Возможности управления тканевой радиочувствительностью в клинической онкологии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.13, доктор медицинских наук Поляков, Павел Юрьевич

• Поляков, Павел Юрьевич
• доктор медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Поляков, Павел Юрьевич

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Клинические особенности рака органов полости рта и ротоглотки.

Роль лучевой терапии.

1.2. Клинические особенности злокачественных новообразований кожи.

Роль лучевой терапии.

1.3. Возможности повышения эффективности лучевой терапии (кислородный эффект).

1.4. Возможности повышения эффективности лучевой терапии (химио-лучевое лечение).

Глава 2. ОБОСНОВАНИЕ ВЫБОРА РАДИОМОДИФИЦИРУЮЩИХ ФАКТОРОВ, СПОСОБОВ ИХ ПОДВЕДЕНИЯ, СХЕМЫ ФРАКЦИОНИРОВАНИЯ ДОЗЫ, КРИТЕРИЕВ ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ.

2.1.1. Обоснование аппликационного использования метронидазола в качестве радиосенсибилизатора.

2.1.2. Обоснование аппликационного использование прополиса в качестве радиопротектора.

2.1.3. Обоснование использования низкоинтенсивного лазерного излучения в качестве радиосенсибилизатора.

2.1.3.1. Выбор метода и разработка практической методики контроля кислородного статуса опухоли в реальном масштабе времени.

2.1.3.2. Выбор источника НИЛИ при лучевой терапии злокачественных опухолей.

2.1.3.3. Выбор режимов лазерного воздействия и методики облучения.

2.1.3.4. Апробация методики воздействия НИЛИ на опухоль в качестве радиосенсибилизатора и оценка реакции опухоли на лазерное воздействие

2.1.4. Обоснование использования схемы динамического мультифракцио-нирования дозы ионизирующего излучения.

2.1.5. Прогностические факторы эффективности лучевой терапии. Пролифера-тивная активность.

2.1.5.1. Прогнозирование радиочувствительности злокачественных опухолей.

2.1.5.2. Возможность оценки индивидуальной радиочувствительности опухоли по показателям пролиферативной активности. Авторадиографический и непрямой иммунофлуоресцентный экспресс-метод.

2.1.5.3. Возможность оценки индивидуальной радиочувствительности опухоли по показателям пролиферативной активности. Иммуногисто-химический метод.

2.1.5.4. Возможность оценки индивидуальной радиочувствительности опухоли по показателям пролиферативной активности. Лазерный спектрофотометрический метод.

2.1.5.4.1. Разработка технико-методологического обеспечения лазерной флюоресцентной диагностики.

Глава 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ГРУПП БОЛЬНЫХ, МЕТОДЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ И ЛЕЧЕНИЯ.

3.1.1. Рак оро-фарингеальной зоны.

3.1.2. Злокачественные новообразования кожи.

3.2. Методы лечения.

3.2.1. Аппликационное использование метронидазола.

3.2.1.1. Близкофокусная рентгенотерапия злокачественных новообразований кожи с аппликационным применением МЗ.

3.2.1.2. Дистанционная гамма-терапия злокачественных новообразований кожи с аппликационным применением МЗ.

3.2.1.3. Сочетанная лучевая терапия злокачественных новообразований кожи с аппликационным применением МЗ.

3.2.2. Аппликационное использование прополиса.

3.2.2.1. Методика использования салфеток «КОЛЕТЕКС» с прополисом для профилактики местных лучевых реакций кожи и слизистых оболочек.

3.2.2.2. Методика использования салфеток «КОЛЕТЕКС» с прополисом для лечения местных лучевых реакций кожи и слизистых оболочек.

3.2.3 Методики радиохимиотерапии.

3.2.4. Методика применения низкоинтенсивного лазерного излучения.

Глава 4. ПОЛУЧЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

4.1.1. Результаты лечения рака орофарингеальной зоны.

4.1.1.1. Регрессия опухоли.

4.1.1.2. Результаты лечения.

4.1.2. Лучевые реакции осложнения лечения рака орофарингеальной зоны.

4.1.2.1. Лучевые реакции нормальных тканей.

4.1.2.2. Осложнения лучевой терапии.

4.1.3. Токсические реакции при лечении рака орофарингеальной зоны.

4.1.3.1. Оценка общей переносимости лучевого лечения с 5-фторурацилом и платидиамом в качестве радиосенсибилизаторов.

4.1.3.2. Оценка общей переносимости лучевого лечения с использованием низкоинтенсивного лазерного излучения в качестве радиосенсибилизаторара.

4.2. Результаты лечения злокачественных новообразований кожи.

4.3. Результаты применения прополиса в качестве радиопротектора.

4.3.1. Профилактика местных лучевых реакций с аппликационным использованием салфеток «КОЛЕТЕКС» с прополисом.

4.3.2. Лечение местных лучевых реакций с аппликационным использованием салфеток «КОЛЕТЕКС» с прополисом.

4.4. Результаты исследования пролиферативной активности опухолей.

4.4.1. Апробация лазерного флюоресцентного метода определения пролиферативной активности опухолевых и интактных тканей в клинике.

4.4.2. Сопоставление динамики показателей пролиферативной активности опухоли в процессе лучевой терапии, полученных с помощью ЛФД, с результатами лучевой терапии больных раком орофарингеальной зоны.

4.4.3. Сравнительный анализ прогностической значимости динамики показателей ПА опухоли в процессе лучевой терапии, полученных с помощью ЛФД, авторадиографическом и иммунофлюоресцентным метода.

4.4.4. Сравнительный анализ прогностической значимости динамики показателей ПА опухоли в процессе лучевой терапии, полученных с помощью ЛФД и маркера пролиферации К1

4.4.5. Способ количественной неинвазивной оценки фракции роста клеток опухоли на основе данных ЛФД.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Возможности управления тканевой радиочувствительностью в клинической онкологии»

Актуальность темы. Современная лучевая терапия является одним из ведущих методов лечения онкологических больных. Научная обоснованность, интеграция достижений экспериментальной и клинической онкологии, радиобиологии, физики, радиотерапевтической техники последнего поколения обеспечивают этому способу противоопухолевого воздействия высокую эффективность и широкое применение. По данным ВОЗ, лучевая терапия применяется более чем у 70 % онкологических больных в самостоятельном радикальном плане или как компонент комбинированного и комплексного лечения. Особую сложность представляет лечение больных с местно-распрострапенпыми формами опухолевых процессов, соответствующих III-IV стадиям, численность которых при новообразованиях основных локализаций даже при использовании современных диагностических средств достигает 60-75%. Зачастую, у этих больных лучевая терапия является единственно возможной мерой лечебной помощи. Поэтому так актуален дальнейший поиск способов и средств совершенствования лучевой терапии, которые реально позволяют повысить ее эффективность.

