Интенсивные режимы химиотерапии первой линии при распространенном раке яичников тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат медицинских наук Тюляндина, Александра Сергеевна

• Тюляндина, Александра Сергеевна
• кандидат медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Тюляндина, Александра Сергеевна

Список сокращений

Введение

1. Обзор литературы

1.1. Введение

1.2. Хирургическое лечение

1.3. Эволюция первой линии химиотерапии рака яичников

1.4. Интенсивные режимы химиотерапии (с уплотненным графиком введений)

1.5. Внутрибрюшинная химиотерапия

1.6. Применение ингибиторов ангиогенеза

2. Материалы и методы

3. Результаты собственных исследований

3.1. Оценка режима «цисплатин + паклитаксел каждые 2 недели»

3.1.1. Характеристика больных

3.1.2. Дизайн исследования

3.1.3. Результаты лечения

3.1.3.1. Токсичность

3.1.3.2. Интенсивность доз в комбинации паклитаксел + цисплатин каждые 2 недели»

3.1.3.3. Эффективность комбинации «паклитаксел + цисплатин каждые 2 недели»

3.2. Оценка режима «паклитаксел еженедельно и карбоплатин каждые 3 недели ± бевацизумаб»

3.2.1. Характеристика больных

3.2.2. Дизайн исследования

3.2.3. Результаты лечения

3.2.3.1. Токсичность

3.2.3.2. Интенсивность доз препаратов в комбинации «паклитаксел еженедельно и карбоплатин каждые 3 недели ± бевацизумаб»

3.2.3.3. Эффективность комбинации «паклитаксел еженедельно и карбоплатин каждые 3 недели ± бевацизумаб»

3.3. Внутрибрюшинная химиотерапия 1 линии при распространенном раке яичников

3.3.1. Характеристика больных

3.3.2. Методика имплантации внутрибрюшинной порт-системы—

3.3.3. Дизайн исследования

3.3.4. Результаты лечения

3.3.4.1. Токсичность

3.3.4.1.1. Местные осложнения, связанные с порт-системой и внутрибрюшинным введением препаратов

3.3.4.1.2. Системная токсичность

3.3.4.2. Дозовая интенсивность

3.3.4.3. Эффективность внутрибрюшинной химиотерапии

3.3.5. Удаление внутрибрюшинной порт-системы

3.4. Сравнение эффективности и токсичности исследуемых режимов ХТ с историческим контролем

3.4.1. Сравнительный анализ эффективности проводимых режимов ХТ с историческим контролем

3.4.2. Сравнительный анализ дозовой интенсивности проспективных режимов ХТ с историческим контролем —

3.4.3. Сравнительный анализ токсичности проводимых режимов ХТ с историческим контролем

3.5. Сравнительный анализ отдаленных результатов стандартных и дозоинтенсивных режимов химиотерапии

3.5.1. Клинико-морфологическая характеристика

3.5.2. Полученные результаты

3.6 Факторы риска, влияющие на время до прогрессирования

3.6.1. Однофакторный анализ признаков, оцениваемых на момент начала химиотерапии и влияющих на ВДП

3.6.2. Многофакторный анализ признаков, влияющих на сроки ремиссии в объединенной группы больных

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Интенсивные режимы химиотерапии первой линии при распространенном раке яичников»

Рак яичников (РЯ) занимает шестое место в структуре общей онкологической заболеваемости и третье среди всех гинекологических новообразований, являясь причиной смерти около 7000 больных в России ежегодно [4]. На фоне ощутимого прогресса в лекарственном лечении ряда солидных опухолей последние существенные изменения в терапии рака яичников относятся к 90-м годам прошлого столетия и связаны с появлением таксанов. Современным стандартным подходом является хирургическое лечение и химиотерапия с включением производных платины и таксанов. Особенности развития болезни, обуславливающие позднюю диагностику (на Ш-1У стадиях у 75% больных), определяют низкие результаты лечения: медиана продолжительности жизни составляет 36-48 месяцев, несмотря на то, что РЯ рассматривается как химиочувствительная опухоль [3, 9, 38, 72, 84, 87, 97].

Основными направлениями поиска более эффективных лекарственных методов в настоящее время являются интенсификация режимов химиотерапии, включение в схемы принципиально новых (возможно таргетных) препаратов, индивидуализация лечения.

В ряде работ, выполненных в конце 90-х годов ХХ-ого века, предпринимались попытки увеличения дозовой интенсивности за счет еженедельного введения как таксанов, так и производных платины. Однако эти исследования малочисленны и большинство из них являлись исследованиями II фазы. Полученные результаты оказались спорными, так как в некоторых из них [54, 63, 71, 73], не было выявлено статистически значимых различий по сравнению со стандартным трехнедельным режимом.

В других исследованиях, в том числе первой линии, были получены обнадеживающие результаты (время до прогрессирования - 23 месяца, продолжительность жизни - 48 месяцев, с умеренной токсичностью) [37, 47,

61]. Режимы с двухнедельными интервалами при РЯ практически не 6 изучены, хотя они удобны как для пациента, так и для врача при сравнении с интенсивными еженедельными режимами химиотерапии. В исследованиях I/II фаз при других опухолевых нозологиях, например раке молочной железы [47], где цисплатин и паклитаксел вводились каждые 2 недели и при необходимости назначался Г-КСФ, была отмечена высокая эффективность и хорошая переносимость.

Учитывая преимущественное распространение опухоли по брюшине, перспективным направлением химиотерапии у больных РЯ III стадии после оптимальной циторедуктивной операции является интраперитонеальная химиотерапия, основная цель которой - воздействие на микрометастазы по брюшине путем создания высокой концентрации препаратов в брюшной полости. Интенсивность и токсичность интраперитонеальной химиотерапии изучена в рандомизированных исследованиях GOG 104, GOG 114 и GOG 172 в сравнении со стандартной химиотерапией. Время до прогрессирования и продолжительность жизни составили 23-27 месяцев и 49-66 месяцев соответственно [13, 15, 67]. Однако, несовершенство дизайна (главным образом, различия в суммарных дозах препаратов в сравниваемых группах) и побочные эффекты интраперитонеальной химиотерапии пока не позволяют рекомендовать этот метод в рутинной практике. В доступной литературе мы не нашли сообщений об отечественном опыте использования внутрибрюшинной химиотерапии.

В последнее время большое внимание уделяется ангиогенезу как важному звену опухолевой прогрессии, инвазии и метастазирования [25]. Антиангиогенная терапия широко изучается при лечении многих опухолевых заболеваний, в том числе при РЯ. В отличие от других солидных опухолей (рак толстой кишки), при РЯ монотерапия бевацизумабом оказалась эффективной как при платино-чувствительных, так и платино-резистентных рецидивах (от 16% до 18%, соответственно) [25, 26]. При этом 6-месячная выживаемость без прогрессирования составила 42% в сравнении с 16% в группе исторического контроля.

В некоторых доклинических исследованиях появились данные о том, что карбоплатин вызывает гиперпродукцию VEGF не только опухолевыми, но и эндотелиальными клетками [46]. Таким образом, введение антител к VEGF совместно с карбоплатином может обеспечить более эффективный контроль опухоли. На данный момент проводится изучение бевацизумаба в комбинации со стандартным режимом химиотерапии первой линии, содержащим карбоплатин. В исследованиях GOG 218 и ICON7 бевацизумаб используется со стандартной комбинацией таксанов и карбоплатина каждые 3 недели.

