389.

79. Ferenczy A. Genital infections. // J.Neoplasia Update. 1998; (July, 1): 12-3.

80. Fraunhols I., Schopohl В., Bottcher H.D. Management of radiation injuries of vulva and vagina. // Strahlenther Onkol. 1998 Nov; 174 Suppl 3:90-2.

81. Gissmann L. Papillomaviruses and human oncogennesis. // Curr. Opin. Genet. Dev.l992.Vol.2, No.l. P.97-102.

82. Goeste В., Ebert A. Treatment results in cancer of the vulva — analysis of 113 cases. // Eur. J. Cancer.- 1995.- Vol. 31.- P. 249-259.

83. Hacker N.F., et. al. Radical vulvectomy and bilateral inguinal lymphadenectomy through separate groin incisions. // Obstet. Gynaecol. 58:5749,1981.

84. Hacker N.F., et. al. Management of regional lymph nodes and their prognostic influence in vulvar cancer. // Obstet. Gynaecol. 61: 408-12, 1983.

85. Hacker N.F., et. al. Individualization of treatment for stage I squamous cell vulvar carcinoma. // Obstet. Gynaecol. 63:155-62, 1984.

86. Hacker N.F., et. al. Preoperative radiation therapy for locally advanced vulvar cancer. // Cancer. 54: 2056-61, 1984.

87. Hacker N.F., et. al. Surgery for malignant of the vulva. In: D.M. Gershenson, S.Curry (eds.), Operative Gynecology. Philadelphia: W.B. Saunders, 1993.

88. Han S.C., Kim D.H., Higgins S.A., et. al. Chemoradiation as primary or adjiuvant treatment for locally advanced carcinoma of the vulvar. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2000 Jul 15; 47 (5): 1235-44.

89. Hantschmann P., Lampe В., Beysieqel S., Kurzl R. Tumor proliferation in squamous cell carcinoma of the vulva. //Int. J.Gynecol.Patol; 2000- 19 (4): 361-8.

90. Hart WR. Vulvar intraepithelial neoplasia: historical aspects and current status. //Int. J. Gynecol. Patol;-2001-20(1): 16-30.

91. Hoffman M.S., Roberts W.S., Lapolla J.P., et. al. Recent modifications in the treatment of invasive squamous cell carcinoma of the vulva. // Obstet. Gynecol. Surv. 1989 Apr; 44(4): 227-33.

92. Homesley H.D., Bundy B.N., Sedlis A., et. al. Radiation therapy versus pelvic node resection for carcinoma of the vulva with positive groin nodes. Obstet Gynecol. 1986 Dec; 68 (6): 733-40.

93. Homesley H.D., et. al. Assessment of current I F of GO staging of vulvar carcinoma relative to prognostic factors for survival ( a GOG studu). // Am. J. Obstet. Gynecol. 164:997-1003,1991.

94. Hruby G., MacLeod C., Firth J., Radiation treatment in recurrent sguamous cell cancer of the vulva. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2000. - Vol.46 (5), P.l 193-7.

95. Iodice F., Germano A., Casella G., et. al. Surgical treatment of invasive carcinoma of the vulva: Two different techniques. // J. Chemother. -1997-. 9 (2): 131-132.

96. James L. Nicklin. Carcinoma of the Vulva-Treatment.// Int. J. of Gynecological Cancer. Vol 13 March 2001. -P. 101-7. Suppl.l), 2003, p 106-107.

97. Jebacumar S., Woolley P.D., Bhattacharrya M.N. Vulvar intraepithelial neoplasia. // Obstet. Gynecol. 1997. Vol. 60. P. 211-214.

98. Jeffrey L., Stern M.D. Vulva. Internet Women s Cancer Center. 2002.

99. Jones RW and Matthews JH. Early clitoral carcinoma successfully treated by radiotherapy and bilateral inquinal lymphadenectomy. // Int. J. of Gynecological Cancer. 1999.- Vol 9. 348.

100. Kainz C., Gitsh G., Reinthaller A., et. al. Surgical treatment of invasive malignancies of the vula using C02 laser. Geburtshilfe Frauenheilkd. 1992 Apr; 52(4): 195-9.

101. Kohler U., Schone Manon, Pawlowitsch Taiaaija. Ergebnisse einer individualisierten operativen. Therapie des vulva carcinomas von 1973 bis 1993. // Zbl. Gynacol.-1997.- 119, Suppl. N1. 8-16.

