Химиолучевое лечение неоперабельных форм рака органов полости рта и ротоглотки тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Тамаркина, Елена Ивановна

• Тамаркина, Елена Ивановна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Тамаркина, Елена Ивановна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1. Статистические данные распространенности рака органов полости рта и ротоглотки.

2. Лечение неоперабельных форм плоскоклеточного рака органов полости рта и ротоглотки.

• '2.1. Лучевая терапия в лечении плоскоклеточного рака органов полости рта и ротоглотки.

2.2. Химиотерапия плоскоклеточного рака органов полости рта и ротоглотки.

2.2.1. Активность отдельных противоопухолевых препаратов в отношении плоскоклеточного рака области головы и шеи.

2.2.2. Комбинированная химиотерапия плоскоклеточного рака органов полости рта и ротоглотки.

2.3. Химиолучевое лечение плоскоклеточного рака органов полости рта и ротоглотки.

3. Роль антител к антигенам вируса Эпштейна-Барр у больных плоскоклеточным раком органов полости рта и ротоглотки.

4. Экономическая оценка эффективности лечения в онкологии.

ГЛАВА II. ХАРАКТЕРИСТИКА МЕТОДОВ ЛЕЧЕНИЯ И КЛИНИЧЕСКИХ

НАБЛЮДЕНИЙ.!.

1. Характеристика методов лечения больных.

2. Методика обследования больных.

3. Характеристика клинических наблюдений.

4. Критерии оценки результатов лечения и методы статистической обработки данных.

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

1. Последовательное химиолучевое лечение (5-фторурацил + цисплатин + метотрексат + лучевая терапия) неоперабельных форм рака органов полости рта и ротоглотки.

2. Одновременное химиолучевое лечение (лучевая терапия обычным фракционированием + цисплатин) неоперабельных форм рака органов полости рта и ротоглотки.

3. Химиолучевое лечение (лучевая терапия методом гиперфракционирования + 5-фторурацил + цисплатин) неоперабельных форм рака органов полости рта и ротоглотки.

4. Лучевая терапия в лечении неоперабельных форм рака-органов полости рта и ротоглотки.

5. Сравнение результатов исследования.

ГЛАВА IV. ПОБОЧНЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ЛЕЧЕНИЯ.

1. Осложнения химиотерапии неоперабельных форм рака органов полости рта и ротоглотки.

2. Лучевые реакции при проведении дистанционной гамма терапии неоперабельных форм плоскоклеточного рака органов полости рта ротоглотки.

ГЛАВА V. ЗАВИСИМОСТЬ ЭФФЕКТА ХИМИОЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ

ПЛОСКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ПОЛОСТИ РТА И РОТОГЛОТКИ

ОТ УРОВНЯ АНТИТЕЛ К АНТИГЕНАМ ВИРУСА ЭПШТЕЙНА

БАРР.

ГЛАВА VI. ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ «СТОИМОСТЬ

ЭФФЕКТИВНОСТЬ» ХИМИОЛУЧЕВОГО ЛЕЧЕНИЯ

НЕОПЕРАБЕЛЬНЫХ ФОРМ РАКА ОРГАНОВ ПОЛОСТИ РТА

И РОТОГЛОТКИ.

1. Анализ клинической эффективности программ . химиолучевой терапии неоперабельных форм рака органов полости рта и ротоглотки.

2. Расчеты коэффициентов эффективности затрат по каждому методу лечения.

3. Расчет приращения эффективности затрат рассматриваемых программ лечения.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Химиолучевое лечение неоперабельных форм рака органов полости рта и ротоглотки»

Актуальность проблемы. Злокачественные опухоли области головы и шеи в общей структуре онкологической заболеваемости составляют 20%. Ежегодно в России регистрируется более 80 тысяч больных с данной патологией. Из них 3,5% занимают опухоли орофарингеальной зоны, полости рта и глотки 1,7%. Заболеваемость раком слизистой оболочки полости рта и глотки за последние годы имеет отчетливую тенденцию к росту и составляет 11,8 на 100 тыс. населения. Эта локализация занимает 2 место по темпам прироста" в структуре всей онкологической заболеваемости (в России 12 место). По материалам «Рак на пяти континентах» (2003) в 2000г. в мире умерли 127 тыс. больных раком полости рта и ротоглотки [18, 24, 246]. Последние годы отмечается неуклонный рост заболеваемости раком слизистой оболочки полости рта и ротоглотки (15-17% за последние 15 лет). По уровню заболеваемости злокачественные опухоли полости рта и глотки стоят на 10 месте. Также отмечается и увеличение темпа прироста стандартизированных показателей смертности от рака этой локализации. В 2004 году смертность от рака слизистой оболочки органов полости рта и глотки у мужчин составила 8,6 случаев на 100000 и оказалась на 11 месте [49].

Стремление увеличить продолжительность и качество» жизни этим больным, определяет необходимость использовать различные методы лечения. Задачи лечения- больных злокачественными опухолями орофарингеальной области включают: разрушение опухоли в зоне клинического и субклинического опухолевого распространения, сохранение физиологических функций (органов чувств, дыхания, речи, жевания, глотания), обеспечение приемлемого косметического результата.

Отличительными особенностями новообразований органов полости рта и ротоглотки является быстрый темп роста, раннее лимфогенное и гематогенное метастазирование, резистентность к различным видам лечения, высокая смертность, достигающая 60-70% [199]. Несмотря на доступность опухолей органов полости рта и ротоглотки для визуального осмотра и совершенствование методов диагностики, более 2/3 больных к моменту установления диагноза имеют распространенный опухолевый процесс [215]. У 50% больных к моменту начала лечения определяются метастазы в регионарных лимфатических узлах [158]. Неудачи лечения связаны в основном с трудностью излечения больных местнораспространенными формами рака III-IV стадий. Если пятилетняя выживаемость больных раком органов полости рта и ротоглотки без учета стадий колеблется от 13% до 40%, то по сводным статистическим данным трехлетняя выживаемость при III стадии достигает лишь 33%, а при IV — 5-10,9% [157, 182]. Возможности радикального лечения этой категории больных ограничены, и даже в резектабельных случаях операция не избавляет пациентов от возобновления роста опухоли в 60% и от отдаленных метастазов - в 18% наблюдений [29, 246].

Очевидно, что число больных с местнораспространенными формами плоскоклеточного рака органов полости рта и ротоглотки весьма значительно, что определяет актуальность проблемы лечения данной группы пациентов. Традиционным методом лечения злокачественных опухолей этой локализации является лучевая терапия. Этот метод лечения применяется у 88,7% больных с опухолями органов полости рта, причем у 72,4% - в качестве самостоятельного метода. Лучевой метод признан главным в лечении на ранних стадиях развития опухолей [35, 80]. В качестве самостоятельного метода лучевая^ терапия используется в лечении больных с распространенностью опухолевого процесса, соответствующего ТрТг, при этом пятилетняя выживаемость колеблется от 60% до 90%. Однако, результаты пятилетней выживаемости при использовании только лучевого лечения при III стадии не превышает 30% и при IV стадии заболевания-5-10% [22, 157, 158, 246].

Многие годы общепризнанной была единая методика классического фракционирования суммарной дозы: по 2 Гр ежедневно 5 раз в неделю. С целью усиления эффективности радиотерапии и уменьшение частоты ранних и поздних лучевых повреждений в последние годы используют различные нетрадиционные режимы фракционирования дозы со снижением дозы за фракцию и использованию оптимального интервала между фракциями [21]. Последние 20-30 лет отечественные и зарубежные авторы предлагают схемы гиперфракционирования, ускоренного фракционирования, динамического фракционирования. Эти методы облучения сокращают общее время облучения без уменьшения суммарной очаговой дозы. В связи с тем, что результаты лечения злокачественных опухолей орофарингеальной зоны оправдались далеко не полностью, в протоколы лечения таких больных начали включать химиотерапию.

Внедрение в клиническую практику активных цитостатиков в отношении плоскоклеточного рака головы и шеи позволяет увеличить продолжительность жизни больных [23]. С целью повышения эффективности терапии распространенных форм плоскоклеточного рака головы и шеи изучаются возможности длительной внутривенной инфузии 5-фторурацила в сочетании с различными цитостатиками. Наиболее часто используются программы, включающие высокие дозы цисплатина и длительные непрерывные инфузии 5-фторурацила. Основанием для создания такой программы явились данные о синергизме между цисплатином и 5-фторурацилом [210* 220, 246]. По данным ESMO для достижения максимального повреждения неоперабельной опухоли плоскоклеточного рака головы и шеи рекомендовано проведение одновременной химиолучевой терапии [31]. Сочетанное химиолучевое лечение является альтернативой оперативному вмешательству при местнораспространенном резектабельном раке головы и шеи: При нерезектабельных опухолях химиолучевое лечение позволяет улучшить локо-регионарный контроль [9]. В качестве радиомодификаторов, по результатам многих клинических исследований, преимуществом обладают 5-фторурацил для синхронизации клеточного деления и препараты платины для радиосенсибилизирующего эффекта [83, 203].

Неудовлетворенность результатами лечения, необходимость воздействия на регионарные метастазы побуждают к созданию новых программ лечения, в частности к. сочетанию лучевого лечения с различными вариантами химиотерапии.

Цель исследования. Улучшить результаты лечения больных неоперабельными формами рака органов полости рта и ротоглотки посредством применения программ последовательного и одновременного химиолучевого лечения, нетрадиционных методов фракционирования в сочетании с химиотерапией.

Задачи исследования.

1. Разработать и апробировать схемы одновременного и последовательного химиолучевого лечения.

2. Оценить* непосредственные результаты лечения больных при использовании* последовательного химиолучевого лечения 5-фторурацилом (инфузия), цисплатином, метотрексатом и лучевой терапии в сравнении с одновременным химиолучевым лечением- цисплатин в сочетании с дистанционной лучевой терапией, химиолучевого лечения с использованием 5-фторурацила, цисплатина и. лучевой терапии методом гиперфракционирования, а также с результатами лечения больных, получивших самостоятельную лучевую терапию методом; классического фракционирования. .>.