На современном этапе дальнейшие успехи в развитии лучевого метода связывают с разработкой методов селективного воздействия па радиочувствительность опухолевых и нормальных тканей для расширения границ радиотерапевтического интервала. В последнее время наметились три основных перспективных направления решения этой проблемы: использование нетрадиционных режимов фракционирования дозы, применение различных радиомодификаторов, в первую очередь радиосенсибилизаторов гипоксических клеток, а также радиопротекторов, поиск эффективных сочетаний лучевой терапии и химиотерапии [200, 30, 58, 70, 71, 205, 228, 366 и др.].

Применение различных модифицирующих факторов в последние десятилетия значительно расширило возможности лучевой терапии. Отправной точкой в этом случае послужил кислородный эффект, т.к. было обнаружено, что практически во всех случаях в опухолях имеются зоны наиболее резистентных гипоксических клеток. В то же время установлено, что повышение степени ок-сигенации клеток значительно повышает их радиочувствительность [288 ].

Открытие этого феномена явилось основой для попыток селективного повышения радиочувствительности опухоли путем подведения кислорода и его аналогов (ГБО, ЭАС, в частности-метронидазола, и др.), либо повышение толерантности нормальных тканей за счет применения гипоксических газовых смесей, содержащих 8-10% кислорода.

На этом же эффекте основаны схемы нетрадиционного фракционирования дозы, разработанные с учетом современных представлений о кислородной гетерогенности опухолей, различиях в восстановительной способности опухолевых и нормальных клеток и процессах реоксигенации [44, 221, 316, 317].

В течение последних 10-15 лет активно разрабатывается принципиально, новый подход к лечению местно-распространенных опухолевых процессов, при котором лучевая терапия проводится в комбинации с химиотерапией, чему способствовало появления новых активных противоопухолевых препаратов, а также химиопрепаратов, обладающих, помимо цитотоксического, еще и радио-сенсибилизирующим свойством [12, 70, 32, 326, 383 и др.]. Эти разработки посвящены поиску оптимальных вариантов сочетания лучевой терапии с химиотерапией.

Таким образом, можно сказать, что достижения современной клинической радиобиологии позволили создать прочную научную основу для управления тканевой радиочувствительностью в клинике в целях повышения эффективности лучевой терапии злокачественных опухолей. Однако широкому внедрению в клиническую практику этих достижений препятствует ряд нерешенных проблем.

1 .Традиционно используемые методы системного подведения химических радиомодификаторов к опухоли (парентеральный, оральный, ректальный) не позволяют ограничить их локализацию зоной очага поражения, что приводит к снижению концентрации препарата в опухоли, и, соответственно, к снижению эффективности терапии при одновременном нарастании побочного токсического действия, требующего проведения дополнительной дезинтоксикационной терапии.

Еще в рамках Всесоюзной Межведомственной программы "Модификатор" было показано, что одним из реальных способов повышения эффективности лучевой терапии является использование радиосенсибилизатора гипоксиче-ских клеток метронидазола (МЗ), не уступающего по эффективности ГБО [67]. Однако широкому применению этого препарата в клинической практике препятствует его плохая растворимость, и как следствие этого, недостаточная для оказания высокого радиосенсибилизирующего эффекта концентрация препарата в опухоли, а также высокое побочное токсическое действие.

По мере совершенствования методик и улучшения результатов лучевой терапии онкологических больных все большее внимание уделяется профилактике и лечению местных лучевых реакций и повреждений нормальных тканей.

Месшые лучевые реакции со стороны слизистых оболочек и кожи протекают весьма болезненно даже при современных методах лучевой терапии, зачастую требуют нежелательных вынужденных перерывов в лучевом и комбинированном лечении, нередко значительно ухудшают качество жизни больных. При лечении местных лучевых реакций и повреждений используется, как правило, комплексный подход, включающий методы общего и местного воздействия. Среди последних наиболее часто применяются такие препараты, как прополис, метилурацил и димексид.

Малая эффективность традиционных мер терапии местных лучевых реакций объяснячтся наличием значительных нарушений микроциркуляции в поврежденных тканях [26]. Поэтому сегодня исследователи во всем мире, наряду с задачей создания новых препаратов-радиомодификаторов для лучевой терапии или использования для этих целей уже известных химиопреиаратов, должны решать вопрос о направленной транспортировке этих веществ к очагу поражения для повышения эффективности лечения и снижения токсического эффекта.

В этой связи наиболее перспективньш представляется использование местных методов подведения лекарственных препаратов к области опухоли или окружающих ее нормальных тканей, позволяющих не только создавать высокую концентрацию лекарственных веществ, в том числе, и радиосенсибилизаторов и радиопротекторов, избирательно в зоне лучевого воздействия, по обеспечивать пролонгированный дозированный выход препарата в подлежащие ткани.

Нами предполагается использовать принципиально новый подход, а именно создание композиционных депо-материалов на основе сложных волокнистых структур, биополимеров и иммобилизированпых в них препаратов-модификаторов. В настоящее время в онкологической практике отсутствуют подобные материалы, позволяющие доставлять препарат в высокой концентрации к опухоли. Очевидно, что использование новых композиционных депо-систем потребует разработки соответствующих методик лучевой терапии, новых вариантов фракционирования дозы ионизирующего излучения, новых комбинаций химио- и лучевой терапии. Необходимо разработать требования к создаваемым депо-формам в плане выбора препаратов и их оптимальной концентрации в зависимости от локализации опухоли и схемы лечения. Такой комплексный подход должен обеспечить достижение цели - за счет разработки новых методик лучевой терапии повысить эффективность и качество лечения онкологических больных.

2. Как уже говорилось ранее, особую сложность представляет лечение местно-распространенных форм опухолей, что в немалой степени связано со значительными ограничениями или даже невозможностью применения при них хирургического воздействия. Поэтому стратегической линией при лечении местно-распространенных опухолевых процессов является комбинированное использование лучевой и химиотерапии. Последняя, как правило, используется в адыовантном или неоадъювантном плане.

