Радиационно-биофизические основы сочетанного облучения онкологических больных тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, доктор биологических наук Чехонадский, Владимир Николаевич

• Чехонадский, Владимир Николаевич
• доктор биологических наук
• 1999

Оглавление диссертации доктор биологических наук Чехонадский, Владимир Николаевич

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. Классификация методов контактного облучения./

ГЛАВА II. Проблема фракционирования дозы во времени и толерантность нормальных тканей.

2.1. История развития взглядов на фракционирование дозы.

2.2. Быстро и медленно реагирующие ткани. Радиобиологическая интерпретация влияния величины дозы за фракцию.

2.3. Концепция биологических изоэффективных доз.

2.4. Оценочные тканевые дозы для поздних лучевых повреждений.

ГЛАВА III. Методы установления изоэффективности фракционирования дозы при дистанционном и контактном облучении.

3.1. Концепция Эллиса для универсальной соединительной ткани (модель НСД-ВДФ).

3.2. Развитие модели Эллиса и разработка новой модели для конкретных лучевых реакций реальных органов и тканей.

3.3. Учет влияния облучаемого объема.

3.4. Линейно-квадратичная модель.

3.5 Количественные оценки при мультифракционированном облучении.;

ГЛАВА IV. Математические модели клинической радиобиологии нестохастических эффектов облучения.

4.1. Модели первого рода (Математические модели, устанавливающие изоэффективность различных режимов облучения).

4.2. Модели второго рода (Математические модели оценки вероятности результатов лечения).

4.3. Модели третьего рода (Проверка гипотез в лучевой терапии).

4.4. Использование математических моделей клинической радиобиологии при клинических испытаниях новой радиационно-терапевтической техники и для разработки новых методик лучевого лечения онкологических больных.

4.5. Возможности математических моделей клинической радиобиологии для прогнозирования результатов хирургических, химиотерапевтических комплексных и других методов лечения онкологических больных..

ГЛАВА V. Эффект мощности дозы при контактном облучении.

5.1. Учет влияния мощности дозы при внутри полостном облучении источниками Со-60.

5.2. Влияние эффекта мощности дозы на ранние лучевые реакции и поздние лучевые повреждения у больных раком шейки матки, проходивших сочетанную лучевую терапию.

ГЛАВА VI. Биологические эффекты при фракционированном облучении легких.

6.1. Анализ результатов лечения больных раком легкого (по данным литературы).

6.2. Сопоставление расчетных величин биологического эффекта различных режимов фракционированного облучения легких с поражением опухоли.

ГЛАВА VII. Биологические эффекты при сочетанном облучении головного мозга.

7.1. Теоретическая оценка толерантной дозы для головного мозга при однократном внутритканевом облучении.

7.2. Методика облучения и результаты лечения больных опухолями головного мозга.

ГЛАВА VIII. Биологические эффекты в нормальных тканях при сочетанном облучении больных раком шейки матки и больных раком тела матки с использованием для внутриполостного облучения источников калифорния-252 высокой активности.

8.1. Радиобиологические основы нейтронной терапии злокачественных опухолей.

8.2. Ядерно-физические свойства радионуклида Cf-252.

8.3. Дозные поля смешанного гамма-нейтронного излучения Cf-252.

8.4. Краткое описание аппарата АНЕТ-ВА.

8.5. Радиобиологическое планирование контактного облучения онкологических больных быстрыми нейтронами радионуклида калифорний-252,

8.6. Общие сведения о компьютерной программе расчета параметров облучения.

8.7 Результаты контактной нейтронной терапии с использованием источников калифорния-252 высокой активности на аппарате АНЕТ-ВА.

Глава IX. Биологические эффекты в нормальных тканях при сочетанном облучении органов полости рта.

9.1. Оценки вероятностей лучевых повреждений при различных методиках сочетанного облучения злокачественных опухолей органов полости рта.

Глава X. Биологические эффекты перикарда и сердца при фракционированном облучении больных лимфогранулематозом.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Радиационно-биофизические основы сочетанного облучения онкологических больных»

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ В настоящее время считается общепризнанным, что лучевая терапия показана 70% онкологических больных при паллиативном лечении и более, чем 50% онкологических больных при радикальном [186]. В России 30% всех онкологических больных проходят только лучевое лечение, а еще 25% - комбинированное (хирургическое и лучевое) лечение. При этом более 8% всех онкологических больных в России получают сочетанную лучевую терапию [55]. Однако успехи лучевой терапии, применительно к больным с новообразованиями различного генеза и локализации, далеко не равнозначны. Одним из основных подходов к повышению эффективности клинической лучевой терапии является изыскание методов и средств увеличения радиотерапевтического интервала между опухолью и окружающими тканями[11,51]. Самым доступным способом модификации этого интервала является использование нестандартных схем фракционирования во времени дозы контактного и дистанционного облучения [62]. При выборе величины поглощенной дозы, которую следует подвести при контактном облучении, обычно руководствуются клиническим опытом, данными литературы, некоторыми эмпирическими соображениями и не всегда корректно учитывают индивидуально для каждого больного качество излучения, величину облучаемого объема, мощность дозы, при которой проводят облучение, фракционирование дозы во времени, радиобиологические свойства облучаемых опухолей и нормальных тканей, перерывы в лечении. Хорошо известно, что все эти факторы оказывают существенное влияние на биологический эффект ионизирующего излучения [20,83,109]. Дистанционный компонент при сочетанном облучении, как правило, проводят в стандартном режиме фракционирования дозы, что, вероятно, не всегда является наиболее рациональным.

Появление новых источников для контактного облучения онкологических больных требует детальных комплексных подготовительных исследований и проведения на их основе клинических испытаний с целью выбора разовых и суммарных доз, режима фракционирования как контактного, так и сочетанного с ним дистанционного компонентов облучения, сравнения полученных результатов. Все это предопределило создание Всесоюзной программы "Разработка и клинические испытания закрытых терапевтических радионуклидных источников излучения для контактной лучевой терапии"

1986-1990г.г. ("Контактная лучевая терапия"). В рамках этой программы и выполнялась часть данного диссертационного исследования.

В специальной литературе имеется ряд публикаций, касающихся установления изоэффективности различных режимов дистанционного и контактного облучения онкологических больных.

Широко распространенные методы оценки биологического эффекта ионизирующего излучения в нормальных тканях при лучевой терапии злокачественных новообразований на основе концепции НСД-ВДФ [20,65,81,120,159,168] рассматривают гипотетическую универсальную соединительную ткань и учитывают только некоторые из приведенных выше параметров, влияющих на величину биологического эффекта. Менее распространенные способы, основанные на линейно-квадратичной модели [21,43,97], предполагают разделение всех тканей только на два вида: медленно и быстро реагирующие. Модели клеточной кинетики, использующие усредненные параметры для нормальных тканей и опухолей [24], не позволяют установить изоэффективность различных режимов фракционирования при облучении различных органов и тканей. При использовании в этих моделях результатов радиобиологических экспериментов или параметров, определенных на основе анализа клинических данных [109], остается спорной главная гипотеза метода, в соответствии с которой одинаковое количество клеток, выживших после облучения, всегда приводит к одному и тому же клиническому эффекту. Модели, описывающие закономерности радиационного поражения клеток в культуре [57,200], с разной степенью точности совпадают с экспериментальными данными, но, как правило, не применимы для описания действия фракционированного облучения.

В работах, отражающих влияние облучаемого объема, либо рассматривается гипотетическая универсальная соединительная ткань [20,60], либо приводятся теоретические построения без какой-либо проверки их клинической практикой [28,155]. Эти же недостатки присутствуют в работах, касающихся влияния качества излучения [21,24], мощности дозы [42,115], радиобиологических свойств облучаемых нормальных тканей [158], перерывов в лечении [59,122].

С целью преодоления всех этих недостатков в планировании облучения и разработки для клинической практики научных принципов сравнения результатов использования новых средств и методов лучевой терапии с результатами, достигнутыми при использовании традиционных методов, нами в 1987 году была предложена концепция биологических изоэффективных доз.