Таким образом, до сих пор существует много вопросов к подходам лечения РЯ, что свидетельствует об актуальности планируемого исследования.

Цель исследования:

Улучшение непосредственных и отдаленных результатов лечения больных раком яичников Ic-IV стадий за счет использования интенсивных режимов химиотерапии первой линии и включения в режимы лечения этой категории больных новых препаратов.

Задачи исследования:

1. Оценить эффективность и токсичность трех интенсивных режимов химиотерапии I линии:

2 1 а) цисплатин 50 мг/м внутривенно (в/в) + паклитаксел 150 мг/м в/в каждые 2 недели, 9 курсов (40 больных); б) карбоплатин AUC6 в/в 1 день + паклитаксел 80 мг/м2 в/в в 1,8,15 дни бевацизумаб 7,5 мг/кг в/в в 1 день каждые 3 недели, 6 курсов; бевацизумаб - в течение одного года или до прогрессирования (25 больных). 2 в) внутрибрюшинная химиотерапия: паклитаксел 135 мг/м в/в 1 день + цисплатин 75 мг/м внутрибрюшинно (в/б) во 2 день + паклитаксел 60 мг/м2 в/б на 8 день каждые 3 недели, 6 курсов (10 больных);

2. Сравнить эффективность и токсичность интенсивных режимов химиотерапии со стандартными режимами лечения, проводимыми 1 раз в 3 недели (группа исторического контроля).

3. Оценить эффективность изучаемых режимов химиотерапии в различных подгруппах больных РЯ в зависимости от объема циторедуктивной операции, гистологического варианта опухоли, общего состояния, возраста, уровня маркера С А 125 с целью индивидуализации лечения.

Научная новизна исследования

В настоящей работе проанализирована эффективность и токсичность ряда новых интенсифицированных режимов химиотерапии первой линии, в том числе с внутрибрюшинным введением цитостатиков у больных раком яичников 1с-1У стадий в сравнении со стандартными режимами лечения. На основе полученных результатов выделены прогностические группы больных раком яичников с целью выработки оптимальной тактики их лечения.

Практическая значимость

Данные, полученные в настоящем исследовании, могут быть использованы в практической деятельности стационаров онкогинекологического профиля для улучшения результатов лечения больных раком яичников 1с-1У стадий.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 ВВЕДЕНИЕ

Рак яичников (РЯ) - широко распространенное заболевание как в России, так и во всем мире и занимает 7-ое место по заболеваемости и 6-ое место по смертности среди злокачественных опухолей у женщин и по-прежнему остается предметом научного интереса многих исследователей [4]. Максимальная заболеваемость РЯ отмечается в возрастной группе 50-60 лет. В подавляющем большинстве случаев встречается серозная папиллярная аденокарцинома (75%), частота эндометриоидного и муцинозного вариантов составляет около 10% для каждого варианта, реже встречаются светлоклеточный и недифференцированный гистологические типы [92].

В связи с длительным бессимптомным течением и поздней диагностикой в 2/3 случаев РЯ выявляется уже на распространенных (Ic-IV) стадиях [54]. Хирургическое вмешательство в этой ситуации позволяет выполнить лишь циторедукцию той или иной степени (оптимальная, субоптимальная, неоптимальная), в связи с чем лекарственный метод остается неотъемлемой частью лечения данного заболевания. Между тем, следует еще раз подчеркнуть важность качества циторедукции. По данным разных авторов после неоптимального хирургического вмешательства медиана продолжительности жизни составляет от 8-34 мес., а при выполнении оптимальной циторедуктивной операции медиана продолжительности жизни варьирует между 24-106 мес. (табл. 1) [21,30, 41, 55,56,102]. Биологической особенностью опухоли является сравнительно высокая чувствительность к цитостатическим агентам (эффективность стандартных режимов лечения достигает 70-75%). Однако, несмотря на столь высокую эффективность лекарственной терапии, она в большинстве случаев носит паллиативный характер и не исключает развития рецидивов в различные сроки после первичного лечения. Пятилетняя выживаемость по данным литературы составляет 40% и 20% для III и IV стадий соответственно [11].

Многочисленные работы предшествующих лет, посвященные изучению различных вариантов лекарственной терапии, позволили сформировать современный стандарт химиотерапии первой линии, которым является комбинация производных платины (карбоплатин AUC6 или цисплатин 75 мг/м ) и таксанов (паклитаксел 175 мг/м ), вводимых внутривенно каждые 3 недели. Такой вариант лечения позволяет обеспечить частоту объективного ответа 70-75% и общую продолжительность жизни до 36-48 мес. [29, 36].

Однако этот стандарт, появившийся в 90-х годах прошлого столетия с внедрением в клиническую практику таксанов, не меняется вот уже на протяжении почти двух десятилетий. Основными направлениями научного поиска в разделе лекарственной терапии РЯ являются попытки различного рода интенсификации режимов химиотерапии, в том числе с использованием методов локального воздействия (внутрибрюшинная химиотерапия), а также включение в лечебные схемы новых препаратов.

1.2 ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ

Хирургическое лечение является одним из самых важных и значимых этапов в лечении РЯ, поскольку оперативное вмешательство и его объем во многом определяет прогноз заболевания [28]. Основными целями хирургической операции являются подтверждение диагноза, оценка распространенности процесса, хирургическое стадирование и максимально возможная циторедукция.

Стандартный объем хирургического лечения включает в себя экстирпацию матки с придатками, удаление большого сальника, биопсию всех подозрительных участков брюшины и обязательную биопсию брюшины с 6-8 различных участков, а также забор смывов из брюшной полости для проведения цитологического исследования.

Вопрос циторедуктивности как значимого компонента при хирургическом лечении затронул еще Мейгс в 1934 году. С тех пор данная

11 точка зрения подтверждена множеством различных исследований [14, 21, 28, 52, 58, 78, 86]. При успешном выполнении оптимальной циторедукции отмечается увеличение медианы продолжительности жизни почти в 2 раза (с 17 до 39 мес.) [28]. Понятие оптимальности после циторедуктивной операции менялось с течением времени и имело тенденции к прогрессивному уменьшению от 3 к 1 см. Согласно современным представлениям, оптимальной считается циторедукция, при которой размер остаточной опухоли не превышает 1 см. Однако, и эти значения могут поменяться в сторону уменьшения, поскольку появились данные об увеличение продолжительности жизни при удалении всех макроскопических очагов или при остаточной опухоли не более 0,5 см [22] (табл.1).

Таблица 1. Влияние размеров остаточной опухоли после первичной циторедукции на продолжительность жизни больных распространенным РЯ, получавших ХТ.

Исследование Критерии оптимальности (остаточная опухоль в см) Медиана продолжительности жизни, мес.

Оптимальная циторедукция Неоптимальная циторедукция

СЫ, 2006 [30] 1-2 0,6-1 <0,5 0 33 38 66 106 34 гап& 2000 [102] <1 19 8

Впв^, 1999 [21] <1 38 10

М1сЬе1, 1997 [78] <2 24 14

МипкагаЬ, 1997 [81] <2 25 15

Еще одним аргументом, склоняющим в сторону проведения оптимальных циторедукций, является кинетика самой опухоли и механизмы воздействия химиотерапии. Дело в том, что цитостатические агенты оказывают свое максимальное воздействие на опухоли меньшего объема. В метаанализе, проведенном Впб1:о\у с соавторами, было показано, что увеличение частоты выполнения оптимальных циторедукций на 10%, удлиняет медиану продолжительности жизни больных на 5,5-6% [21, 58].