3. Изучить характер и частоту побочных проявлений предлагаемых режимов химиолучевого лечения в сравнении с одной лучевой терапией.

4. Дать сравнительную оценку отдаленных результатов программ химиолучевого лечения и использования одной лучевой терапии в. лечении больных неоперабельными формами рака органов полости рта и ротоглотки.

5. Изучить возможности использования серологических маркеров вируса Эпштейна - Барр при динамическом наблюдении за больными:

6. Провести сравнительный фармакоэкономический анализ предлагаемых режимов химиолучевого лечения и только одной лучевой терапии.

В исследование вошли 169 больных неоперабельными опухолями- рака органов полости рта и ротоглотки, получавших лечение с 2000 по 2004 гг. Ввиду того; что набор больных; шел последовательно и в работу взята группа исторического контроля, нами было выполнено сравнение групп в зависимости от удельного веса, основных прогностических признаков, что позволило признать группы репрезентативными.

Научная новизна. Разработаны и апробированы три программы химиолучевого лечения неоперабельных форм рака органов полости рта и ротоглотки.

Выполнена оценка эффективности разработанных программ химиолучевого лечения в сравнении с традиционным подходом (только-лучевая терапия).

Проведен сравнительный анализ эффективности предложенных программ химиолучевого лечения и показана целесообразность комбинирования лучевой терапии с химиотерапией, при этом наилучшие результаты получены при применении лучевой терапии методом гиперфракционирования в сочетании с химиотерапией в лечении больных неоперабельными формами рака органов полости рта и ротоглотки.

Проведен анализ частоты и характера осложнений при последовательном и одновременном химиолучевом лечении в сравнении со стандартным лечением (лучевой терапией). .

Проведена оценка уровней антител к антигенам вируса Эпштейн-Барр в процессе химиолучевого лечения.

Впервые выполнен сравнительный фармакоэкономический анализ предлагаемых режимов химиолучевого лечения и только одной лучевой терапии.

Научная новизна работы подтверждена рационализаторским предложением № 294, принятым Новокузнецким ГИУВом 18.09.06.

Практическая значимость. Высокая эффективность новых режимов комплексного химиолучевого лечения-неоперабельного рака органов полости рта и ротоглотки позволила улучшить непосредственные и отдаленные результаты лечения. Фармакоэкономический анализ позволил при внедрении новых, режимов оценить затраты на проводимое химиолучевое лечение, стоимость года сохраненной жизни. При этом осложнения при проведении химиолучевого лечения были умеренной степени выраженности и хорошо купировались назначением симптоматической терапии. Преимущества в выживаемости были получены при применении режима лучевой терапии с гиперфракционированием в комбинации с химиотерапией, что в сочетании с хорошей переносимостью, а также стоимостью года сохраненной жизни позволяют рекомендовать данный режим к широкому применению в лечении больных неоперабельными формами рака органов полости рта и ротоглотки.

Разработанные в процессе диссертационного исследования новые режимы комплексного химиолучевого лечения неоперабельного рака полости рта и ротоглотки применяются в ГУЗ ОКОД г.Кемерово, в ГУЗ НКОД г.Новокузнецк, в АКОД г.Барнаул. Результаты диссертационного исследования используются в преподавании на кафедре оториноларингологии ГОУ ДПО Новокузнецкого ГИУВа, Росздрава, и кафедре онкологии ГМА г. Кемерово, издано методическое пособие для врачей.

Апробация работы. Материалы диссертации докладывались и обсуждались на конференции онкологов, на заседании городского общества онкологов (г. Прокопьевск, 2003-2005гг.), на заседании областного;, общества онкологов (г. Кемерово, 2005г.), на Российской научно-практической конференции (г. Барнаул, 2006г.), на заседании областного общества кафедры оториноларингологии ГОУ ДПО НГИУВ (г.Новокузнецк, февраль 2007г.), на совете хирургического факультета ГОУ ДПО НГИУВ Росздрава (март 2007г.)

Публикации. Результаты исследований опубликованы в 8 печатных работах, отражающих основные положения диссертации из них 2 в журналах, рекомендованных ВАК. Изданы методические рекомендации.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов и указателя литературы. Работа изложена на 193 страницах машинописного текста, иллюстрирована 41 таблицами, 46 рисунками. Указатель литературы содержит 54 названия отечественных и 197 зарубежных авторов.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Тамаркина, Елена Ивановна

выводы

1. Разработаны и апробированы новые схемы химиолучевого лечения больных неоперабельными формами рака органов полости рта и ротоглотки: последовательного химиолучевого лечения (5-фторурацил (инфузия) + цисплатин + метотрексат на первом этапе и лучевая терапия, на втором), одновременного химиолучевого лечения (лучевая терапия + цисплатин), химиолучевого лечения с гиперфракционированием (лучевая терапия методом гиперфракционирования +5-фторурацил + цисплатин):

2. При,сравнении эффективности режимов химиолучевой терапии в лечении больных неоперабельными формами рака органов полости рта и ротоглотки наилучшие результаты были получены при использовании, режима химиолучевого лечения с гиперфракционированием (лучевая терапия методом гиперфракционирования + 5-фторурацил + цисплатин),-где эффективность составила 78,1+7,3% и последовательного химиолучевого лечения (5-фторурацил (инфузия) + цисплатин + метотрексат на первом этапе и лучевая терапия на втором этапе) -73,9+6,5%, при использовании режима одновременного химиолучевого лечения (лучевая терапия + цисплатин) общий эффект лечения был 69,2+7,4%. Эффективность в контрольной группе, где была проведена только лучевая терапия, была самой наименьшей и составила 40,4+6,8%. Различия в непосредственном эффекте между группой лучевой терапии- и группами комплексного лечения оказались статистически значимыми (Р<0,05).

3. Анализ нежелательных явлений химиотерапии- и химиолучевой терапии позволяет говорить, что все они были умеренной степени выраженности, обратимы, хорошо купировались назначением симптоматической терапии и не отодвинули сроки проведения лучевой терапии. Дополнение химиотерапии к лучевой терапии, не ухудшая токсичности, позволяют добиться лучших непосредственных результатов за счет преодоления радиорезистентности опухолевого процесса.

Наивысший показатель двухлетней выживаемости достигнут в группе химиолучевого лечения с гиперфракционированием - 50,4±6,1%, при применении последовательного химиолучевого лечения - 45,5±5,0%, в группе одновременного химиолучевого лечения - 39,2±4,9%, в группе лучевой терапии - 26,0±3,5%. Различия в двухлетней выживаемости в группах комплексного химиолучевого лечения и лучевой терапией статистически достоверны (Р<0,05), различия между тремя группами комплексного химиолучевого лечения имеют тенденцию к лучшим результатам в группе гиперфракционирования (Р<0,1). В группе больных с регрессией опухоли более 50%, достигнутой в результате химиолучевого лечения, отмечено достоверное снижение уровней антител класса О к вирускапсидному антигену ВЭБ по сравнению с уровнем до лучевой терапии.

Сравнительный фармакоэкономический анализ четырех программ лечения больных неоперабельными формами рака органов полости рта и ротоглотки показал, что несмотря на более высокие затраты при использовании химиолучевого лечения с гиперфракционированием, предложенные режимы являются не только эффективными, но и оправдывают экономические вложения на его использование, так как стоимостные различия компенсируются годами сохраненной жизни.

168

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В' последние десятилетия достигнут значительный прогресс в клинической онкологии. Многое было сделано в совершенствовании лечения рака полости рта и ротоглотки. Но эти опухоли характеризуются быстрым темпом роста, ранним лимфогенным и гематогенным метастазированием, резистентности к различным видам лечения, высокой смертностью, достигающей 60-70% [199]. Несмотря на доступность опухолей органов полости рта и ротоглотки для визуального осмотра и совершенствование методов диагностики, более 2/3 больных к моменту установления диагноза имеют распространенный опухолевый процесс [215]. У 50% больных к моменту начала лечения определяются метастазы в регионарных лимфатических узлах [158]. Неудачи лечения связаны в основном с трудностью излечения больных местнораспространенными формами рака III-IV стадий. Если пятилетняя, выживаемость больных раком органов полости рта и ротоглотки без учета стадий колеблется от 13% до 40%, то по сводным статистическим данным трехлетняя выживаемость при III стадии достигает лишь 33%, а при IV — 510,9% [157, 182]. Возможности радикального лечения этой категории больных ограничены, и даже в резектабельных случаях операция не избавляет пациентов от возобновления роста опухоли в 60% и от отдаленных метастазов — в 18% наблюдений [29,246].

Соответственно, целью терапии при неоперабельном раке полости рта и ротоглотки является увеличение частоты полных эффектов как. со стороны первичной опухоли, так и регионарных метастазов, увеличение безрецидивной выживаемости, сохранение формы и функции органов головы и шеи, которые-в той или иной степени нарушаются при хирургическом лечении (почти у. 50% больных) [24, 140]. Многие годы общепризнанной была лучевая терапия методом классического фракционирования: по 2. Гр ежедневно 5 раз в неделю до общей.дозы 60-70 Fp за 6,5-7 недель [21, 60]. Последние 20-30 лет с целью улучшения результатов лучевой терапии были предприняты попытки создания различных схем нетрадиционных режимов фракционирования дозы, основанные на представлениях современной радиобиологии о кислородной гетерогенности в восстановительной способности опухолевых и нормальных клеток, процессов реоксигенации. Наиболее популярной модификацией лучевой терапии является гамма - терапия в режиме гиперфракционирования. При использовании гиперфракционированного облучения показатели выживаемости у больных распространенными формами плоскоклеточного рака головы и шеи улучшились до 27-36% против 14-18% при стандартном режиме Лучевой терапии [9, 10, 55, 76, 79, 197, 230].