В ходе проведенных исследований были разработаны и впервые прошли проверку на основе ретроспективного анализа клинического материала: 1) методики определения основных параметров, необходимых для расчета биологических изоэффективных доз для нормальных органов и тканей; 2) математические модели определения биологических изоэффективных доз при сочетанном облучении легких, кишечника, почки, головного мозга, органов полости рта, сердца, тела и шейки матки; 3) математические модели вероятностной оценки возникновения ранних и поздних местных лучевых повреждений.

Впервые получили последовательное изложение влияние облучаемого объема, качества излучения, мощности дозы, радиобиологических свойств облучаемых тканей и перерывов в лечении на эффекты сочетанного облучения реальных органов и тканей у онкологических больных.

Впервые разработаны методы планирования сочетанного облучения, исходя из заданной вероятности ожидаемого клинического эффекта.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ Повысить эффективность лечения онкологических больных методом сочетанной лучевой терапии на основе разработки, теоретического обоснования и проверки в ходе ретроспективного анализа клинического материала методов прогнозирования ожидаемого клинического эффекта.

В качестве критериев оценки эффективности лечения использовали показатели частоты безрецидивных излечений и качества жизни после лучевого лечения.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Определить рациональную основу сравнительных испытаний новых методов и средств сочетанного облучения.

2. Разработать математические модели определения биологических изоэффективных доз при сочетанном облучении универсальной соединительной ткани.

3. Разработать и проверить на основе ретроспективного анализа клинического материала методы прогнозирования и предупреждения ранних и поздних местных лучевых реакций и повреждений со стороны нормальных тканей (легкие, кишечник, почка, мочевой пузырь, прямая кишка, головной мозг, сердце) при сочетанном облучении гинекологических опухолей, средостения, легких, головного мозга и органов полости рта.

4. Разработать методику вероятностной оценки ожидаемого клинического эффекта.

5. Апробировать полученные разработки в клинике путем ретроспективного анализа клинического материала.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые предложена концепция биологических изоэффективных доз, позволяющая оценивать биологическое действие различных режимов и способов облучения онкологических больных в единицах поглощенной дозы стандартного режима облучения.

Впервые разработанная методика планирования внутриполостного облучения источниками калифорния-252 высокой активности внедрена в клиники (РОНЦ РАМН и Институт онкологии в г.Вильнюсе) и получила полное клиническое подтверждение в ходе лечения более, чем 1200 больных раком тела матки и раком шейки матки; а также 6 больных опухолями головного мозга. Получено авторское свидетельство на метод лечения больных опухолями тела матки.

Впервые разработаны и внедрены в клинику методики планирования облучения, позволяющие по заданной вероятности эффекта (локальные излечения или лучевые повреждения) определить соответствующую поглощенную дозу и, наоборот, по достигнутой дозе облучения определить вероятность эффекта. Методики разработаны и внедрены для сочетанного облучения легких, головного мозга, кишечника, почек, средостения, органов полости рта, тела матки и шейки матки.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Объект исследования - непосредственные, ближайшие и отдаленные результаты лечения и оценки ранних и поздних местных лучевых повреждений и реакций у онкологических больных, проходивших лучевое лечение в РОНЦ имени Н.Н.Блохина РАМН.

Разработаны и прошли проверку в ходе выполняемой работы на основе ретроспективного анализа клинического материала: 1) методики определения основных параметров, необходимых для расчета биологических изоэффективних доз для нормальных органов и тканей; 2) математические модели определения биологических изоэффективных доз при сочетанном облучении легких, кишечника, почки, головного мозга, средостения, органов полости рта, тела матки и шейки матки; 3) математические модели вероятностной оценки возникновения ранних и поздних местных лучевых повреждений.

Для проверки методик расчета был использован клинический материал по облучению легких (103 больных), головного мозга (6 больных), шейки матки, тела матки (1055 больных), органов полости рта (130 больных), средостения у больных лимфогранулематозом (127 больных). Всего в основу ретроспективного анализа клинического материала были положены результаты лечения в РОНЦ РАМН 1415 онкологических больных и 6 больных, проходивших лечение в институте нейрохирургии имени Бурденко.

Обработку клинических результатов проводили с помощью принятых в медицине способов статистического анализа.

НАУЧНАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ Определены подходы к проведению сравнительных клинических испытаний новых методов и средств сочетанного облучения онкологических больных. Разработаны и проверены на основе ретроспективного анализа клинического материала методики определения основных параметров, необходимых для расчета биологических изоэффективных доз для нормальных органов и тканей; математические модели определения биологических изоэффективных доз при сочетанном облучении универсальной соединительной ткани, легких, кишечника, почки, головного мозга, средостения, органов полости рта, тела матки и шейки матки; математические модели вероятностной оценки возникновения ранних и поздних местных лучевых повреждений.

Проведенные в диссертационной работе исследования в целом оригинальны, имеющиеся аналоги в литературе отражают лишь отдельные частные вопросы. Конечным результатом, определяющим значимость диссертации, является внедрение разработанных методик в клинику, подтвержденное актом о внедрении, и полученное авторское свидетельство об изобретении.

ПОЛУЧЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ

ЗДРАВООХРАНЕНИЯ Разработанные математические модели определения биологических изоэффективных доз при сочетанном облучении универсальной соединительной ткани, легких, кишечника, почки, головного мозга, средостения, органов полости рта, тела матки и шейки матки позволяют избежать неоправданного переоблучения нормальных тканей, а также являются научной, рациональной основой сравнительных клинических испытаний новых методов и средств лучевой терапии. На основе разработанных математических моделей вероятностной оценки возникновения ранних и поздних местных лучевых повреждений предложены рекомендации по определению допустимых доз облучения нормальных органов и тканей.

Полученные результаты имеют теоретическое и практическое значение. Разработанные математические модели определения биологических изоэффективных доз и прогнозирования лучевых повреждений внедрены в клиническую практику.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ Материалы диссертации доложены и обсуждены на совместной научной конференции отдела радиационной онкологии (отделения лучевой топометрии и клинической дозиметрии, радиологического и отделения радиохирургии), отделений опухолей молочных желез, онкогинекологии, торакальной онкологии, опухолей женской репродуктивной системы и отделения госпитальной терапии и функциональной диагностики НИИ клинической онкологии РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН 15 апреля 1999 г.

ПУБЛИКАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ По теме диссертации получено одно авторское свидетельство на изобретение, опубликовано 60 печатных работ, из них 5 на английском языке и 1 на немецком. Результаты работы были обсуждены на 19 различных Всесоюзных, Российских и Международных научных конференциях, съездах и совещаниях.

На защиту выносятся:

1) Концепция биологических изоэффективных доз.

2) Методика расчета биологических изоэффективных доз при сочетанном облучении универсальной соединительной ткани.

3) Методика расчета биологических изоэффективных доз при сочетанном облучении головного мозга, легких, кишечника, почки, средостения, органов полости рта, тела матки и шейки матки.

4) Методика определения основных параметров, необходимых для расчета биологических изоэффективных доз на основе анализа клинического материала.

5) Результаты проверки правильности разработанных методик расчета биологических изоэффективных доз на основе ретроспективного анализа клинического материала.

Автор выражает большую благодарность за предоставленную возможность принять участие в обработке клинического материала своему научному консультатнту вед.н.с., д.м.н. Л.А.Марьиной, вед.н.с., д.м.н. З.П.Михиной, д.м.н. Г.Г.Матякину, ст.н.с., к.м.н. О.И.Чебан, к.м.н. С.В.Друце, (РОНЦ РАМН) и д.м.н. А.Г.Меликяну (Институт нейрохирургии им.Бурденко). Моя особая благодарность- безвременно ушедшему от нас д.м.н, проф. Николаю Сергеевичу Андросову.

Выражаю благодарность работавшим со мной коллегам за предоставленную возможность использовать в диссертации результаты, полученные с их участием.

Благодарю всех своих товарищей по работе, оказывавших мне постоянное внимание и поддержку, за их советы и критические замечания.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Чехонадский, Владимир Николаевич

ВЫВОДЫ:

1. В результате анализа клинических данных больных с различными локализациями злокачественных опухолей показано, что использование математических моделей позволяет прогнозировать вероятность как локальных излечений злокачественных опухолей, так и развитие лучевых реакций и повреждений в зависимости от планируемой суммарной дозы с учетом облучаемого объема, мощности дозы и временного ее распределения.

