Комбинированное лечение рака слизистой оболочки полости рта и ротоглотки (внутритканевая нейтронная терапия, дистанционная лучевая терапия, полихимиотерапия) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.19, Семин, Дмитрий Юрьевич

• Семин, Дмитрий Юрьевич
• 2005

Оглавление диссертации Семин, Дмитрий Юрьевич

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ МЕТОДЫ ТЕРАПИИ РАКА ПОЛОСТИ РТА И

РОТОГЛОТКИ (обзор литературы).

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Характеристика собственных наблюдений.

2.2. Методики лечения.

2.2.1 Методика проведения внутритканевой нейтронной терапии с использованием штырьковых источников Cf.

2.2.2.Методика проведения дистанционной лучевой терапии.

2.2.3. Методика сочетанной лучевой терапии.

2.2.4. Методика проведения одновременной полихимиотерапии.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ.

3.1. Острые лучевые реакции и поздние осложнения.

3.1.1. Лучевые реакции слизистой оболочки при проведении внутритканевой терапии источниками Cf в комбинации с полихимиотерапией.

3.1.2. Лучевые реакции слизистой оболочки после проведения сочетанной лучевой терапии в комбинации с полихимиотерапией.

3.1.3. Лучевые реакции слизистой оболочки при проведении дистанционной лучевой терапии в комбинации с полихимиотерапией.

3.2. Непосредственные результаты лечения.

3.3. Отдаленные результаты лечения.

3.3.1. Результаты внутритканевой лучевой терапии в комбинации с полихимиотерапией.

3.3.2. Результаты сочетанной лучевой терапии в комбинации с полихимиотерапией.

3.3.3. Результаты дистанционной лучевой терапии в комбинации с полихимиотерапией.

3.4. Общие результаты лечения трех групп больных.

3.5. Осложнения.

3.6. Общая токсичность.

3.6.1. Гематологическая токсичность.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Комбинированное лечение рака слизистой оболочки полости рта и ротоглотки (внутритканевая нейтронная терапия, дистанционная лучевая терапия, полихимиотерапия)»

Ежегодно в мире диагностируется около 400 ООО случаев заболеваний раком органов головы и шеи (Parkin D.M.,1992, Pignon J.P.,2000). В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями населения России эта патология составляет около 3 %. В период с 1991 по 2000 год темп прироста злокачественных новообразований орофарингеальной области составил 9,90% и по среднегодовым темпам прироста (1,05%) им принадлежит шестое место. В структуре смертности населения России от злокачественных новообразований удельный вес опухолей слизистой оболочки полости рта и ротоглотки составляет 2,8%. Анатомические и функциональные особенности строения челюстно-лицевой области, склонность злокачественных новообразований этой локализации к быстрому, инфильтративному росту, раннее метастазирование в лимфатические узлы шеи обусловливают тяжелое течение заболевания и создают значительные трудности в лечении (Воробьев Ю.И.,1999; Матякин Е.Г.,1998; Медведев B.C., 1997; Любаев B.JI.,1985; Пачес А.И.,1983; Barasch А.,1998; Brunin F.,1999; Sanderson R.J.,2002; Vokes E.E.,1999).

Проблема лечения рака органов головы и шеи все еще далека от своего разрешения. Выбор тактики лечения зависит от локализации новообразования, степени распространения опухолевого процесса, возраста больного, его физического состояния и других факторов (Пачес А.И.,1983,1988).

Хирургический метод лечения рака слизистой оболочки полости рта и ротоглотки при его относительно высокой эффективности, особенно при начальных стадиях опухолевого процесса, имеет существенные недостатки, связанные с тем, что даже при относительно небольшом поражении, излечения удается добиться при выполнении больших по объему, исключительно трудоемких оперативных вмешательств. Эти вмешательства, особенно при местнораспространенных опухолях, сопровождаются значительной послеоперационной летальностью, влекут за собой грубые функциональные и косметические дефекты, требуют применения сложных, нередко повторных реконструктивных и пластических операций (Втюрин Б.М.,1981; Неробеев А.И.,1988; Любаев ВЛ.,1985; Пачес А.И.,1983; Blackwell K.E.,1997; Gourin CG,2001; Hicks WL. Jr.,1997, 1998; Franceschi D.,1993; Marks S.C.,1999; O'Brien С J.,1993; Vokes E.E.,1999)

Основным, наиболее доступным и одним из самых распространенных методов лечения рака органов головы и шеи в настоящее время является лучевой (Гладилина И. А.,2001; Jones A.S.,1998). Вместе с тем сравнительно низкие показатели местного эффекта лечения и выраженные лучевые реакции в ходе проведения конвенциональной лучевой терапии диктуют необходимость поиска новых подходов к этому методу лечения. Наиболее привлекательным и простым решением является использование нетрадиционного фракционирования, когда при адекватно подобранном варианте дробления дозы удается добиться существенного повышения эффективности облучения без усиления лучевых реакций нормальных тканей (Дарьялова С.Л.,2000; Мардынский Ю.С., 1980,1991; Fu К.К.,2000; Leborgne F.,2000; Nguyen L.N.,2002; Saunders M.I.,1999; Stuschke M.,1997).

При сравнительной оценке различных способов лучевой терапии злокачественных новообразований особое значение приобретает метод контактной лучевой терапии, позволяющий создавать оптимальные дозы излучения в очаге опухоли, достаточные для ее разрушения, без усиления: лучевых реакций окружающих нормальных тканей. (Втюрин Б.М.,1986; Линденбратен Л.Д.,1993; Павлов А.С.,1982; Pierquin B.L.,1983). Среди многообразия применяемых в настоящее время радионуклидов и способов брахитерапии особого внимания заслуживает уникальная методика, внутритканевой нейтронной терапии источниками 252Cf. Контактная нейтронная терапия позволяет обеспечить лучшие функциональные и косметические исходы при лечении больных с опухолями орофарингеальной области. Использование нейтронного излучения приводит к повышению терапевтического эффекта в сравнении с традиционной схемой лучевой терапии (Андросов Н.С.,1986; Втюрин Б.М.,1986; Медведев B.C., 1997; Martin R.C.,2000; Maruyama Y.,1988). Вместе с тем, остаются недостаточно изученными вопросы применения нейтронной терапии с различными радиомодифицирующими средствами и практически не исследованы возможности нейтронной терапии в комбинации с химиопрепаратами (Медведев В.С., 1997).

В течение последних десятилетий в процессе разработки новых методик комбинированного лечения больных плоскоклеточным раком головы и шеи велся поиск наиболее активных противоопухолевых препаратов. Целью применения химиопрепаратов, как в самостоятельном варианте, так и в различных комбинациях и сочетаниях с хирургическим и лучевым лечением, является, прежде всего, усиление воздействия на первичный опухолевый очаг и регионарные метастазы с возможным сохранением анатомической функции пораженного органа (Dimery I.W.,1993; Haffty B.G.,1999). В большом числе клинических работ показана высокая эффективность цисплатина и 5фторурацила в различных режимах введения и в настоящий момент, это одно из наиболее часто используемых сочетаний химиопрепаратов в комплексной терапии плоскоклеточного рака слизистой оболочки полости рта и ротоглотки (Dimery I.W.,1993; Vokes Е.Е.,2000). Комбинация, лучевой и лекарственной терапии является основной стратегической линией лечения рака органов полости рта и ротоглотки.

В то же время вопрос выбора наиболее рациональной тактики лечения, особенно при терапии рецидивных и остаточных опухолей, остается до настоящего времени открытым. Поиск наиболее рациональной и простой методики лечения, позволяющей добиться высокого процента излечений при минимальных осложнениях, является важной и актуальной задачей.

Цель исследования.

Целью исследования являлось изучение эффективности комбинированной терапии больных плоскоклеточным раком полости рта и ротоглотки при использовании новой методики, основанной на одновременном применении полихимиотерапии препаратами цисплатин и 5фторурацил, нейтронной брахитерапии и дистанционной лучевой терапии.

В соответствии с поставленной целью в ходе выполнения работы были решены следующие основные задачи:

1. разработана и апробирована в клинических условиях новая методика одновременного проведения внутритканевой нейтронной терапии источниками Cf, дистанционной лучевой терапии и полихимиотерапии при лечении больных плоскоклеточным раком головы и шеи;

2. проведена оценка безопасности, переносимости и токсичности нового метода лечения;

3. изучены непосредственные и отдаленные результаты в зависимости от выбранной методики лечения;

4. изучены непосредственные и отдаленные результаты лечения в зависимости от локализации, степени распространения, морфологической структуры опухоли, возраста и пола больных.

Для анализа результатов настоящего исследования использованы наблюдения 102 больных раком слизистой оболочки полости рта и ротоглотки. Лечение больных проводилось в отделении радиохирургического лечения закрытыми радионуклидами Медицинского радиологического научного центра РАМН в период с ноября 1999 года по декабрь 2002 года.

Научная новизна.

В настоящей работе впервые использована комбинация внутритканевой нейтронной терапии источниками 252Cf, дистанционной лучевой терапии и одновременной полихимиотерапии препаратами цисплатин и 5фторурацил при лечении плоскоклеточного рака орофарингеальной области, проведена всесторонняя клиническая апробация нового метода лечения. Применение разработанной методика позволило улучшить непосредственные и отдаленные результаты лечения больных раком полости рта и ротоглотки. Представляемая работа явилась логичным продолжением предыдущих исследований по разработке и совершенствованию методик брахитерапии злокачественных опухолей, ранее выполненных в отделении.

Практическая значимость результатов исследования.

Анализ результатов проведенного исследования позволил выявить основные критерии выбора оптимального варианта применения одновременной полихимиотерапии, внутритканевой нейтронной терапии в самостоятельном виде или в сочетании t с дистанционной гамма-терапией. Данные методики могут быть использованы в специализированных онкологических и радиологических учреждениях здравоохранения страны.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Разработанны и клинически апробированные методики одновременной полихимиотерапии препаратами цисплатин и 5фторурацил, внутритканевой нейтронной терапии и дистанционной лучевой терапии позволяют проводить эффективное лечение больных раком слизистой оболочки полости рта и ротоглотки.

2. Одновременное использование препаратов цисплатин и 5фторурацил как в комбинации с внутритканевой нейтронной терапией, так и с дистанционной лучевой терапией не сопровождается увеличением токсичности, частоты и степени тяжести лучевых реакций и осложнений.

3. Разработанные методики имеют органосохраняющую направленность при хороших функциональных и косметических результатах, что имеет большое значение, как в психологическом аспекте, так и в плане социальной реабилитации больных.

Апробация работы.

Материалы диссертационного исследования были доложены на II Международном конгрессе «Энергетика 3000» (г. Обнинск, 2000 г.); V Международной конференции «Производство и использование радиоизотопов» (Италия, Болонья, 2002 г.); Всероссийской научно-технической конференции «Современные проблемы ядерной медицины и радиофармацевтики» (г. Обнинск, 2002 г.). Диссертационная работа апробирована на совместной научно-клинической конференции ГУ МРНЦ РАМН 19 марта 2003 года.

