Профилактика осложнений химиотерапии рака желудка методом гемоиммуностимуляции тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат медицинских наук Жукова, Наталья Владимировна

• Жукова, Наталья Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Жукова, Наталья Владимировна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Глава I ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава II ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКОГО МАТЕРИАЛА И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Клиническая характеристика больных раком желудка, включенных в группу оценки клинических характеристик (исходного общего статуса) на момент начала химиотерапевтического лечения

2.2 Методы исследования

Глава ОЦЕНКА ТОКСИЧНОСТИ И ПЕРЕНОСИМОСТИ

III ПЛАТИНОСОДЕРЖАЩИХ СХЕМ ХИМИОТЕРАПИИ В ЛЕЧЕБНОМ РЕЖИМЕ У БОЛЬНЫХ С МЕТАСТАТИЧЕСКИМ РАКОМ ЖЕЛУДКА И В ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОМ РЕЖИМЕ У БОЛЬНЫХ С МЕСТНОРАСПРОСТРАНЕННЫМ РАКОМ ЖЕЛУДКА

Глава РЕЗУЛЬТАТЫ ИЗУЧЕНИЯ ПРИМЕНЕНИЯ

IV ГЛУТОКСИМА® У БОЛЬНЫХ, ОПЕРИРОВАННЫХ ПО ПОВОДУ МЕСТНОРАСПРОСТРАНЕННОГО РАКА ЖЕЛУДКА

4.1 Гематологическая токсичность

4.2 Отсрочка лечения по причине гематологической токсичности

4.3 Нефротоксичность химиотерапии

4.4 Анализ частоты завершенности запланированного курса лечения

4.5 Анализ зависимости эффективности лечения от клинических факторов

Глава V АНАЛИЗ ОБЩИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ КАЧЕСТВА ЖИЗНИ ПАЦИЕНТОВ, ОПЕРИРОВАННЫХ ПО ПОВОДУ МЕСТНОРАСПРОСТРАНЕННОГО РАКА ЖЕЛУДКА И ПОЛУЧАЮЩИХ ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ ± ГЛУТОКСИМ®

5.1 Анализ показателей качества жизни пациентов, оперированных по поводу местнораспространенного рака желудка, до начала химиотерапевтического лечения.

5.2 Анализ показателей качества жизни пациентов, оперированных по поводу местнораспространенного рака желудка на этапах химиотерапевтического лечения. ОБСУЖДЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ ПРИЛОЖЕНИЯ

Стр. 3

44

44

55

63

71

82

85

86

88

88

94 111 117 117 119

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Профилактика осложнений химиотерапии рака желудка методом гемоиммуностимуляции»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Рак желудка занимает лидирующие позиции по показателям заболеваемости и смертности, как в мире, так и в России. Основная часть впервые зарегистрированных случаев приходится на III-IV стадию заболевания (Давыдов М.И. Аксель Е.М., 2009; Мерабишвили В.М., Щербук Ю.А., 2010; Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В., 2011). Несмотря на прогресс в химиотерапии, введение в схемы новых цитостатиков и таргетных препаратов, результаты лечения диссеминированных форм рака желудка остаются крайне скромными, продолжительность жизни таких пациентов не превышает 8-12 месяцев, поэтому основные попытки улучшить результаты лечения больных раком желудка должны предприниматься на более ранних сроках с применением комплексных подходов (Горбунова В.А., Бесова Н.С., Бредер В.В. и соавт., 2011; Bittoni A., Maccaroni Е., Scartozzi М. et al., 2010).