2. Проведение клинических испытаний новых источников, средств и методов облучения злокачественных опухолей должно начинаться с построения соответствующей математической модели, учитывающей влияние на конечный результат всех новых факторов воздействия.

3. Показана целесообразность и эффективность использования предложенной нами концепции биологических изоэффективных доз, оценивающей повреждающее действие различных режимов и способов облучения опухолей в единицах поглощенной дозы стандартного режима облучения, для поиска новых методов и средств сочетанного облучения.

4. Модифицированная нами модель Теймса-Дейла позволила выявить, что за ранние и поздние реакции мочевого пузыря и прямой кишки отвечают разные клоны клеток этих органов. Определено, что параметры модели Теймса-Дейла составляют для ранних лучевых реакций мочевого пузыря: аф = 12 Гр, ц= 0,46 час"1; для поздних лучевых осложнений мочевого пузыря: оф = 4 Гр, ц = 0,754 час"1 ; для ранних лучевых реакций прямой кишки: сф = 5,5 Гр, ц = 1,2 час"1 ; для поздних лучевых осложнений прямой кишки: аф = 3 Гр, ц = 0,4 час"1 .

5. Использование предложенных моделей нестохастических эффектов (или детерминированных эффектов) облучения со значениями свободных параметров, определенными в ходе ретроспективного анализа клинического материала, свидетельствует о том, что:

- вероятность локальных излечений больных мелкоклеточным раком легкого с локализованным процессом зависит от величины биологической изоэффективной дозы (БИД) и изменяется от 50+5% при БИД = 44 (и)Гр до 80+10% при БИД = 68 (и)Гр;

- вероятность лучевых повреждений при различных методиках сочетанного облучения злокачественных опухолей органов полости рта при БИД = 70 (и)Гр составляет 40±5%, при использовании в качестве радиомодификатора гипертермии возрастает до 70+10%, а при добавлении метронидазола снижается до 35±10%;

- вероятность поздних перикардитов при фракционированном облучении средостения у больных лимфогранулематозом изменяется от 10+5% при БИД = 35 (и)Гр до 35+8% при БИД = 42 (и)Гр.

6. Наиболее вероятный объем некроза головного мозга при его внутритканевом облучении источниками 252СТ высокой активности зависит от величины облучаемого объема и составляет для объема 65 см3 при реализации О = 16,1 Гр 0,8 см3 при возможных пределах его колебания от 0,4 до 1,6 см3, при реализации Р = 25,8 Гр составляет 1,6 см3, а возможные пределы его колебаний - от 0,8 до 3,2 см3.

7. Планирование внутриполостного фракционированного облучения источниками 252С1 высокой активности позволило дать рекомендации по величинам лечебных доз и разработать новый высокоэффективный метод лечения онкогинекологических больных, при котором удалось добиться более, чем 90 % частоты непосредственных полных регрессий опухоли с минимальным числом ранних и поздних лучевых осложнений. Так, для всей группы из 1055 больных, прослеженных более 10 лет, эти частоты составили: геморрагический цистит - 66 (6,3%); геморрагический ректит - 51 (4,8%); лучевая язва -12 (1,1%); свищ - 5 (0,4%).

8. Для больных раком тела матки при сочетанном облучении с использованием для внутриполостного облучения источников 252С1

- 241 высокой активности 5-летняя выживаемость при II стадии составляет 89,5%; при III стадии - 86,5%; 10 летняя выживаемость - при II стадии -73,2%; при III стадии - 68,9%; при куративной внутриполостной нейтронной терапии 5-летняя выживаемость составляет при I стадии -65,6%, при второй стадии - 57,3%; при этом среди больных с аденокарциномой пережили 3-х летний срок 64,2%, а 5-летний - 55,6%. Для больных раком шейки матки 5-летняя выживаемость при II стадии составляет 76,8%; при III стадии - 70,3%; 10 летняя выживаемость при II стадии - 70,7%; при III стадии - 64,6%.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В настоящее время считается общепризнанным, что лучевая терапия показана 70% онкологических больных при паллиативном лечении и более, чем 50% онкологических больных при радикальном [186]. В России 30% всех онкологических больных проходят только лучевое лечение, а еще 25% - комбинированное (хирургическое и лучевое) лечение. При этом более 8% всех онкологических больных в России получают сочетанную лучевую терапию [55]. Однако успехи лучевой терапии, применительно к больным с новообразованиями различного генеза и локализации, далеко не равнозначны. Одним из основных подходов к повышению эффективности клинической лучевой терапии является изыскание методов и средств увеличения радиотерапевтического интервала между опухолью и окружающими тканями [51,82]. Самым доступным способом модификации этого интервала является использование нестандартных схем фракционирования во времени дозы контактного и дистанционного облучения. При выборе величины поглощенной дозы, которую следует подвести при контактном облучении, обычно руководствуются клиническим опытом, данными литературы, некоторыми эмпирическими соображениями и не всегда корректно учитывают индивидуально для каждого больного качество излучения, величину облучаемого объема, мощность дозы, при которой проводят облучение, фракционирование дозы во времени, радиобиологические свойства облучаемых опухолей и нормальных тканей, перерывы в лечении. Хорошо известно, что все эти факторы оказывают существенное влияние на биологический эффект ионизирующего излучения [20,109]. Дистанционный компонент при сочетанном облучении, как правило, проводят в стандартном режиме фракционирования дозы, что, вероятно, не всегда является наиболее рациональным.

Появление новых источников для контактного облучения онкологических больных требует детальных комплексных подготовительных исследований и проведения на их основе клинических испытаний с целью выбора разовых и суммарных доз, режима фракционирования как контактного, так и сочетанного с ним дистанционного облучения, сравнения полученных результатов.

В специальной литературе имеется ряд публикаций, касающихся установления изоэффективности различных режимов дистанционного и контактного облучения онкологических больных.

Широко распространенные способы оценки биологического эффекта ионизирующего излучения в нормальных тканях при лучевой терапии злокачественных новообразований на основе концепции НСД-ВДФ [20,65,81,120,150,168] рассматривают гипотетическую универсальную соединительную ткань и учитывают только некоторые из приведенных выше параметров, влияющих на величину биологического эффекта. Менее распространенные способы, основанные на линейноквадратичной модели [21,97], предполагают разделение всех тканей только на два вида: медленно и быстро реагирующие. Модели клеточной кинетики на основе усредненных параметров для нормальных тканей и опухолей [24,36] не позволяют установить изоэффективность различных режимов фракционирования при облучении различных органов и тканей. При использовании в этих моделях результатов радиобиологических экспериментов или параметров, определенных на основе анализа клинических данных [109], остается спорной главная гипотеза метода, в соответствии с которой одинаковое количество клеток, выживших после облучения, всегда приводит к одному и тому же клиническому эффекту. Модели, описывающие закономерности радиационного поражения клеток в культуре [57,167,200] с разной степенью точности совпадают с экспериментальными данными, но, как правило, не применимы для описания действия фракционированного облучения.

В работах, отражающих влияние облучаемого объема, либо рассматривается гипотетическая универсальная соединительная ткань [20], либо приводятся теоретические построения без какой-либо проверки их клинической практикой [28,79,155]. Эти же недостатки присутствуют в работах, касающихся влияния качества излучения [21,24], мощности дозы [115], радиобиологических свойств облучаемых нормальных тканей [158], перерывов влечении [59,122].

С целью преодоления всех этих недостатков в планировании облучения и разработки для клинической практики научных принципов сравнения результатов использования новых средств и методов лучевой терапии с результатами, достигнутыми при использовании традиционных методов, нами в 1987 году была предложена концепция биологических изоэффективных доз.

Целью проведенных исследований явилось повышение эффективности лечения онкологических больных методом сочетанной лучевой терапии на основе разработки, теоретического обоснования и проверки в ходе ретроспективного анализа клинического материала методов прогнозирования ожидаемого клинического эффекта.

В качестве критериев оценки эффективности лечения использовали показатели частоты безрецидивных излечений и качества жизни после лучевого лечения.

Для достижения указанной цели нами были решены следующие задачи:

1. Определены подходы к проведению сравнительных испытаний новых методов и средств сочетанного облучения.