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 12 научных работ:

1. Втюрин Б.М., Медведев B.C., Гулидов И.А., Пличко В.И., Семин Д.Ю. Внутритканевая нейтронная терапия источниками Cf злокачественных опухолей головы и шеи.// Материалы межрегиональной научно-практической конференции с международным участием. Опухоли головы и шеи, диагностика и лечение. Барнаул. 1999 г., с. 124-126.

2. Втюрин Б.М., Медведев B.C., Пличко В.И., Семин Д.Ю. Внутритканевая нейтронная терапия источниками Cf опухолей слизистой оболочки полости рта и ротоглотки.// Проблемы современной онкологии. Материалы юбилейной конференции НИИ Онкологии Томского научного центра СО РАМН. 29-30 июня 1999 г., с. 212-213.

3. Втюрин Б.М., Медведев B.C., Пличко В.И., Семин Д.Ю. Внутритканевая нейтронная терапия источниками 252Cf опухолей орофарингеальной области.// «Эпидемиология, диагностика и лечение больных раком полости рта, языка и глотки». Ростов-на-Дону, 1999 г., с. 85-93.

4. Втюрин Б.М., Медведев B.C., Семин Д.Ю., Пличко В.И. Внутритканевая нейтронная терапия источниками 252Cf злокачественных опухолей области головы и шеи.// Второй Международный конгресс «Энергетика 3000». Обнинск, тезисы докладов, 16-20 октября 2000 г., с. 128-129.

5. Втюрин Б.М., Сёмин Д.Ю., Медведев B.C., Пличко В.И. Одновременная химиолучевая терапия в лечении больных плоскоклеточным раком слизистой оболочки полости рта и ротоглотки.// IV Российская онкологическая конференция. Сборник научных работ, М., 21-23 ноября 2000 г., с. 40.

6. Vtyurin В.М., Medvedev V.S., Siomin D.U., Plichko V.I. Brachytherapy of head and neck tumors with 252Cf sources, 2nd Meeting for Central and East European Countries. "Modern Brachytherapy", Варшава, 22-23 июня 2000 г., p. 112.

7. Втюрин Б.М., Медведев B.C., Мардынский Ю.С., Пличко В.И., Семин Д.Ю., Исаев П.А., Максимов С.А. Внутритканевая нейтронная терапия источниками Cf злокачественных новообразований головы и шеи.// Перспективы развития интервенционной радиологии. Тезисы докладов пленума Российской ассоциации радиологов совместно с научно-практической конференцией, Челябинск-Москва, 2002 г., с. 5.

8. Семин Д.Ю., Медведев B.C., Втюрин Б.М., Мардынский Ю.С., Пличко В.И., Исаев П.А., Раджапова М.У. Лечение больных плоскоклеточным раком слизистой оболочки полости рта с использованием одновременной полихимиотерапии, внутритканевой нейтронной терапии источниками Cf и дистанционной лучевой терапии.// Перспективы развития интервенционной радиологии. Тезисы пленума Российской ассоциации радиологов совместно с научно-практической конференцией. Челябинск-Москва, 2002 г., с. 25-26.

9. Siomin D.Yu., Medvedev V.S., Vtyurin B.M., Plichco V.I., Isaev P.A. Brachytherapy with Cf sources and concurrent chemotherapy of oral cavity tumors. IRRMA-V, 5th International topical meeting on industrial radiation and radioisotope measurement applications, Bologna, Italy, 9-14 June 2002, p. 168.

10.Medvedev V.S., Vtyurin B.M., Plichco V.I., Siomin D.Yu., Isaev P.A. Neutron brachytherapy in the treatment of skin cancer. IRRMA-V, 5th International topical meeting on industrial radiation and radioisotope measurement applications, Bologna, Italy, 9-14 June 2002, p. 169.

11. Medvedev V.S., Vtyurin B.M., Plichco V.I., Siomin D.Yu., Isaev P.A.

Interstitial neutron Cf therapy of oral cavity and oropharynx cancers. IRRMA-V, th

5 International topical meeting on industrial radiation and radioisotope measurement applications, Bologna, Italy, 9-14 June 2002, p. 170.

12.Семин Д.Ю., Медведев B.C., Втюрин Б.М., Пличко В.И., Исаев П.А. Лечение больных плоскоклеточным раком слизистой оболочки полости рта с использованием одновременной полихимиотерапии, внутритканевой нейтронной терапии Cf и дистанционной лучевой терапии.// Всероссийская научно-техническая конференция «Современные проблемы ядерной медицины и радиофармацевтики». Сб. тезисов. Обнинск, 20-24 окт. 2002 г. с. 112-113.

Объем и структура диссертации.

Диссертационная работа изложена на 135 страницах машинописного текста, состоит из введения, трех глав, заключения, выводов и списка литературы. Диссертация иллюстрирована 17 рисунками и 34 таблицами. Список использованной литературы включает 50 отечественных и 196 зарубежных публикаций.

Заключение диссертации по теме «Лучевая диагностика, лучевая терапия», Семин, Дмитрий Юрьевич

ВЫВОДЫ

1. Разработаны и клинически апробированы новые методики одновременного проведения внутритканевой нейтронной терапии источниками Cf, дистанционной лучевой терапии и полихимиотерапии препаратами цисплатин и 5фторурацил при лечении; больных плоскоклеточным раком слизистой оболочки полости рта и ротоглотки.

2. Предложенные схемы одновременного использования препаратов цисплатин и 5фторурацил как в комбинации с внутритканевой нейтронной терапией, так и с дистанционной лучевой терапией не сопровождается повышением токсичности, частоты и степени тяжести лучевых реакций и осложнений.

3. Методики одновременной полихимиотерапии препаратами цисплатин и 5фторурацил, внутритканевой нейтронной терапии и дистанционной лучевой терапии позволяют проводить эффективное лечение больных раком слизистой оболочки полости рта и ротоглотки. Общий ответ на лечение (сумма полных и частичных регрессий) составил 97,1% независимо от локализации и степени распространения опухоли, а также выбранного метода лечения. Общая трехлетняя выживаемость независимо от локализации, степени распространения опухолевого процесса и методики лечения составила 85,9±3,5%.

4. Наличие метастазов в лимфатические узлы шеи и степень регрессии опухоли в процессе лечения являются основными факторами, оказывающими негативное влияние на отдаленные результаты лечения. Выживаемость больных с метастазами в лимфатические узлы шеи составила 69,6±9,6%, в то время как выживаемость больных без метастазов составила 89,9±3,9%. Общая трехлетняя выживаемость больных с полной регрессией опухоли была почти в два раза выше выживаемости больных с частичной регрессией - 90,6±3,2% и 54,5±15%, соответственно.

5. Разработанные методики одновременной химиолучевой терапии имеют органосохраняющую направленность, не вызывают функциональных и косметических нарушений, что позволяет считать их рациональным методом лечения больных плоскоклеточным раком органов полости рта и ротоглотки.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Как показано в обзоре литературы, проблема лечения рака органов головы и шеи все еще далека от своего разрешения. К сожалению, на сегодняшний день результаты терапии злокачественных опухолей органов орофарингеальной области малоутешительны, особенно при распространенных процессах. Поиск наиболее рациональной и простой методики лечения, позволяющей добиться высокого процента излечений при минимальных осложнениях, является важной и актуальной задачей. Именно такую цель мы ставили в настоящем исследовании.

Выбор методики лечения зависит от локализации новообразования, степени распространения опухолевого процесса, возраста больного, его физического состояния и других факторов (Пачес А.И.,1983,1988).

Как отмечалось выше, основным, наиболее доступным и одним из самых распространенных методов лечения рака органов головы и шеи в настоящее время является лучевой (Гладилина И. А.,2001; Jones A.S.,1998). Вместе с тем сравнительно низкие показатели местного эффекта лечения и выраженные реакции в ходе проведения конвенционной лучевой терапии диктуют необходимость поиска новых подходов к этому методу лечения. Наиболее привлекательным и простым решением является; использование нетрадиционного фракционирования, когда при адекватно подобранном варианте дробления дозы удается добиться существенного повышения эффективности облучения без усиления лучевых реакций нормальных тканей (Дарьялова С.Л,2000; Fu К.К.,2000; Leborgne F.,2000; Nguyen L.N.,2002; Saunders M.I.,1999; Stuschke M.,1997).

При сравнительной оценке различных способов лучевой терапии злокачественных новообразований особое значение приобретает метод контактной лучевой терапии, позволяющий создавать оптимальные дозы излучения в очаге опухоли, достаточные для ее разрушения, без усиления лучевых реакций окружающих нормальных тканей. Среди многообразия применяемых в настоящее время радионуклидов и способов брахитерапии по нашему мнению особого внимания заслуживает уникальная методика л гл внутритканевой нейтронной терапии источниками Cf. Как было показано, контактная нейтронная терапия позволяет обеспечить, лучшие функциональные и косметические исходы при лечении больных с опухолями орофарингеальной области. Использование нейтронного излучения приводит к повышению терапевтического эффекта в сравнении с традиционной схемой лучевой терапии (Медведев B.C., 1997). Вместе с тем, остаются недостаточно изученными вопросы применения нейтронной терапии с различными радиомодифицирующими средствами, и практически не исследованы возможности нейтронной терапии в комбинации с химиопрепаратами.

На сегодняшний день вопрос целесообразности применения цитостатиков при лечении плоскоклеточного рака органов головы и шеи является решенным большинством онкологов, и комбинация лучевой и лекарственной терапии является основной стратегической: линией. Открытыми остаются вопросы о наиболее рациональном сочетании и выборе доз химиопрепаратов. И если к настоящему моменту одновременное применение дистанционной лучевой и химиотерапии выглядит наиболее перспективным, то сопровождающее такую методику большое число осложнений, по мнению многих авторов, диктует необходимость поиска менее токсичных схем лечения.

Предположение, что одновременное и совместное использование наиболее эффективных методик - химиотерапии, внутритканевой нейтронной терапии и дистанционной лучевой терапии приведет к терапевтическому выигрышу и позволит улучшить результаты лечения больных плоскоклеточным раком органов головы и шеи, послужило отправной точкой представляемого исследования. Вместе с тем литературные данные о достаточно высокой токсичности одновременной химиолучевой терапии, а также отсутствие мирового опыта одновременного применения внутритканевой нейтронной терапии и полихимиотерапии требовали поиска новых режимов и схем введения цитостатиков. С целью решения этих задач в нашем исследовании больные были разделены на три группы в зависимости от выбора того или иного способа лечения.