Химиолучевому лечению неоперабельного рака полости рта и ротоглотки посвящено огромное количество исследований, проведенных во многих странах. Однако до настоящего времени вопрос о его эффективности остается открытым из-за противоречий в подборах доз химиопрепаратов и различных видах фракционирования доз при лучевой терапии [5, 53, 56, 79, 83, 90, 140, 144, 226, 237].

Из многочисленных работ по фармакокинетике и фармакодинамике химиопрепаратов известно, что период полувыведения 5-фторурацила составляет 12,9±7,3 минуты, чем и можно объяснить отсутствие выраженного клинического эффекта при одномоментном введении препарата [104]. Большинство исследователей считают, что использование 5-фторурацила в виде инфузии позволяет повысить дозу и, следовательно, эффективность лечения [101, 131, 136].

Плоскоклеточный рак с локализацией в области полости рта и ротоглотки входит в спектр чувствительных к цисплатину опухолей [11]. Большинство исследователей признают тот факт, что возможность достижения большего противоопухолевого эффекта возможна при назначении комбинированной химиотерапии, несмотря на возрастание токсичности лечения при увеличении числа цитостатиков в программе [64, 126, 152, 192, 245].

С целью повышения эффективности терапии распространенных форм плоскоклеточного рака головы и шеи изучаются возможности длительной внутривенной инфузии 5-фторурацила в сочетании с различными цитостатиками, а именно программы, включающие высокие дозы цисплатина и длительные непрерывные инфузии 5-фторурацила. Основанием для создания такой программы явились данные о синергизме между цисплатином и 5-фторурацилом [63, 210, 220],

Таким образом, на основании представленных данных, можно говорить о том, что в настоящее время в химиотерапии плоскоклеточного рака головы и шеи идет активный поиск наиболее эффективных режимов и программ лечения. И, хотя, большое число программ показали достаточно высокий эффект в отношении рака этой локализации, большинство исследователей предпочтение отдают комбинированной химиотерапии, включающей производные платины.

Одним из перспективных направлений в улучшении эффективности лечения больных злокачественными новообразованиями головы и шеи является сочетание лучевого лечения с различными вариантами химиотерапии. Механизмы, посредством которых химиотерапия потенцирует цитотоксический эффект лучевой терапии, включает подавление репродукции сублетально поврежденных клеток, сенсибилизацию гипоксических клеток и синхронизацию клеточного деления. Целью одновременного назначения химиотерапии и лучевой терапии является увеличение частоты полных эффектов как со стороны первичной опухоли, так и регионарных метастазов, увеличение безрецидивной выживаемости, сохранение формы и функции органов головы и шеи, которые в той или иной степени нарушаются при хирургическом лечении (почти у 50% больных) [24, 53, 90, 140, 176].

В качестве химиотерапевтических агентов наиболее часто использовались цисплатин и 5-фторурацил. Это объясняется тем, что эти препараты обладают не только выраженным цитотоксическим. действием по отношению к опухолям этой локализации, но и радиосенсибилизирующими свойствами [20, 245].

В исследование по изучению комплексных методов лечения неоперабельных форм плоскоклеточного рака органов полости рта и ротоглотки вошло 169 больных. Первая программа последовательного химиолучевого лечения у 46 больных включала 5-фторурацил в дозе 1000 л мг/м /сутки в виде 120-часовой непрерывной инфузии, цисплатин в дозе 100 л мг/м внутривенно в 1 день лечения на фоне гипергидратации и метотрексат в л дозе 7 мг/м внутривенно одномоментно с 1 по 5 день лечения. На втором этапе больные получали лучевую терапию, суммарная очаговая доза достигала 66-68 Гр. Вторая программа одновременного химиолучевого лечения у 39 больных л включала цисплатин 30 мг/м 1 раз в неделю до суммарной дозы 200-300 мг на фоне одновременной дистанционной гамма- терапии, разовая доза 2 Гр, 5 раз в неделю, СОД 66-68 Гр. Третья программа химиолучевого лечения у 32"больных о включала 5-фторурацил 400 мг/м в/в с 1 по 5-й день каждого из этапов-лечения л в виде 2-х часовых инфузий; цисплатин 30 мг/м 1 раз в неделю во время проведения лучевой терапии; дистанционная гамма-терапия — гиперфракционирование 1,25 Гр 2 раза в день с интервалом 5-6 час,. 5 раз в неделю, СОД 68-70 Гр (изоэф. 66-68Гр). С целью сравнительной оценки эффективности комплексных методов лечения в исследование была взята контрольная группа больных, по исходным параметрам соответствующая основным группам. В контрольную группу вошло 52 пациента, получивших одну дистанционную гамма-терапию в режиме классического фракционирования до суммарной очаговой дозы 66-68 Гр.

Для анализа эффективности проведенного лечения нами была выполнена оценка непосредственного эффекта последовательного химиолучевого лечения первого этапа лечения - химиотерапии, и второго - лучевой терапии. Общий эффект химиотерапии, примененной на первом этапе комплексного- лечения составил 65,2±7,0%, при этом полная регрессия наблюдалась в 34,8±7,0% случаев. Стабилизация зарегистрирована в 28,3+6,6% наблюдений, тогда как прогрессировать процесса отмечено у трех пациентов (6,5±3,6%). После завершения второго этапа лечения - лучевой терапии, отмечено нарастание эффекта, эффективность химиолучевого лечения составила 73,9±6,5%, полная регрессия была в 39,1±7,1% случаев. Стабилизация зарегистрирована в 19,6±5,9% наблюдений, а прогрессирование - у трех пациентов (6,5+3,6%). При использовании второй и третьей программы одновременного химиолучевого лечения оценка непосредственного эффекта выполнена после завершения: химиолучевой терапии. Можно видеть, что эффект изучаемого второго режима одновременного химиолучевого лечения был меньше и составил 69;2±7,4%, при этом полная регрессия наблюдалась в 33,3±7,6% случаев. Стабилизация зарегистрирована в 23,1±6,7% наблюдений, прогрессирование — у трех пациентов (7,7±4,3%). Эффект изучаемого третьего режима химиолучевого лечения с гиперфракционированием был самым наибольшим и составил 78-1+7,3%, при этом полная регрессия наблюдалась в 40,6+8,7% случаев. Стабилизация зарегистрирована в? 15,6+6,4% наблюдений, прогрессирование — у"двух пациентов (6,3±4,3%). Эффективность в контрольной группе,, где была проведена только лучевая терапия, была самой наименьшей и составила 40,4±6,8%, из них полные регрессии достигнуты в 17,3+5.2% наблюдений^ Стабилизация зарегистрирована в 48,1 ±6,9% случаев, прогрессирование — в 11,5±4.4%.

Различия в непосредственном эффекте между группой лучевой терапиш и группами; химиолучевого лечения с гиперфракционированием; последовательного химиолучевого лечения и одновременного химиолучевого? лечения« оказались достоверными (Р<0,05). Различия в группах комплексного? химиолучевого лечения имеют тенденцию к лучшим результатам, особенно в группе химиолучевого лечения с гиперфракционированием (Р<0,1); Полученные нами результаты позволяют нам согласиться с выводами исследователей, заключивших на основании сравнения программ последовательного химиолучевого лечения, одновременного химиолучевого лечения; обычным фракционированием и гипер фракционированием и одной лучевой терапии об улучшении ближайших результатов при применении комплексных программ лечения [60, 76, 90; 136, 144, 200, 231].

Нами отмечено не только улучшение непосредственных результатов в группах комплексного лечения по сравнению с одной лучевой терапией, но и увеличение продолжительности жизни больных. Добавление к лучевому компоненту лечения больных неоперабельными формами плоскоклеточного рака органов полости рта и ротоглотки химиотерапии по программе последовательного химиолучевого лечения (5-фторурацил (инфузия) + цисплатин + метотрексат на первом этапе и лучевая терапия на втором) позволило получить двухлетнюю выживаемость равную 45,5±5,0%, которая на 19,5% превысила аналогичный показатель в группе лучевой терапии — 26,0±3,5%. Во второй группе одновременного химиолучевого лечения (лучевая терапия + цисплатин) двухлетняя выживаемость также превысила аналогичный показатель контрольной группы (39,2±4,9% и 26,0±3,5%, соответственно). В третьей группе химиолучевого лечения (лучевая терапия методом гиперфракционирования + 5-фторурацил + цисплатин) двухлетняя выживаемость почти в два раза превысила аналогичный показатель в группе лучевой терапии (50,4±6,1% и 26,0±3,5% соответственно). Различия в двухлетней выживаемости группах комплексного лучевого лечения и лучевой терапией статистически достоверны (Р<0,05), различия между тремя группами комплексного химиолучевого лечения имеют тенденцию к лучшим результатам в группе гиперфракционирования (Р<0,1).

Следует сказать, что отдаленные результаты химиолучевого лечения больных неоперабельными формами органов полости рта и ротоглотки, полученные в подобных исследованиях, очень мозаичны. Часть исследователей склонна считать, что добавление химиотерапии к традиционному лучевому лечению не оказывает какого-либо влияния на выживаемость [73, 148, 223]. Сторонники альтернативного метода аргументируют превосходство химиолучевого лечения над одной лучевой терапией достоверно лучшими результатами выживаемости в группах комплексного лечения с использованием гиперфракционирования [55, 98, 113, 142, 223]. Дополнение химиотерапии к лучевой терапии, не ухудшая качество жизни больных, позволяет расширить терапевтические возможности пациентов, для которых до последнего времени лучевая терапия оставалась методом выбора.

Анализ выживаемости больных в зависимости от основных прогностических факторов в группе последовательного химиолучевого лечения выявил достоверное влияние на продолжительность жизни таких факторов, как степень нарушения, общего состояния до начала лечения, возраст пациента, а также степень дифференцировки плоскоклеточного рака.