Если оптимальность проводимого хирургического лечения является неоспоримым фактом в лечении РЯ, то по поводу вопроса о времени проведения данного метода лечения ведутся дебаты. Терминологически различают первичную циторедукцию, когда оперативное лечение проводится на первом этапе, и промежуточную циторедукцию, когда хирургическое вмешательство следует после нескольких курсов предоперационной химиотерапии. Резонность проведения промежуточной циторедукции сводится к возможности выполнения оптимальной операции после уменьшения размеров опухоли на фоне проведения нескольких индукционных курсов химиотерапии. Несомненно, что проведение промежуточной операции увеличивает процент больных с оптимальными циторедукциями. При этом было показано, что объем кровопотери, число послеоперационных осложнений, и экономические затраты значительно снижаются [57]. Однако в метаанализе ВпбШу/ с соавторами было показано, что медиана продолжительности жизни больных РЯ сокращается с каждым дополнительным курсом предоперационной химиотерапии. [48].

Сравнительный анализ первичной и промежуточной циторедукции является непростой задачей. В исследованиях по изучению ретроспективных данных полученные результаты не могут отражать истинной картины, поскольку в группе промежуточных циторедукций оказываются больные с прогностически неблагоприятным течением болезни, распространенным опухолевым процессом, что, несомненно, оказывает влияние на отдаленные результаты, а доступные рандомизированные исследования немногочисленны (табл. 2).

Таблица 2. Рандомизированные исследования по изучению первичных и промежуточных циторедуктивных операций.

Оптимальные Медиана Медиана

Исследование N циторедукции, вдп, ПЖ, мес. мес.

Vergote I. с соавт. [103]:

- первичная циторедукция 336 42 12 29

- промежуточная циторедукция 334 81 12 30

Kumar L. с соавт.[64]:

- первичная циторедукция 68 23 12 39

- промежуточная циторедукция 71 85 13 41

Однако при анализе данных исследования ЕОЯТС [103] по подгруппам было показано, что больные, которым выполнялась первичная операция любого объема, имели преимущество по сравнению с больными, которым выполнялась промежуточная циторедуктивная операция в оптимальном объеме (с остаточными очагами до 1 см или даже их отсутствием). При выполнении неоптимального хирургического вмешательства в обеих подгруппах полученные результаты были одинаковы (табл. 3).

Таблица 3. Сравнительный анализ отдаленных результатов в исследовании БОЯТС.

Объем циторедукции Первичная циторедукция Промежуточная циторедукция

Без остаточной опухоли 45,0 38,2

Остаточная опухоль <1 см 32,3 27,0

Остаточная опухоль >1 см 25.7 25,5

Показания к предоперационной химиотерапии в настоящее время четко не сформулированы. На наш взгляд при выборе тактики лечения обходим индивидуальный подход к каждой конкретной больной. Потенциальными кандидатами к началу химиотерапии и переноса сроков оперативного лечения могут относиться больные с массивным распространением опухолевого процесса, в тяжелом общем состоянии или с декомпенсированной сопутствующей патологий, а также с высоким риском хирургических осложнений после проведения первичной операции.

14

Необходимо взвешивать риски непосредственных осложнений оперативного вмешательства и возможности выполнения хирургического лечения, а также рассматривать каждый клинический случай в отдельности. Поскольку отказываясь от выполнения циторедукции на первом этапе, мы автоматически переводим больных в группу неблагоприятного прогноза.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Тюляндина, Александра Сергеевна

5. ВЫВОДЫ

1. Комбинация «паклитаксел 150 мг/м + цисплатин 50 мг/м каждые 2 недели» позволила получить объективные эффекты у 76,5% больных распространенным раком яичников, медиана ВДП составила 11,2 (1,435,8) мес.

2. Комбинация «паклитаксел 80 мг/м еженедельно + карбоплатин АИСб каждые 3 недели ± бевацизумаб 7,5 мг/кг каждые 3 недели» была эффективной в общей сложности в 90,5% случаев, медиана ВДП во всей группе составила 24,3 мес. При добавлении бевацизумаба отмечена тенденция к увеличению медианы ВДП на 7 мес. (24,3 мес. по сравнению с 17,2 мес. в группах с бевацизумабом и без него, р=0,1).

3. Основными видами токсичности дозоинтенсивных режимов химиотерапии были нейтропения 3-4 ст. (15,4-21,5% случаев) и периферическая полинейропатия 3 ст. (у 8,0-22,5 % больных).

4. Оптимальная циторедукция в сочетании с внутрибрюшинной химиотерапией «паклитаксел 135 мг/м2 в/в в 1-й день + цисплатин 75 мг/м в/б во 2-й день + паклитаксел 60 мг/м в/б на 8-й день» позволили у всех 8 больных достичь полных эффектов. При медиане времени наблюдения 18,5 (10,3-32,9) мес. медиана ВДП составила 26,5 мес. (прогрессирование зафиксировано у 3 из 8 больных). Внутрибрюшинная химиотерапия не сопровождалась развитием серьезной (3-4 ст.) токсичности.

5. Независимыми факторами неблагоприятного прогноза, ассоциирующимися со снижением ВДП, при всех вариантах химиотерапии были промежуточный характер циторедуктивной операции (р=0,008), неоптимальный объем оперативного вмешательства (р=0,006), уровень СА125 >220 Е/мл перед химиотерапией (р=0,03) и >15 Е/мл после химиотерапии (р=0,01) (многофакторный анализ).

6. Дозоинтенсивные режимы химиотерапии имели преимущество перед стандартными по показателю ВДП в подгруппе больных с благоприятными прогностическими признаками (оптимальный объем первичной циторедуктивной операции и минимальные проявления болезни): 16,8 мес. в группе стандартных режимов, в группе дозоинтенсивных режимов медиана ВДП не достигнута. 1-летняя БРВ - 64,0 и 85,7% соответственно (р=0,02).

7. Дозовая интенсивность платиновых агентов имела статистически значимое влияние на ВДП (р=0,04), в то время как для паклитаксела такой закономерности выявлено не было (р=0,1).

4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Первая линия химиотерапии распространенного рака яичников представляется сложной проблемой в онкологии. Считается, что комбинированное лечение при раке яичников достигло значительных успехов по сравнению с другими нозологиями. Однако сохраняется неудовлетворенность результатами, полученными при лечении больных этой патологией с использованием современных схем, принятых за стандарт. Режимы, на основе препаратов платины и таксанов были введены в клиническую практику в начале 90-х годов прошлого столетия и не менялись за последние несколько десятилетий. Одной из попыток улучшить результаты лечения является использование в качестве первой линии режимов химиотерапии с интенсификацией лечения. Тем более что дозоинтенсивные режимы химиотерапии показали свою эффективность при других видах опухолей.

В первой части нашей работы мы проанализировали три различных дозоинтенсивных режима химиотерапии и сравнили их с историческим контролем. В анализ было включено 164 пациентки, из них 91 в ретроспективной и 73 в проспективной подгруппе. Большинство больных относились к неблагоприятной группе прогноза, поскольку имели массивное распространение процесса. В 86,4% случаев встречались III-IV стадии заболевания, отдаленное метастазирование в 26,8%, а число оптимальных циторедукций составило всего лишь 43,7%. Несомненно, эти факторы отразились на отдаленных результатах исследуемой группы.