Новые перспективы совместного использования лучевой и химиотерапии у больных с местно-распросграненными опухолевыми процессами связаны с разработкой радиохимиотерапии, т.е. такого метода лечения, при котором лучевая и химиотерапия проводятся одновременно, при этом используются хими-опрепараты, обладающими помимо цитостатических еще и выраженными ра-диосенсибилизирующими свойствами. К таковым, в частности, относятся: 5-фторурацил, являющийся синхронизатором клеточного цикла, и препараты платины, радиосенсибилизирующее действие которых основано на способности подавлять репарацию суб- и потенциально-летальных повреждений [309, 389].

Большого опыта по применению радиохимиотерапии в мире пока не накоплено, однако предварительные результаты свидетельствуют о повышении повреждающего эффекта при сочетанном использовании противоопухолевых препаратов и ионизирующего излучения, особенно - при опухолях орофаринге-альной зоны [70, 203, 209, 53, 140, 351, 374, 248]. Актуальными остаются вопросы выбора химиопрепаратов в качестве радиосенсибилизаторов, их дозировки, оптимальных режимов их введения, разработки адекватных схем фракционирования дозы ионизирующего излучения.

3. В свете современных представлений процессы микроциркуляции и оксигенации в опухоли являются важнейшими радиобиологическими параметрами, определяющими ответ опухоли на лучевое воздействие.

Теоретические и экспериментальные исследования свидетельствуют о свойстве низкоинтенсивного лазерного излучения (НИЛ И) активизировать процессы микроциркуляции в опухоли и окружающих тканях [171, 120, 372].

Полагая, что улучшение микроциркуляции в опухоли должно привести и к повышению степени оксигенации опухолевых клеток, а, следовательно, и к повышению их радиочувствительности, в радиологической клинике МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского была поставлена задача изучить возможности использования НИЛИ в качестве радиосенсибилизатора.

Первые результаты исследования свидетельствуют о справедливости наших предпосылок, положенных в основу разработанного и апробированного метода сочетанного применения лучевой терапии и НИЛИ в качестве радиосенсибилизатора [33].

Возможность использования НИЛИ в качестве радиомодификатора нуждается в дальнейшей всесторонней разработке, при этом актуальными являются вопросы изучения динамики оксигенации и микроциркуляции опухоли в процессе лучевой терапии, изучения эффективности применения различных длин волн лазерного излучения и выбор оптимального варианта, выбора адекватного -варианта лазерного воздействия в зависимости от объема исходной опухоли.

4. Одной из актуальных задач современной онкологии является поиск достоверных факторов, которые могли бы стать ориентирами при выборе адекватной лечебной тактики.

В частности, клиническая радиология должна располагать критериями, которые позволяли бы оценивать индивидуальную реакцию опухоли на лучевую терапию во время ее проведения и прогнозировать эффективность лучевого лечения по его завершении.

Экспериментальные и клинические радиобиологические исследования ' отечественных и зарубежных ученых последних ле г свидетельствуют о том, что пролиферативная активность (11А) опухоли является интегральным параметром, характеризующим не только долю пролиферирующих клеток, но и целый комплекс процессов, происходящих в опухоли вследствие воздействия ионизирующего излучения (интенсивность реоксигенации, активность репарации и репопуляции и т.д.). Поэтому динамика показателей пролиферативной активности в процессе лучевой терапии может быть использована в качестве критериев радиочувствительности и прогноза лечения [100, 72, 157, 373, 356].

В МНИОИ им. П.А. Герцена совместно с ИХФ РАН в 1983-1991г.г. большим коллективом авторов (В.И.Чиссов, С.Л.Дарьялова, И.И.Пелевина, Н.С.Сергеева, П.Ю.Поляков, А.В.Бойко и др.) был проведен цикл работ по изучению прогностической значимости показателей ПА опухолей. В результате этих работ был обоснован и методически обеспечен подход к перспективному индивидуальному прогнозированию радиочувствительности в клинике по степени изменения показателей ПА, определяемой непрямым иммунко флюоресцентным экспресс-методом.

В последние годы наметился еще один перспективный метода; изучения пролиферативных процессов в опухоли, основанный на иммуногис^-х-охимиче-ском анализе молекул, играющих важную роль в клеточном цикле [2L-4-4]. К ним относятся белки Ki-67, МРМ-2, PCNA, ряд циклинов и др. Наибольших ii интерес вызывает Ki-67, который среди них считается наиболее надежнытч^ц ц четким маркером пролиферации [179J.

К настоящему времени уже имеется клинический опыт, с:&ххдз;етельс г-вующий о возможности с помощью маркера Ki-67 изучать параметрах пролифе-ративной активности опухоли до и в процессе лучевой терапии и ис^ххользовать динамику этих показателей в качестве критериев эффективности и ггрогноза лучевого лечения [178, 335, 332, 349].

Вместе с тем, имеющиеся в настоящее время методы определения проли-феративной активности опухолей человека достаточно сложны и иглг^хот ряд ограничений как технического (сложность, необходимость многократных биопсий и др.), гак и экономического характера (дорогостоящие импортные препараты).

Между тем, с развитием методов лазерной спектрофотометрххческой диагностики в медицине появились предпосылки того, что аналогичною информацию можно получать практически в реальном масштабе временах ыеивазив-ными методиками.

В литературе, например, приводится большое количество данных, что в злокачественных новообразованиях имеется повышенное накоплении: е эндогенных порфириновых соединений, прежде всего протопорфирина 1>С [17, 170, 311] по сравнению с доброкачественными новообразованиями или нормальными тканями, что может быть связано с активностью пролиферативхххлх процессов в опухоли. Порфириновые соединения обладают характерными: спектрами вынужденной флюоресценции в красном диапазоне длин волн, что позволяет использовать оптические и лазерные методы для, как минимум, качественного анализа содержания порфиринов в опухоли и оценки их динамики в процессе лучевого лечения. Однако сегодня в литературе нет пока сведений о прямых (непосредственных) исследованиях концентрации порфириновых соединений в опухолях и ее динамики в зависимости от показателей ПА опухоли, тем более в процессе лучевого лечения и во взаимосвязи с различными радиомодифици-рующими факторами. Если же предположить, что в результате проведения такого исследования будет действительно установлена взаимосвязь между динамикой концентрации порфириновых соединений и показателями ПА, то может открыться уникальная возможность использовать данные флюоресцентного анализа для неинвазивного проспективного прогнозирования эффективности лучевой терапии и оптимизации ее методик.