Наибольшее влияние на прогноз жизни больных, получивших химиолучевое лечение, включающее лучевую терапию методом гиперфракционирования, оказали такие прогностические факторы* как степень нарушения общего состояния до начала лечения, степень дифференцировки плоскоклеточного рака, а также распространенность опухолевого процесса. Эти данные согласуются с результатами других исследователей*[89, 92, 99,119; 201, 210]. Анализ выживаемости в исследуемых группах был проведен также в зависимости от эффективности лечения и показал, что при достижении эффекта в виде полной или частичной регрессии опухоли увеличение продолжительности жизни больных было достоверным по сравнению с теми наблюдениями, где такого эффекта достигнуть не удалось. Полученные результаты позволяют нам выступить сторонниками химиолучевого лечения, методом гиперфракционирования больных неоперабельными формами рака органов полости рта как метода, дающего улучшение непосредственных и отдаленных результатов лечения, в противовес оппонентам этого мнения.

Побочные эффекты программы, включающей длительные инфузии 5-фторурацила в сочетании с цисплатином и метотрексатом были представлены преимущественно гастроинтестинальными: тошнота/рвота 1-2ст. - 54,3±7,3%, тошнота/рвота 3-4ст. 13,0±5,0%, диарея - 19,6±5,9%, стоматит - 15,2±5;3%, гематологическими: нейтропения 1-2ст. - 45,7±5,2%, нейтропения 3-4ст. — 17,4±7,0%, анемия 1-2ст. - 10,9±3,2%, тромбоцитопени* - 9,8±3,1% и нефротоксичностью: протеинурия — 17,4±5,6%. Анализ осложнений химиотерапии позволяет говорить, что все они были умеренной степени выраженности, обратимы, хорошо купировались назначением симптоматической терапии и не отодвинули сроки проведения лучевой терапии.

Лучевые реакции со стороны кожи, развившиеся в процессе лечения и в ранние сроки после завершения облучения наблюдались приблизительно одинаково часто в группах последовательного химиолучевого лечения, одновременного химиолучевого лечения, химиолучевого лечения с гиперфракционированием - эпидермит 1ст. 21,7±6,1%, 23,1±6,8%, 21,9±7,3% соответственно, эпидермит 2 ст. 13,0±4,9%, 15,4±5,8%, 15,6±6,4%. Менее выраженная реакция со стороны кожи была в группе лучевой терапии -эпидермит 1 ст. и 2 ст. в 11,5±4,4% случаев. Изменения со стороны слизистых оболочек, мукозит 1 ст. был наиболее выраженным в группе химиолучевого лечения с гиперфракционированием - 56,3±8,8% и в группе одновременного химиолучевого лечения 53,3±8,0%, несколько реже он наблюдался в группе последовательного химиолучевого лечения - 41,3±7,3% и в группе лучевой терапии - 38,5±6,7%. Мукозит 2 и 3 степени также наблюдался чаще в группе химиолучевого лечения с гиперфракционированием - 25,0±7,7% и 3,1±3,1% соответственно, а также в группе одновременного химиолучевого лечения обычными фракциями - 20,5±6,5% и 2,6±2,5% соответственно. Менее выраженным он был в группе последовательного химиолучевого лечения. —. 17,4±5,6% и 2,2±2,2% соответственно, а также в группе лучевой терапии, где наблюдался мукозит 2 степени в 11,5±4,4%. Таким образом, лучевые реакции были умеренно выраженными и их профилактика и лечение позволили провести лучевую терапию в запланированном обьеме у всех больных. " В группе больных с регрессией опухоли более 50%, достигнутой в результате химиолучевого лечения, отмечено достоверное снижение уровней антител класса в к вирускапсидному антигену ВЭБ по сравнению с уровнем до лучевой терапии.

На основании выполненного фармакоэкономического анализа "стоимость — эффективность" показано, что для продления жизни хотя бы на один месяц больного, получающего стандартную схему лучевой терапии, необходимо потратить 1913,60 рублей при сравнении с программой последовательной лучевой терапии, 8030,64 рублей при сравнении с программой одновременного химиолучевого лечения, 3678,06 рублей при сравнении с программой химиолучевого лечения с гиперфракционированием.

Сравнение результатов лечения больных неоперабельных форм плоскоклеточного рака органов полости рта и ротоглотки, полученные при применении последовательного химиолучевого лечения (5-фторурацил (инфузия) + цисплатин + метотрексат на первом этапе и лучевая терапия на втором), одновременного химиолучевого лечения (лучевая терапия + цисплатин), химиолучевого лечения (лучевая терапия методом гиперфракционирования + 5-фторурацил + цисплатин) позволяет нам высказаться в пользу программы химиолучевого лечения с гиперфракционированием, как дающей лучшие отдаленные результаты.

166

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Тамаркина, Елена Ивановна, 2008 год

1. Бардычев М. С. Местные лучевые повреждения: особенности патогенеза, диагностика и лечение / М.С.Бардычев, С.Н.Кацалан // Вопросы онкологии.- 1995. Т.41, № 2. - С. 99.

2. Бутомо Н. В., Гребенюк А.Н., Легеза В.И. и соав. Основы медицинской радиобиологии. Под общей ред. И. Б. Ушакова, Санкт Петербург -Фолиант - 2004-С. 387.

3. Важенин А. В. и соав. Результаты работы в Уральском центре нейтронной терапии, опыт работы с предприятиями МинАтомПрома по конверсионным1 программам. Вестник РНЦРР Минздрава России. 2004г. - № 3. - С. 46.

4. Варианты комплексного лечения местнораспространенного рака полости рта и глотки / В.П.Харченко и др. // Вопросы онкологии. 1999. — Т.45, № 2. — С. 172-175.

5. Гарин А. М. Клиническое значение некоторых противоопухолевых препаратов, производимых в Японии / А.М.Гарин. // М., 1998. - С. 149.

6. Гарин А. М. Доцетаксел (таксотер) в практике лечения злокачественных опухолей / А.М.Гарин.// 2003. -С. 152.

7. Гершанович М. Л. и соавт. Введение в фармакотерапию злокачественных опухолей. — Санкт-Петербург. Сотис. 1999. - С. 152.

8. Гладилина И. А. Современные подходы к терапии рака ротоглотки / И.А. Гладилина, М.А.Шабанов, М.И.Нечушкин // Практическая онкология. -2003. Т.4, № 1. - С. 45-50.

9. Гладилина И. А. Сравнительный анализ результатов лучевого и химиолучевого лечения больных раком ротоглотки III IV стадии

10. И.А.Гладилина // Медицинская радиология и радиационная безопасность.- 2001. Т.46, № 3. - С. 44-52.

11. Горбунова В. А. Цисплатин / В.А.Горбунова // Блохин Н. Н. Химиотерапия опухолевых заболеваний / Н.Н.Блохин, Н.И.Переводчикова М., Медицина, 1984.-С. 95-100.

12. Гулидов И.А. Сочетанная гамма-нейтронная терапия больных злокачественными новообразованиями с использованием быстрых-- нейтронов реактора. Дисс. докт., Обнинск, 1998. С. 86.

13. Гуторов С. Л*. Новые лекарства в лечении солидных опухолей / С.Л.Гуторов, Н.Н.Семенов, Е.И.Загрекова // Русский медицинский журнал. — 2001. Т.9, №22.-С. 12-20.

14. Дарьялова С.Л., Бойко A.B. и соавт. Современные возможности лучевой терапии злокачественных опухолей. Избранные лекции по клинической онкологии под редакцией акад. РАМН В.И. Чиссова, С.Л. Дарьяловой. — М. 2000. С. 144-145.

15. Замятин О. А., Клевчук А. В. и соав. Тезисы докл. Пленума PAP совместно с науч. практ. конф. Челябинск, М., 2002. - С. 51-52.

16. Здоровье населения России и деятельность учреждений здравоохранения в 2000 году // Здравоохранение Российской Федерации. 2002. - № 3. - С.43-52.

17. Использование радиосенсибилизирующих свойств 5-фторурацила иплатидиама в химиолучевом лечении местнораспространенного рака орофарингиальной зоны / П. Ю. Поляков и др. // Российский онкологический журнал. 1996. -№ 1. - С. 27-30.

18. Канаев С. В. Лучевая терапия злокачественных опухолей головы и шеи / Практическая онкология. 2003. - Т.4, № 1. - С. 15-24.

19. Кондратьева А. П. Лучевая терапия злокачественных опухолей / А.П.Кондратьева // Русский медицинский журнал. 1998. - Т.6, № 10. -С.628-633.

20. Константинова М. М. Химиотерапия плоскоклеточного рака головы и шеи/ Практическая онкология. 2003. - Т.4, № 1. - С. 25-30.

21. Кропотов М1 А. Общие принципы лечения больных раком головы и шеи / Практическая онкология. 2003. - Т.4, № 1. - С. 1-8.

22. Ларионов Л. Ф. Побочное влияние противоопухолевых препаратов / Л.Ф.Ларионов // Ларионов Л. Ф. Побочное действие лекарственных средств // Л.Ф.Ларионов и др.. М., 1972. - Вып. 5. - С. 3-28.

23. Лучевая терапия злокачественных опухолей. Руководство для врачей под ред. Проф. Е.С. Киселевой. М.: Медицина. - 1996г. - с. 96-110.

24. Лучевая терапия в лечении рака. Практическое руководство. ВОЗ. М.:

25. Медицина. 2000г. - С. 54-91.

26. Манихас Г. М. Роль фармакоэкономики в практической онкологии

27. Манихас Г.М. // V ежегодная Российская онкологическая конференция, 27-29 ноября, 2001г. Москва, 2001. - С. 115.

28. Новик А. А. Концепция исследования качества жизни в медицине / А.А.Новик, Т.И.Ионова, П.Кайнд.//-Санкт-Петербург, ЭЛБИ, 1999. С.140.

29. Новиков Г. А. Хроническая боль и оценка качества жизни онкологических больных / Г.А.Новиков, Н.А.Осипова, Б.М.Прохоров // Российский медицинский журнал. 1997. - № 2. - С. 32-36.