В группе I наблюдалось девять (8,8%) больных с первичными опухолями, получавших самостоятельный курс внутритканевой нейтронной терапии в комбинации с одновременной полихимиотерапией. Во группе II 17 (16,7%) больным с первичными опухолями нейтронная терапия проводилась в сочетании дистанционной лучевой терапией и в комбинации с одновременной полихимиотерапией. В группе III 76 (74,5%) больным с первичными и рецидивными опухолями была проведена дистанционная лучевая терапия в самостоятельном варианте в комбинации с одновременной полихимиотерапией. Первая и вторая клинические группы представлены преимущественно больными с начальными стадиями опухолевого процесса, соответствующими символам Т1 и Т2. Этот факт объясняется особенностями методики внутритканевой нейтронной терапии, которая предполагает доступность опухоли для: визуального и пальпаторного исследований, безусловную возможность выполнения всех манипуляций, связанных с внедрением интрастатов и штырьковых источников, излучения. В третью клиническую группу были включены большей частью больные с местнораспространенными (соответствующими символам ТЗ и Т4) и рецидивными опухолями, т.е. имеющие большое местное распространение первичного опухолевого очага с вовлечением в процесс подлежащих костей и хрящей, крупных сосудов, что делало недоступным размещение источников излучения во всем объёме опухоли.

У всех наблюдаемых больных независимо от локализации и степени распространения опухоли, а также выбранного метода лечения отмечен клинический эффект, в виде полной/частичной регрессии опухоли или стабилизации, исчезновении или уменьшении болевого синдрома, улучшении общего состояния. Одним из основных показателей эффективности проводимо лечения является показатель общего ответа, т.е. сумма полных и частичных регрессий опухоли непосредственно после завершения лечения. Общий ответ на лечение в нашем исследовании составил 97,1%, при этом полная регрессия опухоли достигнута у 90,3% (28 из 31) больных раком языка, у 88,5% (23 из 26) - раком дна полости рта и у 82,4% (28 из 34) - новообразованиями ротоглотки. При сравнении показателей общего ответа во всех клинических группах получены сопоставимые данные 100%, 94,1% и 97,4%, соответственно. Вместе с тем следует отметить, что процент полных регрессий в первой и второй клинических группах был выше и составил 100% и 94,1%, в то время как в третьей группе этот показатель составлял 82,9%. Кроме того, в двух первых группах не наблюдалось ни одного случая частичной регрессии опухоли, а в третьей частичные регрессии отмечены в 14,5% случаев. Ни у одного больного не зарегистрировано прогрессирования первичной опухоли на фоне проводимого лечения.

Представленные результаты сопоставимы с данными большого числа исследователей, показавших, что одновременное применение цисплатин содержащей химиотерапии и лучевой терапии при лечении больных плоскоклеточным раком органов головы и шеи позволяет достичь общего ответа более 90% (Adelstein D.J.,2000; Corvo R., 1990; de Serdio J.L., 1998; Furutani K.,2002; Hartenstein R.C.,1989; Merlano M.,1991,1996; Teh B.S.,2000; Wanebo H. J.,1997).

Таким образом, достаточно высокий уровень опухолевого ответа независимо от локализации и степени распространения опухоли позволяет оценить методику одновременной химиолучевой терапии как эффективную по показателям непосредственного эффекта лечения.

При оценке эффективности лучевой терапии злокачественных новообразований весьма важным показателем является степень выраженности побочных явлений и осложнений, связанных с проведением лечения. Подавляющее большинство исследователей отмечает, что методики одновременной химиолучевой терапии сопровождаются существенно более высоким уровнем токсических реакций в сравнении с методикой традиционной лучевой терапии (Adelstein D.J.,2000; Al-Sarraf М.,1987; Brizel D.M., 1998; Calais G.,1999; Corry J.,2000; De Crevoisier R.,1998; Gandia D.,1993; Jeremic B.,1997; Kies M.S.,1998; Lavertu P.,1999; Vokes E.E.,2000; Wendt T.G.,1998).

В нашем исследовании в процессе лечения у больных всех исследуемых групп выявлялись нарушения состава периферической крови. На различных этапах химиолучевого лечения лейкопения 1 степени по классификации ВОЗ отмечалась у 14 (13,7%), 2 степени - у 11 (10,8%) и 3 степени - у трех (2,9%) больных. Во время перерывов в лечении у всех больных наблюдалось восстановление числа лейкоцитов до исходных цифр без лекарственной коррекции. Снижение концентрации гемоглобина ниже 100 г/л (вторая степень) после завершения химиолучевой терапии отмечено только у двух (1,9%) больных. Восстановление показателей функции красного кровяного ростка происходило в среднем в, течение полутора месяцев.

Основным проявлением токсичности были тошнота и рвота. Тошнота слабой и умеренной степени отмечена у 36 (35,3%) больных. Рвота слабой и умеренной степени (до 5 раз в сутки) наблюдалась у 43 (42,2%) пациентов, а сильной степени (более 10 раз в сутки) - у трех (2,9%) больных. Наиболее серьезным осложнением на наш взгляд явилось в одном наблюдении развитие острой язвы луковицы двенадцатиперстной кишки после проведения второго цикла полихимиотерапии.

При сравнительном изучении характера и выраженности лучевых реакций со стороны слизистой оболочки и мягких тканей полости рта и ротоглотки после контактной нейтронной терапии, дистанционной лучевой терапии и одновременной полихимиотерапии не выявлено существенных отличий в зависимости от методики лечения. Определенные различия отмечались лишь в сроках клинических проявлений некоторых этапов развития реактивных изменений и их последующей регрессии. После проведения комплексной терапии, включающей дистанционное гамма-облучение и полихимиотерапию, реактивные изменения слизистой оболочки полости рта и ротоглотки были более распространенными и интенсивными по проявлению. Однако они не носили затяжного характера и, по сравнению с традиционными методиками лучевого лечения, существенно не отличались по срокам их реализации.

Проведенный анализ частоты и степени тяжести лучевых реакций и повреждений, токсических проявлений, а также динамики показателей периферической крови, свидетельствует о достаточной толерантности так называемых "критических" органов и систем к изучаемым методикам одновременной химиолучевой терапии. Всем больным, включенным в исследование, удалось провести лечение в полном объеме без снижения очаговых доз, как лучевой терапии, так и химиотерапии.

Таким образом, предположение ряда авторов (Bartelink Н.,2002; Corvo R., 1990; de Serdio J.L., 1998; George P.,2001; Haffty B.G.,1999; Jeremic В.,2000; Teh B.S.,2000) о том, что сочетание одновременной химиотерапии и лучевой терапии в режиме нетрадиционного фракционирования позволит добиться повышения эффекта каждого воздействия и при этом уменьшить токсические реакции без снижения дозы облучения и цитостатиков, нашло подтверждение и в нашей работе.

Показатели выживаемости являются наиболее объективными критериями в оценке исследуемых методов лечения. Поэтому мы провели анализ результатов вначале для всех больных в целом, а затем для каждой группы отдельно с целью выявления факторов, влияющих на эффективность того или иного вида лечения. Поскольку успех комбинированной терапии зависит также от тактики воздействия на зоны регионарного метастазирования, результаты лечения рассмотрены и с этих позиций.

Средняя продолжительность динамического наблюдения за больными в изучаемых группах составила 19 месяцев (в диапазоне от 3 до 40 месяцев), причем более половины пациентов находятся под наблюдением свыше 18 месяцев. Трехлетняя общая выживаемость, рассчитанная путем построения таблиц дожития (актуриальным методом), независимо от локализации, степени распространения опухолевого процесса и методики лечения составила 85,9±3,5%. Статистически значимых отличий в показателях выживаемости в зависимости от локализации опухоли не получено. При раке нижней губы трехлетняя выживаемость составила 100%, при раке языка и при опухолях дна полости рта - 83±6,9% и 88,5±6,3%, а при раке слизистой оболочки щеки и ротоглотки - 80±18% и 82,3±6,6%, соответственно. Т.е. в результате применения изучаемых методик одновременной химиолучевой терапии отмечено сглаживание описанных в литературе зависимостей показателей выживаемости от локализации опухоли. Так, по данным литературы, рак ротоглотки обладает наименее благоприятным прогнозом и, не смотря на использование интенсивных методик лечения, демонстрирует низкие показатели выживаемости (Hoffman Н.Т.,1998).

Основным прогностическим фактором, по мнению многих авторов, является степень распространения опухоли (Gooris P.J.,1998; Hoffman Н.Т.,1998; Jones A.S.,1998; Tombolini V.,1998; Yueh В.,1998). Сравнительная оценка, проведенная в нашем исследовании, также выявила тенденцию к снижению показателей выживаемости при увеличении степени распространения первичной опухоли. Так, наиболее низкие показатели отмечены при опухолях, соответствующих символу Т4 (84,1±7,3%).

Вместе с тем, общая трехлетняя выживаемость тех больных, у которых в результате химиолучевой терапии достигнута полная регрессия опухоли, была почти в два раза выше выживаемости больных с частичной регрессией - 90,6±3,2% и 54,5±15%, соответственно (р<0,01). Эти результаты полностью согласуются с литературными данными о том, что имеется прямая зависимость между показателями выживаемости и непосредственным эффектом лечения (Воробьев Ю.И.,1999; Поляков П.Ю.,1994; Barasch А.,1998; Jaulerry С.,1995; Jones A.S.,1998).

При анализе показателей выживаемости в зависимости от методики лечения целесообразно подвергнуть рассмотрению результаты, полученные в первой и второй клинических группах, и отдельно остановиться на результатах в третьей группе. Это объясняется, прежде всего, тем, что и в первой и во второй группах использовалась методика внутритканевой нейтронной терапии штырьковыми источниками Cf. Кроме того, в обеих группах преобладали больные с опухолями начальных стадий (Т1 и Т2). При лечении этой когорты больных нами впервые была использована химиотерапия препаратами цисплатин и 5фторурацил одновременно с контактной нейтронной терапией, помимо того, во второй группе больных повторный цикл полихимиотерапии проводился одновременно с дистанционной лучевой: терапией. Показатели трехлетней выживаемости составили 100% и 82,4±9,2%, соответственно. Все больные в I группе в сроки наблюдения от 4 до 35 месяцев живы, рецидивов первичной опухоли ни в одном случае не отмечено. Неудачи в лечении больных в группе II связаны, прежде всего, с рецидивами основного заболевания. Причем в одном наблюдении рецидив первичной опухоли сопровождался рецидивом метастазов в лимфатические узлы шеи. Причиной смерти двух других больных послужили рецидивы регионарных метастазов при клинически полном излечении первичной опухоли. Таким образом, в группах I и II прослеживается отчетливая связь между наличием метастатического поражения регионарных лимфатических узлов и отдаленными результатами лечения. Показатели выживаемости больных без метастазов оказались значимо выше и составили в течение трех лет 100%. Лишь половина пациентов с регионарными метастазами пережили один год.