2. Разработаны математические модели определения биологических изоэффективных доз при сочетанном облучении универсальной соединительной ткани.

3. Разработаны и проверены на основе ретроспективного анализа клинического материала методы прогнозирования и предупреждения ранних и поздних местных лучевых реакций и повреждений со стороны нормальных тканей (легкие, кишечник, почка, мочевой пузырь, прямая кишка,головной мозг, органы полости рта, сердце) при сочетанном облучении гинекологических опухолей, средостения, легких, головного мозга и органов полости рта.

4. Разработана методика вероятностной оценки ожидаемого клинического эффекта.

5. Апробированы полученные разработки в клинической практике на основе ретроспективного анализа клинического материала.

В ходе проведенных исследований впервые прошли проверку на основе ретроспективного анализа клинического материала: 1) методики определения основных параметров, необходимых для расчета биологических изоэффективных доз для нормальных органов и тканей; 2) математические модели определения биологических изоэффективных доз при сочетанном облучении легких, кишечника, почки, головного мозга, органов полости рта, сердца, тела и шейки матки; 3) математические модели вероятностной оценки возникновения ранних и поздних местных лучевых повреждений.

Впервые количественно оценено влияние облучаемого объема, качества излучения, мощности дозы, радиобиологических свойств облучаемых тканей и перерывов в лечении на эффекты сочетанного облучения реальных органов и тканей у онкологических больных.

Впервые разработаны методы планирования сочетанного облучения, исходя из заданной вероятности ожидаемого клинического эффекта.

Впервые предложена концепция биологических изоэффективных доз, позволяющая оценивать биологическое действие различных режимов и способов облучения в единицах поглощенной дозы стандартного режима облучения.

Разработанная методика планирования внутриполостного облучения источниками калифорния-252 высокой активности внедрена в клиники (РОНЦ РАМН и Институт онкологии в г.Вильнюсе) и получила полное клиническое подтверждение в ходе лечения более, чем 1200 больных раком тела матки и раком шейки матки; а также 6 больных опухолями головного мозга. Получено авторское свидетельство на метод лечения больных опухолями тела матки.

Разработаны и внедрены методики планирования облучения, позволяющие по заданной вероятности эффекта (локальные излечения или лучевые повреждения) определить допустимую поглощенную дозу облучения и, наоборот, по достигнутой дозе облучения определить вероятность эффекта. Методики разработаны и внедрены для сочетанного облучения легких, головного мозга, кишечника, почек, средостения, органов полости рта, тела матки и шейки матки.

Для проверки методик расчета был использован клинический материал по облучению легких (103 больных), головного мозга (6 больных), шейки матки, тела матки (1055 больных), органов полости рта (130 больных), средостения у больных лимфогранулематозом (127 больных). Всего в основу ретроспективного анализа клинического материала были положены результаты лечения в ОНЦ РАМН 1415 онкологических больных и 6 больных, проходивших лечение в Институте нейрохирургии имени Бурденко.

Концепция биологических изоэффективных доз, позволяющая оценивать биологическое действие различных режимов и способов облучения онкологических больных в единицах поглощенной дозы стандартного режима облучения, может использоваться в качестве научной основы для сравнения новых методов и средств самостоятельного или сочетанного облучения.

Математические модели клинической радиобиологии (или -математические модели нестохастических эффектов облучения), разработанные в рамках концепции биологических изоэффективных доз, позволили разрабатывать методики: 1) прогнозирования и предупреждения ранних и поздних местных лучевых реакций и повреждений со стороны нормальных тканей (легкие, кишечник, почка, мочевой пузырь, прямая кишка,головной мозг, органы полости рта, сердце) при сочетанном облучении гинекологических опухолей, средостения, легких, головного мозга и органов полости рта; 2) определения вероятности лучевых реакций и осложнений со стороны 48 здоровых органов и тканей взрослого человека и 7 органов и тканей детей; 3) прогнозирования вероятности локальных излечений; 4) планирования контактного нейтронного облучения источниками 252а высокой активности для больных с онкогинекологическими опухолями и опухолями головного мозга.

Модель Теймса-Дейла, разработанная авторами в рамках линейно-квадратичной модели и предназначенная для использования в случае протрагированного облучения, лучше всего подходит для учета эффекта мощности дозы при внутри полостном фракционированном гамма-облучении. Использование этой модели для ретроспективного анализа результатов сочетанного облучения больных раком шейки матки свидетельствует о том, что за ранние и поздние реакции мочевого пузыря и прямой кишки отвечают разные клоны клеток этих органов. Параметры модели Теймса-Дейла для них составляют: для ранних лучевых реакций мочевого пузыря - аф = 12 Гр, ц = 0,46 час"1; для поздних лучевых осложнений мочевого пузыря - а/р = 4 Гр, ц =0,754час~1; для ранних лучевых реакций прямой кишки - ос/р = 5,5 Гр, ц = 1,2 час"1; для поздних лучевых осложнений прямой кишки - аф = 3 Гр, ц =0,4 час"1.

Использование математических моделей клинической радиобиологии со значениями свободных параметров, определенными в ходе ретроспективного анализа клинического материала, позволяет с высокой точностью прогнозировать:

-237- вероятность локальных излечений больных мелкоклеточным раком легкого с локализованным процессом (показано на 103 больных);

- вероятность лучевых повреждений при различных методиках сочетанного облучения злокачественных опухолей органов полости рта (включая метронидазол и гипертермию в качестве радиомодификаторов; показано на 130 больных);

- вероятность поздних перикардитов при фракционированном облучении средостения у больных лимфогранулематозом (показано на 127 больных).

Разработанные методики прогнозирования вероятности и объема некроза головного мозга при его внутритканевом облучении источниками 252Cf высокой активности позволили успешно провести такое лечение 6 больным глиальными опухолями головного мозга.

Разработанные методики планирования внутриполостного фракционированного облучения источниками 252Cf высокой активности больных раком шейки матки и раком тела матки позволили разработать новый высокоэффективный метод лечения онкогинекологических больных. Для больных раком тела матки при сочетанном облучении 5-летняя выживаемость при II стадии составляет 89,5%; при III стадии -86,5%; 10 летняя выживаемость - при II стадии - 73,2%; при III стадии -68,9%; при куративной внутриполостной нейтронной терапии 5-летняя выживаемость составляет при I стадии - 65,6%, при второй стадии

-23857,3%; при этом среди больных с аденокарциномой пережили 3-х летний срок 64,2%, а 5-летний - 55,6%.

Для больных раком шейки матки 5-летняя выживаемость при II стадии составляет 76,8%; при III стадии - 70,3%; 10 летняя выживаемость при II стадии - 70,7%; при III стадии - 64,6%.

Частота ранних и поздних лучевых реакций и осложнений не превышала частоту и тяжесть осложнений, приводимых другими авторами при внутриполостной гамма-терапии 60Со на аппаратах ДИАТЕЗ и его аналогах, и для всей группы из 1055 больных, прослеженных более 10 лет, составила: геморрагический цистит - 66 (6,3%); геморрагический ректит - 51 (4,8%); лучевая язва - 12 (1,1%); свищ - 5 (0,4%).

-239

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Чехонадский, Владимир Николаевич, 1999 год

1. Акимов A.A., Афанасьев Б.П., Козлов А.П. Использование радиологических моделей для расчета изоэффективных доз толерантности нормальных тканей. Мед. радиология, 1985.,N10.,С.30-34.

2. Барканов А.И., Голдобенко Г.В., Аралбаев Р.Т., Ляхова Л.А. Гипоксирадиотерапия злокачественных опухолей: опыт и перспективы развития. Вопросы онкологии, 1997, N 5, С.492-496.

3. Белов С.А., Лясс Ф.М., Мамин Р.Г. и соавт. Математическая модель поражения нормальных тканей при дистанционной лучевой терапии. Мед.радиология, 1983, №3, С.75-80.

4. Важенин A.B., Магда Э.П., Мокичев Г.В., Клипфель A.A. Перспективы клинического использования быстрых нейтронов энергией 12-14 МэВ от нейтронного генератора НГ-12И в Уральском центре нейтронной терапии. Мед.физика, N2, 1995, С.47.