30. Омельяновский В. В. Что такое фармакоэкономика. Методы экономической оценки стоимости и затрат на лечение / В.В.Омельяновский, Ю.Б.Белоусов, Ю.Н.Попова // Инфекции и антимикробная терапия. 1999. - №3. - С.36-41.

31. Пачес А.И. Опухоли головы и шеи.- М. Медицина. -2000. -С. 148.

32. Первый Евразийский конгресс по медицинской физики, Часть 1, Лучевая терапия, Мед. физика, 2001, № 11. С. 11-94.

33. Петрович C.B. Методология проведения фармакоэкономического анализа в онкологии. //Вопросы гематологии/ онкологии и иммунопатологии в педиатрии. Минск. Республика Беларусь. 2004, т.З, №2. С. 45-48.

34. Петровский В. Ю. и др. Сочетанная лучевая терапия рака языкаЛ1 IV стадии в условиях локальной радиомодификации 5-фторурацилом. — Российский онкологический журнал. - М., Медицина. -2004- №1. С. 17-20.

35. Подвязников С. О. Таксол в химиотерапии плоскоклеточного рака головы и шеи / С.О.Подвязников, М.Ю.Бяхов // Таксол в клинический практике / Под ред. Н.И.Переводчиковой. -М.: Агенство "Полина", 2001. С. 55-78.

36. Поддубная И. В. Фармакоэкономика в онкологии (Методология и особенности применения) // И.В.Поддубная, Т.В.Аркадьева. М., 2000. — С. 76.

37. Рудакова A.B. Фармакоэкономический анализ в организации централизованного лекарственного обеспечения. "ФАРМиндекс-Практик" ноябрь 2004. Выпуск 6. С. 47-52.

38. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний под редакцией Н.И. Переводчиковой. М. : Практическая медицина - 2005г. - С. 26-35.

39. Смертность населения России от злокачественных новообразований в 2000 г. / Н.В.Харченко и др. // Российский онкологический журнал. 2002. - № 4. - С. 37-40.

40. Современные подходы к исследованию качества жизни в онкологии и гематологии / А.А.Новик и др. // Проблемы гематологии и переливания крови. 1999. - № 2. - С.45-51.

41. Соловьев М. М. Рак слизистой оболочки полости рта и языка (резервы улучшения результатов лечения) / М.М.Соловьев // Практическая онкология. -2003. -Т.4, № 1.-С. 31-37.

42. Справочник по классификации злокачественных опухолей. Официальные рекомендации Американской объединенной комиссии по злокачественным новообразованиям / Перевод с анг. С.-Пб.: Медакадемия, 2007. - С. 19 -25.

43. Сравнительный фармакоэкономический анализ схемы доцетаксела с цисплатином и циклофосфана с цисплатином в первой линии химиотерапии при распространенном раке яичников / В.А.Горбунова и др. // Вопросы онкологии. 2002. - Т.48, № 6. - С. 695-699.

44. Стандартизация в онкологии / П.А.Воробьев и др. // Фармакоэкономика в России. Первый опыт. М., 1998. - С. 7-9.

45. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2004г. / Давыдов М.И., Аксель Е.М. и др. // Вестник Российского онкологического научного центра им. Н.Н.Блохина РАМН. 2006г. - №3 -т. 17- приложение 1- С. 49, 61-62, 84-87.

46. Тактика химиолучевого лечения орофарингеальной области / Э.К.Возный и др. // Российский онкологический журнал. — 1997. № 6. — С. 52—61.

47. Трофимова А.А. Возможности лекарственного лечения опухолей головы и шеи / А.А.Трофимова, Е.И.Трофимов, П.Г.Битюцкий // Медицинская консультация. 1996. - № 1. - С. 12-16.

48. Федотенко С.П. Злокачественные эпителиальные опухоли головы и шеи. / Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний под редакцией Н.И. Переводчиковой.// М. : Практическая медицина - 2005г. - 182- С. 195.

49. Химиолучевая терапия плоскоклеточного рака головы и шеи / С.И.Ткачев и др. // VII Российский онкологический конгресс, 25-27 ноября 2003г., — Москва, 2003. С. 115-116.

50. Экономическая оценка эффективности лекарственной терапии (фармакоэкономический анализ) / П.А.Воробьев и др.; под ред. П.А.Воробьева. М.: Ньюдиамед, 2000. - С.80.

51. Accelerated hyperfractionated irradiation for advanced head and neck cancer: effect of shortening the median treatment duration by 13 days / F.Leborgne et al'. //HeadNeck. -2001. Vol.23, № 8. -P.661-668.

52. Adelstein D.J. et al. An Intergroup Phase III Comparison of Standard Radiation Therapy and Two Schedules of Concurrent Chemoradiotherapy in Patiets With Unresectable Squamous Cell Head and Neck Cancer. J. Clin. Oncol. - 2003- 21: 92-98

53. Al-Sarraf M. Head and neck cancer chemotherapy concepts / M.Al-Sarraf // Seminars in Oncology. 1988. - Vol.15, № 1. -P.70-85.

54. Al-Sarraf M. Management strategies in head and neck cancer: The role of carboplatin / M.Al-Sarraf // Carboplatin (JM-8): Current Perspectives, and Future Directions. Philadelphia, 1990.-P.37-39.

55. Andersson-Anvret M, Forsby N, Klein G, Henle W. Relationship between the Epstein-Barr virus and undifferentiated nasopharyngeal carcinoma: correlated nucleic acid hybridization and histopathological examination. Int J Cancer 1977; 20 : 486-94.

56. Ang K.K. Fractionation Effects in Clinical Practice // Textbook of Radiation oncology / Ed. Leibel S.A., Phillips T.L. Philadelphia: W.B. Saunders compani, 1998. -P.26-41.

57. A phase II study of cisplatin and continuous infusion of vindesine in metastatic head and neck squamous cell cancer / E.Tellez-Bernal et al. // Cancer. 1990. — Vol.66.-P.640-644.

58. A phase II study of docetaxel in patients with metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck / C.Couteau et al. // Britain Journal of Cancer. 1999. — Vol.81. -P.457-462.

59. A phase III' randomized study comparing cisplatin and fluorouracil as single agents and in combination for advanced squamous cell carcinoma of the head and neck / C.Jacobs et al. // Journal of Clinical Oncology. 1992. - Vol.10, № 2. -P.257-263.

60. A phase I trial of 96-hour paclitaxel infusion plus accelerated radiotherapy of unrespectable head and neck cancer / M.Machtay et al. // Int. J. Radiat. Oncol1. Biol. Phys. 1999. - Vol.44, № 2. - p.311-315.

61. A promising regimen for treatment of squamous-cell carcinoma of the head and neck: docetaxel and cisplstin / P.Schoffski et al. //21 th Congress of the European Society for Medical Oncology. Vienna, 1996. — Abstr.373P.

62. A prospective randomized trial of methotrexate versus cisplatin in the treatment of recurrent squamous cell carcinoma of the head and neck / W.K.Hong et al. // Cancer. 1983. - Vol.52. - P.206-210.

63. Arias de la Vega F. Chemoradiotherapy'for stage IV, unmetastatic, head and neck cancer. Preliminary results of a prospective, single-institutional, phase II trial European Journal of Cancer Supplements; Vol. 1, No. 5, September 2003, page S43.

64. Armand J. P. Chemotherapy in head and neck cancer treatment / J.P.Armand, C.Contean, F.J.Ramires Cintra // 19-th Congress ESMO. Lissabon, 1994. -P.l 19-127.

65. A randomized prospective comparison of methotrexate with a combination of methotrexate, bleomycin and cisplatin in head and neck cancer / -S.E.Vogl et al. // Cancer. 1985. - Vol.56. - P.432-442.

66. A randomized phase II study comparing sequential versus simultaneous chemoradiotherapy in patients with unresectable locally advanced squamous cell cancer of the head and neck / P.Pinnaro et al. // Annals of Oncology. 1994. - Vol.5, № 6. -P.513-519.

67. A randomized trial of neoadjuvant versus concomitant chemotherapy versus radiotherapy alone in the treatment of stage IV head and neck squamous cell carcinoma / J.V.Salvajoli et al. // Eur. Arch. Otorhinolaryngol. 1992. -Vol.249, № 4. -P.211-215.

68. Bahnassy A. A., Zekri A-R.N. et al. Epstein-Barr viral infection in extranodal lymphoma of the head and neck: correlation with prognosis and response to treatment. Histopathology vol'. 48, 2006, p.516-528.

69. Bataini JP et al. Primary radiotherapy of squamous cell carcinoma of the oropharynx and pharyngolarynx: tentative multivariate modeling system to predict the radio curability of neck nodes. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 14: 1988, 635-642. '

70. Bernier J. Alteration of radiotherapy fractionation and concurrent chemotherapy: a new frontier in head and neck oncology? Nature Clinical Practice Oncology. Yune 2005 vol 2 no 6. 305-306.

71. Bonner J.A. et al. Radiotherapy plus cetuximab for squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med. Feb. 9, 2006;354: 567-78.

72. Bourhis J. et al. Hyperfractionated or accelerated radiotherapy in head and neck cancer: a meta-analysis. Lancet. Aug. 17, 2006;368:843-54.

73. Bourhis J., A. Etessami et al. New trends in radiotherapy for head and neck cancer. Annals of Oncology 16 (Supplement 2): ii255-ii257, 2005.

74. Bouzid M., Djennaoui D., Dubreuil C., et al. Epstein-Barr virus genotypes in NPC biopsies from North Africa. Int J Cancer 1994; 56:468-73.

75. Briggs A., Gray A. Using cost effectiveness information // BMJ.- 2000.-Vol.320,№7229.-P.246.

76. Brizel D.M. et al Hyperfractionated irradiation with or withhout concurrent chemotherapy for locally advanced hear and neck cancer. N. Engl: J. Med. — 2000 -338:1798-1804.

77. Brown M.L. The national economic burden of cancer. PNatl Cancer Inst* 1990; 82(23): 1811-4.

78. Burgos J.S. Involvement of the Epstein-Barr virus in the- nasopharyngeal carcinoma pathogenesis. Med Oncol. 2005; 22(2): 113-21.

