Лучевая терапия местнораспространенного рака шейки матки (оптимизация лечения, факторы прогноза) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.13, доктор медицинских наук Кравец, Ольга Александровна

• Кравец, Ольга Александровна
• доктор медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Кравец, Ольга Александровна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. Обзор литературы.

1.1 Внутриполостная лучевая терпия.

1.2 Дистанционная лучевая терапия.

1.3 Радиобиологические аспекты внутриполостной лучевой терапии.

1.4 Результаты лучевой терапии рака шейки матки по данным литераТУРЫ.

1.5 Химиолучевая терапия.

1.6 Факторы прогноза в лечении рака шейки матки.

ГЛАВА II. Техническое обеспечение и методы лучевой терапии.

2.1. Методики дистанционной лучевой терапии.

2.2. Методика внутриполостной лучевой терапии.

2.2.1. Аппаратура.

2.2.2. Топометрическая подготовка больных к внутриполостной лучевой терапии.

2.2.3. Дозиметрическое планирование внутриполостного облучения больных раком шейки матки.

2.3. Радиобиологические аспекты.

2.4. Методики лечения.

ГЛАВА III. Собственные исследования.

3.1. Статистический анализ исследуемого материала.

3.2. Анализ клинического материала.

3.3. Анализ методов лечения.

3.4. Непосредственные результаты сочетанной лучевой терапии.

3.5. Отдаленные результаты сочетанной лучевой терапии.

3.6. Ранние и поздние лучевые повреждения.

-33.7. Результаты химиолучевой терапии.

ГЛАВА IV. Прогностическое значение отдельных количественных параметров клеток рака шейки матки.

4.1. Методика лазерной ДНК-проточной цитофлуорометрии.

4.2. Количественные показатели клеток опухоли при раке шейки матки, полученные с помощью лазерной ДНК-проточной цитофлуорометрии.

4.3. Результаты выживаемости больных РШМ в зависимости от пло-идности опухоли.

4.4. Результаты выживаемости больных РШМ в зависимости от значений ИДНК.

4.5. Результаты выживаемости больных РШМ в зависимости от числа клеток в S фазе.

4.6. Результаты выживаемости больных РШМ в зависимости от значений индекса пролиферации. 1 $

4.7. Результаты лучевой терапии больных РШМ в зависимости от степени морфологической дифференцировки опухоли и плоидно

ГЛАВА V. Многофакторный анализ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Лучевая терапия местнораспространенного рака шейки матки (оптимизация лечения, факторы прогноза)»

Актуальность темы

Для практического здравоохранения России проблема лечения рака шейки матки (РШМ) приобретает социальное значение. Это обусловлено сохраняющейся тенденцией роста заболеваемости первичным РШМ, высокой частотой рецидивов и неизлеченности, ведущие к летальному исходу больных после специализированного лечения.

Несмотря на достигнутые успехи в диагностике РШМ, в настоящее время в России до 40% женщин обращаются за медицинской помощью уже с распространенной III—IV стадией этого заболевания [10, 65, 83].

Средний возраст больных РШМ составляет 50 - 69 лет, но в последние годы отмечается увеличение частоты выявления различных форм РШМ у женщин молодого возраста 15 - 39 лет и занимает 1-е ранговое место (19,2% по данным на 2007 г.), являясь основной причиной смерти в этой возрастной группе [10].

Единственным методом лечения больных РШМ запущенных форм является лучевая терапия, которая по данным онкологической службы России на 2007 год использовалась у этой категории больных до 50% случаев [10].

По опубликованным сведениям отечественной и зарубежной литературы, пятилетняя выживаемость, пациентов РШМ достигает 50% и варьирует от 15% до 80% в зависимости от степени распространения опухолевого процесса, т.е. достаточно большой процент больных умирает от дальнейшего прогрессировать заболевания [И, 20, 71, 72, 73, 108, 137, 195, 220, 226].

Актуальность проблем лучевой терапии регулярно обсуждаются на съездах онкологов и радиологов стран СНГ и Всероссийских съездах рентгенологов и радиологов, среди которых отмечены: ✓ необходимость повышения эффективности лечения больных с локальными, местнораспространенными и генерализованными формами опухолей за счет разработки новых технологий лучевой терапии; целесообразность поиска прогностических факторов, позволяющих приблизиться к индивидуальному планированию лучевой терапии; необходимость разработки новых технологий контактных методов облучения; обеспечение гарантии качества лучевой терапии в радикальных программах лечения; необходимость использования современных технологий лучевой терапии на существующем радиотерапевтическом оборудовании в сочетании с радиомодификаторами и химиотерапией.

Современная радиационная онкология характеризуется разработкой и совершенствованием различных способов повышения эффективности лечения онкологических больных. За последние десятилетия произошло значительное совершенствование методов дистанционного облучения: использование высокоэнергетического излучения, создание новых систем топометрической подготовки и контроль за воспроизведением сеанса облучения.

Современные технологии позволяют использовать конформную лучевую терапию: с помощью новейших линейных ускорителей осуществляется больший контроль над тем, как позиционируются коллиматоры с использованием компьютерного управления ими. Создается возможность перемещения формирующих поле блоков многолепесткового коллиматора. Компьютерное управление положением большого количества узких, плотно прилегающих друг к другу лепестков дает возможность генерировать поле необходимой формы. Это позволяет моделировать оптимальный облучаемый объем, включает в себя трехмерные расчеты дозного распределения с учетом индивидуальных особенностей опухолевого процесса и анатомии больного на основе данных компьютерной томографии.

Совершенствование аппаратуры для контактного облучения, производства различных радионуклидов, таких как кобальт (60Со), цезий (137Сб), а в последние десятилетия — иридий (1921г), привели к развитию методов контактного облучения, позволяющих подводить высокие дозы к ограниченному объему ткани за предельно короткое время. Модернизация все шире используемого метода автоматизированного последовательного введения радиоактивных источников (remote afterloading) позволила упростить сам метод лечения, сделать внутриполостной метод лучевой терапии более доступным и главное - более эффективным по непосредственным и отдаленным результатам лечения больных онкогинекологическим раком, и в частности РШМ. Также современные успехи лучевой терапии РШМ обусловлены во многом большими достижениями клинической радиобиологии, клинической дозиметрии, высоким научно-техническим уровнем топометрической подготовки и воспроизведения результатов лечения. Вместе с тем, не удалось серьезно улучшить результаты лечения и путем развития таких направлений, как применение электроноакцепторных соединений, радиосенсибилизирующих гипоксические клетки опухоли, использование локальной гипертермии, облучение в условиях гипоксии.

Оснащение необходимым оборудованием и радиотерапевтической аппаратурой составляет материально-техническую основу метода внутриполостной лучевой терапии по принципу remote afterloading. Одной из важных задач является выбор предпочтительного радионуклида, поскольку использование источников для контактного облучения зависит от физического состояния радиоактивного материала, его механической прочности, его размеров и времени полураспада.

Ответственным этапом планирования внутриполостного облучения больных РШМ является обоснование и выбор способа фракционирования дозы излучения, что особенно важно в современных условиях, когда наряду с использованием методик облучения малой мощностью дозы ( Cs), применяется высокая мощность (60Со, 1921г) [23, 24, 34, 35, 82, 131, 183, 184, 213].

Основная задача планирования лучевой терапии заключается в выборе такого дозиметрического плана и схемы фракционирования дозы во времени, использование которых позволит наилучшим образом решить проблему воздействия на опухолевый очаг и сведет к минимуму возможность возникновения необратимых лучевых осложнений в нормальных органах и тканях.

Зависимость биологического эффекта гамма - излучения от мощности дозы была показана Hall в 1972г. [136], который на основе анализа большого количества радиобиологических данных построил соответствующие фундаментальные кривые. Вопросы количественной оценки коррекции дозы излучения в зависимости от мощности дозы являются весьма актуальными. В настоящее время существуют различные математические модели радиобиологического планирования, широко распространенные в отечественной и зарубежной практике [13,90, 110, 187,211,216].

В современной мировой научной литературе активно обсуждаются вопросы о преимуществах использования метода внутриполостного облучения с низкой/средней (LDR/MDR) или высокой мощностью дозы (HDR).

Определенные аспекты преимуществ применения источников высокой или низкой/средней активности при внутриполостном компоненте сочетанной лучевой терапии РШМ остаются спорными, особенно при лечении III стадии опухолевого процесса. Данные ряда рандомизированных проспективных и ретроспективных исследований показывают статистическую эквивалентность результатов лечения при использовании методик HDR и LDR при внутриполостном облучении, с точки зрения общей выживаемости пациентов, локального контроля, и поздних лучевых повреждений. Однако некоторые клиницисты отдают предпочтение методикам LDR в лечении больших объемов опухоли первичного очага [108, 135, 137, 159, 178,208,214, 215].

Таким образом, актуальность проблемы лечения местнораспространенного РШМ и необходимость повышения его эффективности делают обоснованным выбор наиболее рациональных схем фракционирования по заданным поглощенным дозам в опухоли при внутриполостной гамма-терапии источниками высокой активности.