Обозначив цель данного исследования как разработку некоторых аспектов управления тканевой радиочувствительностью в клинике, мы должны были выбрать конкретные локализации злокачественных новообразований, на модели которых можно было бы это исследование выполнить. Они должны удовлетворять некоторым требованиям. Лучевая терапия должна относиться к ведущим методам их лечения, актуальным должен быть вопрос об улучшении результатов их лечения. Эти опухоли должны быть доступными для предполагаемых методик лучевого лечения с использованием различных вариантов радиосенсибилизаторов и радиопротекторов, а также для исследования" пролифе-ративной активности опухоли методом лазерной спектрофотометрии. Поэтому мы остановили свой выбор на мсстно-распространенных опухолях наружной локализации - раке орофарингеальной зоны (ОФЗ) и злокачественных эпителиальных новообразованиях кожи (ЗНК).

Рак ОФЗ по-прежнему остается одной из актуальных проблем современной онкологии. В Российской Федерации распространенность злокачественными новообразованиями орофарингеальной зоны за 10 лет с 1996г по 2006 г. возросла с 24,4 до 28,8 на 100 тыс населения, при этом удельный вес больных с запущенными стадиями опухолевого процесса (IV ст) за этот же период возрос с 26,4% до 30,9%. Летальность больных в течение года с момента установления диагноза рака этой локализации в 1996 - 2006 гг. продолжала держаться на высоком уровне — 40,3 - 43,8% [88].

Лучевая терапия опухолей полости рта и ротоглотки относится к основным методам лечения, а у подавляющего большинства больных с запущенными формами заболевания - и единственно возможной мерой помощи. В зависимости от особенностей опухолевого процесса у каждого конкретного больного цели лучевой терапии разные: ее применяют как самостоятельный метод лечения, или как компонент комбинированного метода в сочетании с оперативным вмешательством, или как составную часть комплексной терапии в сочетании с хирургическим лечением и химиотерапией. Широкое применение лучевая терапия находит как симптоматическая или паллиативная мера помощи. У больных раком ОФЗ к проведению лучевой терапии в современном виде практически нет противопоказаний. Кроме того, не уступая хирургическому методу в эффективности, лучевой метод по сравнению с ним является функционально и косметически щадящим. По сведениям В.И. Чиссова и соавт. (2007) [88], в 2006г. лучевая терапия была применена у 86,9% больных раком ОФЗ, в том числе у 38,4% - как самостоятельный метод лечения.

Результаты лечения больных раком орофарингеальной зоны нельзя признать удовлетворительными. Пятилетняя выживаемость при этих поражениях для всех стадий колеблется от 12,5 до 43% [148, 186].

Неудовлетворительные результаты лечения больных раком орофарингеальной зоны побуждают к продолжению поиска путей повышения эффективности лучевой терапии.

Злокачественные новообразования кожи — одно из наиболее часто встречающихся онкологических заболеваний человека. По статистическим данным, на 2006 г. в России на его долю пришлось 13,2% всех злокачественных опухолей, что обусловило второе место в структуре онкозаболеваемости. Летальность составляет около 1%, однако на фоне снижения общего показателя смертности наблюдается рост показателя смертности от злокачественных опухолей кожи. За период с 1995г. по 2005г. по темпам прироста этого показателя злокачественные опухоли кожи оказались на первом месте - 31,65%, причем у мужчин он составил 36,9%, а у женщин - 27,5% [88]. Лучевой терапии принадлежит ведущее место при лечении этого заболевания, чему способствует ряд обстоятельств.

ЗНК преимущественно (80 - 90%) локализуются в области лица, волосистой части головы и шеи. Наиболее часто поражается кожа век, внутреннего угла глаза, переносицы, крыльев носа, носо-губной складки. Поскольку лучевая терапия обеспечивает хороший косметический результат, то при опухолях головы и шеи, и особенно — лица, она является методом выбора. Наиболее часто используемая близкофокусная рентгенотерапия отличается высокой эффективностью, простотой, удобством и экономичностью.

Эффективность лучевой терапии злокачественных опухолей кожи зависит от размера первичного очага. По сводным статистическим данным, результаты лечения опухолей I - II ст. вполне удовлетворительны и достигают соответственно 86 - 98% и 76 - 92% выздоровления, при III ст. этот показатель не превышает 42-57% [139, 190, 48, 158].

При местно-распространенных опухолевых процессах лучевая терапия является обязательным этапом комбинированного лечения, а при нерезекта-бельных опухолях может применяться не только с паллиативной целью, но в ряде случаев и как радикальное воздействие.

Несмотря на наружную локализацию опухоли, нередко до 12% от всех впервые зарегистрированных случаев встречаются распространенные, запущенные формы рака кожи [192]. С учетом высокого удельного веса рака кожи в структуре онкологической заболеваемости это означает, что число пациентов с местно-распространенными формами ЗНК является большим. Лечение этих больных представляет значительные трудности. По данным РОНЦ РАМН, летальность при ЗНК с распространенностью опухоли ТЗ составляет 10,1%, а Т4 - 21,3% [116], поэтому совершенствование методик лучевой терапии этого контингента больных представляет большой практический и теоретический интерес.

Цель исследования: повышение эффективности лучевой терапии на основе разработки и внедрения в практику новых методик и способов физической и химической радиомодификации, включая нетрадиционные схемы фракционирования дозы, и методов прогнозирования реакции опухоли на облучение на модели местно-распространенных форм рака орофарингеальной зоны и кожи.

Задачи исследования:

1. Разработать новый способ химио-лучевого лечения рака ОФЗ на основе использования 5-фторурацила, платидиама и методики нетрадиционного фракционирования дозы и изучить его эффективность.

2. Разработать новый способ радиосенсибилизации за счет местного применения метронидазола на основе использования салфеток «КОЛЕТЕКС» и изучить его эффективность при лучевой терапии ЗНК.

3. Разработать новый способ профилактики и лечения местных лучевых реакций слизистых оболочек и кожи за счет местного применения прополиса на основе использования салфеток «КОЛЕТЕКС» и изучить его эффективность.

4. Разработать методику определения оксигеиации в опухоли и интактных тканях методом лазерной спектрофотометрии, изучить параметры исходной оксигенации и их динамику в процессе лазерного и лучевого воздействия.

5. Разработать методику лучевой терапии рака ОФЗ и ЗНК с использованием низкоинтенсивного лазерного излучения в качестве радиосенсибилизатора и изучить ее эффективность.

6. Разработать методику неинвазивной оценки ПА в опухоли на основе лазерной спектрофотометрии.

7. Исследовать параметры ПА опухоли до и в процессе лучевой терапии параллельно методами лазерной спектрофотометрии и иммуногистохимии с помощью маркера пролиферации Кл-67 и изучить информативность обоих методов в сравнительном аспекте.