Медиана ВДП у всех больных, включенных в наше исследование, составила 14,1 мес., что соответствует данным других авторов для больных с массивным распространением опухолевого процесса, которые сообщают о

16-18,4 мес. [18, 20, 35]. Расчетная медиана продолжительности жизни у всех больных на момент анализа равнялась 78,3 мес. Эти результаты являются предварительными, поскольку большинство больных получило лечение относительно недавно (2003-2010 гг.) и к настоящему моменту

114 зафиксировано 28% (46/164) летальных исходов. Однолетняя выживаемость составила 92,1% при медиане наблюдения 24,2 (1,63-174,4+) мес. Поэтому весь дальнейший анализ основывался на сравнении ВДП различных режимов химиотерапии.

Первый рассматриваемый нами режим состоял из комбинации «паклитаксел 150 мг/м и цисплатин 50 мг/м каждые 2 недели». Отметим, что в этой группе число оптимально выполненных циторедуктивных операций было низким и составило 37,5%, при этом у 13 из 40 (32,5%) больных из-за распространенности процесса проводилась предоперационная химиотерапия. В группу промежуточного и неблагоприятного прогноза по нашей классификации входит 31/40 (82,5%) больных. Частота объективных эффектов составила 76,5%, из них 55,9% полных регрессий, 20,6% частичных и 23,5% случаев прогрессирования. Медиана ВДП составила 11,2 мес. (1,435,8) при медиане наблюдения 17,7 (4,5-36,5+) мес. Медиана ПЖ не достигнута, 1 -летняя выживаемость равнялась 89%.

При анализе токсичности проводимого режима химиотерапии в сравнении с данными мировой литературы, отметим, что в целом можем охарактеризовать ее приемлемой. Коррекция доз была отмечена в 30% случаев. Основным отличием этого режима от общепринятых комбинаций являлось увеличение частоты гематологической токсичности и периферической полинейропатии. У большинства больных (97,5%) наблюдалась нейтропения любой степени выраженности. Назначение Г-КСФ понадобилось в 85% случаев для поддержания дозовой интенсивности. Отсрочка химиотерапии на 1 неделю понижала дозовую интенсивность цисплатина на 6,7%. В многофакторном анализе было продемонстрировано, что снижение дозовой интенсивности препаратов платинового ряда имело статистически значимое негативное влияние на ВДП. Поэтому при проведении химиотерапии с короткими интервалами необходимо профилактическое назначение Г-КСФ сразу после первого курса и на протяжении всего периода лечения.

Отдаленные результаты в этой группе оказались хуже по сравнению с больными, получавшими стандартное лечение (медиана ВДП составила 11,2 и 13,3 мес. соответственно, р=0,28). Вероятно это связано с тем, что в исследование включались больные с заведомо прогностически неблагоприятным течением заболевания. А по результатам проведенного нами сравнительного анализа было показано, что интенсивные режимы химиотерапии при массивном распространении болезни, скорее всего не имеют преимуществ перед стандартными схемами. На наш взгляд, необходимо оценить эффективность этого режима химиотерапии у больных с минимальными проявлениями болезни на момент начала химиотерапии первой линии.

В дальнейшем нами был проанализирован режим химиотерапии с еженедельными введениями цитостатических агентов: комбинация паклитаксел 80 мг/м еженедельно и карбоплатин АИС6 каждые 3 недели. В исследовании было включено 25 пациенток. В 12 случаях больные одновременно с химиотерапией получали бевацизумаб в дозе 7,5 мг/кг каждые 3 недели в течение 1 года или до прогрессирования. Критерии включения предполагали циторедуктивную операцию на первом этапе в связи с тем, что в половине случаев планировалась терапия бевацизумабом.

Сразу отметим, что первичная циторедукция в оптимальной объеме (48% в этой группе) является значимым признаком, удлиняющим сроки развития рецидива болезни. А выполнение хирургического вмешательства на первом этапе было технически возможно у больных без массивного распространения опухолевого процесса. Это подтверждается распределением больных по группам прогноза, выявленных при многофакторном анализе. В группу промежуточного и неблагоприятного прогноза входили 16/25 (64%) больных, при этом только одна больная находилась в группе неблагоприятного прогноза. Это распределение подтверждают полученные результаты исследования. Частота объективных эффектов составила 90,5% (полный

66,7% и частичный - 23,8%), прогрессирование отмечено только у 2-х

116 больных (8%). Медиана ВДП составила 24,3 (1,0-24,8) мес. при медиане наблюдения 17 (4,0-26,5) мес. Медиана ПЖ не достигнута, 1-летняя выживаемость равняется 91,6%. При сравнении полученных результатов с исследованием К^Бип^а с соавт., где использовался аналогичный режим химиотерапии, данные по медиане ВДП оказались схожими (28 мес. в японском исследовании)[61]. При анализе в зависимости от добавления к терапии бевацизумаба получены следующие результаты: объективный эффект наблюдался у всех больных, получавших терапию бевацизумабом, в группе без применения этого препарата - 84,6%. Медины ВДП в обеих группах составили: 17,2 мес. у больных, получавших только химиотерапию и 24,3 мес. - при поддержке бевацизумабом (отмечается тенденция к статистической значимости (р=0,1) при небольшом числе наблюдений). Токсичность исследуемого режима оказалась приемлемой и была сопоставима с данными мировой литературы. Дозоинтенсивные режимы химиотерапии усиливали выраженность гематологической токсичности 3-4 ст., которая приводила к использованию Г-КСФ, и частоту периферической полинейропатии. Однако отмечена тенденция к снижению выраженности других видов токсичности, возможно обусловленной применением частых введений цитостатических агентов в низких дозах, в отличие от таковых при применении стандартных режимов химиотерапии.

Таким образом, изученные нами режимы могут считаться эффективными, умеренно токсичными и пригодными для проведения химиотерапии в амбулаторных условиях.

Подробно хотелось бы остановиться на внутрибрюшинной химиотерапии, поскольку данный вид лечения проводился впервые в нашем учреждении в качестве первой линии терапии РЯ. Режим химиотерапии

2 2 включает введение паклитаксела 135 мг/м в/в 1-й день, цисплатина 75 мг/м л в/б 2-й день и паклитаксела 60 мг/м в/б 8-й день.

Несмотря на неоднозначность результатов исследований, посвященных внутрибрюшинной химиотерапии, этот метод вошел в клинические

117 рекомендации, разработанные Национальным Раковым Институтом США в 2006 г., как возможный вариант лечения больных раком яичников III стадии после оптимальной циторедукции [82]. Однако до сих пор внутрибрюшинная химиотерапия не вошла в рутинную практику. Одной из причин являются технические сложности, связанные с интраперитонеальным этапом введения препаратов. Например, в исследовании GOG 172 только 42% больных смогли получить все 6 запланированных курсов химиотерапии. Основными причинами досрочного прекращения лечения в этом исследовании были осложнения, связанные с лапаропортом: боли в животе после внутрибрюшинного этапа химиотерапии, катетер-ассоциированная инфекция или подтекание катетера [106]. При всей серьезности этих осложнений они управляемы и устранимы, а при отлаженной методике установки порта и правильном уходе за ним число подобных осложнений можно свести к минимуму.