Клиническая практика показывает, что у разных пациентов злокачественные опухоли одного морфологического типа, размера и локализации не одинаково реагируют на лучевую терапию, что проявляется разной степенью их регрессии - от полного излечения до прогрессировала во время лечения. Очевидно, это зависит от индивидуальной радиочувствительности. В последние годы выявление факторов прогноза неуклонно интегрируется в диагностический процесс, и характеристика опухоли становится неотъемлемой частью клинического диагноза. Среди используемых в настоящее время факторов прогноза РШМ наибольшее распространение имеют степень распространения опухолевого процесса, поражение регионарных лимфатических узлов, степень дифференцировки опухоли, а также сопутствующие изменения периферической крови в сочетании с нарушениями функции органов мочевыделительной системы, возраст, продолжительность курса лечения [3, 32, 102, 103, 169, 184, 193]. Анализ этих показателей, бузусловно, важен для планирования лечения, однако часто не дает возможности предсказать течение заболевания с необходимой точностью.

Применение в клинической практике количественных методик стало возможно благодаря внедрению метода лазерной ДНК-проточной цитофлуорометрии. Определяемое с его помощью плоидность клетки опухоли, соотношение клеток в различных фазах клеточного цикла, исключает субъективизм исследования и позволяет выявить особенности пролиферации и аномальное содержание ДНК в ядрах клеток при проведении лучевой терапии у больных РШМ [28].

Это дает основание полагать, что с помощью метода лазерной ДНК-проточной цитофлуорометрии возможно объективизировать цитологические критерии, провести количественную оценку изменений в клетках опухоли, происходящих в результате лучевой терапии и получить надежные прогностические количественные показатели. Проведение такого исследования представляется современным и актуальным.

Цель исследования

Повышение эффективности лечения больных раком шейки матки путем оптимизации сочетанной лучевой терапии за счет применения радиоактивных источников излучения (Кобальт-60, Цезий-13 7, Иридий-192) для внутриполостного компонента и использования современных методик планирования облучения, улучшение непосредственных и отдаленных результатов лечения, выявление прогностических факторов течения заболевания с помощью метода лазерной проточной ДНК-цитофлуорометрии.

Задачи исследования

1. Провести теоретическое обоснование и клиническую оценку принципов радиобиологического и дозиметрического планирования внутриполостной луг чевой терапии местнораспространенного рака шейки матки с использованием радиоактивных источников Кобальт-60, Цезий-13 7, Иридий-192 различной мощности дозы при сочетанном лучевом лечении.

2. Разработать методические подходы применения трехмерного планирования внутриполостного облучения с использованием источника Иридий-192 при лучевой терапии больных раком шейки матки.

3. Изучить частоту и выраженность проявления лучевых реакций при конформной лучевой терапии на линейном ускорителе и сравнить со стандартными видами дистанционного облучения в сочетанном лучевой терапии местнораспространенного рака шейки матки.

4. Провести сравнительный анализ эффективности сочетанной лучевой терапии рака шейки матки в условиях высокой (источники Иридий-192, Кобальт-60) и средней (источник Цезий-137) активности по непосредственным и отдаленным результатам лечения.

5. Оценить частоту, выраженность и характер проявления лучевых реакций и повреждений в зависимости от вида применяемого источника для внутриполостного облучения.

6. Проанализировать возможности применения химиолучевой терапии в сочетанном лучевом лечении местнораспространенного рака шейки матки с изучением непосредственных и отдаленных результатов, характера частоты лучевых реакций и повреждений.

7. Изучить плоидность, распределение клеток по фазам клеточного цикла, пролиферативную активность опухоли шейки матки и изменения этих показателей на фоне лучевой терапии с помощью метода проточной лазерной ДНК-цитофлуорометрии.

8. Сопоставить полученные данные количественных показателей клеточного цикла с клиническими факторами течения рака шейки матки в плане прогноза заболевания в зависимости от возраста больной, стадии заболевания, морфологического строения опухоли, степени ее дифференцировки, сроков выявления рецидива и метастазов после проведенного курса лучевой терапии.

Научная новизна исследования

Впервые при проведении сочетанной лучевой терапии у больных местно-распространенным раком шейки матки разработана и математически обоснована методика внутриполостного фракционированного облучения источниками Иридий-192 высокой активности. Изучены и внедрены в клиническую практику методические аспекты трехмерного планирования внутриполостного облучения с введением новых понятий и определений, а также методики конформного облучения при дистанционной лучевой терапии. Оценены непосредственные и отдаленные результаты лечения, а также частота, выраженность и характер проявления лучевых реакций и повреждений при сочетанной лучевой терапии на группах больных с применением источника Иридий-192 высокой активности для внутриполостного облучения по сравнению с ранее применяемыми источниками: Кобальт-60 и Цезий-137. Разработана методика химиолучевой терапии местнораспространенного рака шейки матки, изучены непосредственные, отдаленные результаты лечения, характер частоты лучевых реакций и повреждений. На большом клиническом материале с помощью метода лазерной проточной

ДНК-цитофлуорометрии впервые выполнено комплексное изучение количественных показателей клеток опухоли шейки матки и их изменения на фоне лучевой терапии, выявлена совокупность прогностических факторов рака шейки матки.

Практическая значимость работы

Разработанная методика внутриполостного фракционированного облучения источниками Иридий-192 высокой активности на аппаратах Микроселек-трон и ГаммаМгд Плюс при сочетанной лучевой терапии местнораспростра-ненного рака шейки матки является оптимальной и сопоставимой с ранее применяемыми методиками контактного облучения при использовании источников Кобальт-60 и Цезий-137.

Освоены и внедрены новые компьютерные технологии для внутриполостного облучения и конформной лучевой терапии, позволяющие улучшить результаты выживаемости больных местнораспространенным раком шейки матки без увеличения количества и выраженности лучевых повреждений.

Результаты исследования могут быть использованы практическими врачами в связи с постепенным внедрением в клиники современного технического оснащения в целях улучшения эффективности лучевой терапии и качества жизни у больных раком шейки матки.

Проведенная количественная оценка изменений в клетках опухоли, позволила рекомендовать использование метода лазерной ДНК-проточной цитоф-луорометрии в качестве дополнительного метода для определения прогностических количественных показателей при раке шейки матки: плоидности клеток опухоли, индекса пролиферации с одновременной оценкой их пропорции в различных фазах (в 1/0, 8, 02+М) клеточного цикла.

Совокупность таких прогностических факторов рака шейки матки, как стадия, возраст, морфологическая дифференцировка опухоли, плоидность, ИДНК, количество клеток в 8 фазе и их пролиферативная активность, должны быть включены в прогностический поиск для определения тактики лечения больных. В работе представлен диагностический алгоритм с учетом возраста больных и стадии заболевания. Альтернативой выбора адекватного лечения является разработанная методика химиолучевой терапии.

Внедрение в практику: разработанные методы сочетанной лучевой и химиолучевой терапии больных раком шейки матки внедрены в клиническую практику РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН.

Апробация работы: диссертация апробирована на совместной научной конференции с участием отдела радиационной онкологии, лаборатории клинической цитологии, паталогоанатомического отделения, хирургического отделения гинекологического, хирургического отделения опухолей женской репродуктивной системы, отделения клинической фармакологии и химиотерапии НИИ КО РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, состоявшейся 22 декабря 2009 года. Основные положения диссертации представлены на III, IV,V съездах онкологов и радиологов стран СНГ (Минск, 2004; Баку, 2006; Ташкент, 2008), на V Всероссийском съезде онкологов (Казань, 2000), Annual Brachytherapy Meeting GEC -ESTRO (Турция, 2002), научной конференции,, посвященной 85-летию со дня основания ЦНИРРИ МЗ РФ (Санкт-Петербург, 2003), Internetional Multidis-ciplinary Congress Eurogin (Франция, 2003), 29til European Congress of Cytology (Чехия, 2003), the 12th Internatinal Congress of Radiation Research (Австралия, 2003),VIII Российском онкологическом конгрессе (Москва, 2004), the 30й1 European Congress of Cytology (Греция, 2004), Всероссийском научном форуме «Ра-диология-2005» и «Радиология-2006» (Москва, 2005, 2006), II Евразийском конгрессе по медицинской физике и инженерии «Медицинская физика-2005» (Москва, 2005), IV съезде Украинского общества терапевтических радиологов и радиационных онкологов (Харьков, 2005), VI Всероссийском съезде онкологов (Ростов-на Дону, 2005), ESGO 14th Biennial Meeting (Турция, 2005), UICC World Cancer Congress 2006 (США, 2006), 16л International Congress of Cytology (Kaнада, 2007), 34 Европейский конгресс цитологов (Финляндия, 2008), UICC World Cancer Congress International Union Against Cancer (Женева, 2008).

По результатам исследования опубликовано 47 научных работ в отечественной и зарубежной печати.

Объем и структура диссертации: диссертационная работа изложена на 266 страницах машинописного текста, состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация иллюстрирована 64 рисунками и 40 таблицами. Список использованной литературы включает 83 публикации отечественных и 181зарубежных авторов.