8. Изучить возможность использования параметров ПА опухоли по данным неинвазивной лазерной спектрофотометрии в качестве дополнительного критерия при оценке эффективности лучевой терапии и определить их прогностическую значимость. научная новизна

Впервые в условиях одной клиники изучена возможность управления тканевой радиочувствительностью с целью повышение эффективности лучевой терапии местно-распространенных форм рака орофарингеальной зоны и кожи на основе разработки и внедрения в практику новых методик и способов физической и химической радиомодификации, нетрадиционных схем фракционирования дозы.

Впервые разработана и апробирована в клинике методика неинвазивной оценки ПА в опухоли на основе лазерной спектрофотометрии.

Впервые исследованы параметры ПА опухоли до и в процессе лучевой терапии параллельно методами лазерной спектрофотометрии и иммуногистохимии с помощью маркера пролиферации Кл-67 и изучена эффективность обоих методов в сравнительном аспекте.

Впервые в клиническом исследовании в комплекс критериев оценки эффективности и прогноза лучевого лечения включено изучение показателей ПА, полученных с помощью ЛФД. практическая значимость

В клинике при лучевой терапии злокачественных опухолей получено доказательство справедливости радиобиологических предпосылок о возможности повышения противоопухолевого эффекта на основе управления тканевой радиочувствительностью.

Разработаны новые эффективные методики лучевой терапии местио-распростраиенных форм злокачественных опухолей, лечение которых представляет значительные трудности, с использованием химических и физических радиомодификаторов и схехМ нетрадиционного фракционирования дозы.

Разработан усовершенствованный способ подведения химических радиомодификаторов (радиосенсибилизаторов и радиопротекторов) к опухоли на основе их аппликационного применения, позволяющий не только усилить противоопухолевый эффект лучевой терапии при снижении побочного токсического действия, но также внедрить в клинику новый метод профилактики и лечения местных лучевых реакций слизистых оболочек и кожи.

Использование новейших лазерных диагностических технологий в практике современной онко-радиологии позволит повысить качество лечения онкологических больных за счет проспективного прогнозирования эффективности лучевой терапии и оптимизации ее методик на основе разработанного качественно нового неинвазивного лазерно-флюоресцентного метода оценки ПА опухолей. основные положения, выносимые на защиту:

1. Применение МЗ в виде аппликаций и НИЛИ при самостоятельной лучевой терапии рака кожи Т2-3 по сравнению с лечением без радиомодификат-ров достоверно повышает показатель непосредственной излеченности с 75,5 +3,1% до 89,2 +1,9% и не сопровождается побочными токсическими эффектами и усилением степени выраженности местных лучевых реакций. По этому же критерию эффективность МЗ и НИЛИ оказалась равнозначной.

2. При лучевой терапии больных БКР кожи радиосенсибилизирующий эффект МЗ зависит от объема опухолевого поражения и проявляется при размерах опухоли более 4 см.

3. Ипользование радиосенсибилизаторов: полирадиомодификации в виде сочетания 5-фторурацила с платидиамом, а также НИЛИ расширяют диапазон применения общедоступного метода дистанционной гамма-терапии как самостоятельного лечебного пособия у больных раком орофарингеалыюй зоны III-IV стадии. При этом оба варианта радиосенсибилизации по критерию непосредственной излеченности проявляют сравнимый эффект, а радихимиотерапия способствует достоверному уменьшению числа реци/щвов и регионарных метастазов.

4. При использовании салфеток "КОЛЕТЕКС" с прополисом для профилактики и лечения местных лучевых реакций кожи и слизистых оболочек на: ступает более позднее развитие реакций, достоверно снижается степень их выраженности и сокращается средняя длительность их течения, что существенно улучшает качество жизни больных.

5. Результаты изучения показателей ПА опухоли в процессе лучевой терапии, полученные с помощью ЛФД, удовлетворительно коррелируют с аналогичными результатами иммунофлюоресцентного и иммуногистохимического методов, вследствие чего, с одной стороны, есть основания полагать, что пор-фириновая флюоресценция достаточно линейно коррелирует с показателями ПА клеток опухоли, а, с другой стороны, ЛФД может рассматриваться как новый удобный и простой инструмент прогноза эффективности лучевого лечения.

6. Падение показателей ПА на 80% и > по сравнению с исходными в процессе первой половины расщепленного курса лучевой терапии у больных раком ОФЗ является благоприятным прогностическим фактором, поскольку лишь в этом случае можно ожидать полной регрессии опухоли. Отсутствие динамики этих показателей - неблагоприятный фактор.

Фрагменты работы доложены на Пленуме правления Российской ассоциации радиологов (г. Суздаль, 1994); Всероссийской конференции «Опухоли головы и шеи» (г. Томск, 1994); VII Всероссийском Конгрессе рентгенологов и радиологов (г. Владимир, 1996); Всесоюзном совещании «Вопросы прогнозирования в лучевой терапии» (г. Обнинск, 1996); I Съезде онкологов СНГ (г. Москва, 1996); Объединенной конференции с международным участием «Медицинская физика 97» (г. Обнинск, 1997); Всероссийской научной конференции «Актуальные вопросы медицинской радиологии» (г. С.-Петербург, 1998); Международном форуме «Онкология на рубеже XXI века. Возможности и перспективы.» (г. Москва, 1999); VI Ежегодная Российская онкологическая конференция (г. Москва, 2002); Научно-практической конференции «Роль лучевой терапии в развитии органосохранных методов лечения злокачественных новообразований» (г. Москва, 2003); Международной научно-практической конференции «Лазерные технологии в медицинской науке ипрактическом здравоохранении» (Москва, 2004); VI Всероссийском научном форуме «Радиология - 2005» (г. Москва, 2005); VI Всероссийском Съезде онкологов (г.Ростов-па-Дону,

2005); VII Всероссийском научном форуме «Радиология - 2006» (г. Москва,

2006); Всероссийской научно-парктической конференции с международным участием «Опухоли головы и шеи» (г. Анапа, 2006); Научной конференции «Физико-тех-пические гарантии качества лучевой терапии» (г. Обнинск, 2006); Научно-практической конференции «Лучевое и химио-лучевое лечение в клинической онкологии» (Египет, 2007); Научно-практической конференции «Нетрадиционное фракционирование дозы при лучевом и комбинированном лечении злокачественныхновообразований (25-летний опыт)» (г. Обнинск, 2008); III Конгрессе с международым участием «Опухоли головы и шеи» (г. Сочи, 2009).