В литературе мы, к сожалению, не встретили работ по одновременному использованию внутритканевой нейтронной терапии и полихимиотерапии препаратами цисплатин и 5фторурацил, поэтому провести сравнительный анализ результатов лечения представляется возможным лишь с данными B.C. Медведева (1997). Автор приводит 19 наблюдений за больными местнораспространенным (ТЗ, Т4) раком языка и дна полости рта. Всем пациентам проводилась сочетанная лучевая терапия аналогично описанной выше методике. Для усиления радиомодифицирующего эффекта одновременно с проведением внутритканевой нейтронной терапии применяли системную терапию малыми дозами блеомицина. Препарат вводили внутримышечно до суммарной дозы 60 мг. Показатели трех- и пятилетней выживаемости составляли 66,7%. Учитывая, что лечение проводилось больным с местнораспространенными формами опухоли, автор расценивает результаты как вполне удовлетворительные. Несколько более высокие показатели выживаемости, полученные в нашей работе, по-видимому, можно объяснить тем, что нами использовалась комбинация цитостатиков обладающая более выраженным противоопухолевым эффектом. Кроме того, как уже отмечалось, в группах преобладали больные с опухолями начальных стадий (Т1 и Т2).

Результаты настоящей работы сравнивались с литературными данными, а также с результатами лечения больных в группах исторического контроля. Соотношение больных по критерию распространенности опухолевого процесса в исследуемых и контрольных группах примерно одинаково. Лечение больных контрольных групп выполнялось в отделении радиохирургического лечения закрытыми радионуклидами МРНЦ РАМН. Методики лечения аналогичны представленным выше, отличие заключается только в том, что одновременная полихимиотерапия не применялась. Так, при проведении внутритканевой нейтронной терапии в самостоятельном варианте показатель общей трехлетней выживаемости 66 больных плоскоклеточным раком органов полости рта и ротоглотки по данным B.C. Медведева (1997) составил 65,1± 10,4%, а в случае проведения сочетанной лучевой терапии трехлетняя выживаемость 136 больных равнялась 58,0±8,0%. В группе из 31 больного с местнораспространенными (ТЗ, Т4) опухолями полости рта и ротоглотки двухлетняя выживаемость после проведения радикального курса дистанционной лучевой терапии в режиме традиционного фракционирования по данным Л.И. Лившица (1990) составила 25,8±7,9%. Таким образом, выявлено статистически значимое (р<0,01) повышение показателей выживаемости во всех исследуемых группах по сравнению с контрольными.

Анализ полученных данных показывает, что комбинация одновременной полихимиотерапии и нейтронной терапии источниками 252Cf как в самостоятельном варианте, так и в случае сочетанного применения позволяет достичь излечения с хорошими косметическими и функциональными исходами у большинства больных с начальными стадиями опухолей полости рта и может рассматриваться как альтернатива хирургическому методу лечения.

Как уже отмечалось, степень распространения и локализация опухоли накладывает определенные ограничения на возможность проведения внутритканевой нейтронной терапии штырьковыми источниками Cf. Именно поэтому в третьей клинической группе преобладают больные с местнораспространенными и рецидивными опухолями - 56,6%. Кроме того, у 44,7% больных в этой группе диагностирован рак ротоглотки, обладающий наименее благоприятным прогнозом в сравнении с другими локализациями рака орофарингеальной области. Общая трехлетняя выживаемость в изучаемой группе больных составила 85,2±4,1%. Статистически значимых отличий в показателях выживаемости в зависимости от локализации опухоли не получено. При раке дна полости рта и ротоглотки показатели выживаемости составили 90,2±6,6% и 82,3±6,6%, а при раке слизистой оболочки щеки и языка были несколько хуже - 80,0± 18% и 80,2±10,3%, соответственно. Зависимость показателей выживаемости от степени распространения опухоли в группе III также была сглажена и выражалась лишь как тенденция к снижению отдаленных результатов лечения при местнораспространенных новообразованиях. Так при опухолях, соответствующих символу Т2 трехлетняя выживаемость составила 94,4±5,4%, при ТЗ - 88,9±7,4%, при Т4 - 83,5±7,6%. Статистически значимое до 60,4±13,8% (р<0,01) снижение показателей выживаемости выявлено только в случае рецидивных новообразований.

Неудачи в лечении в группе III, как и в группе II, преимущественно связаны с рецидивами опухоли (15,8%) и с рецидивами метастазов в лимфатические узлы шеи (10,5%), причем в четырех наблюдениях рецидив опухоли сопровождался регионарным рецидивом и в двух - отдаленным метастазированием в легкие и кости. Статистически значимых отличий в показателях общей трехлетней выживаемости в зависимости от наличия регионарных метастазов не получено. Тем не менее, в группе больных без регионарных метастазов эти показатели были несколько выше, чем группе больных с метастазами (N1, N2) - 86,4±5,2%, 77,8±13,9% и 75,9±9,4%, соответственно.

Представленные результаты оказались сопоставимыми с данными литературы. Так на основании анализа большого числа клинических исследований Bourhis J. и Pignon J.P. показали, что именно одновременное применение химиотерапии с облучением позволяет достичь значимого повышения показателей выживаемости (Bourhis J., 1999; Pignon J.P.,2000). Показатели выживаемости (преимущественно пятилетней) по данным ряда авторов находятся в пределах от 55% до 81,5% в зависимости от использованных доз и режимов введения цитостатиков (Adelstein D.J.,2000; Earle A.S.,1990; Furutani К.,2002; Garden A.S.,1999; Jeremic В., 1997; Khan A.,1999; Kirita Т.,1996; Koch W.M., 1995; Lavertu P.,1999; Pignon J.P.,2000; Taylor S.G. 4th,1997; Teh B.S.,2000; Vokes E.E.,2000).

Анализ непосредственных эффектов лечения выявил существенные различия показателей общего ответа со стороны первичной опухоли и метастазов в лимфатические узлы шеи. У наблюдаемых нами больных метастазы рака в лимфатические узлы шеи были выявлены в 37 (36,3%) случаях. После завершения химиолучевой терапии полной регрессии метастазов в лимфатические узлы шеи удалось добиться менее чем у половины больных (48,6%), причем в трех наблюдения на фоне проводимого лечения отмечено прогрессирование метастатического процесса. Кроме того, прослеживается отчетливая связь между объемом метастатического поражения регионарных лимфатических узлов и отдаленными результатами лечения. Выживаемость больных с метастазами в лимфатические узлы шеи, степень распространенности которых соответствовала символу N2, составила 69,6±9,6%. В то же время в группе больных без метастазов выживаемость составила 89,9±3,9% (р<0,01).

Полученные результаты полностью согласуются с литературными данными, о том, что наличие метастазов в лимфатические узлы шеи является существенным фактором, оказывающим влияние на показатели выживаемости больных раком слизистой оболочки полости рта и ротоглотки и значительно ухудшает прогноз (Воробьев Ю.И.,1997; Пачес А.И.,1983; Brentani R.R.,1999; Buckley J.G.,2001; Feinmesser R.,1987; Kowalski L.P.,1999; Pinsolle J.,1997; Rubright W.C.,1996; Woolgar J.A.,1995).

Таким образом, сопоставление и анализ непосредственных и отдаленных результатов лечения, токсических проявлений и осложнений показали, что внутритканевая нейтронная терапия источниками Cf, дистанционная лучевая терапия и одновременная полихимиотерапия при лечении больных плоскоклеточным раком слизистой оболочки полости рта и ротоглотки демонстрирует достаточно высокую эффективность при низкой токсичности и хорошей переносимости. Кроме того, одновременная химиолучевая терапия по своей эффективности не уступает результатам других исследователей, использующих хирургический, комбинированный и другие методы терапии не вызывая при этом функциональных и косметических нарушений, что позволяет считать ее наиболее рациональным методом лечения довольно тяжелой по течению и прогнозу группы больных.

109

Список литературы диссертационного исследования Семин, Дмитрий Юрьевич, 2005 год

1. Абдулкадыров С.А. Зависимость результатов внутритканевой терапиил мнейтронными источниками Cf рака языка от дозы, мощности дозы и облучаемого объёма.// Дисс. канд. мед. наук, Обнинск, 1983, С. 155.

2. Акимов А.А., Ильин Н.В. Современное состояние проблемы дозно-временных зависимостей при дистанционной лучевой терапии опухолей.// Вопросы онкологии.-2000. -№6. С. 666-673.

3. Андросов Н.С., Матякин Г.Г., Меленчук И.П. и др. Ближайшие результаты лучевой терапии рака слизистой оболочки языка и дна полости рта с применением 60Со и 252Cf.//Мед.радиология, 1986, № 6, С. 3-7.

4. Важенин А.В., Абдуллина Н.А., Дыхнова JI.A. Внутритканевая гамма-терапия больных раком . слизистой оболочки полости рта.// Вопросы онкологии 1988, том XXXIV, №2, С.228-231.

5. Виноградов В.М., Коврыжкина Т.А., Акимов А.А. Расчет биологических изоэфективных доз при дистанционной лучевой терапии.// Издание МАЛО. СПб. -1997. С. 30.

6. Воробьев Ю.И., Бяхов М.Ю., Гарбузов М.И. и др. Методика химиолучевой терапии местнораспространенного рака орофарингеальной зоны.//Российский онкологический журнал 1999, №2, С.39-42.

7. Воробьев Ю.И., Попов Н.В. Лучевая терапия поздних стадий рака ротоглотки.// Мед. радиология и рад. безопасность 1999. №5. С. 56-60.

8. Воробьев Ю.И., Ретинская И.И. Лучевая терапия метастазов рака в регионарные лимфоузлы на шее при не выявленной первичной локализации опухоли.// Мед. радиология и рад. безопасность 1997. №5, С.39.

9. Воробьев Ю.И., Гарбузов М.И. Внутритканевая гамма-терапия рака слизистой оболочки полости рта.// Мед.радиол., 1981, №10, С. 3-7.

10. Всемирная организация здравоохранения. Лучевая терапия в лечении рака (практическое руководство). //Всемирная организация здравоохранения, 2001, С. 338.

11. Втюрин Б.М. Внутритканевая лучевая терапия больных с опухолями органов головы и шеи.// Опухоли головы и шеи. Сб. научных трудов выпуск VIII, М., 1987, С.58-65.

12. Втюрин Б.М. Контактная нейтронная терапия опухолей излучением 252Cf.// Мед.радиология, 1987, N 9, С. 62-67.

13. Втюрин Б.М. Современные вопросы внутритканевой лучевой терапии.// Мед.радиология, 1984, № 3, С. 3-9.

14. Втюрин Б.М., Иванов В.Н., Иванова Л.Ф., Шахматов Д.Т. Перспективы использования источников излучения и технических средств для внутритканевой лучевой терапии больных со злокачественными новообразованиями.// изд. ВНИИМИ, М. 1986, С. 79.

15. Втюрин Б.М., Иванов В.Н., Коноплянников А.Г., Цыб А.Ф. Эффекты252нейтронного и гамма-излучения источников на основе CfУ/ М.: Энергоатомиздат, 1986, С. 128.