Заключение диссертации по теме «Лучевая диагностика, лучевая терапия», Кравец, Ольга Александровна

ВЫВОДЫ:

1. Для достижения идентичности терапевтического эффекта у больных ра

60 137 192 ком шейки матки с помощью радиоактивных источников Со, Cs и Ir использована модель Теймса-Дейла для учета эффекта мощности дозы фракционированного внутриполостного облучения. Проведенные расчеты показали, что при контактном облучении источником 1921г получена оптимальная разовая доза за фракцию 7,5 Гр в режиме один раз в шесть дней четырьмя фракциями по сравнению с ранее применяемыми источниками 60Со (четыре фракции по 10 Гр) и 137Cs (четыре фракции по 12 Гр).

2. По данным объективного клинического исследования больных не получено различий в динамике резорбции опухоли при использовании радиоактивных источников высокой активности 60Со и 1921г, что подтверждает теоретические предположения о биологической тождественности применяемых режимов.

3. Планирование внутриполостного облучения с использованием источника 1921г в трехмерном изображении по величинам: D100, D90, характеризующие минимальную дозу в выбранном объеме; VI00 для GTV, HR-CTV объемов; Dlcc, D2cc для мочевого пузыря и прямой кишки, позволяет получить более точное распределение заданной дозы с адекватным охватом по объему мишени в среднем 78,7 ± 6,9 см3 в зависимости от геометрии расположения аппликаторов. При планировании изодозного распределения по ортогональным снимкам имеются лишь схематично рассчитанные отдельные контрольные точки (т. А и В) с полученной расчетной дозой в двух или трех плоскостях, контрольные точки в критических органах, не дающие объемного представления об облучаемой зоне.

4. При больших объемах опухолевого процесса трехмерное планирование t внутриполостного облучения с использованием источника 1921г позволяет адекватно оптимизировать дозное распределение для подведения заданной терапевтической дозы ко всему объему мишени и максимально снизить нагрузку на критические органы. С этой целью используются гистограммы доза-объем для определения равномерности дозного поля с учетом новых параметров в заданном объеме мишени, такие как СГУ, СТУ.

5. Планирование дистанционного облучения у больных местнораспростра-ненным раком шейки матки с использованием трехмерных изображений малого таза и фигурных конфигураций полей на линейном ускорителе с мультилифколлиматором позволяет оптимизировать форму и гомогенность дозного поля с учетом заданных объемов облучения (СТУ + СТУ), снизить или исключить из зоны риска окружающие ткани, точно воспроизводить программу облучения с помощью компьютерного управления, обеспечивая гарантию качества лучевой терапии. Частота проявления общей лучевой реакции (0,2%), лейкопении (0,5%), ранних лучевых энтероколитов (3,0%) меньше при конформной лучевой терапии по сравнению с конвенциальным облучением на линейном ускорителе (0,5%; 0,9% и 3,4%) и гамма-терапией (3,3%; 8,9% и 22,3%), соответственно.

6. Независимо от вида радиоактивного источника при внутриполостном облучении неудачи лечения больных раком шейки матки отмечены за счет генерализации опухолевого процесса: в первой (60Со) группе у 1,8% больных; во второй (137Сз) - у 1,5%; в третьей (1921г) — у 5,0%. Показатели пятилетней безрецидивной выживаемости у больных II стадии раком шейки матки в третьей (1921г) группе выше 74,2 ± 9,3% по сравнению с первой (б0Со) - 71,8 ± 4,5% и второй (,37Сз) - 54,8 ± 7,5% (р = 0,02). Общая пятилетняя выживаемость в возрасте старше 49 лет выше в первой (б0Со) и третьей (1921г) группах - 73,7 ± 4,6% и 88,4 ± 7,8% по сравнению с пациентками в возрасте до 49 лет — 58,7 ± 12,1% и 37,5 ± 28,6% соответственно (р = 0,06).

Результаты общей и безрецидивной пятилетней выживаемости больных III стадии трех изучаемых клинических групп статистически не различимы и составили в первой группе (60Со) — 49,2 ± 4,6% и 41,5 ±

-2304,7%, во второй (137Сз) - 59,2 ± 6,2% и 43,2 ± 6,3% и в третьей (1921г) -53,8 ± 9,0% и 45,2 ±7,4%, соответственно (р = 0,4 и р = 0,5). Пятилетняя безрецидивная выживаемость при III стадии у больных старше 49 лет выше по сравнению с молодыми женщинами первой (60Со) - 58,6 ± 5,8% и 38,1 ± 8,2% (р = 0,03) и второй (137Сз) групп 57,2 ± 9,3% и 37,2 ± 8,5% (р = 0,04), соответственно. В возрастной категории старше 49 лет пятилетняя безрецидивная выживаемость при III стадии выше во второй группе (137Сз) - 57,2 ± 9,3% по сравнению с третьей (1921г) - 44,4 ± 12,0% (р = 0,004).

1 о*)

Общая выживаемость у больных IV стадии выше в третьей ( 1г) группе -49,2 ± 15,6% по сравнению с первой (60Со) - 30,0 ± 11,0% и второй (137Сз) группами - 0% (р = 0,059).

7. Проведение сочетанной лучевой терапии с использованием внутриполо-стного облучения источником 1921г позволило снизить количество ранних лучевых циститов (3,4%) по сравнению с 137Сз - 7,5% и б0Со - 21,0%.

147

Применение Сэ, позволяет практически исключить возникновение ранних лучевых ректитов (1,6%), по сравнению с 1г192 (14,5%) и б0Со (23,0%). Количество и выраженность поздних повреждений мочевого пузыря

107

5,0%) и кишечника (8,0%) при использовании 1г сопоставимы с методиками контактного облучения 137Сб (6,6% и 8,0) и меньше по сравнению с б0Со (13% и 15,8%).

8. Анализ результатов показал, что химиолучевая терапия местнораспрост-раненного рака шейки матки позволяет улучшить продолжительность жизни больных только в первые годы наблюдения по сравнению с группой лучевой терапии. Общая выживаемость в течение года и трех лет составила 100% и 70,5 ± 8,9% по сравнению с 91,5 ± 4,7% и 68,2 ± 8,5%, соответственно (р = 0,004). Безрецидивная выживаемость, соответственно, в течение года 71,2 ± 7,8% и 64,5 ± 7,9%, но одинакова в течение трех лет 71,2 ± 7,8% и 52,7 ± 8,4% (р = 0,017).

9. Проведение химиолучевой терапии уменьшает частоту прогрессировать по сравнению с группой лучевой терапии (8,1% по сравнению с 21,6%), а также частоту выявления отдаленных метастазов (8,1% по сравнению с 16,2%). Токсичность сочетания двух лечебных методов умеренная.

10.При раке шейки матки метод лазерной ДНК-проточной цитофлуоромет-рии показал прогностическую значимость плоидности опухоли. Среди диплоидных опухолей общая и безрецидивная пятилетняя выживаемость выше и составила 68,4 ± 9,6% и 45,1 ± 11,0%, по сравнению с анеуплоид-ными новообразованиями - 45,4 ± 8,4% и 32,7 ± 7,2% (р < 0,05). Медиана выживаемости составила 39,7 мес. и 14,1 мес., соответственно. Частота рецидивов при анеуплоидных опухолях выше (24,0%) по сравнению с диплоидными (2,6%), р < 0,05.

11. Результаты выживаемости, а также сроки возникновения прогрессирова-ния у больных при раке шейки матки после проведения курса лучевой терапии зависят от исходного числа клеток в 8 фазе клеточного цикла и является независимым прогностическим признаком. При увеличении количества клеток в 8 фазе до начала лечения ухудшаются результаты общей и безрецидивной пятилетней выживаемости: среди анеуплоидных опухолей при значениях 8 < 7% - 57,2 ± 13,1% и 45,6 ± 11,3%; при 8 от 7 до 14% - 32,3 ± 10,3% и 18,2 ± 8,5% (р = 0,03 ир = 0,0006) соответственно; при 8 > 14% все больные умерли в течение первого года наблюдения. У диплоидных опухолей безрецидивная выживаемость составила при 8 < 7% - 74,7 ± 10,1%, а при 8 фазе 7% и более - 0% (р = 0,002).

12.Наиболее прогностически значимыми признаками у больных раком шейки матки оказались индекс пролиферативной активности в группе анеуплоидных опухолей и морфологическая дифференцировка плоскоклеточного рака независимо от плоидности. Пятилетняя безрецидивная выживаемость при анеуплоидных опухолях находится в прямой зависимости от исходного уровня индекса пролиферативной активности и составила при значениях менее 15% - 40,9 ± 9,8%, от 15% до 20% - 29,2 ± 14,5%, более 20% - 0% (р = 0,01). Снижение уровня этого показателя в процессе лучевой терапии явилась благоприятным фактором. Среди анеуплоидных и диплоидных опухолей наиболее агрессивное поведение отмечено при низкодифференцированном плоскоклеточном раке, где сроки прогресси-рования составили 16,6 ± 4,5 мес. и 15,9 ± 3,2 мес., а при плоскоклеточном неороговевающем раке - 13,2 ± 4,2 мес. и 7,8 ± 1,4 мес., соответственно (р = 0,08 ир = 0,05). Высокий индекс пролиферации (14,4± 1,3% и более) коррелирует с агрессивным поведением анеуплоидных опухолей.