5. Вайнберг М.Ш. Систематика, терминология, документирование лечебного процесса в лучевой терапии онкологических больных. М., изд.АМФ-ПРЕСС,1995, 32 с.

6. Вайнсон A.A., Мещерикова В.В., Чехонадский В.Н., Спасокукоцкая О.Н. Биологическое действие смешанного излучения калифорниевых источников высокой активности. Мед.радиология,1987,ЫЗ,С.65-69.

7. Волков A.A. Внутритканевая и внутриполостная лучевая терапия опухолей головного мозга: Автореф. дис. докт. мед. наук.-Ленинград,-1983.

8. Волошин И.П., Важенин A.B., Комаров P.M. и соавт. Предпосылки для создания мобильного аппарата для контактной нейтронной терапии. Мед.физика, N2, 1995, С.47.

9. Втюрин Б.М., Медведев B.C., Пличко В.И. Семин Д.Ю. Лучевые повреждения полости рта и ротоглотки после внутритканевой нейтронной и гамма-терапии. В сб: Применение нейтронов в онкологии, Томск, Из-во НТЛ.1998, С.41-42.

10. Втюрин Б.М., Медведев B.C., Пличко В.И. и соавт. Нейтронная брахитерапия 252-Cf опухолей головы и шеи. В сб. Биомедприбор-98, Тезисы докладов международной конференции по биомедицинскому приборостроению, Москва, 1998 г., С. 174-175.

11. Голдобенко Г.В., Канаев C.B. Современные проблемы радиационной онкологии. Вопросы онкологии, 1997, N 5, С. 481-487.

12. Гонца A.A., Симбирцева Л.П., Дианина Е.С. Планирование сочетанной лучевой терапии рака прямой кишки с учетом биологического эффекта радиации. Мед. радиология, 1985,N 10,С.23-29.

13. Гублер Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов. Л., Медицина, 1978, 296 с.

14. Гулидов И.А. Сочетанная гамма-нейтронная терапия злокачественных новообразований с использованием быстрыхреакторных нейтронов. В сб. Медицинская физика-97. Новые технологии в радиационной онкологии. Обнинск, 1997, С.25-26.

15. Дарьялова С.Л., Бойко A.B., Черниченко A.B. Принципиальные подходы и современные технологии лучевой терапии в комбинированном лечении больных злокачественными опухолями. Вопросы онкологии, 1997, N 5, С.496-499.

16. Дуфлот В.Р., Жданов Г.С., Капчигашев С.П. и соавт. Полимерные трековые детекторы в физико-дозиметрическом обеспечении нейтронной терапии. В сб. Медицинская физика-97. Новые технологии в радиационной онкологии. Обнинск, 1997, С.92.

17. Дэвидсон Г.О. Биологические последствия общего гамма-облучения человека. М, 1960.

18. Дятлова H.H. Линейное программирование при дистанционной гамма-терапии бронхогенного рака. Мед. Радиол,1967,МЗ,с.8-12.

19. Елисютин Г.П., Комар В.Я. Дозиметрия при контактной терапии излучением Cf-252. Мед.радиология, 1977, N 10, с.54-59.

20. Жолкивер К.И., Зевриева И.Ф., Досаханов А.Х. Количественная оценка биологического эффекта радиации в нормальных тканях при лучевой терапии злокачественных новообразований. Метод.рекомендации, Алма-Ата, 1983,37 С.

21. Жолкивер К.И. Значение величины фракции дозы и фактора времени в лучевой терапии. Мед.радиология, 1986,N 3,С.72-79.

22. Замятин O.A., Вахрамова М.П., Разоренова Е.В. Внутритканевая лучевая терапия рака языка и слизистой оболочки дна полости рта. Вопросы онкологии, 1997, N 5, С.522-525.

23. Иванов В.К. Математическое моделирование и оптимизация лучевой терапии опухолей. М., Энергоатомиздат, 1986.

24. Ильин В.И. Режим фракционирования в лучевой терапии. В сб. Медицинская физика-97. Новые технологии в радиационной онкологии. Обнинск, 1997, С.44-45.

25. Использование факторов ВДФ в планировании и проведении лечения онкологических больных. Метод.рекомендации. Под ред. Павлова А.С.-М. 1980, 28 С.

26. Киселева В.Н., Вальтер С.А. ,Корф H.H. ,Лебедев А.И. Сочетанное лучевое лечение больных раком шейки матки с использованием шлангового гамма-терепевтического аппарата для внутри полостного облучения "АГАТ-В". Метод.рекомендации.-М.-1976.

27. Клеппер Л.Я. Формирование дозовых полей радиоактивными источниками излучения. М., Энергоатомиздат, 1993, 272 с.-24629. Клеппер Л.Я. Проблемы количественной радиологии.

28. Мед.физика, N2, 1995, С.38-39.

29. Клеппер Л.Я. Вероятность возникновения лучевых осложнений в тканях как функция от числа выживших в них клеток. Мед.физика, N2, 1995, С.39.

30. Клеппер Л.Я. Об оценке лучевых воздействий на нормальные органы и ткани при неравномерном распределении дозы. Мед.физика, N2, 1995, С.39-40.

31. Л.Я.Клеппер. О популяционном аналоге модели Эллиса и модели Блэра-Дэвидсона. Мед. радиология и радиационная безопасность, 1999, N 3, С.60-65.

32. Козлова A.B., Меркова М.А. Клиника и диагностика лучевого повреждения спинного мозга при лечении злокачественных опухолей. Мед. Радиол, 1970, N2.C.7-12.

33. Комов А.И. 15-летний опыт проведения нейтронной терапии на Томском циклотроне Р-7М НИИ ядерной физики при ТПУ. В сб: Применение нейтронов в онкологии, Томск, Из-во НТЛ,1998, С.5-6.

34. Коноплянников А.Г. Радиобиология стволовых клеток. М., Энергоатомиздат, 1984, 120 С.

35. Корогодин В.И. Проблемы пострадиационного восстановления. М, Атомиздат,1966.

36. Корытова Л.И., Ильин Н.В., Акимов A.A. Фракционирование дозы при крупнопольном облучении: клинико-радиобиологические проблемы. В сб. Медицинская физика-97. Новые технологии в радиационной онкологии. Обнинск, 1997, С.48-49.

37. Костромина К.Н., Бочаров А.Л., Разумова Е.Л., Фадеева М.А. Клинический опыт нейтронной внутриполостной лучевой терапиибольных раком шейки матки. В сб. Медицинская физика-97. Новые технологии в радиационной онкологии. Обнинск, 1997, С.29-30.

38. Крикунова Л.И., Иванов В.Н., Иванова Л.Ф., Сидоркина Л.И. Лучевая терапия рака шейки матки с контактным облучением МР1Ч Сэ-137 на аппарате Селектрон. В сб. Медицинская физика-97. Новые технологии в радиационной онкологии. Обнинск, 1997, С.25-26.

39. Крикунова Л. И., Рыкова В. П. Результаты применения нейтронной контактной терапии рака эндометрия. В сб: Применение нейтронов в онкологии, Томск, Из-во НТЛ,1998, С.61-62.

40. Лисин В.А., Горбатенко А.И., Комов А.И. Методические основы измерения тканевых доз нейтронов и гамма-излучения в смешанных гамма-нейтронных полях с помощью гетерогенных ионизационных камер. Мед.физика, N2, 1995, С.50-51.

41. Мазурик В.К. Биохимические системы репарации ДНК. В кн: Итоги науки и техники ВИНИТИ. Общая генетика. Биологические системы репарации ДНК,1978,том 3, с. 58-104.

42. Макарова Г.В., Клеппер Л.Я., Ильин В.И., Степанова Т.А. Об использовании TDF и вероятностей возникновения лучевых осложнений в легких при планировании лучевой терапии злокачественных опухолей. Мед.физика, N2, 1995, С.43-44.

43. Мардынский Ю.С. Предисловие .Сб. Оптимизация пространственно-временных параметров лучевой терапии. Обнинск,1986, С.3-4.

44. Мардынский Ю.С., Гулидов И.А., Сысоев A.C. и соавт. Быстрые нейтроны реактора в лечении злокачественных новообразований. Вопросы онкологии, 1997, N 5, С.515-518.