102. Laschke A.D.L., Peterson L.K., Larsen J. The use of transpositionlaps in reconstructing the vuivar and perineum in patients submitted to radical vulvectomy. // Int. J. of Gynecological Cancer. Vol 13 (Suppl.l), 2003, p 105-10.

103. Leiserowitz G.S., et. al. Prophylactic chemoirradiation of inguino-femoral lymph nodes in patiens with locally extensive vulvar cancer. // Gynecol. Oncol. 1997. 66:509-19.

104. Macarewicz R. The role of radiation therapy in the treatment of recurrent carcinoma of the vulva after surgery. // Gynecol.Pol. 1998 May; 69 (5): 335-9.

105. Macarewicz R. and Kuzminska A. The of the treatment of carcinoma of the vulva with radiation therapy alone. // Gynecol. Pol. 1998 May; 69 (5): 340-3.

106. Malfetano J., Piver M.S., Tsukado Y. Stage III and IV squamous cell carcinoma of the vulva. // Gynecol. Oncol. 23:192-8, 1986.

107. Manavi M., Berger A., Kucera E. et. al. Does Tl, N0-1 vulvar cancer treated by vulvectomy but not lymphadenectomy need inguinofemoral radiation ?. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.- 1997.- Vol. 38.- N 4.- P. 749-753.

108. Marzetti L., Framarino dei Malatesta M.L., Taglliaferri Т., et. al. Carcinoma of the vulva: our experience. // G. Ital. Oncol. 1998 Jan- 1989 Mar 31; 9(1): 35-8. *

109. Mazeron J.J.and Gerbaulet A. Late effects of ionizing radiations on the vulva, vagina and uterus.//Cancer Radiather. 1997; 1 (6): 781-9.

110. Mene A., Buckery C.N. Vulvar intraepithelial neoplasia. // Br. J. Obstet. Gynecol. 1998. Vol. 92. P. 634-638.

111. Micheletti L., Canni M., Zanotto Valentino M., et. al. Role of radiotherapy in the combined treatment of invasiye cancer of the vulva. Minerva Ginecol.1995 Oct; 47 (10): 447-53.

112. Monaghan J.M. Carcinoma of the vulva and vagina. // Surgical gynecology. 1999. P.392-405.

113. Montana G.S., Thomas G.M., Moore D.H., Saxer A. Preoperative chemo-radiation for carcinoma of the vulva with N2\N3 nodes: a gynecologic oncology group study.// Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2000 Nov 1;48(4): 1007-13.

114. Morosov A.L., Korshunov A.I., Biriukov V.A., Pinskaia L.G. Radiation and combination therapy of malignant tumors of the vulva. // Med: Radiol (Mosk). 1986 Nov; 31 (11): 35-9.

115. Moscarini M, Carta G, Di Paolantonio L, Patacchiola F, Porzio G, Di Stefano L.Surgical treatment of invasive carcinoma of the vulva. Our experience. // Eur. J. Gynaecol. Oncol; 21(4): 2000, p. 393-5.

116. Perez C. A., Grigsby P.W., Chao C., et. al. Irradiation in carcinoma of the vulva: factors affecting outcome. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1998 Sep 1; 42(2): 335-44.

117. Perez C. A., Grigsby P.W., Galakatos A., et. al. Radiation therapy in management of carcinoma of the vulva with emphasis on conservation therapy. // Cancer. 1993. Junl; 71(11): 3707-16.

118. Pettersson E.F. Annual report on the results of treatment in gynecological cancer. Stockholm 1998.

119. Piura В., Gemer O., Rabinovich A., and Yanai-Inbar I. Primary breast carcinoma of the vulva: case repot and revier of literature. // Eur. J. Gynaecol. Oncol. 2002; 23(1): 21-4.

120. Piura В., Rabinovich A., Cohen Y., et al. Squamous cell carcinoma of the vulva in the south of Israel: a study of 50 cases. // J. Surg. Oncol. 1998 Mar; 67(3): 174-81.

121. Podratz К. C., et. al. Carcinoma of the vulva: analysis of treatment and survival. // Obstet. Gynecol. 61: 63-74,1983.

122. Pohar S., Hoffstetter S., Peiffert D., etal. Effectiveness of brachytherapy in treating carcinoma of vulva. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1995 Jul 30; 32(5): 1455-60.

123. Rosen С., Malmstrom H. Invasive cancer of the vulva. // Gynaecol. Oncol. -1997.-Vol. 65.- No 2.- P.213-217.

124. Russel A.H., Mesic J.B., scudder S.A., et. al. Synchronous radiation and cytotoxic chemotherapy for locally advanced or recurrent squamous cancer of the vulva. // Gynaecol. Oncol. 1992 Oct; 47 (1): 14-20.