16. Втюрин Б.М., Цыбырнэ Г.А., Клим К.И. Хирургическое лечение рака головы и шеи.// Кишинев, "Штиинца", 1981, С. 150.

17. Гарин A.M., Хлебнов А.В. Справочник практической химиотерапии опухолей.// М., 1995, С.309.

18. Гладилина И.А. Сравнительный анализ результатов лучевого и химиолучевого лечения больных раком ротоглотки III-IV стадии.// Мед. радиология и рад. безопасность. 2001. №3. С. 44-52.

19. Гланц С. Медико-биологическая статистика.// М., «Практика», 1999 г., С. 459.

20. Дарья лова СЛ., Бойко А.В.,. Борисов В.И., и др. Непосредственный эффект оригинального варианта химиолучевого лечения больных местнораспространенным раком орофарингеальной зоны.// Мед. радиология и рад. безопасность 1994. №2. С. 9-13.

21. Дарьялова С.Л., Бойко А.В., Черниченко А.В. Принципиальные подходы и современные технологии лучевой терапии в комбинированномлечении больных злокачественными опухолями// Вопр. онкологии. 1997. Т. 43. №5. С. 496-499.

22. Дарьялова С.Л., Чиссов В.И. Диагностика и лечение злокачественных опухолей.// М. -1993. С. 37-48.

23. Дарьялова С.Л., Бойко А.В., Пелевина И.И. Химическая радиосенсибилизация злокачественных опухолей.// Материалы V Российской онкологической конференции, 2001.

24. Дарьялова С.Л., Бойко А.В., Борисов В.И. и др. 5-фторурацил и препараты платины как радиосенсибилизаторы при лучевом лечении больных местнораспространенным дифференцированным раком легкого.// Российский онкологический журнал 1999, №1, С. 20-24.

25. Дарьялова С.Л., Бойко А.В., Черниченко А.В. Современные возможности лучевой терапии злокачественных опухолей.// Российский онкологический журнал 2000, №1, С. 48-55.

26. Двойрин В.В., Клименков А.А. Статистическая оценка эффективности лечения онкологических больных методом построения таблиц дожития при клинических испытаниях.//М. "Медицина". 1985, С. 144.

27. Замятин О.А., Клеппер Л.Я. Дозиметрическое планирование сочетанной лучевой терапии опухолей, исходящих из слизистой оболочки полости рта.// Мед. радиология, 1987, №10, С. 41-47.

28. Иванов В.Н., Конджария Ю.Р., Иванова Л.Ф. Дозиметрическое обеспечение внутритканевой лучевой терапии излучением источников из 252Cf и 60Со.// В сб.: Радиация и организм. Обнинск, 1982, С. 32-37.

29. Карасева В.В., Кицманюк З.Д., Мусабаева Л.И. и др. Химиолучевое лечение больных местнораспространенным раком органов полости рта и ротоглотки.// Российский онкологический журнал 2000, №4, С. 21-23.

30. Курпешев O.K. Действие излучения калифорния-252 на нормальные и опухолевые ткани.// Дисс. канд. мед. наук, Обнинск, 1977.

31. Курпешев O.K., Втюрин Б.М., Савина Н.П. и др. Лучевые реакции и повреждения нормальных тканей при контактной нейтронной терапии 252Cf.// Мед.радиология, 1978, т. 23, №3, С. 15.

32. Курпешев O.K., Коноплянников А.Г. Проявление эффекта "ложак w w 252 /"ч г* wопухоли при воздействии гамма-нейтронного излучения Ci и гамма-лучей 60Со.// Мед. радиология, 1977, т. 22, №10, С. 83-84.

33. Лившиц Л.И. Локальная УВЧ-гипертермия и регионарная внутриартериальная гипергликемия в комплексном лечении местно распространенного рака слизистой оболочки полости рта и ротоглотки.// Дисс. канд. мед. наук, Обнинск, 1990. С. 142.

34. Линденбратен Л. Д., Королюк И.П. Медицинская радиология и рентгенология.//М., Медицина, 1993, С. 560.

35. Любаев В. Л. Хирургический метод в лечении местнораспространенного рака слизистой оболочки полости рта и ротоглотки.// Дисс. докт. мед. наук. М., 1985, С.324.

36. Мардынский Ю.С., Коноплянников А.Р. Клиническая оценка различных методик и радиомодификаций при лучевой терапии распространенного рака орофарингеальной области.// Мед. радиология и рад. безопасность. 1991.№9. С. 25-28.

37. Мардынский Ю.С., Лесков В.П. Расщепление суточной дозы при лучевой терапии злокачественных новообразований.// Мед. радиология и рад. безопасность. -1980. №2. С.79-83.

38. Матякин Г.Г. Радиохирургическое лечение рака языка и дна полости рта.// Дисс.докт.мед.наук, М., 1989, С. 259.

39. Матякин Е.Г., Алферов B.C. Химиотерапия опухолей головы и шеи.// Материалы II Российской конференции «Современные тенденции развития лекарственной терапии опухолей», М., 1998, С.54-56.

40. Медведев B.C. Внутритканевая нейтронная терапия источниками Калифорния-252 опухолей полости рта и ротоглотки.// Дисс. докт. мед. наук. Обнинск, 1997, С.375.

41. Неробеев А.И. Восстановление тканей головы и шеи сложными артериализированными лоскутами.// М., 1988, С. 272.

42. Павлов А.С., Втюрин Б.М., Замятин О.А. и др. Методика внутритканевой лучевой терапии опухолей радиоактивными препаратами

43. Со и Cf способом последовательного ручного введения интрастатов и источников излучения.// Методические рекомендации, Обнинск, 1982.

44. Пачес А.И. Опухоли головы и шеи.// М. Медицина, 1983, С. 416.

45. Пачес А.И., Ольшанский В.О., Любаев В. Л., Туок Т.Х. Злокачественные опухоли полости рта, глотки и гортани.// М. "Медицина". 1988. С. 88-109.

46. Поляков П.Ю., Борисов Н.А., Ларионова Н.А., Трофимов А.А. Химиолучевое лечение больных с местнораспространенными формами рака орофарингеальной зоны.// Мед. радиология и рад. безопасность. 1994. №1. С.14-17.

47. TNM классификация злокачественных опухолей. Пятое издание/ Перевод и редакция проф. Н.Н.Блинова.//"Эскулап", СПб., 1998, С. 190.

48. Харченко В.П., Возный Э.К., Воробьев Ю.И. и др. Варианты комплексного лечения местнораспространенного рака полости рта и глотки.// Вопросы онкологии, 1999, том 45, №2, С. 172-175.

49. Харченко Н.В., Старинский В.В., Петрова Г.В., Грецова О.П. Смертность населения России от злокачественных новообразований в 2000 г.// Российский онкологический журнал 2002, №4, С. 37-40.

50. Чиссов В.И., Старинский В.В., Ушаков И.И., и др. Методологические основы оценки клинических исследований в онкологии.// Российский онкологический журнал 2000, №5, С. 42-45.

51. Чиссов В.И., Старинский В.В. Злокачественные новообразования в России в 1998 году (заболеваемость и смертность).// МНИОИ им. П.А. Герцена, М., 1999, С.285.

52. Adelstein D.J. Induction chemotherapy in head and neck cancer.// Hematol Oncol Clin North Am 1999 Aug 13: p. 689-98.

53. Agarwala S.S. Adjuvant chemotherapy in head and neck cancer.// Hematol Oncol Clin North Am 1999 Aug 13:4, p. 743-52.

54. Allal A.S., de Pree C., Dulguerov P. et al. Avoidance of treatment interruption: an unrecognized benefit of accelerated radiotherapy in oropharyngeal carcinomas?// Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999; 45(1): p. 41-5.

55. Al-Sarraf M., Pajak T.F., Marcial V.A. et al. Concurrent radiotherapy and chemotherapy with cisplatin in inoperable squamous cell carcinoma of the head and neck. An RTOG Study.// Cancer 1987; 59(2): p. 259-65.

56. Anderson L.L. Characteristics of Cf neutron sources used for radiotherapy.// Eur J Cancer 1974 Apr 10: p. 203-5.

57. Ang K.K. Altered fractionation in the management of head and neck cancer.// Int J Radiat Biol 1998 Apr 73: p. 395-9.

58. Ang K.K. Altered fractionation trials in head and neck cancer.// Semin Radiat Oncol 1998 Oct 8: p. 230-6.

59. Argiris A. Update on chemoradiotherapy for head and neck cancer.// Curr Opin Oncol 2002 May 14: p. 323-9.

60. Ariji E., Hayashi N., Kimura Y. et al. Customized mold brachytherapy for oral carcinomas through use of high-dose-rate remote afterloading apparatus.// Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 1999 Apr;87(4): p. 508-12.

61. Bachaud J.M., David J.M., Shubinski R.E. et al. Predictive factors of a complete response to and adverse effects of a CDDP-5FU combination as primary therapy for head and neck squamous carcinomas.// J Laryngol Otol 1993 Oct; 107(10): p. 924-30.

62. Barasch A., Safford M., Eisenberg E. Oral cancer and oral effects of anticancer therapy.// Mt Sinai J Med 1998 Oct-Nov;65(5-6): p. 370-7.

63. Beauvois S., Hoffstetter S., Peiffert D. et al. Brachytherapy for lower lip epidermoid cancer: tumoral and treatment factors influencing recurrences and complications.//Radiother Oncol 1994 Dec 33: p. 195-203.

64. Begg A.C., Hofland I., Moonen L. et al. The predictive value of cell kinetic measurements in a European trial of accelerated fractionation in advanced head and neck tumors: an interim report.// Int J Radiat Oncol Biol Phys 1990 Dec 19: p. 1449-53.

65. Begg A.C. Cisplatin and radiation: interaction probabilities and therapeutic possibilities.// Int J Radiat Oncol Biol Phys 1990 Nov 19: p. 1183-9.

66. Bernier J., Thames H.D., Smith C.D., Horiot J.C. Tumor response, mucosal reactions and late effects after conventional and hyperfractionated radiotherapy.// Radiother Oncol 1998 May 47: p. 137-43.

67. Blackwell K.E., Buchbinder D., Biller H.F., Urken M.L. Reconstruction of massive defects in the head and neck the: role of simultaneous distant and regional flaps.// Head Neck, 1997, 19: p. 620-628.

68. Bourhis J., Pignon J.P. Meta-analyses in head and neck squamous cell carcinoma. What is the role of chemotherapy?// Hematol Oncol Clin North Am 1999 Aug 13: p. 769-75.

69. Bourhis J., Wilson G., Wibault P. et al. In vivo measurement of the potential doubling time by flowcytometry in oropharyngeal cancer treated by conventional radiotherapy.// Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993 Aug 26: p. 793-9.

70. Bratengeier K., Pfreundner L., Flentje M. Radiation techniques for head and neck tumors.// Radiother Oncol 2000 Aug 56: p. 209-20.