Основным методом лечения рака желудка остается хирургический. Однако становится очевидным, что одного только хирургического вмешательства не достаточно. Учитывая высокую летальность в течение первого года, ведутся разработки по увеличению безрецидивной и общей одногодичной выживаемости (Fujisaki S., Takashina М., Tomita R. et al., 2006; Zhang X.F., Huang C.M., Lu H.S. et al., 2004). В настоящее время в лечении рака желудка III-1V стадии отдается предпочтение комбинированному и комплексному подходу, включающему химиотерапию, облучение или их комбинацию (Jain V.K. et al., 2012). Единого мнения по этому поводу нет. В европейских клиниках отдается предпочтение периоперационной химиотерапии (Cunningham D., Allum W.I L, Stenning S.P. et al., 2006). В США стандартом является дополнение хирургического лечения химиолучевой терапией (MacDonald J. S., 2001). В Восточной Азии применяют адъювантную химиотерапию фторпиримидинами (Sakuramoto S., Sasako М., Yamaguchi Т., et al., 2007). Таким образом, повсеместно преобладает выбор комплексного подхода в лечении.

Большое значение в медицине имеет оценка качества жизни, проведение которой до начала лечения и в процессе терапии позволяет получить исключительно ценную многомерную информацию о реакции человека на болезнь и проводимую терапию. Данные анализа качества жизни при планировании программы лечения и в ходе ее выполнения необходимы для индивидуализации лечения, помогая врачу следовать известному принципу клинической медицины - лечить не болезнь, а больного. (Шевченко Ю.Л., 2003).

Проведение полихимиотерапии сопровождается широким спектром побочных реакций, существенно ухудшающих качество жизни и имеющих дозолимитирующий характер. Учитывая тот факт, что все противоопухолевые препараты, в том числе и препараты платины в комбинации с фторпиримидинами, обладают токсичностью той или иной степени, чрезвычайно важной остается проблема поддерживающего лечения онкологических больных, получающих цитостатическую терапию, за счет профилактики осложнений. К моменту начала химиотерапии пациенты, оперированные по поводу рака желудка, чаще всего ослаблены как основным заболеванием, так и проведенным хирургическим лечением. Принципиальное значение для таких больных имеет снижение токсичности химиотерапии при сохранении ее эффективности, что является основой актуальности нашего исследования. В последние годы значительно расширен спектр рекомендуемых профилактических мер, обеспечивающих безопасность и переносимость химиотерапевтического лечения, изучено влияние профилактической противоэметогенной терапии, применение колониестимулирующих факторов. Однако поиск новых средств снижения токсичности химиотерапии по-прежнему актуален. Одним из подходов профилактики негативных последствий химиотерапии является использование средств поливалентного действия, восстанавливающих адаптивные и компенсаторные возможности организма, устраняющих метаболический дисбаланс и органные дисфункции.

Наше внимание привлекли исследования применения в качестве сопроводительной терапии химиотерапевтического и лучевого лечения синтетического аналога природного тиольного гексапептида - окисленного глутатиона — Глутоксима® - как иммуномодулятора пептидной природы. Сообщения в литературе свидетельствуют об определенных успехах применения данного препарата в онкологической практике (Горбунова В.А., Маренич А.Ф., Миндра Н.В., 2003; Манихас Г.М., Филатова Е.И., Былинская E.H. и соавт, 2008; Смирнов А.И., Кожемякин JT.A., Левашев Ю.Н. и соавт., 1999). Использование же Глутоксима® в качестве сопровождения цитостатического лечения рака желудка не изучено.

На сегодняшний день нет единых стандартов профилактических мероприятий при проведении химиотерапевтического лечения пациентов, оперированных по поводу рака желудка, что создает предпосылки для поиска новых эффективных путей решения этой проблемы.

Таким образом, в настоящее время одной из важных и актуальных проблем является создание современных методов профилактики осложнений химиотерапевтического лечения пациентов раком желудка.

Цель исследования - повышение эффективности предупреждения осложнений химиотерапевтического лечения рака желудка путем введения в комплекс профилактических мероприятий метода гемоиммуностимуляции.

Для достижения поставленной цели потребовалось решить следующие задачи:

1. Оценить токсичность и переносимость платиносодержащих схем химиотерапии в лечебном режиме у больных с метастатическим раком желудка и в послеоперационном режиме у больных с местнораспространенным раком желудка.

2. Проанализировать гематологическую токсичность химиотерапии по схеме цисплатин + 5-фторурацил на фоне применения

гемоиммуностимулирующей терапии (Глутоксим®) у больных, оперированных по поводу местнораспространенного рака желудка.