79. Cancer statistics / S.N.Landis et al. // CA Cancer J. Clin. 1999. - Vol.49. - P.8-31.

80. Carol M., Disease Activated Radiation Therapy: Boron Neutron Capture Therapy. Deja Vu, The plenary report at The 11-th World Congress on Neutron Capture

81. Therapy, Official Program, Westin Hotel-Boston, MA, USA, October 11-12, 2004.

82. Carcinoma of the tonsil: A retrospective analysis of prognostic factors / F.Oreggia et al. // Arch.Otolaryngol. 1983. - № 10. - P.305-309.

83. Cervellino J. C. Ifosfamide and mesna for the treatment of advanced squamous cell head and neck cancer / J.C.Cervellino, C.E.Aranjo, C.Pirisi // Oncology. — 1991.-Vol.48.-P.89-92.

84. Cervical nodal metastases from occult primary: undifferentiated carcinoma versus squamous cell carcinoma / C.C.Tong et al. // Head Neck. 2002. - Vol.24, № 4. -P.361-369.

85. Chan AT, Lo YM, Zee B et al. Plasma Epstein-Barr virus DNA and residual disease after radiotherapy for undifferentiated nasopharyngeal carcinoma. J Natl Cancer Inst 2002; 94: 1614-1619.

86. Chemo-radiotherapy in advanced head and neck tumors. Personal experience / A.Buffoli et al. // Radiol. Med. (Torino). 1992. - Vol.83, № 5. - P.636-640.

87. Chemoradiotherapy: emerging treatment improvement strategies / L.Milas et al. //HeadNeck. -2003. Vol.25, № 2. - P. 152-167.

88. Chemotherapy in head and neck cancer / M.Merlano // Eur. J. Cancer. B. Oral.

89. Oncol. 1994. - Vol.30B, № 5. - P.283-289.

90. Choosing a concomitant chemotherapy and radiotherapy regimen for squamous cell head and neck cancer: A. systematic review of the published literature withsubgroup analysis / G.P.Browman et al. // Head Neck. 2001. - Vol.23, № 7. -P.579-589.

91. Cisplatin and 5-fluorouracil as neoadjuvant chemotherapy: Predicting response in head and neck squamous cell cancer / H.M.Wang et al. // J.Formosan Med.

92. Association. -1995. -Vol.94, № 3.-P.87-94.

93. Cisplatin and 5-fluorouracil infusion in patients with recurrent and disseminated epidermoid cancer of the head and neck / J.A.Kish et al. // Cancer. -1984.-Vol.53.-P.1819-1824.

94. Cisplatin and 5-FU infusion chemotherapy in advanced, recurrent cancer of the head and neck: An Eastern Cooperative Oncology Group Pilot Study / K.M.Rowland et al. // Cancer Treat. Rep. 1986. - Vol.70. - P.461-464.

95. Cisplatin, fluorouracil and leucovorin. Increased toxicity without improved response in squamous cell head and neck cancer / D.G.Pfister et al. // Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg. 1994. - Vol. 120, № 1. - P.89-95.

96. Clinical results of treatment of oral malignant tumors with UFT / H.Mukai et al. // Clin. Studies. 1985. - Vol.62. - P.303-307.

97. Clinical pharmakinetics of 5-fluorouracil and it's metabolites in plasma, urine and bile / H.Glen et al. // Cancer Research. 1987. - Vol.47, № 8. - P.2203- , 2206.

98. Clinical results of docetaxel and 5-fluorouracil in metastatic/recurrent squamous cell carcinoma of the head and neck / N.Tubiana-Mathieu et al. // Abstracts and Proceedings from ECCO. Vienna, 1999. - Abstr.604.

99. Cochet C, Martel-Renoir D, Grunewald V. et al. Expression of the Epstein-Barr virus immediate early gene, BZLF1, in nasopharyngeal carcinoma tumor cells. Virology 1993; 197: 358-65.

100. Cohen J.I. Epstein Barr virus infection. N. Engl. J. Med. 2000. 343: 481492.

101. Combination of mitomycin, vindesine, and cisplatin in the treatment of head and neck squamous cell carcinoma / S.Leyvraz et al. // Cancer Treat. Rep. -1987. — Vol.71. -P.81-82.

102. Combined chemotherapy and radiation therapy in advanced inoperable squamous cell carcinoma of the head and neck. The final report of a randomized trial / M.Merlano et al. // Cancer. 1991. - Vol.67, № 4. - P.915-921.

103. Compassionate use of a 5-HT3-receptor antagonist tropisetron in patients refractoty to standart antiemetic treatment / H.Bleiberg et al. // Drugs. 1992. -Vol.43, (suppl.3). -P.27-32.

104. Concomitant chemoradiotherapy as primary therapy for locoregionally advanced head and neck cancer / E.E.Vokes et al. // Journal of Clinical Oncology. 2000. - Vol.18, № 8. - P. 1652-1661.

105. Concomitant twice-a-day radiotherapy and chemotherapy in unresectable head and neck cancer patients: A long-term quality of life analysis / N.Magne et al. // Head Neck. 2001. - Vol.23, № 8. - P.678-682.

106. Conley B. A. et al. Treatment of Advanced Head and Neck Cancer: What Lessons Have We Learned ? Journal of Clin. One. Vol. 24, No 7.-2006- pp. 1023-1025.

107. Daugaard G. Evaluation of nephrotoxicity secondary to cytostatic agents / G.Daugaard, U.Abildgaard // Clin. Rev. Oncol. Hemahol. 1995. - Vol.13. -P.215.

108. Decaussin G, Sbih-Lammali F, de Turenne-Tessier M. et al. Expression of BARF1 gene encoded by Epstein-Barr virus in nasopharyngeal carcinoma biopsies. Cancer Res 2000;60: 5584-8.

109. Dische S. et al. A randomized multicentre trial of CHART versus conventional radiotherapy in head and neck cancer. Radiother Oncol 44.1997.: 123-136.

110. Dobrowsky W. Influence of the hemoglobin on radiotherapy of the head and neck, retrospective analysis of three trials / W.Dobrowsky, J.Naude // Radiotherapy Oncology. 2000. - Vol.56, (suppl.l). - Abstr.329.

111. Dobrowsky W. et al. Continuous hyperfractionated accelerated radiotherapy with/without mitomycin C in head and neck cancers. Radiother Oncol. 57: 119124, 2000.

112. Docetaxel: An active drug for squamous-cell carcinoma of the head and neck / A.I.Dreyfuss et al. // Journal of Clinical Oncology. 1996. - Vol.14. - P.1672-1678.

113. EORTC trials on hyperfractionation and accelerated radiotherapy: results and impact on standard practice in head and neck cancers / J.H.Horiot et al. // Balkan Congress of Oncology. Athens, 1996. - P.215-223.

114. Fahraeus R, Fu HL, Ernberg I, Finke J, Rowe M, Klein G, et al. Expression of Epstein-Barr virus-encoded proteins in nasopharyngeal carcinoma. Int. J. Cancer 1988;42:329-38.

115. Fein D.A.,Mendenball W.M., Parsons J.T. et al. Carcinoma of the oral tongue: A comparison of results and complications of treatment with RT and/or surgery// Head Neck.-1994.-Vol. 16.-P.358-365.

116. Forastiere A. A. Taxoids in head and neck cancer: the American approach /

117. A.A.Forastiere // Acta. Otorhinolaryngol. Belg. 1999. - Vol.53, № 3. - P.253-257.

118. Final report of a phase II evaluation of paclitaxel in patients with advanced squamous cell carcinoma of the head and neck. An Eastern Cooperative Oncology Group Trial (PA 390) / A.A.Forastiere et al. // Cancer. 1998. - Vol.82. -P.2270-2273.

119. Fu K. K. Combined-modalite therapy for head and neck cancer / K.K.Fu // Oncology. 1997. - Vol. 11. - P. 1781 -1796.

120. Gemcitabine, cisplatin, and radiotherapy in squamous cell carcinoma of the head and neck / M.Merlano et al. // Proceedings American Society of Clinical Oncology. 1997. - Vol.16. - Abstr. 1445.

121. Giannessi P.G. A phase I.study of day 1 and 8 every three weeks docetaxel infusion. European Journal of Cancer Supplements; Vol. 1, No. 5, September 2003, page SI76.

122. Gilligan KJ, Rajadurai P, Lin JC, Busson P, Abdelhamid M, Prasad U, et al. Expression of the Epstein-Barr virus BamHI A fragment in nasopharyngeal carcinoma: evidence for a viral protein expressed in vivo. J Virol 1991; 65: 6252 — 9.

123. Green M. D. Phase II of 10-EDAM in patients with squamous cell carcinoma of the head and neck, previously untreated with chemotherapy / M.D.Green, P.Sherman, J.Zalcberg // Investigation of New Drugs. 1992. - Vol.10. -P.31-34.

124. Head and neck cancer / E.E.Vokes et al. // N. Engl. J. Med. 1993. -Vol.328, №3.-P. 184-194.

125. Heras L. et al. Induction chemotherapy (CT) followed by hyperfractionated radiation therapy (HFRT) in unresectable squamous cell carcinoma of the headand neck. Experience with an institutional protocol. // European Journal of Cancer

126. Supplements; Vol. 1, No. 5, September 2003, page S43.

127. High-dose folinic acid and 5-fluorouracil plus cisplatin on a weekly schedule in the treatment of advanced cancer of the head and neck / V.Gebbia et al. // J. Cancer Res. Clin. Oncol. 1992. - Vol. 118, № 6. - P.458-462.

128. Hill S.R., Mitchell A.S., Henry D.A. Problems with the interpretation of pharmacoe-conomic analyses // JAMA.- 2000.- Vol. 283, № 16.- P.2116-21.

129. Hitt MM, Allday MJ, Hara T, Karran L, Jones MD, Busson P, et al. EBV genes expression in an NPC-related tumor. EMBO J 1989; 8 : 2639-51.