13.В результате многофакторного анализа выявлено, что агрессивное течение рака шейки матки при III и IV стадиях у больных в возрастной категории до 49 лет в наибольшей степени зависит от выявленной низкодиф-ференцированной формы плоскоклеточного рака, высокой пролиферативной активности опухоли (при ИП 15 — 20%), ИДНК в пределах 1,1 — 1,84 и более. У пациенток старше 49 лет - от пролиферативной активности более 20% и ИДНК 0,6 - 0,8. Такие независимые факторы прогноза как плоидность и количество клеток в S фазе клеточного цикла следует рассматривать как прогностические у больных при II стадии РШМ.

Практические рекомендации:

1. Разработана методика планирования внутриполостного облучения источниками Иридий-192 высокой активности при сочетанной лучевой терапии больных местнораспространенным раком шейки матки, рекомендован оптимальный режим фракционирования разовой дозой 7,5 Гр в режиме один раз в шесть дней четырьмя фракциями.

2. Учитывая постепенное переоснащение клиник современным техническим оборудованием целесообразно осваивать и применять трехмерное планирование контактного облучения больных раком шейки матки с целью адекватной оптимизации дозного распределения при больших опухолевых объемах для достижения лучших клинических результатов.

3. Необходимость внедрения в клиническую практику конформной лучевой терапии позволит снизить количество лучевых реакций и повреждений, улучшить результаты лечения больных раком шейки матки, обеспечить качество жизни больных.

4. Применение метода лазерной проточной ДНК-цитофлуорометрии целесообразно в качестве дополнительного метода для определения прогностических количественных показателей при раке шейки матки особенно таких, как плоидность, индекс пролиферации с одновременной оценкой пропорции клеток в О]/о, Э, Ог+М фазах клеточного цикла.

5. У больных раком шейки матки при III - IV стадии в возрастной категории до 49 лет основными прогностическими факторами являются: низкодиф-ференцированный плоскоклеточный рак, высокая пролиферативная активность опухоли (при ИП от 15 до 20%), ИДНК в пределах 1,1 - 1,84 и более. У пациенток старше 49 лет - пролиферативная активность более 20% и ИДНК 0,6 - 0,8. У данной категории пациенток целесообразно проведение химиолучевой терапии.

-2346. Такие независимые факторы прогноза как плоидность и количество клеток в 8 фазе клеточного цикла следует рассматривать как независимые прогностические критерии у больных при II стадии рака шейки матки.

7. Продолжительность курса лучевой терапии не должна превышать средние сроки 54,7 дня (7-8 недель).

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Кравец, Ольга Александровна, 2010 год

1. Александров H.H., Вишневская Е.Е. Обеспечение радиационной безопасности медицинского персонала в радиогинекологическом отделении // Вопросы Онкологии. 1975. - Т. 21, № 7. - С. 101 - 106.

2. Богатырев В.Н. Значение количественных методов исследования (мор-фометрия, проточная цитофлуорометрия, сканирующей микрофотометрии) в клинической онкоцитологии: автореф. дисс. . докт. мед. наук. -Москва, 1991.-42с.

3. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. Л.: Медицина, 1989. -464 с.

4. Вишневская Е.Е. Современные принципы сочетанного лучевого лечения раком шейки матки // Мед. радиол. 1985. - №9. - С. 63 - 68.

5. Вишневская Е.Е., Косенко И.А. Отдаленные результаты комплексной терапии больных раком шейки матки с неблагоприятным прогнозом // Вопросы онкологии. 1999. - Т.45, №4. - С.420 - 423.

6. Вишневская Е.Е., Косенко И.А., Океанова Н.И. Контактная лучевая терапия радионуклидом цезия-137 в сочетанном лучевом лечении рака шейки матки // Достижение медицинской науки Беларуси. 1997. -Вып. II - С. 25.

7. Вишневская Е.Е., Миненко В.Ф. Эффективность отдельных режимов фракционирования дозы при внутриполостной гамма-терапии рака шейки матки // Мед. радиология. 1982. - №6. - С. 7 - 11.

8. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2007 г. // Вестник РОНЦ им. H.H. Бло-хина РАМН. 2009. - Т. 20, №3, приложение 1. - С. 156.

9. Демидова JI.B. Радиомодификация в сочетанной лучевой терапии рака шейки матки с использованием нетрадиционных режимов фракционирования и лекарственных препаратов: дис. . докт. мед. наук. Москва, 2006г. - 226 с.

10. Добренький A.M. Сравнение эффективности трех программ химиолу-чевого лечения рака шейки матки II IV клинической стадии: автореферат дис. . канд. мед. наук. - Москва, 2004. - 18 с.

11. Жолкивер К.И., Зевриева И.Ф., Досаханов А.Ч. Количественная оценка биологического эффекта радиации в нормальных органах и тканях при лучевой терапии злокачественных новообразований // Метод, рек. — Алма-Ата, 1983.-21 с.

12. Иванкова B.C., Курило Г.Е., Шевченко Г.Н. и др. Эффективность хи-миолучевой терапии распространенных форм рака шейки матки // Материалы V-съезда онкологов и радиологов СНГ, Ташкент, 14-16 мая, 2008г.-С. 382.

13. Канаев С.В. Авакумов В.В., Туркевич В.Г. Результаты сочетанной лучевой терапии I-II стадий рака шейки матки // Материалы конф. «Роль лучевой терапии в гинекологической онкологии», Обнинск, 2002. -С.89-91.

14. Киселева В.Н., Бальтер С.А., Корф H.H. и др. Методические рекомендации. 1976. - 24 с.

15. Киселева М.В. Оптимизация внутриполостной лучевой терапии рака шейки матк: дис. . докт. мед. наук. Обнинск, 2001. — 157 с.

16. Клеппер Л.Я., Климанов В.А. Определение параметров математических моделей для расчета вероятностей возникновения лучевых осложнений в нормальных органах и тканях организма // Медицинская физика. -2002. №1(13). с. 23 - 39.

17. Коротких Н.В. Сочетанная лучевая терапия распространенных форм рака шейки матки в условиях химической полирадиомодификациию: дис. . канд. мед. наук. Москва, 2005. - 89 с.

18. Костромина К.Н., Клеппер Л.Я. Использование математических методов и ЭВМ для формирования оптимальных дозных полей при внутри-полостной гамма-терапии рака шейки матки // Мед. радиология. 1979. -Т.24, № 5. —С. 58-67.

19. Костромина К.Н., РазумоваЕ.Л. Современные стратегические подходы к лучевому лечению больных раком шейки матки // Вестник РНЦРР МЗ РФ №3,2004г. Доступ: http://vestnik.rncrr.ni/vest3iik/v3/v3.htm#P2.

20. Костромина К.Н., Разумова Е.Л., Фадеева М.А. Использование линейно-квадратичной модели для оценки режимов фракционирования внут-риполостного облучения при сочетанной лучевой терапии рака шейки матки. // Медицинская радиология. 1999. - №3. - С. 54 - 59.

21. Костромина К.Н., Фадеева М.А., Разумова Е.Л. и др. Значение гистограмм доза объём в оценке методик лучевого лечения больных злокачественными опухолями // Вестник РНЦРР МЗ РФ, №3, 2004. - Доступ: http://vestnik.rncrr.ni/vestnik/v3/v3.htm#P2.

22. Костылев В.А. Медико-физическое обеспечение сложных радиационных терапевтических и диагностических комплексов // П Евразийскийконгресс по медицинской физике и инженерии «Медицинская физика-2005», 21-24 июня, 2005. С. 43-44.

23. Костылев В.А., Мардынский Ю.С., Паныпин Г.А. и др. Анализ и концепция развития отечественной радиационной терапевтической техники // II Евразийский конгресс по медицинской физике и инженерии «Медицинская физика-2005», 21-24 июня, 2005. С.44 - 46.

24. Костылев В.А., Наркевич Б .Я. Технологическое обеспечение лучевой терапии // в кн.: Медицинская физика. — М. Медицина, 2008. С. 139 — 160.

25. Крауз B.C., Крикунова Л.И., Корялина Л.П. и др. Отдаленные результаты сочетанной лучевой терапии рака шейки матки // Мед. Радиология — 1988.-№4.-С. 50-54.

26. Крейнина Ю.М., Титова В.А., Горбунова В.В. Химиолучевое лечение местнораспространенного рака шейки матки: оптимизированная лучевая терапия и нормодозная химиотерапия // Русский онкол. Журн. — 2003.-№5.- С. 4-11.

27. Крикунова Л.И. Лучевая терапия рака шейки матки // Практическая онкология. ТЗ, №3. - 2002. - С. 194 - 199.

28. Крикунова Л.И., Киселева М.В. Химиолучевое лечение рака шейки матки // Материалы III съезда онкологов и радиологов СНГ. Часть II, Минск, 25-28 мая, 2004г. С. 203 - 204.