По теме диссертации опубликована 41 печатная работа, 3 методические рекомендации, 3 пособия для врачей, получено 5 Патентов РФ.

Объем и структура работы.

Диссертация состоит из введения, 4-х глав, заключения, выводов. Работа изложена на 302 страницах машинописного текста, иллюстрирована 68 таблицами, 38 рисунками. Указатель литературы включает 389 источников, из них 228 отечественных и 161 зарубежный.

Заключение диссертации по теме «Лучевая диагностика, лучевая терапия», Поляков, Павел Юрьевич

269 ВЫВОДЫ

1. В клинике при лучевой терапии рака кожи и орофарингеальной зоны получено доказательство справедливости радиобиологических предпосылок о возможности управления тканевой радиочувствительностью за счет использования радиосенсибилизаторов различного механизма действия (метронидазола, низкоинтенсивного лазерного излучения, химиопрепаратов 5-фторурацила и платидиама) и радиопротектора прополиса.

2. Совместное использование 5-ФУ и ПТ при лучевой терапии III —IV стадии рака ОФЗ по СДМФ, в отличие от одного только 5-ФУ, способствует достоверному улучшению непосредственных и отдаленных результатов лечения с 40,8% до 73,1% и с 30,8% до 66,5% соответственно; снижению числа рецидивов с 24,5% до 11,4%, а регионарных метастазов - с 36,7% до 22,1%.

Химио-лучевое лечение удовлетворительно переносится больными, не сопровождается усилением степени выраженности местных лучевых реакций и увеличением числа осложнений нормальных тканей; побочные токсические* проявления были умеренными.

3. Применение МЗ в виде аппликаций при самостоятельной лучевой терапии рака кожи Т2-3 по сравнению с лечением без радиомодификатров достоверно повышает показатель непосредственной излеченности с 70,5 — 73,2% до 88,4% и не сопровождается побочными токсическими эффектами и усилением степени выраженности местных лучевых реакций.

Степень радиосенсибилизирующего эффекта МЗ зависит от объема опухолевого поражения и возрастает по мере его увеличения.

4. При использовании салфеток «КОЛЕТЕКС» с прополисом для профилактики и лечения местных лучевых реакций кожи и слизистых оболочек на-. ступает более позднее развитие реакций, достоверно снижается степень их выраженности и сокращается средняя длительность их течения, что существенно улучшает качество жизни больных.

5. Показано, что после воздействия НИЛИ на опухоль в диапазоне от 3 до 15 минут степень оксигенации опухоли возрастает на 5-20% по сравнению с необлученными интактными тканями. Эффект предельного насыщения опухоли кислородом после лазерного воздействия у больных сохраняется 25-30 минут с последующим уменьшением.

6. Использование НИЛИ в качестве радиомодификатора при лучевой терапии рака кожи ТЗ достоверно повышает показатель непосредственной излеченности с 66,0% до 84,6%.

При раке ОФЗ III -IV стадии за счет применения НИЛИ непосредственные и отдаленные результаты лечения достоверно повысились с 38,7% до 75,0% и с 38,8% до 58,3% соответственно.

7. При раке ОФЗ III -IV стадии совместное использование 5-ФУ и ПТ, а также НИЛИ, расширяет возможности ДГТ как самостоятельного метода лечения, повышая её эффективность по критерию непосредственной излеченности в 1,79 и в 1,8 раза соответственно.

8. Результаты изучения показателей ПА опухоли в процессе лучевой терапии, полученные с помощью ЛФД, удовлетворительно коррелируют с аналогичными результатами иммунофлюоресцентного и иммуногистохимического методов. Вследствие этого, с одной стороны, есть серьезные основания полагать, что, порфириновая флюоресценция достаточно линейно коррелирует с показателями ПА клеток опухоли, а с другой стороны, ЛФД может рассматриваться как новый удобный и простой инструмент проспективного прогноза эффективности лучевого лечения.

9. Падение показателей ПА злокачественных опухолей ОФЗ в процессе I половины расщепленного курса лучевой терапии на 80% и > по сравнению с исходными является благоприятным прогностическим фактором, поскольку в этом случае в 84 - 76,9% можно ожидать полной регрессии опухоли. Снижение этих показателей < 80% в процессе курса — неблагоприятный фактор, в этом случае 63,6% больных не излечено.

практические рекомендации

1. Одним из реальных способов повышения эффективности лучевой терапии в клинике является использование радиомодификаторов, позволяющих расширить радиотерапевтический интервал за счет управления тканевой радиочувствительностью: селективного усиления степени лучевого повреждения опухоли или защиты нормальных тканей.

Возможно одновременное использование одного или нескольких радиомодификаторов схожего или разного механизма действия. В последнем случае речь идет о полирадиомодификации.

2. При местнораспространенных формах рака ОФЗ с целью усиления радиочувствительности опухоли рекомендуется применять химио-лучевое лечение с испльзованием в качестве радиомодификаторов 5-ФУ, являющийся синхронизатором клкточного цила, и ПТ как универсальное ингибированиявоста-новлений суб- и потенциально летальных лучевых повреждений клеток первичной опухоли и регионарных метастазов. Такую же роль только для первичной опухоли играет НИЛИ, действие которого реализуется за счет преодоления радиорезистентности гипоксических клеток.

3. При лучевой терапии ЗНК размером более 4 см рекомендуется использовать в качестве радиосенсибилизаторов НИЛИ или направленное апплика-циионное подведение к опухоли МЗ с помощью салфеток «КОЛЕТЕКС».

4. Для реализации радиомодифицирующего эффекта перечисленных выше радиосенсибилизаторов и в целях максимальной сохранности нормальных тканей лучевую терапию рекомендуется проводить по схеме динамичского фракционирования дозы расщепленным курсом.

5. Для профилактики и лечения местных лучевых реакций со стороны кожи и слизистых оболочек при лучевом лечении рака ОФЗ и ЗНК эффективно местное применение салфеток «КОЛЕТЕКС», содержащих прополис.

7. Для оценки индивидуальной радиочувствительности и прогноза лучевой терапии у больных раком ОФЗ на основе динамики показателей пролиферативной активности опухоли разработан доступный в клинике неинвазивный лазерный епектрофотометрический метод. Индивидуальная характеристика динамики клеточной пролиферации опухоли в процессе лучевой терапии методом лазерной флюоресцентной диагностики должна использоваться для оптимизации плана лечения больных раком ОФЗ.