130. Horiot J.C. et al. Hyperfractionation versus conventional fractionation in oropharyngeal carcinoma: final analysis of a randomized trial of the EORTC cooperative group of radiotherapy. Radiother Oncol 25: 1992, 231-241.

131. Huguenin P. et al. Concomitant cisplatin significantly improves locoregional control in advanced head- and neck cancers treated with hyperfractionated radiotherapy. J Clin Oncol 22: 4665-4673. 2004.i'

132. Ifosfamide in advanced epidermoid head and neck cancer / M.Martin et al. // Cancer Chemotherapy Pharmacology. 1993. - Vol.31, № 4. - P.340-342.

133. Improved survival in patients with head and neck cancer in the 1990s / A.S.Jones et al. // Clinical Otolaryngology. 1998. - Vol.23, № 4. -P:319-325.

134. Iossifova Y. Y. Awareness of people in Varna for risk factors for cancer. Annals of Oncology 13 (Suppl. 5): page 125.

135. Iro H. Phase III study with pirarubicin in pretreated progressive head-neck neoplasms / H.Iro, H.J.Konig // Laryngorhinootologie. 1990. - Vol.69, № 3. — P.131-134.

136. ICRU, REPORT 63, Nuclear Data for Neutron and Proton Radiotherapy and ~ for Radiation Protection, International Commission on Radiation Units and

137. Measurements, Bethesda, Maryland USA, 2000.

138. Jian Z. et al. Combination docetaxel, cisplatin, and 5-fluorouracil as induction chemotherapy for locally advanced head and neck cancer. European Journal of Cancer Supplements; Vol. 1, No. 5, September 2003, page S.47.

139. Johanesson M. Economics, pharmaceuticals and pharmacoeconomics / MJohanesson, B.D.O'Brein // Medical Decision Making. 1998. - № 18. - P.l-3. .

140. Karanikiotes C. et al. EBV-DNA in unfractionated whole blood specimens: of patients with EBV-related diseases and seropositive healthy individuals.European

141. Journal of Cancer Supplements; Vol. 1, No. 5, September 2003j page S. 184.

142. Konstantinos V. et al. HPV and EBV infection and their relation to apoptosis and angiogenesis related proteins in operable laryngeal carcinomas. Annals of Oncology 13 (Suppl. 5) 2001: page 130.

143. Kieff E, Rickinsonm A.B. Epstein-Barr virus and its replication. In Fields Virology, Fields BN, Knipe D.Mi, Howley P;M. (eds) 4th cdn, 2001, Vol; 2, pp2511 -2575. Philadelphia: Lippincott-Raven.

144. Laramore G. E. Tumors of Head and Neck / G.E.Laramore, M.D.Coltrera, J.H.Karen // Rubin Ph. Clinical Oncology / Ph.Rubin. 8-th ed. - Philadelphia: W.B.Saunders compani, 2001. - P.405-461.

145. Lefebvre J.L., Lartigau E., Kara A. et al. Oral cavity, pharynx and larynx cancer // Prognostic Factors in cancer 2 ed. / Ed. Gospodarowicz M.K. et al. — New York: A. John Wiley and sons, 2001. -P. 151-166.

146. Lexchin J., Bero L., Djulbegovic B., Clark O. Pharmaceutical industry sponsorship and research outcome and quality: systematic review // BMJ.- 2003.- Vol. 326.-P. 1167-1176.

147. Licitra L.F., Lokati L., Bareggi C. et al. Low incidence of distant metastases in patient withadvanced oro- and hypopharyngeal cancer undergoing primary chemotherapy (PCT) followed by concomitant chemoradiation //ASCO/-2002.-p.2552.

148. Lo Y.M., Leung S.F, Chan L.Y.S. Ïet al. Plasma cell-free Epstein-Barr virus DNA quantitation in patients with nasopharyngeal carcinoma: correlation with clinical staging. Ann NY Acad Sei 2000; 906: 99-101.

149. Lomax A.J., Bortfeld T., Goitein G., Debus J., Dykstra C., Tercier P-A., Coucke P.A., Mirimanoff R.O., Radiotherapy and Oncology, 1999,Vol. 51 (3) pp. 257-271.

150. Luka J, Deeb Z.E., Hartman D.P. et al. Detection of antigens associated with Epstein-Barr virus replication in extracts from biopsy specimens of nasopharyngeal carcinomas. J. Natl. Cancer Inst. 1988; 80: 1164-7.

151. McLaughin M.P., Mendenball W.M., Million R.R. et al. Oral Cavity, Cancers // Clinical radiation oncology/ Ed. Gunderson L.L. and Tepper J.E. — New York: Churchill Livingstone.2000. -P.428-453.

152. McCombs J. S. Pharmacoeconomics: what is it and where is it going? /

153. J.S.McCombs // American Journal of Hypertension. 1999. - Vol.11. - P.112119.

154. Metastatic squamous cell carcinoma of the neck from an unknown primary: management options and patterns of relapse / S.Iganej et al. // Head Neck. — 2002. Vol.24, № 3. - P.236-246.

155. Methods for the Economic Evaluation of Health Care Programs / M.F.Drummond. Second Edition, Oxford, 1997. - 127 p.

156. Mornson W.H., Garden A.S., Ang K.K. Oropharyngeal Cancer // Clinical radiation oncology / Ed. Gunderson L.L. and Tepper J.E. New York: Churchill Livingstone. 2000. - P.454-470.

157. Murrah V.A. Virus and Oral Cancer. // Oral Oncology. 1995. - V. IV. - P. 231-235.

158. Mullins C. D. Emerging standardization in pharmacoeconomics comment. / C.D.Mullins, S.Ogilvie // Clinical Therapeutics. 1998. - № 6. - P.194-202.

159. Nakatsuka S, Yao M, Hoshida Y. et al. Pyothorax-associated lymphoma: a review of 106 cases. J. Clin. Oncol. 20. 2002. : 4255-4260.

160. Neoadjuvant Paclitaxel and Carboplatin Chemotherapy for Organ Preservation in Advanced Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck / G.Schwartz et al. // Proceedings American Society of Clinical Oncology. 1999. - Vol.18. -P.157.

161. Nguyen N. P. Combined chemotherapy and radiation in the treatment of locally advanced head and neck cancers / N.P.Nguyen, S.Sallah // In Vivo. — 2000. — Vol.14, № 1. -P.35-39.

162. Open labeb, multi-centre phase II study of raltitrexed ("Tomudex") in patients with inoperable squamous cell carcinoma of head and neck / S J.Clarke et al. // Annals of Oncology. 2000. - Vol.11, № 2. - P.239-241.

163. Oral Cavity, Pharynx and Larynx Cancer / J.L.Lefebvre et al. // Gospodarowicz M.K. Prognostic Factors in Cancer / M.K.Gospodarowiczet al.. -2-th ed. New York: A.John Wiley and sons, 2001. -P.151-166.

164. Ota K. Report on natio.wide pooled data and cohort investigation in UFT phase II study / K.Ota, I.Taguchi, K.Kimura // Cancer Chemotherapy and Pharmacology. 1988. - Vol.22. - P.333-338.

165. Paclitaxel, cisplatin, and 5-fluorouraciI for patients with advanced or recurrent squamous cell carcinoma of the head and neck / M.Hussain et al. // Cancer. — 1999. Vol.86, №11. - P.2364-2369.

166. Parkin DM et al.(1992) Cancer incidence in five continents, vol": 6. Lyon: IARC.

167. Pericot J., Escriba J.M., Valdes A. et al. Survival evaluation of-treatment modality in squamous cell carcinoma of the oralcavity and oropharynx // J. Cranio-maxillofacial Surg. 2000. - Vol. 28 (1). - P. 49-55.

168. Phase II study of edatrexate in advanced head and neck cancer / J.P.Kuebler et al. // Investigation of New Drugs. 1994. - Vol. 12, № 4. - P.341-344.

169. Phase I' and pharmacological study of two schedules of edatrexate combined with cisplatin in adults with solid tumors / D.G.Pfister et al. // Proceedings American Society of Clinical Oncology. 1996. - Vol.15. - P.1569.

170. Phase II trial of ifosfamide in recurrent and metastatic head and neck cancer / J.M.Buesa et al. // Annals of Oncology. -1991. Vol.2, № 2. -P.151-152.

171. Phase II trial of vindesine in advanced squamous cell cancer of the head and neck / S.E.Vogl et al. // Cancar Treat. Rep. 1994. - Vol.68. - P.559-560.

172. Phase II study of UFT for head and neck cancer / Y.Inuyama et al. // Japan

173. Journal of Cancer Chemotherapy. 1985. - Vol.12. - P.479-484.

174. Phase II trial of oxaliplatin (L-OHP) in advanced, recurrent and/or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck / M.Degardin et al. // European Journal of Cancer. 1996. - Vol.32B. - P.278-279.

175. Phase I-II study of pegulated liposomal cisplatin (SPI-077™) in patients with inoperable head and neck cancer / K.J.Harrington et al. // Annals of Oncology. -2001. Vol. 12, № 4. - P.493-496.

176. Phase II evaluation of OSI-774, a potent oral antagonist of the EGFR-TK in patients with advanced squamous cell carcinoma of the head and neck / N.N.Senzer etal. //Proceedings American Society of Clinical Oncology. -2001. Vol.20. - Abstr.6.

177. Phase I-II study of paclitaxel/cisplatin as first-line therapy for locally advanced head and heck cancer / R.Hitt et al. // Seminars in Oncology. 1997. - Vol.24. -P. 19-24.

178. Phase I-II study with docetaxel, cisplatin and 5-fluorouracil in patients with locally advanced inoperable squamous cell csrcinoma of the headland neck / D.Schrijvers et al. // Abstracts and Proceedings from ECCO. Vienna, 1999. — Absrt.614.