Мы представили предварительные результаты лечения с помощью внутрибрюшинной химиотерапии небольшой (8 человек) группы больных распространенным раком яичников. Все больные, вошедшие в это исследование, достигли полного эффекта после проведения хирургического лечения и химиотерапии. Медиана ВДП составила 26,5 мес. при медиане наблюдения 18,5 (10,3-32,9) мес. Однако полученные результаты являются предварительными, так как только у 3 из 8 пациенток наступило прогрессирование. Медиана ПЖ не достигнута, все больные живы на момент проведения анализа. Полученные результаты сопоставимы с данными литературы. В исследовании Armstrong К. с соавторами медиана ВДП составила 23,8 мес. [15].

Постановка лапаропорта в среднем занимала 15 мин. Все больные перенесли запланированные курсы химиотерапии. Исключение пока составляет 1 пациентка, у которой по техническим причинам лапаропорт был удален после 1-ого курса. Таким образом, в нашем исследовании 87,5% больных перенесли все запланированные курсы внутрибрюшинной

118 химиотерапии, а это в 2 раза выше, чем в исследовании GOG 172. Болевой синдром, возникавший после введения в брюшную полость цитостатиков, адекватно купировался нестероидными анальгетиками. Выбранный нами режим химиотерапии использовался в исследовании GOG 172 [15], в котором были получены наилучшие значения ВДП и ПЖ. Однако, учитывая выраженную токсичность, зафиксированную в этом исследовании, а также данные метаанализа о равной эффективности цисплатина в дозах 75 мг/м и 100 мг/м (в группе внутрибрюшинной химиотерапии в исследовании GOG 172 была использована доза 100 мг/м ) для нашего исследования мы выбрали дозу цисплатина, равную 75 мг/м [62]. Системная гематологическая и негематологическая токсичность была в целом приемлемой и не лимитировала проведение химиотерапии в нашем исследовании.

Неожиданным препятствием, осложнившим проведение нашей работы, оказалась крайне низкая частота первичных оптимальных циторедукций: как уже указывалось выше, за период с 2009 г. нам удалось включить в исследование всего 10 пациенток и по нашим данным частота выполнения первичных оптимальных циторедукций составляет в РОНЦ 43,7%. Это объясняется в первую очередь преобладанием больных, имеющих при первичном обращении распространенный опухолевый процесс, что создает серьезные трудности при выполнении операции требуемого объема.

Имплантация порт-системы не будет значительно увеличивать время самой операции (при налаженной методике имплантация занимает у оперирующего хирурга не более 15-20 мин). Но, несмотря на то, что мы не ставили своей задачей определение длительности всего хирургического вмешательства, время проведения оптимальной циторедукции, позволяющей имплантировать порт в брюшную полость, заметно увеличивалось по сравнению со стандартным объемом операции у больных с III стадией РЯ проводимым в нашем центре.

Также стоит отметить, что по понятным причинам в это исследование вошли больные с III стадией, но с минимальными опухолевыми

119 проявлениями. Происходил отбор больных с III стадией, но не массивным распространением болезни по брюшине, еще на этапе дооперационного обследования, поскольку только этой группе больных была возможность выполнить операцию в полном объеме.

Тем не менее, метод внутрибрюшинной химиотерапии, на наш взгляд, является доступным и при наличии соответствующего опыта технически выполнимым в специализированных клиниках, занимающихся лечением онкогинекологических больных. Несмотря на то, что показания для внутрибрюшинной химиотерапии ограничены группой больных с минимальной резидуальной болезнью (еще раз подчеркнем, что в России таких больных немного), освоение данной методики представляется полезным, так как может способствовать улучшению результатов лечения определенной части больных распространенным РЯ.

В следующем разделе нашей работы был проведен сравнительный анализ отдаленных результатов и эффективности дозоинтенсивных и стандартных режимов химиотерапии при распространенном РЯ. Медианы

ВДП составили: 17,2 мес. для дозоинтенсивных и 13,3 мес. для стандартных режимов химиотерапии, различия статистически не значимы (р=0,4).

Поэтому мы провели сравнительный анализ между этими видами лечения, попытавшись установить, какие больные могут выиграть от назначения дозоинтенсивных режимов химиотерапии. Оказалось, что стандартные режимы химиотерапии имели статистически значимое преимущество при наличии опухолевого плеврита и промежуточной циторедуктивной операции.

А при использовании дозоинтенсивных режимов наметилась тенденция к эффективности при минимальных проявлениях болезни (отсутствие отдаленного метастазирования, канцероматоза брюшины, опухолевого плеврита, оптимальной циторедукции и низким уровне маркера С А 125 до проведения ХТ). При распространенном опухолевом процессе, наличии массивных опухолевых очагов в брюшной полости, промежуточной циторедуктивной операции эффективность интенсивных режимов

120 химиотерапии была равнозначна или даже уступала общепринятым комбинациям. То есть, дозоинтенсивные режимы химиотерапии сопоставимы со стандартными, однако преимущество от их использования скорее всего получили больные с минимальным распространением опухолевого процесса или полным его отсутствием после оперативного лечения. Подтверждением этого факта могут служить исследования по внутрибрюшинной химиотерапии. В работе Alberts D. с соавторами был проведен анализ, в котором оценивалась эффективность внутрибрюшинной химиотерапии в зависимости от диаметра очагов резидуальной опухоли [13].

Продолжительность жизни больных, получавших внутрибрюшинную химиотерапию, при размере очагов от 0,5 см до 2 см составила 32 мес., меньше 0,5 см - 42 мес., и при микроскопически изменениях - 76 мес. В контрольной группе, где больным проводилась стандартная химиотерапия, медиана продолжительности жизни равнялась 41 мес. То есть эффективность внутрибрюшинной химиотерапии при очагах больше 0,5 см оказалась равнозначной общепринятому системному лечению. После получения результатов этого исследования основным критерием включения в дальнейшие протоколы по изучению внутрибрюшинной химиотерапии являлась оптимальная циторедуктивная операция на первом этапе. Похожая тенденция прослеживается при адьювантном лечении рака молочной железы.

Больные, получающие дозоинтенсивные режимы химиотерапии в качестве адьювантного лечения, имели статистически значимое преимущество по сравнению с режимами, проводимыми с интервалом в 3 недели [20, 32]. А в недавно опубликованном исследовании при местно-распространенном раке молочной железы, эффективность комбинации с еженедельными введениями при сравнении с общепринятыми, проводимыми каждые 3 недели, была равнозначна [63]. Научное объяснение этому факту все еще находится в процессе обсуждения. Вероятно, на поздних стадиях болезни, опухоль достигает некоего критического объема, при котором ни повышение дозы, ни кратность введения цитостатических агентов не оказывает влияния на течение естественного опухолевого процесса. При отсутствии видимых изменений или небольших резидуальных очагах к началу лекарственного лечения, поддержание дозоинтенсивности в различных своих проявлениях может повлиять на биологию роста опухоли.

Учитывая эти данные, можно объяснить, почему мы не испытали удовлетворенность от полученных результатов в исследовании, где химиотерапия проводилась каждые 2 недели. Больные в этой группе не получили преимуществ от проведения дозоинтенсивной химиотерапии, поэтому отдаленные результаты не отличались от таковых при стандартном лечении.

Мы провели однофакторный и многофакторный анализ для объединенной группы пациентов. При проведении многофакторного анализа независимым негативным влиянием обладали: неоптимальная циторедуктивная операция, промежуточная циторедукция, уровень маркера С А 125 перед химиотерапией > 220 Е/мл, уровень маркера С А 125 после химиотерапии >15 Е/мл.