8. Рекомендованные методики лучевого лечения больных раком ОФЗ и ЗНК в сочетании с радиомодификаторами могут быть использованы в радиологических отделениях НИИ онкологии, радиологии и онкодиспансеров.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Поляков, Павел Юрьевич, 2010 год

1. Абделлатиф М.С. Аль-Муса. Комбинированное и лучевое лечение больных раком прямой кишки с применением интенсивного облучения и радиосенсибилизатора метронидазола: Автореф. дис. .канд. мед. наук.-Киев, 1982.

2. Автандилов Г.Г. Компьютерная микротелефотометрия в диагностической гистоцитопатологии. М.: РМАПО, 1996. - 256 с.

3. Ажигалиев H.A., Мухамеджанов К.Х., Кушербаев С.К. и др. Применение метронидазола при лучевой терапии рака пищевода. В кн.: Радиомодификаторы в лучевой терапии опухолей. - Обнинск, 1982, - С. 25.

4. Айвазов А.Г. Совершенствование методов диагностики и лечения ба-зально-клеточного рака кожи: Автореф. дис. . канд. мед. наук. -Тверь, 2002. 19 с.

5. Акимов A.A., Козлов А.П., Москалик К.Г. Кинетика клеточных популяций опухолей // Вопросы онкологии. 1979. - № 8. - Т. 25. - С. 98106.

6. Александров М.Т. Основы лазерной клинической биофотометрии. -Сочи: Интермед, 1991. 85 с.

7. Александров М.Т. Разработка методов лазерной биофотометрии для диагностики и лечения хирургических заболеваний: Дис. . д-ра мед. наук. М.: МОНИКИ, 1992. - 154 с.

8. Александров М.Т., Барыбин В.Ф., Рогаткин Д.А. и др. Определение резервной оксигенации тканей методом лазерной спектрофотометрии // Тезисы международной конференции "Лазерные технологии 95" (ILLA'95). - Шатура, 1995, - С. 94.

9. Александров H.H., Фрадкин C.B., Жаврид Э.А. и др. Гипертермия как физический фактор модификации радиочувствительности опухолей.

10. В кн.: Радиобиологические основы лучевой терапии. — Ч. 1. Л., 1980. — С.3-5.

11. Алиев Б. М., Гарин А. М., Кошалиев Э. Ш. Сравнительная оценка эффективности лучевого и химиолучевого лечения местнораспространен-ного рака носоглотки III-IV стадиями заболевания // Мед. радиология. 1987.-№ 7.-С. 25-30.

12. Андреев В.Г. Применение метронидазола при лучевом и комбинированном лечении больных раком гортани. В кн.: Актуальные вопросы экспериментальной и клинической радиологии. - Свердловск, 1983. -С. 30-31.

13. Аниськина B.C., Федоров А.П., Кривонос Н.В. Профилактика местных и системных осложнений химиолучевого и лучевого лечения рака орофарингеальной области // Сибирский онкологический журнал. — 2006. -Приложение №1.- С. 11.

14. Аскаров К.А., Березин Б.Д., Быстрицкая Е.В. и др. Порфирины: спектроскопия, электрохимия, применение / Под ред. Н.С. Ениколопяна. -М.: Наука, 1987.-384 с.

15. Астрахан Д.Б. Лучевое лечение злокачественных опухолей полости рта . и ротового отдела глотки. — М.: Медицина, 1962.

16. Баймаканова С.Ш., Нургужаева Б.Н., Тулебаева Г.С. и др. Итоги некоторых исследований злокачественных опухолей орофарингеальной локализации // Вопросы онкологии и радиологии. 1980, Алма-Ата. - С. 43-50.

17. Байсоголов Г.Д. Некоторые перспективы развития медицинской тра-диологии // Мед. радиология. — 1979. № 4. - С. 3-10.

18. Байсоголов Г.Д., Скоропад Ю.Д., Елашов Ю.Г. Совещание по определению перспективных направлений лучевой терапии злокачественных новообразований // Мед. радиология. 1981. - № 6. — С. 85-88.

19. Байсоголов Г.Д., Бердов Б.А., Коноплянников А.Г. и др. Непосредственные результаты лучевого и комбинированного лечения больных созлокачественными опухолями с использованием метронидазола // Мед. радиология. 1983. - № 2. - С. 7-12.

20. Баран Л.А., Рудаков Н.П., Абделлатиф М.С. Аль-Муса. Перспективы применения радиосенсибилизатора МЗ в лучевой терапии онкологических больных. // VI съезд онкологов УССР. Киев, 1980. - С. 311-313.

21. Бардычев М.С. Поздние местные лучевые повреждения и их лечение // Мед. радиология. 1981. - № 2. - С. 40-44.

22. Бардычев М.С., Цыб А.Ф. Местные лучевые повреждения /АМН СССР. -М.: Медицина, 1985. 240 с.

23. Бардычев М.С., Кацалап С.Н. Местные лучевые повреждения: особенности патогенеза, диагностика и лечение // Вопросы онкологии. 1995.- №2.-Т. 41.-С. 99.

24. Бардычев М.С. Лучевые повреждения // Лучевая терапия злокачественных новообразований / Под ред. Е.С. Киселевой. М.: Медицина, 1996.- С. 437-459.

25. Бардычев М.С. Лечение местных лучевых повреждений // Лечащий врач. 2003. - № 5. - С. 78-79.

26. Барер Г.М., Гарбузов М.И., Назаров Г.И. Радионекроз нижней челюсти.- В кн.: Теория и практика стоматологии. М., 1966. - Вып. 9. - С. 118121.

27. Бойко A.B., Голдобенко Г.В., Канаев C.B. и др. Современная лучевая-терапия: достижения и перспективы // Вопросы онкологии. -1995. № 2.-Т. 41.-С. 83-90.

28. Бондарь И.В., Емельянова И.В., Глеков И.В. и др. Использование препарата «Тизоль» в качестве радиопротектора при проведении высоких доз лучевой терапии при опухолях орбит у детей // Сибирский онкологический журнал. 2006. - Приложение № 1. - С. 18.

29. Борисов В.И., Гуров С.Н., Калмыков A.C. Использование химио-лучевой терапии при IV стадии рака слизистой оболочки дна полости рта // Тезисы докладов VIII Всероссийского съезда рентгенологов и радиологов. — Челябинск — Москва, 2001. — С. 7.

30. Быченков O.A. Лучевая терапия злокачественных опухолей орофарин-геальной зоны и кожи с использованием радиомодифицирующего действия низкоинтенсивного лазерного излучения: Автореф. дис. .канд. мед. наук. — Москва, 2000. — 26 с.