71. Brizel D.M., Albers M.E., Fisher S.R. et al. Hyperfractionated Irradiation with or without Concurrent Chemotherapy for Locally Advanced Head and Neck Cancer.// The New England Journal of Medicine -- June 18, 1998, Vol. 338, No. 25.

72. Brunin F., Mosseri V., Jaulerry C. et al. Cancer of the base of the tongue: past and future.// Head Neck 1999 Dec 21: p. 751-9.

73. Buckley J.G., Feber T. Surgical treatment of cervical node metastases from squamous carcinoma of the upper aerodigestive tract: evaluation of the evidence for modifications of neck dissection.// Head Neck 23, 2001: p. 907-915.

74. Calais G., Alfonsi M., Bardet E. et al. Randomized trial of radiation therapy versus concomitant chemotherapy and radiation therapy for advanced-stage oropharynx carcinoma.// J Natl Cancer Inst; 1999, 91(24): p. 2081-6.

75. Castro J.R., Oliver G.D., Withers H.R., Almond P.R. Experience with californium 252 in clinical radiotherapy.// Am J Roentgenol Radium Ther Nucl Med 1973 Jan 117: p. 182-94.

76. Cernea C., Montenegro F., Castro I.et al. Prognostic significance of lymph node reactivity in the control of pathologic negative node squamous cell carcinomas of the oral cavity.// Am J Surg 1997 Nov; 174(5): p. 548-51.

77. Choksi A.J., Dimery I.W., Hong W.K. Adjuvant chemotherapy of head and neck cancer: the past, the present, and the future.// Semin Oncol 1988 Jun;15(3 Suppl 3): p. 45-59.

78. Cmelak A.J., Murphy B.A., Day T. Combined-modality therapy for locoregionally advanced head and neck cancer.// Oncology 1999 Oct 13: p. 83-91.

79. Coninx P., Nasca S., Lebrun D. et al. Sequential trial of initial chemotherapy for advanced cancer of the head and neck. DDP versus DDP + 5-fluorouracil.// Cancer 1988 Nov 1;62(9): p. 1888-92.

80. Согту J., Rischin D., Smith J.G. et al. Radiation with concurrent late chemotherapy intensification ('chemoboost') for locally advanced head and neck cancer.// Radiother Oncol 2000 Feb 54: p. 123-7.

81. Corvo R., Giaretti W., Sanguineti G. et al. In vivo cell kinetics in head and neck squamous cell carcinomas predicts local control and helps guide radiotherapy regimen.// J Clin Oncol 1995 Aug 13: p. 1843-50.

82. Corvo R., Merlano M., Looney W.B. et al. Integration of chemotherapy in an MFD—radiotherapy plan for advanced inoperable squamous cell carcinoma of the head and neck.// Head Neck 1990 Jan-Feb;12(l): p. 60-5.

83. De Crevoisier R., Bourhis J., Domenge C. et al. Full-dose reirradiation for unresectable head and neck carcinoma: experience at the Gustave-Roussy Institute in a series of 169 patients.// J Clin Oncol 1998 Nov;16(l 1): p. 3556-62.

84. De Graeff A., de Leeuw J.R., Ros W.J. et al. A prospective study on quality of life of patients with cancer of the oral cavity or oropharynx treated with surgery with or without radiotherapy.// Oral Oncol 1999 Jan;35(l): p. 27-32.

85. Decroix Y., Ghossein N.A. Experience of the Curie Institute in treatment of cancer of the mobile tongue: I. Treatment policies and result.// Cancer 1981 Feb 47: p. 496-502.

86. Dimery I.W., Hong W.K. Overview of combined modality therapies for head and neck cancer.// J Natl Cancer Inst 1993 Jan 20;85(2): p. 95-111.

87. Doi R., Makino Т., Adachi H. et al. Pre-operative radio-chemotherapy enhances apoptotic cell death in oral squamous cell carcinoma.// J Oral Pathol Med 1998 Sep; 27(8): p. 382-7.

88. Earle A.S., Adelstein D.J., Vlastou C. et al. Treatment of oral squamous cell carcinoma with simultaneous chemotherapy and radiation: results and surgical implications.//J Oral Maxillofac Surg 1990 Apr;48(4): p. 367-72.

89. Fagan J.J., Collins В., Barnes L. et al. Perineural invasion in squamous cell carcinoma of the head and neck.// Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1998 Jun; 124(6): p. 637-40.

90. Fayos J.V. The role of radium implants in cancer of the oral cavity and oral pharynx.// Int J Radiat Oncol Biol Phys 1980 Apr 6: p. 423-9.

91. Fein D.A., Lee W.R., Amos W.R. et al. Oropharyngeal carcinoma treated with radiotherapy: a 30-year experience.// Int J Radiat Oncol Biol Phys 1996 Jan 15;34(2): p. 289-96.

92. Feinmesser R., Freeman J.L., Noyek A.M., Birt B.D. Metastatic neck disease. A clinical/radiographic/pathologic correlative study .//Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1987 Dec 113: p. 1307-10.

93. Fletcher G.H. Squamous cell carcinomas of the oropharynx. The Third Annual Lectureship of the Juan A. del Regato Foundation.// J Radiat Oncol Biol Phys 5: p. 2075-90.

94. Fowler J.F., Lindstrom M.J. Loss of local control with prolongation in radiotherapy.// Int J Radiat Oncol Biol Phys 1992 23: p. 457-67.

95. Fowler J.F. Rapid repopulation in radiotherapy: a debate on mechanism. The phantom of tumor treatment—continually rapid proliferation unmasked.// Radiother Oncol 1991 Nov 22: p. 156-8.

96. Franceschi D., Gupta R., Spiro R.H., Shah J.P. Improved survival in the treatment of squamous carcinoma of the oral tongue.// Am J Surg 1993; 166(4): p. 360-5.

97. Friedrich R.E., Krull A., Hellner D. et al. Interstitial high-dose rate brachytherapy with iridium-192 in patients with oral squamous cell carcinoma.// J Craniomaxillofac Surg 1995 Aug;23(4): p. 238-42.

98. Fu K.K., Clery M., Ang K.K. et al. Randomized phase MI trial of two variants of accelerated fractionated radiotherapy regimens for advanced head and neck cancer: results of RTOG 88-09.// Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995 Jun 15;32(3): p. 589-97.

99. Fu K.K., Cooper J.S., Marcial V.A. et al. Evolution of the Radiation Therapy Oncology Group clinical trials for head and neck cancer.// Int J Radiat Oncol Biol Phys 1996 Jun 35: p. 425-38.

100. Furutani K., Fuwa N., Kodaira T. et al. Continuous selective intraarterial chemotherapy in combination with irradiation for locally advanced cancer of the tongue and tongue base.// Oral Oncol 2002 Feb;38(2): p. 145-52.

101. Gandia D., Wibault P., Guillot T. et al. Simultaneous chemoradiotherapy as salvage treatment in locoregional recurrences of squamous head and neck cancer.// Head Neck 1993 Jan-Feb;15(l): p. 8-15.

102. Garden A.S., Glisson B.S., Ang K.K. et al. Phase I/II trial of radiation with chemotherapy "boost" for advanced squamous cell carcinomas of the head and neck: toxicities and responses.// J Clin Oncol 1999 Aug 17: p. 2390-5.

103. Gerbaulet A., Potter R., Mazeron Z.Z., Meertens H. The GEC ESTRO Handbook of Brachytherapy.// ESTRO, Belgium, 2002, p. 681.

104. Glatzel M., Buntzel J., Schroder D. et al. High-dose-rate brachytherapy in the treatment of recurrent and residual head and neck cancer.// Laryngoscope 2002 Aug; 112(8 Pt 1): p. 1366-71.

105. Gonzalez-Baron M., Vicente J., Tomas M. et al. Phase II trial of cisplatin and tegafiir (Ftorafur) as initial therapy in squamous-cell carcinoma of the head and neck.// Am J Clin Oncol 1990 Aug;13(4): p. 312-4.

106. Gooris P.J., Maat В., Vermey A. et al. Radiotherapy for cancer of the lip. A long-term evaluation of 85 treated cases.// Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 1998 Sep;86(3): p. 325-30.

107. Gourin C.G., Johnson J.T. Surgical treatment of squamous cell carcinoma of the base of tongue.// Head Neck 23,2001: p. 653-660.

108. Haffty B.G. Concurrent chemoradiation in the treatment of head and neck cancer.// Hematol Oncol Clin North Am 1999 Aug 13: p. 719-42.

109. Hall E.J. The promise of low dose rate: has it been realized?// Int J Radiat Oncol Biol Phys 1978 Jul-Aug 4: p. 7-8 749-50.

110. Hartenstein R.C., Wendt T.G., Kastenbauer E.R., Trott K.R. Simultaneous chemo-radiotherapy with 5-FU/folinic acid/cis-platinum and accelerated split-course radiation in advanced head and neck cancer.// Onkologie 1989 Feb; 12(1): p. 30-2.

111. Hennequin C., Mazeron J.J., Chotin G. How to use the Paris system in the year 2001?// Radiother Oncol 2001 Jan 58: p. 5-6.

112. Henschke N.K., Hilaris B.S., Mahan G.D. Afterloading in intterstitial and inyracavity radiation therapy.// Amer J Roentgenol 1963 vol. 90 2: p. 42-53.

113. Hicks WL. Jr., Kuriakose M.A., Loree T.R. et al. Surgery versus radiation therapy as single-modality treatment of tonsillar fossa carcinoma: the Roswell Park Cancer Institute experience (1971-1991).// Laryngoscope 1998 Jul; 108(7): p. 10149.

114. Hicks WL. Jr., Loree T.R., Garcia R.I. et al. Squamous cell carcinoma of the floor of mouth: a 20-year review.// Head Neck 1997 Aug; 19(5): p. 400-5.

115. Hicks WL. Jr., North J.H., Loree T.R. et al. Surgery as a single modality therapy for squamous cell carcinoma of the oral tongue.// Am J Otolaryngol 1998 Jan-Feb;19(l): p. 24-8.

116. Hilaris В., Nori D., Anderson L. New Approaches to Brachytherapy.// Important Advances in Oncology. 1987, p. 237-261.

117. Hilaris B.S. Handbook of interstitial brachytherapy.// Acton, Massachusetts: Publishing Scieces Group. Inc., 1975, p. 325.

118. Hiratsuka H., Miyakawa A., Nakamori K. et al. Multivariate analysis of occult lymph node metastasis as a prognostic indicator for patients with squamous cell carcinoma of the oral cavity.// Cancer 1997 Aug 1;80(3): p. 351-6.

119. Hoffman H.T., Karnell L.H., Funk G.F. et al. The National Cancer Data Base report on cancer of the head and neck.// Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1998 Sep; 124(9): p. 951-62.

120. Hopfan S., Vallejo A., Anderson L.L. et al. Clinical experience with Californium-252.// Clin Bull 1977; 7: p. 25-8.

121. Inoue Т., Yoshida K., Yoshioka Y. et al. Phase III trial of high- vs. low-dose-rate interstitial radiotherapy for early mobile tongue cancer.// Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001 Sep l;51(l):p. 171-5.