Обратим особенное внимание, что хирургическое вмешательство имеет наиважнейшее прогностическое значение при этой патологии. Эффективность дальнейшего системного лечения зависит от сроков и объема выполнения циторедукции, поскольку из всех клинических факторов, входивших в однофакторный анализ, только эти признаки и уровень маркера С А 125 перед химиотерапией, который косвенно отражает объем хирургического вмешательства, имели влияние на отдаленные результаты. Больные, которым выполнена промежуточная неоптимальная циторедукция, попадают только в группу неблагоприятного прогноза со снижением медианы ВДП до 9,1 мес., при этом укорачивается время до прогрессирования как минимум на полгода по сравнению с промежуточным прогнозом, а при сравнении с оптимальной первичной операцией - на 17,4 мес.

При анализе влияния доз оказалось, что интенсивность введения паклитаксела не имела самостоятельного прогностического влияния в отличие от дозоинтенсивности препаратов платины. Сопоставляя эти данные с результатами некоторых исследований, в частности ICON 3 и GOG 132, в которых отдаленные результаты лечения при использовании монотерапии производными платины были не менее эффективными, чем комбинации с паклитакселом [80, 100], можно предположить, что основное прогностическое значение имеют именно платиновые агенты. При развитии системной токсичности, требующей редукции доз (периферической полинейропатии или гематологической токсичности) рационально в первую очередь редуцировать дозу паклитаксела (вплоть до его полной отмены при необходимости), сохранив при этом дозовую интенсивность введения препаратов платинового ряда.

Основываясь на данных сравнительного анализа, нами были разработаны подходы к выбору химиотерапии у больных распространенным раком яичников с использованием дозоинтенсивных схем лечения.

Больным с благоприятным прогнозом (оптимальная циторедукция и уровень маркера СА 125 <220 Е/мл перед XT) может быть предложены различные схемы дозоинтенсивного лечения, включая внутрибрюшинную химиотерапию.

При промежуточном прогнозе (неоптимальная циторедукция и уровень маркера СА 125 >220 Е/мл перед XT) выбор терапии зависит от решения лечащего врача и согласия пациента. Мы можем рекомендовать дозоинтенсивные схемы лечения больным молодого возраста (младше 46 лет), имеющие резервы для проведения дозоинтенсивных режимов и соблюдения интервалов между введениями.

При неблагоприятном прогнозе (неоптимальной и/или промежуточной циторедукции, уровнем маркера С А 125 >220 Е/мл) в качестве предоперационного лечения можно использовать оба вида терапии, поскольку их эффективность практически равнозначна. Однако учитывая

123 удобство, как для врача, так и для пациента химиотерапии с интервалом каждые 3 недели, низкую частоту развития гематологической токсичности в этом случае, отсутствие потребности в Г-КСФ, мы рекомендуем проводить общепринятые стандартные комбинации.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Тюляндина, Александра Сергеевна, 2012 год

1. Гланц, С. Медико-биологическая статистика. / С. Гланц. Пер. с англ. — М.: Практика, 1998. — 459 с.

2. Горбунова, В.А. Злокачественные опухоли женских половых органов. Рак яичников / Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний /под редакцией Н.И. Переводчиковой. М.: Практическая медицина, 2005.-С. 273-285

3. Горбунова, В.А. Лекарственное лечение рака яичников: стандарты и перспективы / В.А. Горбунова. // Современная онкология 2000. - Т. 2, N4.-С. 108-112

4. Давыдов, М.И. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2008 г. / М.И. Давыдов, Е.М. Аксель // Вестник Российского онкологического научного центра имени Н.Н.Блохина РАМН. 2010. - Т. 21, № 2 (прил. 1).

5. Жорданиа, К.И. Злокачественные новообразования яичников // Энциклопедия клинической онкологии под ред. М.И. Давыдова. М.: РЛС, 2004.-С. 427-442.

6. Корман, Д.Б. Основы противоопухолевой химиотерапии /Д. Б. Корман. -М.: Практическая медицина, 2006. 512 с.

7. Орлова, Р.В. Современное стандартное лечение больных раком яичников/ Р.В. Орлова // Практическая онкология. 2000. - Т. 2, № 4. -С. 42-44

8. Переводчикова, Н.И. Клинико-фармакологическая характеристика противоопухолевых средств / Н.И. Переводчикова, А.Б. Сыркин // Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний под ред. Н.И. Переводчиковой. М.: Практическая медицина, 2005. - С. 36-56.

9. Стенина, М.Б. Химиотерапия первой линии при раке яичников: стандарты и нерешенные вопросы / М.Б. Стенина // Практическая онкология. 2000. - Т. 2, №4. - С. 25-31.

10. Тюляндин, С.А. Выбор химиотерапии первой линии у больных распространенным раком яичников / С.А, Тюляндин // Вопросы онкологии. 1999. - №4. - С. 350-354.

11. A'Hern, R.P. Impact of doxorubicin on survival in advanced ovarian cancer / R.P. A'Hern, M.E. Gore // J. Clin. Oncol. 1995. - Vol. 13 (3). - P. 726-732.

12. Aletti, G. Role of rectosigmoidectomy and stripping of pelvic peritoneum in outcomes of patients with advanced ovarian cancer / G. Aletti, K. Podratz, M.B. Jones et al. // J. Am. Coll. Surg. 2006. - Vol. 203. - P. 521-526.

13. Bolis, G. Weekly cisplatin given for 2 months versus cisplatin plus cyclophosphamide given for 5 months after cytoreductive surgery for advanced ovarian cancer / G. Bolis, G. Favalli, S. Danese et al. // J. Clin. Oncol. 1997. - Vol. 15. - P.1938-1944.

14. Bonilla, L. Dose-Dense chemotherapy in nonmetastatic breast cancer: A Systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials / L. Bonilla, I. Ben-Aharon, L. Vidal // J. Natl. Cancer. Inst. 2010. - Vol. 102. -P. 1845-1854.

15. Bristow, R.E. Survival impact of surgical cytoreduction in stage IV epithelial ovarian cancer / R.E. Bristow, F.J. Montz, L.D. Lagasse et al // Gyn. Oncol. -1999. Vol. 72.-P. 278-287.

16. Bristow, R.E. Survival effect of maximal cytoreductive surgery for advanced ovarian carcinoma during the platinum era: A meta-analysis / R.E. Bristow, R.S. Tomacruz, D.K. Armstrong et al. // J. Clin. Oncol. 2002. - Vol. 20. -P.1248-1259.

17. Burger, R.A. Experience with bevacizumab in the management of epithelial ovarian cancer / R.A. Burger // J. Clin. Oncol. 2007. - Vol. 10, № 25.- P. 2902-2908.

18. Cannistra, S.A. Phase II study of bevacizumab in patients with platinum-resistant ovarian cancer or peritoneal serous cancer / S.A. Cannistra, U.A. Matulonis, R.T. Penson et al. // J Clin. Oncol. 2007. - Vol. 20, №25. - P. 5180-5186.

19. Cardon, I. The "Leuven" dose-dense paclitaxel/carboplatin regimen in patients with recurrent ovarian cancer / I. Cardon, K. Leunen, F. Amant // Gyn. Oncol. -2007. Vol. 106. - P. 354-361.

20. Carter, J. Primary surgery for ovarian cancer. Gynecologic Cancer: Controversies in Management / J. Carter, W.P. McGuire, M. Gore et al. -Elsevier Limited, 2004. P. 398-409.

21. Chemotherapy for advanced ovarian cancer. Advanced ovarian cancer trialists group // Cochrane Database Syst. Rev. 2000. - Vol. 2. - P. CD001418.