29. Крикунова Л.И., Мкртчян Л.С. Сочетанная лучевая и комплексная терапия местнораспространенного рака шейки матки // "Высокие технологии в онкологии", Материалы 5 Всероссийского съезда онкологов, Казань, 4-7 октября, 2000. Т.1. - С. 347 - 348.

30. Крикунова Л.И., Мкртчян Л.С., Киселева М.В. и др. Сочетанная лучевая терапия рака матки // Тез. Докл. II съезда онкологов стран СНГ, Киев, 23-26 мая, 2000. С. 282.

31. Кузелев Н.Р., Хетеев М.В., Жуковский Е.А. Создание и освоение производства радионуклидной аппаратуры для лучевой терапии // Медицинская физика. 2002. - №3 (15). - С. 43 - 45.

32. Малиев Ф.М. Клиническое использование проточной ДНК-цитофлуорометрии при дисплазии и раке шейки матки: автореф. дисс. . .канд. мед. наук. — Москва, 2005. — 22 с.

33. Мансурова Г.Б., Бабаева Н.Г. Результаты применения динамического и мультифракционирования в сочетанной лучевой терапии рака шейки матки // Материалы III съезда онкологов и радиологов СНГ. Часть II, Минск, 25-28 мая, 2004г. С. 339.

34. Мардамшина Р.Г., Муфазалов Ф.Ф. Отдаленные результаты сочетанно-го лучевого лечения больных раком шейки матки // Материалы межрегион. конф. «Актуальные вопросы медицинской радиологии», Челябинск, 1997.-С. 46-47.

35. Мардынский Ю.С., Муравская Г.В. Основные направления развития современной лучевой терапии // Материалы III съезда онкологов и радиологов СНГ. Часть 1, Минск, 25-28 мая, 2004г. С. 55 - 58.

36. Марьина Л.А., (Чехонадский В.Н.| Нечушкин М.И. и др. Рак шейки и тела матки. Лучевая терапия с использованием калифорния-252, кобаль-та-60, цезия-137. -М.: Вентана-Граф, 2004.-432 с.

37. Матылевич О.П., Фурманчук Л.А., Суслова В.А. Результаты лучевого лечения больных раком шейки матки II стадии с использованием внут107риполостной гамма-терапии радионуклидом 1г // Материалы конф.

38. Роль лучевой терапии в гинекологической онкологии», Обнинск, 2-3 апр. 2002. С. 139-141.

39. Океанова Н.И., Вишневская Е.Е., Косенко И.А. Контактная лучевая терапия в импульсном режиме у больных раком шейки матки при расщепленном курсе сочетанной лучевой терапии. // Достижение медицинской науки Беларуси. 2000. - Вып. V. - С. 38 - 39.

40. Павлов A.C., Костромина К.Н. Эволюция сочетанной лучевой терапии рака шейки матки // Вопросы Онкологии. 1969. - Т. 15, № 7. — С. 23 — 41.

41. Павлов A.C., Костромина К.Н., Волкова М.А. Развитие сочетанной лучевой терапии рака шейки матки // в кн.: Материалы Всерос. Симпозиума «современные принципы диагностики и лечениярака шейки матки». М., 1969. -С. 61- 79.

42. Павлов A.C., Костромина К.Н. Рак шейки матки. М., 1983. - 158 с.

43. Павлов A.C., Сулькин А.Г., Костромина К.Н. и др. Экспериментальный гамма-терапевтический аппарат для внутриполостного облучения // в кн: Материалы 9-го Всесоюзн. Съезда рентгенологов и радиологов. — М., 1970.-С. 490-491.

44. Ратнер Т.Г., Канчели И.А., Елуженкова К.А. и др. Применение в клинике гистограмм «доза-объем». // Медицинская физика. 2006. - №1 (29).- С. 73-81.

45. Спицын А.Ф. Эффективность различных режимов фракционирования дистанционной и внутриполостной гамма-терапии рака шейки матки // Мед. Радиол. 1988. - №8. - С. 15 - 19.

46. Титова В.А. Автоматизированная лучевая терапия в комплексном лечении рака эндометрия с факторами неблагоприятного прогноза: автореф. дисс. . докт. мед. наук. Москва, 1988. - 39 с.

47. Титова В.А., Крикунова Л.И., Харченко Н.В. и др. Некоторые аспекты индивидуального радиобиологического планирования автоматизированной лучевой терапии рака матки и яичников. // Вопросы онкологии- 1999. Т.45, №1. - С. 92 - 94.

48. Титова В.А., Нечушкин М.И., Харченко Н.В. Интервенционные радиотерапевтические вмешательства в органосохраняющем лечении злокачественных опухолей. // Материалы III съезда онкологов и радиологов СНГ. Часть 1, Минск, 25-28 мая, 2004г. С. 133 - 134.

49. Титова В.А., Харченко Н.В., Столярова И.В. Некоторые вопросы усиления радиочувствительности при лечении рака женской половой системы // в кн.: Автоматизированная лучевая терапия рака органов женской половой системы. М.: Медицина, 2006. - С. 118 - 132.

50. Ткачев С.И. Современные тенденции в развитии лучевой терапии злокачественных новообразований // Материалы III съезда онкологов и радиологов СНГ. Часть II, Минск, 25-28 мая, 2004г. С. 353.

51. Ткачев С.И., Юрьева Т.В., Климанов К.Ю. и др. Конформная лучевая терапия в онкологии // Новые Медико-физические проекты в онкологии. Материалы научной конференции РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН, 26 января 2005г. С. 1 - 4.

52. Туркевич В.Г., Авакумова В.В. Современные подходы брахитерапии рака шейки матки с различной мощностью дозы. // "Высокие технологии в онкологии", Материалы 5 Всероссийского съезда онкологов, Казань, 4-7 октября 2000. Т.1 . - С. 359 - 360.

53. Туркевич В.Г., Барханов С.Б., Авакумова В.В. Современные подходы при проведении брахитерапии гинекологического рака // "Высокие технологии в онкологии", Материалы 5 Всероссийского съезда онкологов, Казань, 4-7 октября 2000. Т.1. - С. 361 - 362.

54. Учебный курс ESTRO МагАтЭ «Современная брахитерапия». - Москва. -2005.-416 с.

55. Хангельдян А.Г., Бахшинян Э.Р. Оценка выживаемости больных после химиолучевого лечения рака шейки матки // Материалы III съезда онкологов и радиологов СНГ. Часть II, Минск, 25-28 мая, 2004г. С. 223.

56. Чехонадский В.Н. Математические модели клинической радиобиологии и статистические методы в планировании лучевой терапии и анализе клинического материала // Медицинская радиология. «Медицинская физика 95». - 1995. - №2. - С. 15.

57. Чехонадский В.Н., Марьина JI.A., Титова В.А. и др. Эффект мощности дозы при планировании внутриполостного облучения // Вопросы онкологии. 1998. - Т.44, №5. - С. 551 - 555.

58. Чиссов В.И., Давыдов М.И., Старинский В.В. и др. Методология и организация скрининга рака шейки матки // Современные технологии в онкологии. Материалы VI Всероссийского съезда онкологов, Ростов-на-Дону, 2005.- Т. I.-С. 216.

59. Annual report of the results of treatment of Gynecology Cancer 2003 // Int J Gynecol Obstet. 2003. - oct. 83, suppl. 1. - P. 41 - 77.

60. Anton M., Nenutil R., Rejthar A., et al. DNA flow cytometry: a predictor of a high-risk group in cervical cancer // Cancer Detect Prev. 1997. - 21 (3). -P. 242-246.

61. Arai Т., Morita S., Iinuma T. Radiotherapy for cancer of the uterine cervix using HDR remote afterloading system Dertermination of the optimal fractionation // Clinical cancer Treat (Jpn). 1979. - 25. - P. 605 - 612.

62. Arai Т., Nakano Т., Morita S. et al. High-Dose rate remote afterloading intracavitary radiation therapy for cancer uterine cervix. A 20 year experience //Cancer.- 1992.- 69.- P. 175-180.

63. Assenholt M.S., Petersen J.B., Nielsen S.K., et al. A dose planning study on applicator guided stereotactic IMRT boost in combination with 3D MDIbased brachytherapy in locally advanced cervical cancer // Acta Oncol. -2008. 47(7). - P. 1337 - 1343.

64. Barendsen G. W. Dose fractionation, dose rate and isoeffect relationships for normal tissue response // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. 1982. - Vol. 8. -P. 1981 -1997.

65. Barillot I., Reynaud-Bougnoux A. The use of MRI in planning radiotherapy for gynaecological tumours // Cancer Imaging. 2006. - 6(1). - P. 100 -106.

66. Bloss J.D., Blessing J.A., Behrens B.C., et al. Randomized trial of cisplatin and ifosfamid with or without bleomycin in squamous carcinoma of the cervix: a gynecology oncology group study // J Clin Oncol. 2002. - 20. - P. 1832-1837.

67. Bonomi P., Blessing J.A., Stehman F.B., et al. Randomized trial of three cisplatin dose schedules in squamous cell carcinoma of the cervix: a Gynecologic Oncology Group study // J Clin Oncol. 1985 . - Aug 3(8). - P. 1079 -1085.