45. Матягин Г.Г. Радиохирургическое лечение рака языка и дна полости рта. Автореферат диссертации на соисание ученой степени доктора медицинских наук.М.: 1989.26 с.

46. Преображенская М.Н. Злокачественные новообразования в СССР в1981 г. Вопросы онкологии, 1988,T.34,N 3,С.277-309.

47. Нечушкин М.И., Андросов Н.С., Макаров Е.С., Пароконная A.A. Применение аппарата «Микроселектрон» с высокой мощностью дозы источника иридия-192 в лучевой терапии некоторых онкологических заболеваний. Вопросы онкологии, 1997, N 5, С.519-522.

48. Обатуров Г.М. Основные направления развития количественной радиологии. Мед. радиология, 1989, N 5, С.7-12.

49. Павлов В.В., Байсоголов Г Д. Состояние кроветворения при локальном и фракционированном облучении. Кроветворение в облученных и необлученных участках костного мозга человека. Мед.радиол.,1971. N9, с.14-22.

50. Павлов A.C., Костромина К.Н. Рак шейки матки, М., Медицина, 1983.

51. Павлов A.C., Костромина К.Н., Фадеева М.А. и соавт. Применение модели ВДФ с учетом объема и площади облученных тканей для прогнозирования лучевых осложнений. Мед.радиология, 1986, №11, С.3-8.

52. Переслени H.A., Подлящук E.J1. К вопросу об изменениях в легочной ткани у больных раком молочной железы в отдаленные сроки после рентгенотерапии. Вестн. Рентгенол., 1966, N5, с.83-87.

53. Поляков П.Ю., Коршунов А.И., Ларионова H.A. Нетрадиционные подходы к лучевому лечению онкологических больных. Вопросы онкологии, 1997, N 5, С.487-492.

54. Рабинович P.M. Повреждение гортани при лучевой терапии рака Вопр. онкол., 1965, N8, с.3-8.

55. Разговоров Б.Л. К вопросу относительной биологической эффективности быстрых нейтронов, в кн. Проблемы космической биологии. Радиобиологические аспекты реактивности организма в связи с космическими полетами. М.,Наука,1971,т.14,с.378-393.

56. Ратнер Т.Г., Фадеева М.А. Техническое и дозиметрическое обеспечение дистанционной гамма-терапии, М., Медицина, 1982.

57. Ратнер Т.Г., Чехонадский В.Н., Лютова H.A. и др. Радиационная физика в лучевой терапии, в сб.Микродозиметрия, сборник лекций VI Всесоюзного совещания-семинара, М.,1989, часть II, с.191-217.

58. Рекомендации МКРЗ. Доз.зависимости нестох. эффектов,осн. Концепции и величины,исп-мые в МКРЗ:Пер. с англ.-М. 1987.

59. Рекомендации МКРЗ. Защита больного в луч. терапии:Пер. с англ.- М.1987.

60. Рудерман А.И., Вайнберг М.Ш., Жолкивер К.И. Дистанционная гамма-терапия злокачественных опухолей., М.,1977, 240 С.

61. Рябухин Ю.С. Относительная биологическая эффективность нейтронов Cf-252. Мед.радиология., 1985, N4, С.53-60.

62. Рябухин Ю.С., Чехонадский В.Н., Сущихина М.А. Концепция биологических изоэффективных доз. Мед.радиология, 1987, N4, С.3-7.

63. Свердлов А.Г. Биологическое действие нейтронов и химическая защита . П., Наука, 1974, 223 с.

64. Севастьянов А.И., Дрыгин В.Н., ЕлисютинГ.П. и др. Дозные поля аппарата «АНЕТ-В» с Cf-252. Мед. Радиология, 1983, N5, С.24-28.

65. Ставицкий Р.В., Гуслистый В.П., Ковальчук И.В. и соавт. Оценка реакции организма человека на однократное облучение в малой дозе. Мед.радиология и радиационная безопасность, 1999, N 3, С.66-71.

66. Станкевич A.A., Фролова З.В. Расчет эквивалентных режимов сочетанного лучевого лечения больных раком шейки матки на основе дозно-временных факторов. Метод, рекомендации, МЗ СССР, Ленинград, 1980, 18 С.

67. Степанова Т.А., Клеппер Л.Я. Некоторые вопросы обработки радиологической информации на примере модели Ellis. Мед.физика, N2, 1995, С.44-45.

68. Тихонов К. Б., Рабинович Р.М.,Герасимяк В.Г. Лучевые повреждения легких при лечении рака пищевода. Мед. радиол., 1970, N9, с.8-12.

69. Туркевич В.Г. Возможности радиобиологических моделей для прогноза ранних и поздних лучевых осложнений. В сб. Медицинская физика-97. Новые технологии в радиационной онкологии. Обнинск, 1997, С.35-36.

70. Урбах В.Ю. Биометрические методы. М., Наука ,1964.

71. Фадеева М.А., Костромина К.Н., Даценко B.C. Факторы время-доза-фракционирование и их использование в лучевой терапии злокачественных опухолей. Мет.рекомендации, М.,МЗ СССР,1987, 37 С.

72. Хмелевская Е.В., Харченко В.П., Паньшин Г.А. Современные технологии облучения при консервативном лечении местнораспространенного рака молочной железы. Вопросы онкологии, 1997, N 5, С.499-504.

73. Холин В.В. Радиобиологические основы лучевой терапии злокачественных опухолей.-М.,1979.

74. Холин В.В., Бартова В.Ф. Эффективность повторного лучевого лечения больных раком гортани. Мед.радиология, 1984, N 7, С.23-27.

75. Чехонадский В.Н., Дрыгин В.Н., Вайнберг М.Ш. и др. Радиационная безопасность при работе на терапевтическом аппарате «АНЕТ-В» с источниками Cf-252. Мед.радиология, 1985, N3, С.48-52.

76. Эффекты нейтронного и гамма-излучения источников на основе Cf-252. Авт. Б.М.Втюрин,В.Н.Иванов,А.Г.Коноплянников, и др.;Под редакцией А.Ф.Цыба.М.:Энергоатомиздат,1986.128 с.

77. Ярмоненко С.П., Вайнсон А.А., Календо Г.С., Рампан Ю.И. Биологические основы лучевой терапии опухолей. М., Медицина, 1976.

78. Ярмоненко С.П., Коноплянников А.Г., Вайнсон А.А. Клиническая радиобиология. М., Медицина, 1992, 320 С.

79. Adams G.E., Dewey D.L. Hydrated electrons and radiobiological sensitization. Biochem. Biophys. Res. Comm, 1963, 12, P.473.

80. Ahnstrom G., Edvardsson K.A. Radiation-induced sing-le-strand breaks in DNA determined by rate of alcaline strand separation and Hydroxylapatine chromatography: an alternative to velocity sedimentation.-lnt.J.Radiat.Biol.,1974,v.26,p.493-497.

81. Andrews J.R. Dose-time relationships in cancer radiotherapy, a clinical radiobiology study of extremes of dose and time. Am. J.Roentgenol.-1965.-v.93,-P.56-74.

82. Atkins H.L. Massive dose technique in radiation therapy of inoperable carcinoma of the breast. Am.J.Roentgenol., 1964, v.91, PP.80-89.

83. Atkins H.L.,Tretter P. Time-dose consideration in radiation myelopathy. Acta radiol.(Stockh),1966, vol.5, p.79-94.

84. Baclesse F. Clinical experiens with ultra-fractionated roentgentherapy. Prog.Radiat.Ther., 1958, v.1, PP.128-143.

85. Barendsen G.W. Dose fractionation, dose rate and iso-effect relationships for normal tissue response, Int.J.Radiat. Oncol.Biol.Phys., 1982,V. 8,P. 1981 -1997.

86. Barkley H.T. Accelerated treatment. Cancer, 1985,vol.55, PP.21122117.

87. Bateman J.L. The treatment of carcinoma. In: Pathology of irradiation-Baltimor,1971-p.680-681.

88. Berg N.O., Lindgren M. Time-dose relationship and morfology of delayed radiation lesions of the brain of rabbits. Acta radiol. (Stockh), 1978, Suppl. 167.