3. Провести сравнительный анализ показателей качества жизни пациентов, получающих химиотерапию при раке желудка, с аналогичными показателями при химиотерапии с включением в комплекс профилактических мероприятий гемоиммуностимулирующей терапии (Глутоксим®).

4. Оценить влияние использования гемоиммуностимулирующей терапии на показатель одногодичной выживаемости без прогрессирования с помощью модели Кокса.

Научная новизна

Впервые изучена возможность длительного использования в качестве средства профилактики гематологической токсичности противоопухолевой терапии, проводимой у пациентов, оперированных по поводу местнораспространенного рака желудка, российского препарата -Глутоксим®.

Впервые установлено, что применение Глутоксима® в качестве сопроводительной терапии при проведении химиотерапевтического лечения по стандартной схеме цисплатин + 5-фторурацил пациентам, оперированным по поводу рака желудка без признаков диссеминации, позволяет снизить частоту развития глубокой нейтропении, глубокой лейкопении и общей тромбоцитопении по сравнению с контрольной группой.

Впервые проведен сравнительный анализ показателей качества жизни пациентов, оперированных по поводу местнораспространенного рака желудка на этапах химиотерапевтического лечения с включением в комплекс профилактических мер гемоиммуностимулирующего препарата Глутоксим®.

Практическая значимость работы

На основании результатов проведенного исследования разработан и внедрен в клинику метод гемоиммуностимуляции путем введения раствора для инъекций 3% «Глутоксим®» в качестве компонента профилактических мероприятий для предотвращения осложнений химиотерапии рака желудка.

Предлагаемый метод профилактики позволяет снизить частоту возникновения гематологических осложнений цитостатического лечения рака желудка, улучшить качество жизни пациентов на фоне химиотерапевтического лечения, что имеет практическое значение в плане рекомендаций для дальнейшего клинического изучения Глутоксима© в качестве препарата сопровождения противоопухолевой химиотерапии.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Применение Глутоксима® в качестве сопроводительной терапии при проведении химиотерапевтического лечения по стандартной схеме цисплатин + 5-фторурацил пациентам, оперированным по поводу рака желудка без признаков диссеминации, позволяет снизить частоту развития гематологических осложнений.

2. Использование препарата «Глутоксим®» для сопроводительной терапии на фоне химиотерапевтического лечения у пациентов, оперированных по поводу местнораспространенного рака желудка, достоверно улучшает функциональные показатели качества жизни и несущественно влияет на интенсивность симптомов заболевания.

3. На одногодичную выживаемость без прогрессирования больных с местнораспространенным раком желудка значимое влияние оказывает только объем хирургического пособия. Включение в модель Кокса таких терапевтических факторов прогноза, как использование гемоиммуностимулирующей терапии, не изменяет взаимовлияние факторов, сохраняя высокий относительный риск только для объема операции.

Апробация работы

Результаты работы были представлены на Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клинической онкологии» (9 сентября 2011 года, Санкт-Петербург, Россия), на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы диагностики, лечения и реабилитации доброкачественных и злокачественных новообразований пищевода и желудка» (14 сентября 2012 года, Санкт-Петербург, Россия).

В завершенном виде диссертация апробирована на совместном заседании проблемной комиссии №6 «Хирургия и онкология» и кафедры факультетской хирургии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени акад. И.П. Павлова (30 ноября 2012 года, Санкт-Петербург, Россия).

Внедрение

Метод профилактики гематологических осложнений

химиотерапевтического лечения пациентов, оперированных по поводу рака желудка, с использованием гемоиммуностимуляции препаратом «Глутоксим®» внедрен в клиническую практику в онкологических отделениях Санкт-Петербургского Государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Городской клинический онкологический диспансер».

Практические рекомендации по применению препарата Глутоксим® для профилактики гематологических осложнений и улучшения качества жизни пациентов в период проведения химиотерапевтического лечения используются при обучении слушателей на кафедре онкологии факультета последипломного образования Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени И.П. Павлова.