68. Cardenas J., Olguin A., Figueroa F., et al: Randomized neoadjuvant chemotherapy in cervical carcinoma stage IIB: PEC + RT versus RT Abstract. // Proc Am Soc Clin Oncol. 1991. - 10. - P. 620.

69. Chadwick K. H., Leenbhouts H. P. A molecular theory of sell survival // Phys. Med. Biol. 1973. - Vol. 18. - P. 78 - 87.

70. Chen C.A., Wu C.C., Chen T.M., et al. Cell kinetics and radiosensitivity of cervical squamous cell carcinoma // Cancer Lett. 1994. - Jul 29, 82(2). -P. 135-140.

71. Chen R.J. Influence of gystologic type and age on survival rates for invasive cervical carcinoma in Taiwan // Academic Press USA. 1999. - V.73 (2). -P. 184-190.

72. Chen S.W., Liang J. A., Yang S.N., et al. The adverse effect of treatment prolongation in cervical cancer by high-dose-rate intracavitary brachytherapy // Radioth Oncol. 2003. - Apr, 67(1). - P. 69 - 76.

73. Chen SW., Liang JA., Yang SN., et al. High dose-rate brachytherapy for eldery patients with uterine cervical cancer // Jpn J Clin Oncol. 2003. -May, 33(5).-P. 221-228.

74. Chen T.M., Chen Y.H., Wu C.C., et al. Factor influencing tumor cell kinetics in cervical cancer. // J Cancer Res Clin Oncol. 1996. - 22(8). - P. 504 -508.

75. Dale R.G. The application of the linear-quadratic dose effect equation to fractionated and protracted radiotherapy // Brit. J. Radiol. 1985. - vol. 58. -P. 515-528.

76. Dale R.G. The use of small fraction numbers in high dose-rate gynecological afterloading: some radiobiological considerations // Br. J. Radiol. 1990. -63.-P. 290-294.

77. De Brabandere V., Mousa A.G., Nulens A., et al. Potential of dose optimisation in MRI-based PDR brachytherapy of cervix carcinoma // Radiother Oncol. 2008. - Aug, 88(2). - P. 217 - 226

78. Dimopoulos J.C.A., De Vos V., Berger D. et al. Inter-observer comparison of target delineation for MRI-assisted cervical cancer brachytherapy: Application of the GYN GEC-ESTRO recommendations // Radiotherapy and Oncology. 2009. - 91. - P. 166 - 172.

79. Drjumala R.E., Mjhan R., Brewser L.et al. Dose-Volume Histograms // Int. J. Oncol. Biol. Phys. 1991. - vol. 21. - P. 71 - 78.

80. Dunst J., Kuhnt T., Strauss H.G., et al. Anemia in cervical cancers: impact on cervival, patterns on relapse, and association with hypoxia and angio-genesis // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2003. - Jul 1, 56(3). - P. 778 -787.

81. Durand R.E., Aquino-Parsons C. Predicting response to treatment in human cancers of the uterine cervix: sequential biopsies during external beam radiotherapy // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004. - Feb 1, 58(2). - P. 555 -560.

82. Dyson J.E., Joslin C.A., Rothwell R.I., et al. Flow cytofluorometric evidence for the differential radioresponsiveness of aneuploid and diploid cervix tumours // Radiother Oncol. 1987. - Mar, 8(3). - P. 263 - 272.

83. Eifel P.J., Moughan J., Erickson B., et al. Patterns of brachytherapy practice for patients with carcinoma of the uterine cervix: a patterns of care study // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004. - Nov 15, 60(4). - P. 1144 - 1153.

84. Eralp Y., Saip p., Sakar B., et al Prognostic factors and survival in patients with metastatic or recurrent carcinoma of uterine cervix // Int J Gynecol Cancer. 2003. - Jul-Aug, 13(4). - P. 497 - 504.

85. Erickson B., Eifel P., Moughan J., et al. Patterns of brachytherapy practice for patients with carcinoma of the cervix (1996-1999): a patterns of care study // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005. - Nov 15, 63(4). - P. 1083 -1992.

86. Farley J.H., Hickey K.W., Carlson J.W., et al. Adenosquamous histology predicts a poor outcome for patients with advanced-stage, but not early-stage, cervical carcinoma // Cancer. 2003. - May 1, 97(9). - P. 2196 -2102.

87. FIGO Annual report of the results of treatment in gynecological cancer, 21. -1991. Radiumhemmet, Stockholm.

88. Fletcher G.H. Text book of radiotherapy // Philadelphia. 1975. - P. 816 -818.

89. Fowler I.F. Brief summary of radiobiological principals of fractionated radiotherapy // Semin Radiat Oncol. 1992. - 2. - P. 16 - 21.

90. Fu K.K., Phillips TL. High-dose rate versus low-dose rate intracavitary brachytherapy for carcinoma of the cervix. // Int J Radiat Oncol Biol Phys. — 1990.-19.-P. 791-796.

91. Gasinska A., Urbanski K., Jakubowicz J., et al. Tumor cell kinetics as a prognostic factor in squamous cell carcinoma of the cervix treated with radiotherapy // Radiother Oncol. 1999. - Jan, 50(1). - P. 77 - 84.

92. Hall E.J. Radiation dose- rate: a factor of importance in radiobiology and radiotherapy // Brit. J. Radiol. 1972. - vol. 5, N 530. - P. 81 - 97.

93. Hareyama M., Sakata K., Oouchi A., et al. High-dose-rate versus low-dose-rate intracavitary therapy for carcinoma of the uterine cervix: a randomized trial // Cancer. 2002. - Jan 1, 94(1). - P. 117 - 124.

94. Harrison L., Blackwell K. Hypoxia and anemia: factors in decreased sensiv-ity to radiation therapy and chemotherapy // Oncologist. 2004. - Suppl 5. -P. 31-40.

95. Hatano K., Sakai M., Araki H., et al. Image-Guided radiation dosimetry for cervical cancer versus classical point A dosimetry // Radiotherapy and Oncology. 2008. - 88 (2) sept. - P. 241.

96. Hedley D.W., Friedlander M.L., Taylor I.W. Application of DNA flow cytometry to paraffin-embedded archival material for the study of aneuploidy and its clinical significance // Cytometry. 1985. - Jul, 6(4). - P. 327 - 333.

97. Hedley D.W., Friedlander M.L., Taylor I.W. et al. Method for analysis of cellular DNA content of paraffin-embedded pathological material using flow cytometry // J Histochem Cytochem. 1983. - Nov, 31(11). - P. 1333 -1335.

98. Herrmann T, Christen N, Alheit HD. Gynecologic brachytherapy from low-dose-rate to high-tach // Strahlenther Onkol. - 1993. - Mar, 169(3). -P. 141-151.

99. Hong J.h., Tsai C.S., Lai C.H., et al. Recurrent squamous cell carcinoma of cervix after definitive radiotherapy // Int J Radioth Oncol Biol Phys. 2004. - Sep 1,60(1).-P. 249-257.

100. Horiot J.C., Pigneaux J., Pourquier H., et al. Radiotherapy alone in carcinoma of the intact cervix according to GH guidelines: a French cooperative study of 1383 cases // Int.J. Radiat. Oncol. Biol.Phys. 1988. - 14. - P. 605-611.

101. Horn L.C., Raptis G., Nenning H. DNA cytometric analysis of surgically treated squamous cell cancer of the uterine cervix, stage pTlbl-pT2b // Anal Quant Cytol Histol. 2002. - Feb, 24(1). - P. 23 - 29.

102. Huang E-Y., Lin H., Hsu H-C., et al. High external parametrial dose can increase the probability of radiation proctitis in patients with uterine cervix cancer // Gynecologic Oncology. 2000. - vol. 79, N3, Dec 1. - P. 406-410.

103. ICRU. Dose and volume specification for reporting intracavitary therapy in gynecology. ICRU Report No.38. Bethesda, MD: International commission on Radiation Units and Measurements. 1985.

104. Ikushima H., Osaki K., Furutani S., et al. Chemoradiation therapy for cervical cancer: toxicity of concurrent weekly cisplatin // Radiat Med. 2006. -Feb. 24(2).-P. 115-121. .

105. Inoue T. The trail of the development of high-dose rate intracavitary brachytherapy for cervical cancer in Japan // Jpn J Clin Oncol. 2003. - Jul, 33(7). -P. 327-330.

106. International Commission on Radiation Units and Measurements. Prescribing, Recording, and Reporting Photon Beam Therapy (Supplement to ICRU Report 62. Bethesda, MD: International Commission of Radiation Units and Measurements -1999.

107. Joslin C. A. Clinical application of high activity sourse afterloading in the United Kingd // in: Afterloading: 20 years of expierence/ Ed. B.S. Hilaris. New York. 1975. - P. 209 - 212.

108. Kagei K., Shirato H., Nishioka Т., et al. High-dose-rate intracavitary iiradia-tion using linear source arrangtment for stage II and III squamous cell carcinoma of the uterine cervix // Radioth and Oncology. 1998. - vol. 47 (2). — P. 207-213.