122. Jackson S.M., Hay J.H., Flores A.D. et al. Cancer of the tonsil: the results of ipsilateral radiation treatment.// Radiother Oncol 1999 May 51: p. 123-8.

123. Jacobs C., Goffinet D.R., Goffinet L. et al. Chemotherapy as a substitute for surgery in the treatment advanced resectable head and neck cancer. A report from the Northern California Oncology Group.// Cancer 1987 Sep 15;60(6): p. 1178-83.

124. Jacobs C., Lyman G., Velez-Garcia E. et al. A phase III randomized study comparing cisplatin and fluorouracil as single agents and in combination for advanced squamous cell carcinoma of the head and neck.// J Clin Oncol 1992; 10(2): p. 257-63.

125. Jaulerry C., Dubray В., Brunin F. et al. Prognostic value of tumor regression during radiotherapy for head and neck cancer: a prospective study.// Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995 Sep 30;33(2): p. 271-9.

126. Jaulerry C., Rodriguez J., Brunin F. et al. Results of radiation therapy in carcinoma of the base of the tongue. The Curie Institute experience with about 166 cases.//Cancer 1991 Mar 67: p. 1532-8.

127. Jemal A., Thomas A., Murray Т., Thun M. Cancer Statistics, 2002.//CA Cancer J Clin 2002;52: p. 23-47.

128. Johnson C.R., Schmidt-Ullrich R.K., Wazer D.E. Concomitant boost technique using accelerated superfractionated radiation therapy for advanced squamous cell carcinoma of the head and neck.// Cancer 1992; 69(11): p. 2749-54.

129. Jones A.S., Beasley N., Houghton D., Husband D.J. The effects of age on survival and other parameters in squamous cell carcinoma of the oral cavity, pharynx and larynx.// Clin Otolaryngol 1998 Feb;23(l): p. 51-6.

130. Jones A.S., Houghton D.J., Beasley N.J., Husband D.J. Improved survival in patients with head and neck cancer in the 1990s.// Clin Otolaryngol 1998 Aug;23(4): p. 319-25.

131. Jones A.S., Husband D., Rowley H. Radical radiotherapy for squamous cell carcinoma of the larynx, oropharynx and hypopharynx: patterns of recurrence, treatment and survival.// Clin Otolaryngol 1998 Dec 23: p. 496-511.

132. Kal H.B. Californium-252-in radiotherapy: RBE-Dose Rate Relationships.// Br J Radiol 1976 Dec 49: p. 1047-9.

133. Капке M., Masato F., Ohno Y. et al. Result of treatment of squamous cell carcinoma of the tongue and floor of the mouth.// Nippon Jibiinkoka Gakkai Kaiho 1998 May; 101 (5): p. 586-94.

134. Khan A., Spiro J.D., Dowsett R., Greenberg B.R. Sequential chemotherapy and radiotherapy for organ preservation in advanced resectable nonlaryngeal head and neck cancer.// Am J Clin Oncol 1999 Aug 22: p. 403-7.

135. Kirita Т., Ohgi K., Tsuyuki M. et al. Preoperative simultaneous cisplatin- or carboplatin-based chemotherapy and radiotherapy for squamous cell carcinoma of the oral cavity.// J Surg Oncol 1996 Dec;63(4): p. 240-8.

136. Koch W.M., Lee D.J., Eisele D.W. et al. Chemoradiotherapy for organ preservation in oral and pharyngeal carcinoma.// Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1995 Sep; 121(9): p. 974-80.

137. Kowalski L.P., Bagietto R., Lara J.R. et al. Factors influencing contralateral lymph node metastasis from oral carcinoma.// Head Neck 1999 Mar;21(2): p. 10410.

138. Lapeyre M., Peiffert D., Malissard L. et al. An original technique of brachytherapy in the treatment of epidermoid carcinomas of the buccal mucosa.// Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995 Sep 33: p. 447-54.

139. Lavertu P., Adelstein D.J., Saxton J.P. et al. Aggressive concurrent chemoradiotherapy for squamous cell head and neck cancer: an 8-year single-institution experience.// Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1999 Feb; 125(2): p. 142-8.

140. Leborgne F., Zubizarreta E., Fowler J. et al. Improved results with accelerated hyperfractionated radiotherapy of advanced head and neck cancer.// Int J Cancer 2000 Apr 90: p. 80-91.

141. Lee W.R., Mendenhall W.M., Parsons J.T. et al. Carcinoma of the tonsillar region: a multivariate analysis of 243 patients treated with radical radiotherapy.// Head Neck 1993 Jul-Aug;15(4): p. 283-8.

142. Lefebvre J.L., Coche-Dequeant В., Castelain B. et al. Interstitial brachytherapy and early tongue squamous cell carcinoma management.// Head Neck 1990 May-Jun;12(3): p. 232-6.

143. Leung T.W., Wong V.Y., Kwan K.H. et al. High dose rate brachytherapy for early stage oral tongue cancer.// Head Neck 2002 Mar;24(3): p. 274-81.

144. Lewin F., Damber L., Jonsson H. et al. Neoadjuvant chemotherapy with cisplatin and 5-fluorouracil in advanced squamous cell carcinoma of the head and neck: a randomized phase III study.// Radiother Oncol 1997 Apr;43(l): p. 23-8.

145. Looser K.G., Shah J.P., Strong E.W. The significance of "positive" margins in surgically resected epidermoid carcinomas.// Head Neck Surg 1978 Nov-Dec 1:2 p. 107-11.

146. Low D.A., Williamson J.F. The evaluation of optimized implants for idealized implant geometries.// Med Phys 1995 Sep 22: p. 1477-85.

147. Lusinchi A., Lartigau E., Luboinski В., Eschwege F. Accelerated radiation therapy in the treatment of very advanced and inoperable head and neck cancers.// Int J Radiat Oncol Biol Phys 1994 Apr 30;29(1): p. 149-52.

148. Mamelle G., Pampurik J., Luboinski B. et al. Lymph node prognostic factors in head and neck squamous cell carcinomas.// Am J Surg 1994 Nov; 168(5): p. 4948

149. Marks S.C. Surgical management of head and neck cancer.// Hematol Oncol Clin North Am 1999 Aug 13: p. 655-78.

150. Marsiglia H., Haie-Meder C., Sasso G. et al. Brachytherapy for T1-T2 floor-of-the-mouth cancers: the Gustave-Roussy Institute experience.// Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002 Apr 1;52(5): p. 1257-63.

151. Martin R.C., Knauer J.B., Balo P.A. Production, distribution and applications of californium-252 neutron sources.// Appl Radiat Isot 2000 Oct-Nov 53:4-5 p. 785-92.

152. Maruyama Y. Neutron brachytherapy for the treatment of malignant neoplasia.// Int J Radiat Oncol Biol Phys 1988 Dec 15: p. 1415-29.

153. Maruyama Y. Work in progress: californium-252 brachytherapy plus fractionated irradiation for advanced tonsillar carcinoma.// Radiology 1983 Jul; 148(1): p. 247-51.

154. Maruyama Y., Beach J.L. Cf-252 neutron brachytherapy of short duration for bulky neck tumors.// Int J Radiat Oncol Biol Phys 1986 May 12: p. 761-770.

155. Maruyama Y., Vtyurin В., Kaneta К., Wierzbicki J. Californium-252 neutron brachytherapy.// Detroit, 1996, p. 93.

156. Meoz R.T., Fletcher G.H., Peters L.J. et al. Twice-daily fractionation schemes for advanced head and neck cancer.// Int J Radiat Oncol Biol Phys 1984 Jun 10: p. 831-6.

157. Merlano M., Corvo R., Margarino G. et al. Combined chemotherapy and radiation therapy in advanced inoperable squamous cell carcinoma of the head and neck. The final report of a randomized trial.// Cancer 1991 Feb 67: p. 915-21.

158. Mohanti B.K., Bansal M., Bahadur S. et al. Interstitial brachytherapy with or without external beam irradiation in head and neck cancer: Institute Rotary Cancer Hospital experience.// Clin Oncol (R Coll Radiol) 2001;13(5): p. 345-52.

159. Monnerat C., Faivre S., Temam S. et al. End points for new agents in induction chemotherapy for locally advanced head and neck cancers. (Review Article).// Annals of Oncology, 2002 13: p. 995-1006.

160. Munro A.J. An overview of randomised controlled trials of adjuvant chemotherapy in head and neck cancer.// Br J Cancer 1995 Jan; 71(1): p. 83-91.

161. Nag S., Owen J.B., Farnan N. et al. Survey of brachytherapy practice in the United States: a report of the Clinical Research Committee of the American Endocurietherapy Society.// Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995 Jan 31: p. 103-7.

162. O'Brien C.J., Nettle W.J., Lee K.K. Changing trends in the management of carcinoma of the oral cavity and oropharynx.// Aust N Z J Surg 1993 Apr;63(4): p. 270-4.

163. Paine C.H. Modern after-loading methods for interstitial radiotherapy.// Clin Radiol 1972 Jul 23: p. 263-72.

164. Paine C.H., Ash D.V. Interstitial brachytherapy: past-present-future.// Int J Radiat Oncol Biol Phys 1991 Nov 21: p. 1479-83.

165. Parkin D.M., Muir C.S. Cancer Incidence in Five Continents. Comparability and quality of data.// IARC Sci Publ 1992: 45-173.

166. Parsons J.T., Mendenhall W.M., Cassisi N.J. et al. Hyperfractionation for head and neck cancer.// Int J Radiat Oncol Biol Phys 1988 Apr 14: p. 649-58.

167. Pearlman N.W., Johnson F.B., Braun T.J. et al. A prospective study of preoperative chemotherapy and split-course irradiation for locally advanced or recurrent oral/pharyngeal squamous carcinoma.// Am J Clin Oncol 1985 Dec;8(6): p. 490-6.

168. Peckham et al. Oxford textbook of Oncology.// Oxford. 1995. p. 670-1024.

169. Peiffert D., Castelainb В., Thomasc L. et al. Pulsed dose rate brachytherapy in head and neck cancers. Feasibility study of a French cooperative group.// Radiotherapy and Oncology 58 (2001): p. 71-75.

170. Peiffert D., Pernot M., Malissard L. et al. Salvage irradiation by brachytherapy of velotonsillar squamous cell carcinoma in a previously irradiated field: results in 73 cases.// Int J Radiat Oncol Biol Phys 1994 Jul 29: p. 681-6.

171. Peters L.J., Ang K.K., Thames H.D. Accelerated fractionation in the radiation treatment of head and neck cancer. A critical comparison of different strategies.// Acta Oncol 1988 27: p. 185-94.

172. Pierquin В. Curie medal lecture 2000. The optimization of delivered dose in radiotherapy: is it related to low dose rate?// Radiother Oncol 2001 Jan 58: p. 7-9.