Публикации

По теме диссертационной работы опубликовано 9 научных работ, в том числе 3 - статьи в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура диссертации

Работа изложена на 136 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, четырёх глав, содержащих материалы и методы, результаты собственных исследований, обсуждения, выводов и списка литературы, включающего 137 работ отечественных и зарубежных авторов.

Диссертационная работа иллюстрирована 24 рисунками и 29 таблицами.

Работа выполнена в Санкт-Петербургском Государственном медицинском Университете им. акад. И.П. Павлова.

ГЛАВА I ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Эпидемиология

Злокачественные новообразования - вторая по значимости причина смерти в России и мире после сердечнососудистой патологии. Только в 2009 году в России было выявлено 504 975 новых случаев злокачественного новообразования, женщины составили 53,4%, мужчины - 46,6%. Это количество на 14,4% больше, чем в 1999 году.

Рак желудка занимает лидирующие позиции по показателям заболеваемости и смертности, как в мире (Siegel R, Naishadham D, Jemal А., 2012), так и в России. Абсолютное число впервые в жизни установленных диагнозов рака желудка в России в 2009 году составило 40323, среди мужчин - 22936, женщин - 17387 (Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В., 2011). За последние годы в России и в странах СНГ отмечена некоторая тенденция к уменьшению доли впервые зарегистрированного рака желудка. С 2002 по 2007 год в России абсолютное число вновь выявленных больных раком желудка снизилось на 10,7% у мужчин и на 7,6 % у женщин (Давыдов М.И. Аксель Е.М., 2009). В 2009 году в России в структуре заболеваемости рак желудка занимает 4 ранговое место: 2 у мужчин и 4 у женщин. В возрастной группе 30-59 лет рак желудка занимает 4 ранговое место. В структуре заболеваемости лиц пожилого возраста (60 лет и старше) рак желудка перемещается на 3 место.

В структуре смертности населения России злокачественные новообразования занимают второе место (14,5%) после болезней сердечнососудистой системы (56,5%), опередив травмы и отравления (11,2%). Среди онкологических заболеваний в структуре смертности в 2009 рак желудка занимает 2 место, как у мужчин, так и у женщин (12,2%) после опухоли трахеи, бронхов, легкого (17,7%). В структуре смертности у женщин старшего возраста (70 лет и старше) рак желудка выходит на 1 место (13,3%).

Средний возраст умерших от рака желудка в России в 2009 мужчин - 65,8 лет, женщин - 69,7 лет, средний возраст для обоих полов - 67,5 (Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В., 2011). Высока смертность от рака желудка на 1 году после постановки диагноза: в 2007 году в России на 100 впервые выявленных больных раком желудка приходилось 86-89 умерших (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2009).

В Санкт-Петербурге сохраняется один из самых высоких уровней онкологической заболеваемости в России, что связано в основном с высоким удельным весом лиц пожилого и старческого возраста. В 2009 году число первичных случаев злокачественных новообразований в Санкт-Петербурге составило 18426. В период с 1970 года по 2009 отмечено уменьшение числа мужчин и женщин, заболевших раком желудка. Распределение больных с впервые установленным раком желудка по стадиям в Санкт-Петербурге, как и в России в 2009 году таково, что не менее 70% приходится на III-1V стадию (Мерабишвили В.М., Щербук Ю.А., 2010).

В первую очередь это связано с удручающим состоянием ранней диагностики, высоким уровнем первичной запущенности РЖ. Поэтому считающееся единственно радикальным хирургическое лечение применяют примерно четверти больным с установленным диагнозом РЖ. Пятилетняя выживаемость при II стадии заболевания после проведенного радикального лечения составляет- 54%, при III А - 37%, при III В - 11% (Kazpeh M.S., Leon L., Klimstra D. et al., 2000). Несмотря на развитие химиотерапии, использование новых цитостатиков и таргетной терапии, успехи лечения рака желудка в диссеминированной стадии остаются крайне скромными, выживаемость таких больных не превышает 8-12 месяцев (Pyrhönen S., Kuitunen Т., Nyandoto Р. et al, 1995). Поэтому основные попытки улучшить результаты лечения больных раком желудка должны предприниматься на более ранних стадиях с применением комплексных методов (Bittoni А., Maccaroni Е., Scartozzi М. et al., 2010).