109. Kallioniemi O.P. Comparison of fresh and paraffin-embedded tissue as a starting material for DNA-flow cytometry and evaluation of intratumor heterogeneity // Cytometry. 1988. - vol. 9, N2. - P. 164 - 169.

110. Kashyap V., Bhambhani S. DNA aneuploidy in invasive carcinoma of the uterine cervix // Indian J pathol Microbiol. 2000. - Jul. 43(3). - P. 265 -269.

111. Khor Т.Н., Tuan J.K., Нее S.W., et al. Radical radiotherapy with-high-doserate brachytherapy for uterine cervix cancer long-term results // Australasi Radiol.-2007.-Dec,51(6).-P. 570-577.t

112. Kirisits C., Potter R., Lang S. et al. Dose and volume parameters for MRI-based treatment planning in intracavitery brachytherapy for cervical cancer // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005. - Jul 1, 62(3). - P. 901 - 911.

113. Kirwan J.M., Symonds P., Green J.A., et al. A systematic review of acute and late toxicity of concomitant chemoradiation for cervical cancer // Radio-ther Oncol. 2003. - Sep, 68(3). - P. 217 - 226.

114. Kodaria T., Fuwa N., Toita T., et al Comparison of prognostic value of MRI and FIGO stage among patients with cervical carcinoma treated with radiotherapy // Int J Radioth Oncol Biol Phys. 2003. - Jul 1, 56(3). - P. 769 -777.

115. Konski A., Domenico D., Irving D., et al Flow cytometric DNA content analysis of paraffin-embedded tissue derived from cervical carcinoma // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1994.-Nov 15,30(4).-P. 839-843.

116. Kornovskii la., Gorchev G., Balev S., et al. Flow cetometric-DNA analysis and neoadjuvant chemotherapy of cervix cancer (stage Ib2 Mb) // Akush Ginekol (Sofiia). - 2004. - 43(3). - P. 37 - 41.

117. Koss L.G., Czerniak B., Herz F., et al. Flow cytometric measurements of DNA and other cell components in human tumors: A critical appraisal // Human Pathol. 1989. - vol.20, N6. - P.528 - 548.

118. Kottmeier H.L. Place of radiation therapy and Surgery in the treatment of uterine cancer // J. Obstet. Gynecol.British Common. 1955. - vol. 62. -P. 737-742.

119. Kucera H, Potter R, Knocke TH, et al. High-dose-rate versus low-dose-rate brachytherapy in definitive radiotherapy of cervical cancer // Wien Klin Wochenschr. 2001.-Jan 15, 113(1-2). -P. 58 - 62.

120. Laerum O.D., Weiss H. Cytometry of premalignant states // Arch Geschwulstforsch. 1987. - 57(2). - P. 151 - 171.

121. Le Pechoux C, Akine Y, Sumi M, et al. High dose rate brachytherapy for carcinoma of the uterine cervix: comparison of two different fractionation regimens // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1995. - 31,(4). - P. 1011 -1013.

122. Lee J.M., Tong S.Y., Lee K.B. et al. Comparison of radiation therapy alone and concurrent chemoradiation therapy in stage III cervical cancer: a multicenter retrospective study // Acta Obstet Gynecol Scand. 2009. - 88(6). -P. 707-712.

123. Lertsanguansinchai P., Lertbutsayanukul C., Shotelersuk K., et al. Phase III randomized trial LDR and HDR brachytherapy in treatment of cervical cancer // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004. - Aug 1, 59(5). - P. 1424 - 1431.

124. Lindegaard J.C., Tharnov I.R., Engelholm S.A. Radiotherapy in the management of cervical cancer in elderly patients // Radioth Oncol. 2000. -56(1).-P. 9-15.

125. Liu W-S., Yen S-H, Chang C-H, et al. Determination of the appropriate fraction number and size of the HDR brachytherapy for cervical cancer // Gynecol. Oncol. 1996. - 60. - P. 295 - 300.

126. Lyman J. T. Complication probability as assessed from dose-volume histograms // Radiat. Research. 1985. - vol. 104. - P. 13 - 19.

127. Maduro J.H., Pras E., Willemse P.H., et al. Acute and long-term toxicity following radiotherapy alone or in combination with chemotherapy for locally advanced cervical cancer // Cancer Treat Rev. 2003. - Dec, 29(6). - P. 471 -488.

128. Magtibay P.M., Perrone J.F., Stanhope C.R., et al. Flow-cytometric DNA analysis of early stage adenocarcinoma of the cervix // Gynecol Oncol. -1999. Oct, 75(1). - P. 20 - 24.

129. Marchal C., Rangeard L., Brunaud C. Anemia impact on treatments of cervical carcinoma // Cancer Radiother. 2005. - Mar, 9(2). - P. 87 - 95.

130. Mayer A., Nemeskeri C., Petnehazi C., et al. Primary radiotherapy of stage IIA/B-IIIB cervical carcinoma. A comparison of continuous versus sequential regimens // Strahlenther Onkol. 2004. - Apr, 180(4). - P. 209 - 215.

131. Morita K., Fuwa N., Rato E. et al. Results of conformation radiotherapy alone vs combined intracavitary and external radiotherapy // Endocuriether-apy/Hyperthermia Oncology. 1988. - 4. - P. 137 - 148.

132. Mould R.F. The early history of x-ray diagnosis with emphasis on the contributions of physics 1895-1915 // Phys Med Biol. 1995. - Nov. 40(11). -P. 1741 -1787.

133. Munstedt K., Johnson P., Bohlmann M.K., et al. Adjuvant radiotherapy in carcinomas of the uterine cervix: prognostic value of hemoglobin levels // Int J Gynecol Cancer. 2005. - Mar-Apr, 15(2). - P. 285 - 291.

134. Nag S. High dose rate brachytherapy: its clinical applications and treatment guidelines // Technol Cancer Treat. 2004. - Jun. 3(3). - P. 269 - 287.

135. Nag S., Chao C., Erickson B., Fowler J., et al. American Brachytherapy Society recommendations for low-dose-rate brachytherapy for carcinoma of the cervix // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2002. - Jan 1, 52(1). - P. 33 -48.

136. Nag S., Erickson B., Thomadsen B., et al. The American Brachytherapy Society recommendations for high-dose-rate brachytherapy for carcinoma of the cervix // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2000. - Aug 1, 48(1). - P. 201 -211.

137. Nag S., Orton C., Young D., et al. The American Brachytherapy Society Survey of Brachytherapy practice for carcinoma of the cervix in the United states // Gynecol Oncol. 1999. - Apr.l, 73, N1. - P. 111 - 118.

138. Nakano T., Kato S., Ohno T., et al. Long-term results of high-dose rate intracavitary brachytherapy for squamous cell carcinoma of the uterine cervix // Cancer.-2005.-Jan 1, 103 (l).-P. 92-101.

139. Nola M., Tomicic I., Dotlic S., et al. Adenocarcinoma of uterine cervix -prognostic significance of clinicopathologic parameters // Croat Med J. -2005. Jun, 46(3). - P. 397 - 403.

140. Okkan S., Atkovar G., Sahinter I., et al. Results and complications of high dose rate brachytherapy in carcinoma of the cervix: Cerrahpasa experience // Radiother Oncol. 2003. - Apr, 67(1). - P. 97 - 105.

141. Okuda t., Itho Y., Ikeda M., et al. Long-term results of high dose-rate after-loading brachytherapy in squamous cell carcinoma of the cervix: relationship between facility structure and outcome // Jpn J Clin Oncol. — 2004. Mar, 34(3).-P. 142-148.

142. Olszewska A.M., Saarnak A.E., R.W. de Boer et al. Comparison of dosevolume histograms and dose-wall histograms of the rectum of patients treated with intracavitary brachytherapy // Radiotherapy and Oncology. — 2001.-vol. 61 (l).-P. 83-85.

143. Orton C.G. Time-dose factors (TDFs) in brachytherapy // Brit. J. Radiol. -1974. vol. 47. - P. 603 - 607.

144. Orton C.G., Seyedsadr M., Somnay A. Comparison of high and low doseirate remote afterloading for cervix cancer and the importance of fractionation

145. Park HC., Suh CO., Kim GE. Fractionated high-dose-rate brachytherapy in the management of uterine cervical cancer // Yonsei Med J. 2002. - Dec, 43(6).-P. 737-748.

146. Patel FD., Rai B., Mallick I., et al. High-dose-rate brachytherapy in uterine cervical carcinoma // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005. - May 1, 62(1). -P. 125-130.

147. Paul A., Mitchell M.D., Steve Waggoner M.D., et al. Cervical cancer in the elderly treated with radiation therapy // Gynecol Oncol. 1998. - Nov 1, 71(2).-P. 291-298.

148. Pavy J-J., Denekamp J., Letschert J., et al. EORTC late effects toxicity scoring: the SOMA scale // Radiother Oncol. 1995. - 35. - P.l 1 - 60.