125. Rusk D. et. al. Analysis of invasive squamous cell carcinoma of the vulva and vulvar intraepithelial neoplasia for the presence of human papillomavirus DNA. // Obstet. Gynecol. 77: 918-22,1991.

126. Ryan T.P., Taylor J.H., Coughlin C.T. Interstital microwave hyperthermia and brachytherapy for malignancies of the vulva and vagina. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1992; 23 (1): 189-99.

127. Salmaso R., Zen Т., Zannola M., et.al. Prognostic vulvue of protein p53 and ki-67 in invasive vulvar squamous cell carcinoma. // Eur. J. Gynaecol. Oncol. 2000; 21 (5): 479-83.

128. Slevin N.J., and Pointon R C. Radical radiotherapy for carcinoma of the vulva. // Br. J. Radiol. 1999 Feb; 62 (734): 145-7.

129. Stehman F.B., Bundy B.N., Thomas G., et. al. Groin dissection versus groin irradiation in carcinoma of the vulva: A Gynecologic Oncology Group study. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1992; 24, 389-396.

130. Sturgeon S.R. et al. In situ and invasive vulvar cancer incidence trends (1973 to 1987). //Am. J. Obstet. Gynecol. 166: 1482-5, 1992.

131. Sun Y. Human papilloma virus specific serologic response in vulvar neoplasia. // Eur. J. Gynaecol. Oncol. 1996. Vol.63, N2. P. 200-203.

132. Sutton G.P., Miser m.R., Stehman F.B., et.al. Trends in the operative management of in invasive squamous carcinoma of the vulva at Indian University, 1974 to 1988. //Am. J. Obstet. Gynecol. 1991 Jun; 164(6Pt 1): 1472-8; discussion 1478-81.

133. Taussig F.J. Cancer of the vulva: an analysis of 155 cases. // Am. J. Obstet. Gynecol. 40: 764-78. 1940.

134. Tilmans A.S., Sutton G.P., Look K.Y. Recurrent squamous carcinoma of the vulva. //Am. J. Obstet. Gynecol. 1992 Nov; 167(5): 1383-9.

135. Tjalma W.A., Watty K. Squamous cell carcinoma of the vulva with skin metastasis. // Int. J. of Gynecological Cancer. Vol 13.(Suppl. 1), 2003.,p 106.

136. Van Der Velden J., Ansink A. Primary groin irradiation vs primary groin surgery for ealy vulvar cancer. // Cochrane Database Syst Rev; 2002 - (3): CD 002224.

137. Wahlen S.A., Slater J.D., Wagner R.J., et.al. Concurrent radiation therapy and chemotherapy in treatment of primary squamous cell carcinoma of the vulva. // Cancer. 1995 Mayl;75(9): 2289-9

138. Wang S., Sun J. Carcinoma of the vulva: a report of treatment. // Zhonghua Zhong Liu. 2000. Mar; 22 (2): 170-3.

139. Way S. Carcinoma of the vulva. // Am. J. Obstet. Gynecol. 79: 692-76. 1960.

140. Whitley R.J. Optimizing the management of genital herpes. // Ed. Royal Society of Medicine.Ltd. 2000; 24-7.

141. Wright V.C., Chapman W.B. Laser surgery for vulvar intraepithelial neoplasia: Principles and results. // Am. J. Obstet. Gynecol. 1993. Vol. 156. P. 374-375.

142. Yakushiji Michiaki. Current status and problems of therapy for gynecologic cancer. // Asian Med. J. 1998.- 41, No 10. P. 482-487.

143. Yamamoto R., Sakuragi N., Shirato H., et.al. Radiotherapy with concurrent chemotherapy for vulva adenocarcinoma associated with extramammary Paget s disease. // Gynecol. Oncol;- 2001-Vol. 80 (2): p 267-71.

144. Zacur H., Genady R., Woodruff D. The patient at - risk for development of vulva cancer. // Gynecol. Oncol. 9: 199-208, 1998.

145. Zamparelli A., Masciullo V., Bovicelli A., et. al. Expression of cell-cycle-associated protein pRB2/ pi30 and p27 kip in vulvar sguamous cell carcinomas. // Hum Pathol; 32 (1): 4- 9. 2001.

146. Zucali R. Radio-chemotherapy of vulvar cancer. // Gynecol. Oncol;- 1998 — 84 (2): 250-51.