89. Brand E. Schadigung des Herzens durch Tumorbestrahlung im Thoraxbereich. Strahlentherepie, 1970, bd.139-S.410-417.

90. Brennan J.T., Phillips T.L. Evaluation of past experience with fast neutron teletherapy and its implications for future applications. Europ.J.Cancer, 1971, v.7, p.219-225.

91. Britten M.J.,Hanlan K.E.,Merdith P. Radiation cataract new evidence on radiation dosage to the lens. Brit.J.Radiol.,1966,vol.39, P.612-617.

92. Brumm P. On the validity of the NSD concept. Brit.J.Radiol., 1983. Vol.56, P.957-962.

93. Bouhard J. Radiation therapy of tumors and deseases of the neurous system-Philadelphia 1967.

94. Chadwick K.H., Leenhouts H.P. A molecular theory of survival. Phys.Med.Biol., 1973, vol.18, p. 78-87.

95. Chin H.W., Maruyama Y., Young B. et. al. Brahytherapy with Cf-252. Endocurie, Hypertherm, Oncol., 1985, Vol.1., P.229-236.

96. Cohen L. A cell population kinetic model for fractionated therapy.-I.normal tissues. Radiology-1971-vol.101-p. 419-427.

97. Cohen L., Creditor M. Iso-effect tables for tolerance of irradiated normal human tissues. Int.J.Radiat.Oncol.Biol. Phys., 1983,V.9,P.233-241.

98. Cohen L. Iso-effect formulas. Int.J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.-1987.-Vol.13.-N2.-P.251-258.

99. Cole A., Meyn R., Chen R., Fletcher S. Repair of DNA syrand breaks indused by low doses of low and high LET radiation. Radiat.res., 1978, v.74,p.553-555.

100. Corbet P.J. Brachytrerapy in carcinoma of the cervix: The state of the art. in Brachytrerapy HDR & LDR, Martinez A.A., Orton C.G. & Mould R.F.(Eds), Nucletron,Columbia, PP.100-109.

101. Coutard H. Roentgen therapy of epitheliomas of the tonsil region, hypopharynx, and larinxfrom 1920 to 1926. Am.J.Roentgenology, 1932, v.28, PP.313-331.

102. Dale R.G. The application of linear-quadratic model to LDR irradiation. Brit. J. Radiol., 1985, Vol.58, P.515-528.

103. Deehan C., O'Doonoghue J. A. Biological equivalence between treatment schrdules containing continuous irradiation. Sel. Brachyther. J., 1991, Vol. 5, №3, p. 131 -134.

104. Doll R., Smith P.J. The treatment of carcinoma. Br.J.Radiol., 1968, N41, p.362-368.

105. Duncan D.M., Leonard J.C. The treatment of carcinoma. Q.J.Med.-1965-N34-p.319-329.

106. Ellis F. Dose, time and fractionation: a clinical hypothesis. Clinical Radiology, 1969, V.20,N 1.P.1-7.-258121. Ellis F. The treatment of carcinoma. Brit.J.Radiol., 1984, Vol.57,1. P.817-822.

107. Ellis F. The treatment of carcinoma. Int.J.Rad.Oncol.Biol.Phys., 1985, Vol .11, P.1685-1697.

108. Eichhorn H.-J. The treatment of carcinoma. Brit.J.Radiol., 1981, Vol.54, P. 132-135.

109. Fertil B., Malaise E.P. Inherent cellular radiosensitivity as a basic concept for human tumor radiotherapy. Int.J.Rad.Oncol.Biol.Phys., 1981,v.7, PP.621-629.

110. Field S.B., Jones T., Thomlinson R.H. The relative effects of fast neutrons and X-rays on tumour and normal tissue in the rat. Part II. Fractionation: recovery and reoxygenation. Brit.J.Radiol.,1968,v.41,p.597-607.

111. Fisher J.J. Mathematical simulation of radiation therapy of solid tumours. I.Calculations.-Acta Radiol.Ther.Phys.Biol.-1971-vol.10-p. 73-85.

112. Freund L. Die gegenwartigen Methoden und Erfolge der bestrahlung mit Verteilten ten Dosen.-Strahlentreraoie., 1930, v.37, PP.795799.

113. Furuno I., Yada T., Matsudiara H., Maruyama T. Induction and repair of DNA strand dreak in cultured mammalian cells following fast neutron irradiation. Int.J.Radiat.Biol., 1979, v.36,p.639-648.

114. Gerbaulet A., Haie-Meder C., Marsiglia H. Role of brachytherapy in treatment of head and neck cancer: Institut Gustav -Roussy experience with 1140 patients.,In: Brachytherapy from Radium to Optimization, 1994, PP.101-120.

115. T.J.Godden. Physical aspects of brachytherapy. Medical physics handbooks 19, Adam Hilger, Bristol and Philadilfia,1988, 291 PP.

116. Goodman A.N., Sherman M.S. Postirradiation fractures of the femoral neck. J.Bone In Surg., 1963, vol.45, p.723-731.

117. Goitein M. The compulation of time, dose and fraction factors for irregular treatment schedules. Brit.J. Radiol.,1974, v.47.№562, p. 665-669.

118. Gray L.H. Conditions which affect the biological damage resulting from exporuse to ionizing radiation. Acta Radiol.Stockh., 1954, 41, P.63.

119. Gray L.H. Radiobiologic basis of oxygen as a modifying factor in radiation therapy. Amer.J.Roentgenol., 1961,v.85,p.803-815.

120. Gutin Ph.H., Dormandy R.H. The treatment of carcinoma. J. Neurosurg. 1982, Vol., 56, P.734-735.-260138. Gutin Ph.H., Phillips Th.L. The treatment of carcinoma. Acta Neuro

121. Chir., 1984, Suppl.33, P.363-366.

122. Halama J., Rassow J. Metodicher Beiyrag zyr Hochvolttherapie des Vulvakarzinoms. Strahlentherapie. 1969, Bd.138-S.129-136.

123. Hall E.J. Dose-rate effect. Br. J. Radiol., 1972, Vol.45, N530, P.8197.

124. Hall E. Radiation Biology. Cancer, 1985, Vol.55, May 1, Suppl.,P.2051-2057.

125. Hartwig M. DNA double strand breakage in X-irradiated eu-kariotic cells: a critical analysis. Studia biophys.,1977,Bd 61, S.223-230.

126. Hodkin's disease/Ed. by P.Smithers-Edinburg,1973.

127. Holthusen H. Beitrage zur biologye der Strahlenwirkung . Pfugers Arch., 1921, 187, PP. 1-24.

128. Hope-Stone H.F. Radiotherapy in modern clinical practice-London-1976.

129. Hosobuchi J., Phillips T.L., Stupar T.A., Gutin Ph.H. The treatment of carcinoma. J. Neurosurg., 1980, Vol.53, P.613-617.

130. Ingold T.A.,Reed G.B,Kaplan The treatment of carcinoma. Am.J.Rentgenol., 1975, N93, p.200-208.

131. Kelly P.J., Kall B.A., Goers S. The treatment of carcinoma. Neurosurgery. 1984, Vol. 14(4), P.442-448.

132. Kingery L.B. Saturation in roentgen therapy: Its estimation maintenanse. Arch.Dermatol., 1920, .1-PP.423-433.

133. Kirk J., Gray W.M., Watson E.R. Cumulative radiation effect. Part I. Fractionated treatment regimes. Clin.Radiol., 1971,V.22,P.145-155.

134. Kramer S. The treatment of carcinoma. Cancer, 1976, N 37, Supl.4

135. Kuncler P.B. The treatment of carcinoma. In:Frontiers of radiation therapy and oncology- Basel, 1972, vol.6, p.332-345.

136. Kunkler P.B., Rains A.J.N. Treatment of cancer in clinical practice-Edinburg,1969.

137. Liversage W.E. A critical look at the ret. Brit.J.Radiology, 1971, vol.44, p. 91-100.

138. Lyman J.T. Complication probability as assessed from dosevolume histograms, Rad.Res., V.104,S13-S19(1985).

139. MacComb W.S. The treatment of carcinoma. Am.J.Rentgenol-1972-p431-440.

140. Magdon E Relative biologishe Wirksamkeit (RBW) sheneller Neutronen bei menschlichen aus embrionalen und malignem Gewebe. In: Grundlagen der Neutronentherapie ., Hrsg. A. Gaffiu.a.Berlin, 1975,S.73-85.