173. Pierquin В., Dutreix A., Paine C.H. et al. The Paris system in interstitial radiation therapy.// Acta Radiol Oncol Radiat Phys Biol 1978 17: p. 33-48.

174. Pierquin B.L. Past, present and future of interstitial radiation therapy.// Int J Radiat Oncol Biol Phys 1983 Aug 9: p. 1237-42.

175. Pinedo H.M., Giaccone G. Chemotherapy (reweu).// Lancet 1997; 349 (suppl II): p. 7-9.

176. Pinsolle J., Pinsolle V., Majoufre C. et al. Prognostic value of histologic findings in neck dissections for squamous cell carcinoma.// Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1997 Feb;123(2): p. 145-8.

177. Podd T.J., Carton A.T., Barrie R. et al. Treatment of oral cancers using iridium-192 interstitial irradiation.// Br J Oral Maxillofac Surg 1994 Aug;32(4): p. 207-13.

178. Poulsen M., Aldren C., Tripcony L., Walker Q. Is surgery necessary in stage III and stage IV cancer of the head and neck that responds to induction chemotherapy?// Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1996 May; 122(5): p. 467-71.

179. Pratesi G., Gianni L., Manzotti C., Zunino F. Sequence dependence of the antitumor and toxic effects of 5-fluorouracil and cis-diamminedichloroplatinum combination on primary colon tumors in mice.// Cancer Chemother Pharmacol 1988 21: p. 237-40.

180. Puthawala A., Nisar Syed A.M., Gamie S. et al. Interstitial low-dose-rate brachytherapy as a salvage treatment for recurrent head-and-neck cancers: long-term results.// Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001 Oct 1;51(2): p. 354-62.

181. Rabuzzi D., Chung C., Sagerman R. Prophylactic neck irradiation.// Arch. Otolaryngol., 1980, v. 106, No. 8, p. 454-455.

182. Robertson J.S., Fairchild R.G., Atkins H.L. Dosimetry of californium 252.// Radiology 1972 Aug 104: p. 393-8.

183. Rubright W.C., Hoffman H.T., Lynch C.F. et al. Risk factors for advanced-stage oral cavity cancer.// Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1996 Jun; 122(6): p. 621-6.

184. Sanchiz F., Milla A., Torner J. et al. Single fraction per day versus two fractions per day versus radiochemotherapy in the treatment of head and neck cancer.// Int J Radiat Oncol Biol Phys 1990 Dec 19: p. 1347-50.

185. Sanderson R.J., Ironside J.A. Squamous cell carcinomas of the head and neck.// BMJ 2002 Oct 325: p. 822-7.

186. Sandhu A.P., Robertson A.G., Soutar D.S. et al. Interstitial iridium-192 implantation for recurrent and/or locally advanced head and neck cancer.// Clin Oncol (R Coll Radiol) 1999 11: p. 371-8.

187. Saunders M.I. Head and Neck Cancer: Altered Fractionation Schedules.// The Oncologist 1999;4: p. 11-16.

188. Schabel F.M., Trader M.W., Laster W.R. et al. Cis-Dichlorodiammineplatinum(II): combination chemotherapy and cross-resistance studies with tumors of mice.// Cancer Treat Rep 1979 Sep-Oct 63:9-10 p. 1459-73.

189. Schlea C.S., Stoddard D.H. Californium isotopes proposed for intracavity and interstitial radiation therapy with neutrons.// Nature 1965 Jun 5 206:988 p. 1058-9

190. Schliephake H., Ruffert K., Schneller T. Prospective study of the quality of life of cancer patients after intraoral tumor surgery.// J Oral Maxillofac Surg 1996 Jun;54(6):664-9; discussion 669-70.

191. Schliephake H., Schmelzeisen R., Schonweiler R. et al. Speech, deglutition and life quality after intraoral tumour resection. A prospective study.// Int J Oral Maxillofac Surg 1998 Apr;27(2): p. 99-105.

192. Senan S., Levendag P.C. Brachytherapy for recurrent head and neck cancer.// Hematol Oncol Clin North Am 1999 Jun 13: p. 531-42.

193. Shibuya H., Hoshina M., Takeda M. et al. Brachytherapy for stage I & II oral tongue cancer: an analysis of past cases focusing on control and complications.// Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993 Apr 30;26(1): p. 51-8.

194. Steel G.G., Peckham M.J. Exploitable mechanisms in combined radiotherapy-chemotherapy: the concept of additivity.// Int J Radiat Oncol Biol Phys 1979 Jan 5: p. 85-91.

195. Stuschke M., Thames H.D. Hyperfractionated radiotherapy of human tumors: overview of the randomized clinical trials.// Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997; 37(2): p. 259-67.

196. Syed A.M. Interstitial irradiation as a salvage technique.// Int J Radiat Oncol Biol Phys 1981 Nov 7: p. 1613-4.

197. Tannock I.F. Combined modality treatment with radiotherapy and chemotherapy.// Radiother Oncol 1989 Oct 16: p. 83-101.

198. Taylor S.G. 4th. Head and neck cancer.// Cancer Chemotherapy and Biological Response Modifiers Annual 11, 1990.

199. Taylor S.G. 4th, Murthy A.K., Griem K.L. et al. Concomitant cisplatin/5-FU infusion and radiotherapy in advanced head and neck cancer: 8-year analysis of results.// Head Neck 1997 Dec; 19(8): p. 684-91.

200. Teh BS., Monga U., Thornby J. et al. Concurrent chemotherapy and "concomitant boost" radiotherapy for unresectable head and neck cancer.// Am J Otolaryngol 2000 Sep-Oct 21:5 p. 306-11.

201. Thames H.D., Withers H.R., Peters L.J., Fletcher G.H. Changes in early and late radiation responses with altered dose fractionation: implications for dose-survival relationships.// Int J Radiat Oncol Biol Phys 1982 Feb 8: p. 219-26.

202. Tombolini V., Bonanni A., Valeriani M. et al. Brachytherapy for squamous cell carcinoma of the lip. The experience of the Institute of Radiology of the University of Rome "La Sapienza".// Tumori 1998 Jul-Aug; 84(4): p. 478-82.

203. Tsuya A., Kaneta K., Onai Y. et al. Clinical experience with Californium-252 (first report).// Nippon Igaku Hoshasen Gakkai Zasshi 1977 Mar 37: p. 23847.

204. Tsuya A., Kaneta K., Sugiyama T. et al. Clinical experience with californium-252 seed assemblies.// Nippon Igaku Hoshasen Gakkai Zasshi 1980 Nov 40: p. 1064-75.

205. Tsuya A., Kaneta K., Sugiyama T. et al. Clinical experience with californium-252 (second report).// Nippon Igaku Hoshasen Gakkai Zasshi 1979 Apr 39: p. 370-89.

206. Urba S.G., Forastiere A.A., Wolf G.T. et al. Intensive induction chemotherapy and radiation for organ preservation in patients with advanced resectable head and neck carcinoma.// J Clin Oncol 1994 May; 12(5): p. 946-53.

207. Valente G., Vercellino V., Corradi L. et al. Histopathological findings after preoperative chemo-radiotherapy in oral and oropharyngeal carcinoma. A study of 28 resected specimens.// Eur J Cancer В Oral Oncol 1993 Apr;29B(2): p. 113-7.

208. Van Dam J., Billiet G., Dutreix A., Wambersie A. Relative biological effectiveness (RBE) of low-dose californium-252.// С R Seances Soc Biol Fil 1982 176: p. 435-41.

209. Vokes E.E. Combined modality therapy of solid tumors.// Lancet 1997; 349 (suppl II): p. 4-6.

210. Vokes E.E. Head and neck cancer.// Current Practice of Medicine 1999 Volume 2, Number 7: p. 1215-1221.

211. Vokes E.E., Athanasiadis I. Chemotherapy of squamous cell carcinoma of head and neck: the future is now.// Ann Oncol 1996 Jan 7: p. 15-29.

212. Vokes E.E., Haraf D.J., Kies M.S. The use of concurrent chemotherapy and radiotherapy for locoregionally advanced head and neck cancer.// Semin Oncol 2000 Aug 27: p. 34-8.

213. Vokes E.E., Kies M.S., Haraf D.J. et al. Concomitant Chemoradiotherapy as Primary Therapy for Locoregionally Advanced Head and Neck Cancer.// Journal of Clinical Oncology, Vol 18, Issue 8 (April), 2000: p. 1652-1661.

214. Vtyurin B.M., Ivanov V.N., Medvedev V.S. et al. Californium-252 interstitial implants in carcinoma of the tongue.// Int J Radiat Oncol Biol Phys 1985 Mar; 11(3): p. 441-9.

215. Wanebo H.J., Chougule P., Akerley W.L. et al. Preoperative chemoradiation coupled with aggressive resection as needed ensures near total control in advanced head and neck cancer.// Am J Surg 1997 Nov; 174(5): p. 518-22.

216. Wang H.M., Wang C.H., Chen J.S. et al. Cisplatin and 5-fluorouracil as neoadjuvant chemotherapy: predicting response in head and neck squamous cell cancer.// J Formos Med Assoc 1995 Mar;94(3): p. 87-94.

217. Wendt T.G., Grabenbauer G.G., Rodel C.M. et al. Simultaneous radiochemotherapy versus radiotherapy alone in advanced head and neck cancer: a randomized multicenter study.// J Clin Oncol 1998 Apr 16: p. 1318-24.

218. Woolgar J.A., Scott J. Prediction of cervical lymph node metastasis in squamous cell carcinoma of the tongue/floor of mouth.// Head Neck 1995 Nov-Dec;17(6): p. 463-72.

219. World Health Organization. Handbook for reporting results of cancer treatment.// Geneva (Switzerland) WHO Offset Publication 1979. №48.

220. Yamashita H., Dokiya Т., Hashimoto S. Experience at Keio University Hospital for Cf-252 radiation therapy of the head and neck and other sites.// Nucl. Sci. Appl., 1986, v. 2, p. 291-299.

221. Yamashita H., Kaneta K., Tsuya A. et al. Update on intracavitary radiotherapy with Cf-252 for uterine cervical carcinomas at the Japan Cancer Institute Hospital.//Nucl. Sci. Appl., 1991, v. 4, p.193-196.

222. Yamazaki H., Inoue Т., Koizumi M. et al. Comparison of the long-term results of brachytherapy for T1-2N0 oral tongue cancer treated with Ir-192 and Ra-226.//Anticancer Res 1997 Jul-Aug;17(4A): p. 2819-22.

223. Yorozu A. Time, dose and volume factors in interstitial brachytherapy combined with external irradiation for oral tongue carcinoma.// Nippon Igaku Hoshasen Gakkai Zasshi 1996 Apr;56(5): p. 303-10.

224. Yueh В., Feinstein A.R., Weaver E.M. et al. Prognostic staging system for recurrent, persistent, and second primary cancers of the oral cavity and oropharynx.//Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1998 Sep; 124(9): p. 975-81.