179. Phase III trial of initial chemotherapy in stage III or IV head and neck cancers: a study by the Gruppo di Studio sui Tumori della Testa e del Collo / A.Paccagnella et al. // J. Natl. Cancer. Inst. 1994. - Vol.86. - P.265-272.

180. Phase I/II trial of radiation with chemotherapy "boost" for advanced squamous cell carcinomas of the head and neck: toxicities and responses / A.S.Garden et al. // Journal of Clinical Oncology. 1999. - Vol.17, № 8. - P.2390-2395.

181. Phase II study of combination cisplatin, docetaxel and eriotinib in patients with metastatic/recurrent head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) / E.S. Kim, B.S. Glisson et al. // Abstract 5521, ASCO. 2006.

182. Pilot trial of concomitant chemotherapy with paclitaxel and split-course radiotherapy for very advanced squamous cell carcinoma of head and neck / O.Feher et al. // Head Neck. 2002. - Vol.24, № 3. - P.228-235.

183. Pinto L.H., Canary P.C., et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1991. -Vol.2l.-P 557-562

184. Pivot X, Phase I and pharmacokinetic study of capecitabine and cisplatin in head and neck cancer patients. European Journal of Cancer Vol 37, Suppl. 6, October 2001, page 73.

185. Pignon J. P. et al. Chemotherapy addet to locoregional treatment for head and neck scumous-cell carcinoma : three meta-analyses of updated individual date. MACH-NC Collaborative Group // Lancet.-2000.-Vol.355.-P. 949-955.

186. Pradier O., Ambrosch P. Hyperfractionated irradiation with concurrent chemotherapy (Carboplatinum) for locally advanced head and neck cancer. European Journal of Cancer Vol 37, Suppl. 6, October 2001, page 107.

187. Prognostic factors of simultaneous chemoradiotherapy and surgery in advanced cancer of the oral cavity and oropharynx / J.Giralt et al. // Radiotherapy in Oncology. 2000. - Vol.56, (suppl. 1). - Abstr.586.

188. Prolonged continuous infusion of carboplatin and concomitant radiotherapy in advanced head and neck. A phase L study / G.Ausili-Cefaro et al. // American Journal of Clinical Oncology. 1995. - Vol.18, № 3. -P.273-276.

189. Raab-Traub N, Flynn K. The structure of the termini of the Epstein-Barr virus as a marker of clonal cellular proliferation. Cell 1986; 47: 883-9.

190. Radiotherapy in Cancer Management, A practical manual, University Press,1. Cambridge, 1997, 335 P.

191. Racial differences in risk of oral and pharyngeal cancer: Alcohol, tobacco, and other determinants / G.L.Day et al. // J. Natl.Cancer. Inst. 1993. - Vol.85. -P.465-473.

192. Randomized trial of radiation therapy versus concomitant chemotherapy and radiation therapy for advanced stage oropharynx carcinoma / G.Calais et al. // J. Natl. Cancer. Inst. 1999. - Vol.91. -P.2081.

193. Results of two randomized trials comparing nolatrexed (Thymitad™) versus-methotrexate in patients with recurrent head and neck cancer / X.Pivot et al. // Annals of Oncology. 2001. - Vol. 12, № 11. - P. 1595-1599.

194. Rickinson AB, Kieff E. Epstein-Barr virus. In: Knipe DM, Howley PM, editors. Virology. 4th ed. New York: Lippincott Williams and Wilkins; 2001. p. 2575-628.

195. Rieselbach R. E. Renal diseases induced by antineoplastic agents /

196. R.E.Rieselbach, M.B.Garnic // Schrier R. W. Diseases of the Kidney // R.W.Schrier, C.W.Gottschalk.- 1993.-P. 1165-1186.

197. Role of paclitaxel, ifosfamide, and cisplatin in patients with recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck / D.M.Shin et al. // Seminars in Oncology. 1998. - Vol.25, (suppl.4). - P.40-48.

198. Salvage treatment for recurrent squamous cell carcinoma of the oral cavity / G J.Schwartz et al. // Head Neck. 2000. - Vol.22, № 1. - P.34-41.

199. Saunders M.I. et al. Experience with CHART // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.-1991- Vol.21.-P.871.

200. Sbih-Lammali F, Berger F, Busson P, Ooka T. Expression of EBV DNAase in the tumour cells of nasopharyngeal carcinoma. Virology 1996; 222: 64-74.

201. Schneider M. Chemotherapy of epidermoid cancer ■ of the oropharyngeolaryngeal region / M.Schneider // Rev. Prat. 1995. - Vol.45, № 7. -P.839-842.

202. Sheino N. et al. Dose Calculations in "Dose-Supplementary" Therapy of Cancer, 11-th World Congress ot Neutron Capture Therapy, 11-15 October 2004, Boston, MA, USA, Abstracts, p. 48.

203. Shibata D, Weiss LM. Epstein-Barr virus-associated gastric adenocarcinoma. Am J Pathol 1992;140:769-74.

204. Simultaneous radiochemotherapy in the treatment of inoperable, locally advanced head and neck cancers. A single-institution study / G.Franchin et al. // Cancer. 1995. - Vol.75, № 4. - P. 1025-1029.

205. Simultaneous radiochemotherapy with carboplatin in patients inoperable advanced stage III and IV head and neck tumors / R.Mucke et al. // Strahlenther. Oncol. 1999. - Vol.175, № 5. p.213-217.

206. Skladowski K. et al. Randomized clinical trial on 7 day continuous- accelerated inadition (CAIR) of head and neck cancer- leport on 3-year tumor control and normal tissue toxicity // Radiother. Oncol.-2000- Vol.55. P. 101-110.

207. Staar S. et al. Benefits and toxicities of accelerated radiochemo- versus accelerated radiotherapy in advanced head and neck cancer Results of a German randomized study. European Journal of Cancer Vol 37, Suppl. 6, October 2001,page 38.

208. Steward D. Doxorubicin plus metronidazole in the treatment of recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck / D.Stewart, M.C.Cripps, A.Lamothe // American Journal of Clinical Oncology. 1993. -Vol.16, № 2.-P.l 13-116.

209. Stocher M, Leb V, Bozic M, et al. Parallel detection of five human herpes virus DNAs by a set of real-time polymerase chain reactions in a single run. J. Clin. Virol. 2003. 26: 85-93.

210. Stuschke M. Hyper-fractionated radiotherapy of human tumors: overview ofthe randomized clinical trials / M.Stuschke, H.D.Thames // Int. J. Radiat. Oncol.

211. Biol. Phys. 1997. - Vol.37. - P.259-267.

212. Takada K. Epstein-Barr virus and gastric carcinoma. EBV Report 1999; 6: 95— 100.

213. The role of tobacco, alcohol use, and body mass index in oral and pharyngeal cancer / G.C.Kabat et al. // International Journal of Epidemiology. — 1994. —1. Vol.23.-P.l 137-1144.

214. The effect on cell phenotype of a mutagenic peptide of the herpes simplex virus type 1. / Das S.M., Murrah V.A., Zhang S. et al. // Eur. J. Cancer. 1994. -V. 31B-№1 - (In press).

215. The use of carboplatin and paclitaxel with daily radiotherapy in patients with locally advanced squamous cell carcinomas of the head and neck / M.Suntharalingam et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2000. - Vol.47,1. -P.49-56.

216. Thompson MP, Kurzrock R (2004) Epstein-Barr virus and cancer. Clin Cancer Res 10: 803-821.

217. Thorley-Lawson DA. Epstein-Ban- virus. In: Cantor H, editor. Sampter'simmunologic diseases. New York: Williams and Wilkins; 2001. p. 970-85.

218. Thorley-Lawson David A. EBV the prototypical human tumor virus—-just how bad is it? J. Allergy Clin. Immunol 2005;116:251-61.

219. Tonato M. Management of nausea and vomiting / M.Tonato, F.Roila, A.Del Favero // J.Klastersky Handbook of supportive care / J.Klastersky, S.C.Schimpff, H.J.Senn. New York, Basel, Hong Kong: Mersel Dekker Inc., 1995. - P.99-123.

220. Tugizov SM, Berline JW, Palefsky JM. Epstein-Barr virus infection of polarized tongue and nasopharyngeal epithelial cells. Nat. Med . 2003;9: 307-14.

221. Van Den Brande J. A phase II feasibility study of concurrent radiotherapy and gemcitabine for patients with cancer of the head and neck.// European Journal of Cancer Supplements; Vol. 1, No. 5, September 2003, page S.46.

222. Vermorken J. B. Medical treatment in head and neck cancer. Annals of Oncology 16 (Supplement 2): 258-264, 2005.

223. Volling P. The status of sequential chemo-/radiotherapy in inoperable head and neck cancers. Personal results and review of the literature / P.Volling // HNO. — 1991. Vol.39, № 7. - P.254-259.

224. Wheeler R. H. Chemotherapy of patients with recurrent head and neck cancers / R.H.Wheeler // C.Jacobs Carcinomas of the Head and Neck: Evaluation and Management / C.Jacobs et al.. Boston, Kluwer Academic Publishers. -1990. -P.171-193.

225. Young L.S., Rickinson A.B. Epstein-Barr virus: 40 years on. Nat. Rev. Cancer 4. 2004: 757-768.

226. Yu M.C., Yuan J.M. Epidemiology of nasopharyngeal carcinoma. Semin apy for EBV-associated malignancies. Leuk Lymphoma 2005; 46: Cancer Biol. 2002;12:421-9. 1-10.

227. Zhang Y. Transcriptional profiling of Epstein-Barr virus (EBV) genes and host cellular genes in nasal NK/T-cell lymphoma and chronic active EBV infection. British Journal of Cancer (2006) 94, 599-608.

228. Zur Hausen A, Brink AA, Craanen ME, Middeldorp J, Meijer CJ,van den Bru le AJ. Unique transcription pattern of Epstein-Barr virus (EBV) in EBV-carrying gastric adenocarcinomas: expression of the transforming BARF-1 gene. Cancer Res 2000; 60: 2745-8.