141. Mah K., Dyk J.V., Keane T., Poon P.Y., Acute radiation-induced pulmonary damage: a clinical study on the response to fractionated radiation therapy. Int.J.Rad.Oncol.Biol.Phys.,1987, v.13, N2, P.179-188.

142. Maor M.H., Hussey D.H., Barcley H.T. The treatment of carcinoma. Int.J.radiat.Oncol. 1983, Vol.9, P.1255-1260.-262160. Maor M.H., Hussey D.H., Barcley H.T. The treatment ofcarcinoma. Int.J.radiat.Oncol., 1983, Vol.9, P.1261-1265.

143. Maruyama J., Chin H.W., Young A.B. et.al. The treatment of carcinoma. Am. J. Chin. Oncol (CCT)., 1982, Vol.5, P.589-591.

144. Maruyama Y., Beach L.,Hazle I. The treatment of carcinoma. Int.J.radiat.Oncol., 1985, Vol.11, P.927-935.

145. Morrison R.,Deeley T.J. The treatment of carcinoma. Brit.J.Radiol., 1985, vol.38, p.449-458.

146. Mould R.F. Radium Brachytherapy: Historical Review. Brachytherapy from Radium to Optimization. Ed.by R.F.Mould and al, Netherlands, 1994, PP. 1-8.

147. Mundiger F., Weisel K. The treatment of carcinoma. Acta Neurochir., 1984, Suppl.33, P.323-330.

148. Ngo F.Q.N., Han A., Elkind V.V. Sublethal damage repair. Is it independent of radiation quality? Int. J.Radiat. Biol.,1979,v.36,p.521-530.

149. Nunan C.S. The treatment of carcinoma. Nuclear Instruments and Methods in Physics Research.,1985, B10/11.-P.881-887.

150. Orton C.G., Ellis F. A simplification in the use of the NSD concept in practical radiotherapy. Brit.J.Radiol., 1973., V. 46 ,P.529-537.

151. Orton C.G. The treatment of carcinoma. British J. Radiol.,1974, Vol.47, P.603-607.

152. Orton C. G. Dose rate consideration in brachytherapy: biological equivalence of LDR and HDR. J. Med. Physic., 1994, Vol. 19, № 1, p. 1 -8.

153. Paterson R. The treatment of Malignant disease by Radio and X-rays. London: Edward Arnold & Co., 1948, PP.30-46.

154. Perrers-Taglir M.,Brincley D.,Reyholds T. The treatment of carcinoma. Acta Radiol., 1975, N3, p431-440.

155. Peters L.I., Withers H.R., Thames H.D. et.al. The treatment of carcinoma. Int.J. radiat.Oncol., 1982, Vol.8, P.101-108.

156. Pfahler G.E. Saturation method in roentgentherapy as apply to deep-seated malignant disease. Br.J.Radiol., 1926, v.31, P.45-48.

157. Pfahler G., Widmann B.P. Further observations on the use of saturation method of radiation therapy in deep-seated malignant disease, with some sattistics. Radiology, 1928, V.11-PP.181-190.

158. Quimby E.H., MacComb W.S. Further Studies on the rate of recovery of human skin from the effects of roentgen and gamma-ray irradiation. Radiology, 1937, v.29, PP.305-312.

159. Read J. The effect of ionizing radiations on the broad bean root: Part X. The dependence of the X-ray sensitivity on dissolved oxygen.

160. Br.J.Radiol., 1952, PP.25-89.

161. Roots R., Jang C., Craise L.,et.al. Impaired repair capacity of DNA breaks induced in mammalian cellular DNA by acceterated heavy ions., Radiat.Res., 1979, v.78,p.38-49.

162. Roswit B.,Malsky S.J.,Reid C.B. The treatment of carcinoma. Am.J.Rentgenol., 1972, N114, p.460-478.

163. Rouger A., Pigneux J., Cohadon F. The treatment of carcinoma. Acta Neurochir., 1984, Suppl.33, P.345-353.

164. Rubenfeld S. Experiense with rapid irradiation, Radiology, 1953, v.60, PP.729-731.

165. Rubin P.,Casaret G.W. Clinical radiation pathology, Philadelhia, 1978, vol. 1-2.

166. Sanjay S. Supe, V. Khole, Kumara S., Anantha N. TDF and ERD as potential tools in the combined external and intracavitary radiotherapy tratments of carcinoma of the uterine cervix. J. Med. Physic., 1994, Vol. 19, № 2, p. 59 63.

167. Sauer R. Quality assuranse in radiation therapy. Clinical considerations.bga, Schriften,5/1986,P. 17-25.

168. Shah K., Olson M.H., Ray R., White A.E. The treatment of carcinoma. Cancer, 1981, Vol.48, P. 1127-1132.

169. Sheline G.E., Phillips T.L., Field SB. et.al Effect of fast neutrons on human skin. Amer.J.Roentgenol., 1971, v.111,p.31-41.

170. Stone R.S., Lawrence J.H.,Aeberscid P.G. Preliminary report on use of fast neutrons in treatment of malignant disease. Radiology, 1940, v.35,p.322-327.

171. Stone R.S., Larkin J.C., Treatment of cancer with fast neutrons. Radiol.,1942, v.39,p.608-620.

172. Stone R.S. Neutron therapy and specific ionization. Janeway Memorial Lecture.Amer.J.Roentgenol.,1948,v.59,N 6, p.771-785.

173. Strandqvist M. Studien über die kumulative Wirkung von Röntgenstrahlen bei Fraktionierung. Acta Radiol., 1944, vol.55 (Suppl.), p. 55-57.

174. Swyngedauw J. The treatment of carcinoma. J. Radiol. Electrol.-1976, Vol.57, N5, P.373-377.

175. Szikla G.,Schlienger M., et.al. The treatment of carcinoma. Acta Neurochir, 1984, Suppl.33, P.355-362.

176. Thames H.D., Withers H.R., Peters L.J., Fletcher G.H. Changes in early and late radiation responses with altered dose fractionation. Implications for dose-survival relationships. Int.J.Rad.Oncol.Biol.Phys., 1982, v.8,P.219-226.

177. Thames H.D. The treatment of carcinoma. Int. J.Radiat. Biol.-1985, Vol.47, P.319-339.-266197. Travis E.L., Tucker S.L. Isoeffect models and fractionated radiationtherapy, Int.J. Radiat.Oncol. Biol. Phys., 1987, vol.13, p. 283-287.

178. Turowski K., Fire J.R., Cann C.E. et.al. The treatment of carcinoma. Radiology., 1986, Vol.158, P.833-838.

179. Tuschl H., Klein W., Kocsis F. et.al. DNA repaire after neutron and gamma-irradiation. Studia biophysica, 1975, Bd 50, S.55-64.

180. Visser P.A.,Moonen L.M.F.,van der Kogel A.J. The treatment of carcinoma. Radiotherapy and oncology., 1985, Vol.4, P.133.-141.

181. J.G.Wierzbicki, M.J.Rivard, W.Roberts. Physics and Dosimetry of Clinical Cf-252 Sources. In: Californium-252 Isotope for 21st Century Radiotherapy, NATO AS I Series, 3.High Technology, Vol.29, PP.25-57.

182. Wiernik G.W. The treatment of carcinoma. Brit J.Radiol., 1975, vol.38, p.312-314.

183. Wintz H. Basic principles for successful roentgen therapy carcinoma. Radiology, 1938, v.30, PP.35-42.

184. Withers H.R. The treatment of carcinoma. Cancer, 1976, vol.37, N4, p.2046-2055.-267207. Withers H.R., Thames H.D., Peters L.J. Biological bases for high

185. RBE values for late effects of neutron irradiation. Int.J. Radiat. Oncol. Biol.

186. Phys., 1982, vol.8, pp.2071-2076.

187. Withers H.R. Biological bases for altered fractionation Schemes. Cancer, 1985, vol.55, May 1 Suppl.,p. 2086-2095.

188. Zuckerman S. The treatment of carcinoma. Clin. Radiol.,1965 vol16, p.1-15.