31. Бяхов М.Ю. Варианты комбинированного и комплексного лечения рака слизистой оболочки полости рта и ротоглотки: Автореф. . дис. д-ра мед. наук. Москва, 2000. - 46 с.

32. Важенин A.B. Лазеротерапия эпителиитов, индуцированных противоопухолевой лучевой терапией // Проблемы современной онкологии. Тезисы докладов 1У Всероссийского съезда онкологов. — Ростов-на-Дону, 1995.-т. 2.-С. 489.

33. Возный Э.К., Бяхов М.Ю., Гарбузов М.И и др. Современные методы радикального лечения рака орофарингеальной области III IV стадий. / Сборник научных трудов "Новое в онкологии". - 1997. - Выпуск № 2. -С. 155-161.

34. Волкова М.А. Опыт комбинированного лечения злокачественных опухолей верхней челюсти: Дис. . канд. мед. наук. М., 1953.

35. Волкова М.А. Телегамматерапия злокачественных опухолей. М.: Медгиз, 1961. - 116 с.

36. Волкова М.А., Муравская Г.В. Лучевое и химиолучевое лечение злокачественных опухолей небных миндалин. — М., 1972.

37. Волкова М.А., Дарьялова С.Л. Дистанционная гамма-терапия злокачественных опухолей слизистой оболочки полости рта и глотки в условиях гипербарической оксигенации // Мед. радиология. 1973. - № 12, -С.3-11.

38. Воробьев Ю.И., Нурмагомедов A.M., Устинсков В.И. Защита тканей при дистанционной гамма-терапии опухолей челюстно-лицевой области // Мед. радиология. 1977. - № 12. - С. 34-35.

39. Воробьев Ю.И., Саранцева И.П. Лучевая терапия рака ротоглотки // Мед. радиология. 1980. - № 11. - С. 3-7.

40. Воробьев Ю.И., Гарбузов М.И. Роль и место лучевой терапии у боль- -ных злокачественными опухолями слизистой оболочки полости рта // Диагностика, лечение и организация онкологической помощи больнымс опухолями головы и шеи. — Томск, 1983. С. 58-61.

41. Воробьев Ю.И. Опухоли органов полости рта и челюстно-лицевой области // Клиническая рентгенорадиология / Под ред. Г.А. Зедгенидзе. — М.: Медицина, 1985. Т. 5. - С. 185-248.

42. Воронина С.С., Пелевина И.И. Повышение эффективности лучевой терапии опухолей метронидазолом // Мед. радиология. 1977. - Т. 22. -№6.-С. 37-43.,

43. Втюрин Б.М., Жербин Е.А., Калинина Н.П. и др. Ближайшие результаты контактной нейтронной терапии 252Cf. // Мед. радиология. 1979. -№ 11. - С. 30-35.

44. Галанцева Г.Ф. Лучевые повреждения полости рта // Мед. радиология. -1982,-№6.-С. 74-79.

45. Гамалея Н.Ф. Световое облучение крови фундаментальная сторона проблемы // Действие низкоэнергетического лазера на кровь. — Киев, 1989.-С. 180-182.

46. Гладилина И.А. Лучевое и химиолучевое лечение местнораспростра-ненных форм рака ротоглотки / IV ежегодная Российская онкологическая конференция. Москва, 2000. - С. 167-169.

47. Гладилина И.А. Сравнительный анализ результатов лучевого и химио-лучевого лечения больных раком ротоглотки III-IV стадии // Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2001. - № 3. - С. 4452.

48. Гладков A.A. Люминесцентный анализ в медицине. Кишинев: КГУ, 1958.-389 с.

49. Голдобенко Г.В., Херхеулидзе З.Ш., Щебетенко Ю.Е. и др. Анализ клинического опыта применения метронидазола в качестве радиосенсибилизатора опухолей // Мед. радиология. 1983. - № 7. - С. 70-76.

50. Голдобенко Г.В., Канаев C.B. Современные проблемы радиационной онкологии // Вопросы онкологии. 1997. - Т. 43. - № 5. - С. 481-487.

51. Голдобенко Г.В., Костылев В.А. Проблемы радиационной онкологии. -М., 2002. 126 с.

52. Голубева Т.С., Матяшова М.А. и др. Результаты изучения проницаемости кожи для лучей низкоинтенсивного лазера // Лазерная и магнитола-зерная терапия в медицине. Тюмень, 1984. - С. 139-140.

53. Голубинская И.Н. Биотехническая система фотометрической диагностики состояния кожных покровов / Автореф. дис. . канд. тех. наук. — М.: МГТУ, 1994.-17 с.

54. Готлиб В.Я., Нивинская М.М., Пелевина И.И. Повышение эффективности лучевой терапии опухолей актиномицинами // Мед. радиология. -1979.-№4.-С. 24-29.

55. Грубина Л.А. Определение содержания эндогенных порфиринов у детей и подростков с патологией щитовидной железы // ЖПС. 1997. - Т. 64.-№6.-С. 748-752.

56. Гулидов И.А., Мардынский Ю.С. Адроны в лучевой терапии опухолей головы и шеи // Сибирский онкологический журнал. 2006. - Приложение № 1. — С. 37.

57. Гуринович Г.П., Севченко А.Н., Соловьев К.Н. Спектроскопия порфиринов // УФЫ. 1963. - Т. LXXIX. - Вып. 2. - С. 173-234.

58. Дарьялова С.Л. Гипербарическая оксигенация в комбинированном и лучевом лечении больных злокачественными опухолями: Дис. . д-ра мед. наук. М., 1977.

59. Дарьялова С.Л., Поляков П.Ю., Киселева Е.С. и др. Метронидазол при лучевом лечении злокачественных новообразований // Мед. радиология. 1986.-№ 7. - С. 6-13.

60. Дарьялова С.Л., Пелевина И.И., Саенко A.C. Подходы к индивидуальному прогнозированию реакции опухолей на лучевое и лекарственное воздействие // Мед. радиология. 1990. - № 1. - С. 10-14.

61. Дарьялова С.Л., Поляков П.Ю., Сергеева Н.С. и др. Некоторые проблемы прогнозирования в онкологической клинике // Мед. радиология. -1991. -№ 11. -С. 10-16.

62. Дарьялова С.Л., Бойко A.B., Черниченко A.B. / Современные возможности лучевой терапии злокачественных // Рос. онкол. журн. 2000. — № 1.-С. 48-55.

63. Деденков А.Н., Пелевина И.И., Саенко A.C. Прогнозирование реакции опухолей на лучевую и лекарственную терапию. — АМН СССР. М.: Медицина, 1987.-160 с.73