149. Perez C.A., Breaux S., Made-Jones H., et al. Radiation therapy alone in the treatment of carcinoma of uterine cervix. I. Analysis of tumor recurrence // Cancer.- 1983.-51.-P. 1393-1402.

150. Rao G.G., Rogers P., Drake R.D., et al. Phase I clinical trial of weekly pacli-taxel, weekly carboplatin and concurrent radiotherapy for primary cervical cancer // Gynecol Oncol. 2005. - Jan, 96(1). - P. 168 - 172.

151. Reich O., Purstner P., Klaritsch P., et al. Prognostic significance of preoperative DNA flow cytometry in surgically-treated cervical cancer // Eur J Gynaecol Oncol. 2003. - 24( 1). - P. 13 - 17.

152. Rode M., Flezar M.S., Kogoj-Rode M., et al. Image cytometric evaluation of nuclear texture features and DNA content of the reticular form of oral lichen planus // Anal Quant Cytol Histol. 2006. - Oct. 28(5). - p. 262 - 268.

153. Saad A., Lo S.S., Han I., et al. Radiation therapy with or without chemotherapy for cervical cancer with periaortic lymph node metastasis // Am J Clin Oncol. 2004. - Jun, 27(3). - P. 256 - 263.

154. Saibishkumar E.P., Patel F.D., Sharma S.C. Results of a phase II trial of concurrent chemoradiation in the treatment of locally advanced carcinoma of uterine cervix: an experience from India // Bull Cancer. 2005. - Jan, 92(1) -P. 7-12.i

155. Sakata K, Sakurai H, Suzuki Y et al. Results of concomitant chemoradiation for cervical cancer using high dose rate intracavitary brachytherapy: study of JROSG (Japan Radiation Oncology Study Group) // Acta Oncol. 2008. -47(3).-P. 434-441.

156. Schoeppel S.L., Ellis J.H., LaVigne M.L., et al. Magnetic resonance imaging during intracavitary gynaecologic brachytherapy // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1992.-23.-P. 169-174.

157. Serkies K., Jassem J. Concurrent weekly cisplatin and radiotherapy in routine management of cervical cancer: a report on patient compliance and acute toxicity // Int J radiat Oncol Biol Phys. 2004. - Nov 1, 60(3). - P. 814-821.

158. Sharma V., Mahantshetty U., Menon V., et al. A modified technique for high-dose-rate intracavitary brachytherapy in advanced cancer of the cervix // Brachytherapy. 2003. - 2(4). - P. 246 - 248.

159. Simon N., Silverstone S.M., Roach L.C. An overview of afterloading in radiotherapy. // Amer. J. Roentgenol. 1972. - vol. 114. - P. 646 - 647.

160. Strauss H.G., Kuhnt T., Laban C., et al. Chemoradiation in cervical cancer with cisplatin and high-dose rate brachytherapy combined with external beam radiotherapy. Results of a phase-II study // Strahlenther Onkol. 2002. -Jul, 178(7).-P. 378-385.

161. Swyngedaw J. System T.D.F. (Temps Dose - Fractionnement) et tolerance vis-à-vis irradiations a faible debit et faible fractionnement H J. Radiol. Elec-trol. - 1985. - vol. 57, № 5. - P. 373 - 377.

162. Symonds P., Bolger B., Hole D., et al. Advanced-stage cervix cancer: rapid tumour growth rather than late diagnosis // Br J Cancer. 2000.,- Sep, 83(5). -P. 566-568.

163. Tacev T., Zaloudik J., Janakova L., et al. Early changes in flow cytometric DNA profiles induced by californium-252 neutron brachytherapy in squamo-cellular carcinomas of the uterine cervix // Neoplasma. 1998. - 45(2). - P. 96-101.

164. Tanaka E., Suzuki O., Oh R.J., et al. Intracavitary brachytherapy for carcinoma of the uterine cervix—comparison of HDR (Ir-192) and MDR (Cs-137) // Radiat Med. 2006. - Jan, 24(1). - P. 50 - 57.

165. Tanaka E., Oh R.J., Yamada Y., et al. Prospective study of HDR (Ir192) versus MDR (Cs137) intracavitary brachytherapy for carcinoma of the uterine cervix // Brachytherapy. 2003. - 2(2). - P. 85 - 90.

166. Tattersall M.H.N., Ramirez C., Coppleson M. A randomized trial comparing platinum-based chemotherapy followed by radiotherapy vs. radiotherapy alone in patients with locally advanced cervical cancer // Int J Gynecol Oncol.- 1992.-2.-P. 244-251.

167. Thames H.D. An "incomplete-repair" for survival after fractionated and continuous irradiation // Int. J. Radiat. Biol. 1985. - vol. 47. - P. 319 - 339.

168. Thomas G.M. Improved treatment for cervical cancer concurrent chemotherapy and radiotherapy // N Engl J Med. - 1999. - 340. - P. 1175 - 1178.

169. Tod M.C., Meredith W.I. A dosage system for use in the treatment of cancer of the uterine cervix // Br. J. Radiol. 1938. - vol.11. - P. 809 - 823.

170. Toita T., Kodaira T., Shinoda A., et al. Patterns of radiotherapy practice for patients with cervical cancer (1999-2001): patterns of care study in Japan // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008. - Mar 1, 70(3). - P. 788 - 794.

171. Toita T., Nakamura K., Uno T., et al. Radiotherapy for uterine cervical cancer: results of the 1995-1997 patterns of care process survey in Japan // Jpn J Clin Oncol. 2005. - 35(3). - P. 139 - 148.

172. Twiggs L.B., Potish R.A., Mcintyre S., et al. Concurrent weekly cisplatinum and radiotherapy in advanced cervical cancer: a preliminary dose escalating toxicity study // Gynecol Oncol. 1986. - Jun. 24. - P. 143 - 148.

173. Viani G.A., Manta G.B., Stefano E.J. et al. Brachytherapy for cervix cancer: low-dose rate or high-dose rate brachytherapy a meta-analysis of clinical trials // J Exp Clin Cancer Res. - 2009. - Apr 5. - P. 28 - 47.

174. Visser P. A., Moonen L.M.F., van der Kodel A. J., et al. Application of linear-quadratic-concept for predictionof late complications after combined irradiation of the uterine cervix. // Radiotherapy Oncol. 1985. - vol.4. - P.133 -141.

175. Wachter-Gerstner N, Wachter S, Reinstadler E, et al. The impact of sectional imaging on dose escalation in endocavitary HDR-brachytherapy of cervical cancer: results of a prospective comparative trial // Radiother Oncol. 2003. -Jul, 68(1).-P. 51-59.

176. Wahab S.H., Malyapa R.S., Mutic S., et al. A treatment planning study comparing HDR and AGIMRT for cervical cancer // Med Phys. 2004. - Apr. 31(4).-P. 734-743.

177. Walstam R. Remotely controlled afterloading radiotherapy apparatus // Phys. Mad. Biol. 1962. - N7. - P. 225.

178. Watanabe Y., Ikeda M. The study of DNA ploidy as a prognostic factor in uterine cervical cancer // Nippon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi. 1992. -Sep, 44(9).-P. 1127-1134.

179. Wimberger P., Hillemanns P., Kapsner T. et al. Evaluation of prognostic factors following flow-cytometric DNA analysis after cytokeratin labeling: II. Cervical and endometrial cancer // Anal Cell Pathol. 2002. - 24(4-5). - P. 147- 158.

180. Wong F.C., Tung S.Y., Leung T.W., et al. Treatment results of high-dose-rate remote afterloading brachytherapy for cervical cancer and retrospective comparison of two regimens //Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2003. -Apr 1, 55(5). - P. 1159-1161.

181. Wright J.D., Gibb R.K., Geevarghese S., et al. Cervical carcinoma in the elderly: an analysis of patterns of care and outcome // Cancer. 2005. - Jan 1, 103(1).-P. 85-91.

182. Yalman D., Aras A.B., Ozkok S., et al. Prognostic factors in definitive radiotherapy of uterine cervical cancer // Eur J Gynecol Oncol. 2003. - 24(3-4). -P. 309-314.

183. Yamashita H., Nakagawa K., Tago M., et al. Treatment results and prognostic analysis of radical radiotherapy for locally advanced cancer of the uterine cervix. // Br J Radiol. 2005. - Sep, 78(933). - P. 821 - 826.

184. Zarba J.J., Jaremtchuk A.V., Gonzalez Jazey p., et al. A phase I-II study of weekly cisplatin and gemcitabine with concurrent radiotherapy in locally advanced cervical carcinoma // Ann Oncol. 2003. - Aug, 14(8). - P. 1285 -1290.

185. Zolzer F., Alberti W., Pelzer T., et al. Chang^in S-phase fraction and mi-cronucleus frequency as prognostic factors in radiotherapy of cervical carcinoma. // Radiother Oncol. 1995. - Aug, 36(2). - P. 128 - 132.

186. Zwahlen D., Jezioranski J., Chan P., et al. Magnetic resonance imaging-guided intracavitary brachytherapy for cancer of the cervix // Int J radiat Oncol Biol Phys. 2009. - Jul 15, 74(4). - P. 1157 - 1164.