22. Chi, D.S. What is the optimal goal of primary cytoreductive surgery for bulky stage IIIC epithelial ovarian carcinoma (EOC)? /D.S. Chi, E.L. Eisenhauer, J. Lang et al. // Gyn. Oncol. 2006. - Vol. 103. - P. 559-564.

23. Chung, A.S. Targeting the tumor vasculare: insight from the physiological angiogenesis / A.S. Chung, J. Lee, N. Ferrara // Nat. Rev. Cancer. 2010. -Vol. 10. - P.505-514.

24. Conte, P.E. A randomized trial comparing cisplatin plus cyclophosphamide versus cisplatin, doxorubicin, and cyclophosphamide in advanced ovarian cancer / P.E. Conte, M. Bruzzone, S. Chiara et al. // J. Clin. Oncol. 1986. -Vol. 4, №6.-P. 965-971.

25. Copeland, L. Clinical trials of newer regimens for treating ovarian cancer: the rationale for Gynecologic Oncology Group Protocol GOG 182-ICON5 / L. Copeland, M. Bookman, E. Trimble et al. // Gyn. Oncol. 2003. - Vol. 90. -P. S1-S7.

26. Eisenkop, S. The impact of subspecialty training on the management of advanced ovarian cancer / S. Eisenkop, N.M. Spirtos, T. Montag et al. // Gyn. Oncol. 1992. - Vol. 47. - P.203-209.

27. Fader, A.N. Role of surgery in ovarian carcinoma / A.N. Fader, P.G. Rose // J. Clin. Oncol. Vol. 25. - P. 2873-2883.

28. Fanning, J. Meta-analysis of cisplatin, doxorubicin, and cyclophosphamide versus cisplatin and cyclophosphamide chemotherapy of ovarian carcinoma / J. Fanning, T.Z. Bennett, R.D. Hilgers et al. // Obstet. Gynecol. 1992. - Vol. 80, №6.-P. 954-960.

29. Fruscio, R. Randomized phase III clinical trial evaluating weekly cisplatin for advanced epithelial ovarian cancer / R. Fruscio, A. Garbi, G. Parma et al. // J. Natl. Cancer Inst. 2011. - Vol. 103. - P.347-351.

30. Geiger-Gritsch, S. Safety of bevacizumab in patients with advanced cancer: a meta-analysis of randomized controlled trials / S. Geiger-Gritsch, B. Stollenwerk, R. Miksad et al. // Oncologist. 2010. - Vol.15, №12. - P. 1373.

31. Gelmon, K.A. Phase I/II trial of biweekly paclitaxel and cisplatin in the treatment of metastatic breast cancer/ K.A. Gelmon, S.E. O'Reilly, A.W. Tolcher et al.//J. Clin. Oncol. 1996. - Vol.14, №4. - P. 1185-1191.

32. GICOG. Long-term results of a randomized trial comparing cisplatin with cisplatin and cyclophosphamide with cisplatin, cyclophosphamide, and adriamycin in advanced ovarian cancer // Gynec. Oncol. 1992. - Vol. 45, №2.-P. 115-117.

33. Goldie, J.H. A mathematic model for relating the drug sensitivity of tumors to their spontaneous mutation rate / J.H. Goldie, J.A. Coldman // Cancer Treat. Rep. 1979. - Vol. 63. -P.1727-1733.

34. Gore, M. Chemotherapy for epithelial ovarian cancer treatment at first diagnosis / M. Gore, M. Harrias // The Lancet Oncology. - 2002. - Vol. 3. -P. 529-36.

35. Gore, M. Randomized trial of dose-intensity with single-agent carboplatin in patients with epithelial ovarian cancer/ M. Gore, P. Mainwaring, R. A'Hern et al. // J. Clin. Oncol. 1998. - Vol. 16. - P. 2426-2434.

36. Griffiths, C.T. Surgical resection of tumor bulk in the primary treatment of ovarian carcinoma / C.T. Griffiths // Natl .Cane. Inst. Monogr. 1975. - Vol. 42. -P.101-104.

37. Havrilesky, L J. Weekly Low-Dose carboplatin and paclitaxel in the treatment of recurrent ovarian and peritoneal cancer / L.J. Havrilesky, A.A. Alvarez, R.A. Sayer et al. // Gyn. Oncol. 2003. - Vol. 88. - P. 51-57.

38. Heintz, A.P. Carcinoma of the ovary / A.P. Heintz, F. Odicino, P. Maisonneuve et al. // J. Epidemiol. Biostat. 2001. - Vol. 6. - P. 107-138.

39. Heintz, A.P. Carcinoma of the ovary. FIGO 6 annual report on the results of treatment in gynecological cancer / A.P. Heintz, F. Odicino, P. Maisonneuve et al. // Int. J. Gynecol. Obstet. 2006. - Vol. 95, Suppl. 1. - P. SI61-192.

40. Hoskins, W. J. Which is the better surgical strategy for newly diagnosed epithelial ovarian cancer: primary or interval debulking? / W.J. Hoskins // Curr. Opin. in Oncol. 2011. - Vol. 23. - P.000-000.

41. Hunter, R.W. Metaanalysis of surgery in advanced ovarian carcinoma: Is maximum cytoreductive surgery an independent determinant of prognosis? / R.W. Hunter, N.D. Alexander, N.P. Soutter et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. -1992.- Vol. 166. P.504-511.

42. Jakobsen, A. Dose-effect study of carboplatin in ovarian cancer: a Danish Ovarian Cancer Group study / A. Jakobsen, K. Bertelsen, J.E. Andersen et al. //J. Clin. Oncol. 1997.-Vol. 15. - P. 193-198.

43. Katsumata, N. For the Japanese gynecologic oncology group. Dose-dense paclitaxel once a week in combination with carboplatin every 3 weeks for advanced ovarian cancer: a phase 3, open-label, randomized controlled trial /

44. N. Katsumata, M. Yasuda, F. Takahashi et al. // Lancet. 2009. - Vol. 18. -P. 1331-1338.

45. Kaye, S.B. Mature results of a randomized trial of two doses of cisplatin for the treatment of ovarian cancer / S.B. Kaye, J. Paul, J. Cassidy et al. // J. Clin. Oncol. 1996. - Vol. 14. - P. 2112-2119.

46. Kelly, C. Phase III Trial evaluating weekly paclitaxel versus docetaxel in combination with capecitabine in operable breast cancer / C. Kelly, M. Green, K. Broglio et al. // J. Clin. Oncol. 2012. - Vol. 30, N8. - P. 930-935.

47. Kumar, L. Upfront surgery vs neoadjuvant chemotherapy in advanced epithelial ovarian carcinoma (EOC): a randomized study / L. Kumar, R. Hariprasad, S. Kumar et al. // Int. Gynec. Cancer Society. 2010. - Vol. 13-P. A824.

48. Lambert, H.E. A randomized trial of five versus eight courses of cyclophosphomide, doxorubicin and cisplatin in advanced ovarian carcinoma / H.E. Lambert, G.J. Rustin, W.M. Gregory et al. // Gyn. Oncol. 1992. -Vol. 45.-P. 284-289.

49. Lopez, J. Clinical pharmacology of intraperitoneal cisplatin / J. Lopez, J. Krikorian, S. Reich et al. // Gyn. Oncol. 1985. -Vol. 20. -P. 1-9.

50. Lorenz, E. A phase II study of biweekly administration of paclitaxel in patients with recurrent epithelial ovarian cancer / E. Lorenz, B. Hägen, A. Himmekmann et al. // Int. J. Gyn. Cancer. 1999. - Vol. 9. - P. 373-376.

51. Markman, M. Phase II trial of weekly paclitaxel in platinum and platinum-resistant ovarian and primary peritoneal cancer / M. Markman, J. Blessing, R. Stephen et al. // Gyn. Oncol. 2006. - Vol. 101. - P. 436-440.

52. McGuire, W.P. Taxol: a unique antineoplastic agent with significant activity in advanced ovarian epithelial neoplasms / W.P. McGuire, E.K. Rowinsky, N.B. Rosenshein et al. // Ann. Int. Med. 1989. - Vol. 111. - P. 273-279.

53. McGuire, W.P. Dose intensity in ovarian cancer. American Society of Clinical Oncology / W.P. McGuire. Educational book. - Am. Society of Clin. Oncol, 1993. -P. 31-36.

54. McGuire, W.P. Assessment of dose-intensive therapy in suboptimally debulked ovarian cancer: a Gynecologic Oncology Group study / W.P. McGuire, W.J. Hoskins, M.F. Brady et al. // J. Clin. Oncol. 1995. - Vol. 13. -P. 1589-1599.

55. McGuire, W.P. Cyclophosphamide and cisplatin compared with paclitaxel and cisplatin in patients with stage III and stage IV ovarian cancer / W.P. McGuire, W.J. Hoskins, M.F. Brady et al. // N. Engl. J. Med. 1996. - Vol. 334. - P. 1-6.

56. McGuire, W.P. High-dose chemotherapeutic approaches to ovarian cancer management / W.P. McGuire // Semin. Oncol. 2000. - Vol. 27, Suppl. 7. -P. 41-46.

57. Micha, J.P. A phase II study of outpatient first-line paclitaxel, carboplatin and bevacizumab for advanced stage ovarian cancer / J.P. Micha, B.H. Goldstein, M.A. Rettenmaier et al. // Int. J. Gyn. Cancer. 2007. - Vol. 17. -P. 771-776.

58. Michel, G. Extensive cytoreductive surgery in ovarian carcinoma / G. Michel, P. De Iaco, D. Castaigne et al. // Eur. J. Gyn. Obstet. 1997. - Vol. 18. - P. 9-15.

59. Monk, B.J. Salvage bevacizumab based therapy after multiple prior cytotoxic regimens in advanced refractory ovarian cancer / B.J. Monk, E. Han, C.A. Josephs-Cowan et al. // Gyn. Oncol. - 2006. - Vol. 102. - P.140-144.

60. Munkarah, A.R. Prognostic significance of residual disease in patients with stage IV epithelial ovarian cancer / A.R. Munkarah, A.V. Hallum, M. Morris et al.// Gyn. Oncol. 1997. - Vol. 64. - P. 13-17.

61. National Cancer Institute. NCI Issues clinical announcement for preferred method of treatment for advanced ovarian cancer. Available at: http://www.cancer.gov/newscenter/ressreleases/IPchemotherapyrelease. Accessed November 6. 2006.

62. Neijt, J.P. Exploratory phase III study of paclitaxel and cisplatin vs paclitaxel and carboplatin in advanced ovarian cancer / J.P. Neijt, S.A. Engelholm, M.K. Tuxen et al.// J. Clin. Oncol. 2000. - Vol. 18. - P. 3084-3092.

63. Omura, G.A. Randomized trial of cyclophosphamide plus cisplatin with or without doxorubicin in ovarian carcinoma: a gynecologic oncology group study / G.A. Omura, B.N. Bundy, J.S. Berek et al. // J. Clin. Oncol. 1989. -Vol.7, №4.-P. 457-465.

64. Omura, G.A. Phase III trials at two dose levels, the higher dose accompanied by filgrastim at two dose level in platinum-pretreatedepitelial ovarian cancer / G.A. Omura, M.F. Brady, K.Y. Look et al. // J Clin Oncol. 2003. - Vol.12. -P. 2843-2848.

65. The ovarian cancer metanalysis project. Cyclophosphamide plus cisplatin versus cyclophosphamide, doxorubicin, and cisplatin chemotherapy of ovarian carcinoma: a meta-analysis // J. Clin. Oncol. 1991. - Vol.9, №9. -P.1668-1674.

66. Park, J. Measuring Response in Solid Tumors: Comparison of RECIST and WHO Response Criteria / J. Park, S. Lee, S. Song et al. // J. Clin. Oncol. -2003. Vol. 33, №10. - P. 533-537.

67. Paulsen, T. Improved short-term survival for advanced ovarian, tubal, and peritoneal cancer patients operated at teaching hospitals /T. Paulsen, K. Kjaerheim, J. Kaem et al. // Int. J. Gynecol. Cancer. 2006. - Vol. 1, Suppl. 1. -P.ll-17.

68. Pohl, R. Prognostic parameters in patients with advanced ovarian malignant tumors / R. Pohl, G. Dallenbach-Hellweg, T. Plügge et al. // Eur. J. Gyn. Oncol. 1984. - Vol. 5. - P. 160-169.

69. Rose, P.G. A phase II trial of weekly paclitaxel and every 3 weeks of carboplatin in potentially platinum-sensitive ovarian and peritoneal carcinoma / P.G. Rose, M. Smrekar, N. Fusco et al. // Gyn. Oncol. 2005. - Vol. 96. -P. 296-300.

70. Rothenberg, M. Combined intraperitoneal and intravenous chemotherapy for women with optimally debulked ovarian cancer: results from an intergroup phase II trial / M. Rothenberg, P. Liu, P. Braly et al. // J. Clin. Oncol. 2003.-Vol. 21.-P. 1313-1319.

71. Sharma, R. Extended Weekly dose-dense paclitaxel/carboplatin is feasible and active in heavily pre-treated platinum resistant recurrent ovarian cancer / R. Sharma, J. Graham, H. Mitchel et al. // Brit. J. of Cane. 2009. - Vol. 100. -P. 707-712.

72. Sparano, J.A. Weekly paclitaxel in the adjuvant treatment of breast cancer / J.A. Sparano, M. Wang, S. Martino et al. // New. Engl. J. Med. 2008. -Vol.358, №16.-P. 1663-1671.

73. Sutton, G.P. Ten-year follow-up of patients receiving cisplatin, doxorubicin, and cyclophosphamide chemotherapy for advanced epithelial ovarian carcinoma / G.P. Sutton, F.B. Stehman, H.L. Einhorn et al. // J. Clin. Oncol. -1989.-Vol. 7. -P.223-229.

74. Taniguchi, T. Disruption of the Fanconi anemia-BRCA pathway in cisplatin-sensitive ovarian tumors / T. Taniguchi, M. Tischkowitz, N. Ameziane et al. // Nat. Med. 2003. - Vol.9, №5. - P. 568-574.

75. Thomas, H. Role of weekly paclitaxel in the treatment of advanced ovarian cancer / H. Thomas, P. Rosenberg // Crit. Rev. in Oncol./Hemat. 2002. -Vol. 44.-P. S43-51.

76. Zang, R.Y. Cytoreductive surgery for stage IV epithelial ovarian cancer / R.Y. Zang, Z.Y. Zhang, S.M. Cai et al. // J. Exp. Clin. Cane. Res. 1999. - Vol. 18. -P.449-454.