1.2. Лечение рака желудка

Основным методом лечения рака желудка остается хирургический метод. Однако отдаленные результаты только хирургического лечения не могут удовлетворить онкологов (Горбунова В.А., Бесова Н.С., Бредер В.В. и соавт., 2011). Местнораспространенный рак желудка ассоциируется с плохим прогнозом (Msika S, Tazi MA, Benhamiche AM et al., 1997). Общая 5-летняя выживаемость этих пациентов колеблется от 0 до 50% по данным разных авторов (Hartgrink НН, van de Velde CJ, Putter H et al., 2004; Dikken JL, Jansen EP, Cats A et al., 2010). Больные местнораспространенным раком желудка имеют плохой прогноз, главным образом потому, что у большинства из них имеются лимфогенные метастазы в сочетании с интраперитонеальной диссеминацией или без нее (Hartgrink НН, van de Velde CJ, Putter H et al., 2004; Cunningham D., Allum W.H., Stenning S.P. et al., 2006; MacDonald J. S., 2001; Cascinu S, Labianca R, Barone С et al., 2007; Msika S, Tazi MA, Benhamiche AM et al., 1997).

По данным некоторых авторов, расширенный объем операции и лимфодиссекции D2 продемонстрировали увеличение показателей послеоперационных осложнений и летальности, без влияния на выживаемость (Cuschieri A, Weeden S, Fielding J et al., 1999). С точки зрения других, лимфодиссекция D2-D3 значительно увеличивает показатели 5-летней выживаемости по сравнению с D1 и снижает частоту локо-региональных метастазов (Maruyama К., Okabayashi К., Kinoshita Т., 1987). Анализ клинического материала показывает, что остается достаточно большая группа пациентов у которых, несмотря на полное удаление первичной опухоли и зон регионарного метастазирования, даже при отсутствии широкого лимфогенного метастазирования, отмечается ранний рецидив заболевания с быстрым фатальным исходом (Ван де Велде К., 1999).

Достижения лекарственной терапии диссеминированных форм рака желудка послужило основанием для ее изучения в качестве компонента

комплексного лечения при операбельных формах. Научные исследования, целью которых является улучшение отдаленных результатов лечения операбельного РЖ, ведутся в нескольких направлениях:

1. изучение роли послеоперационной химиотерапии в комбинации с лучевой терапией

2. изучение роли адъювантной химиотерапии

3. изучение эффективности пред- + послеоперационной химиотерапии. Известное рандомизированное исследование Масс1опа1с1 ШТ00116 (8\УС)С9008) включило 582 больных раком желудка 1Ь-1У (МО) стадиями. Больным одной группы выполняли только хирургическое лечение, больным второй группы после операции проводили курс химиотерапии 5-фторурацил по 425 мг/м /сут и лейковорин 20мг/м"/сут в/в струйно в 1-4 день, затем лучевую терапию по 1,8 Гр ежедневно на протяжении 5 дней каждой недели до суммарной дозы 45 Гр. На фоне радиотерапии в первые 4 и последние 3 дня вводили 5-фторурацил и лейковорин. Через 4 недели после окончания химиолучевой терапии проводили 2 цикла химиотерапии, аналогичных первому послеоперационному, каждые 28 дней. При медиане наблюдения 5 лет, как общая трехлетняя так и безрецидивная трехлетняя выживаемость, оказались достоверно выше в группе больных, получавших послеоперационное лечение: 50 и 41% (р=0,005), 48 и 31% (р=0,001) соответственно, медиана безрецидивной и общей выживаемости также были достоверно лучше при комплексном лечении по сравнению с чисто хирургическим: 30 и 19 месяцев (р=0,0001), 42 и 27 месяцев (р=0,01) соответственно. Однако статистический анализ результатов лечения в зависимости от объема оперативного вмешательства показал, что комплексное лечение улучшало отдаленные результаты только при неоптимальном объеме хирургического пособия (лимфаденэктомия 00 выполнена у 54% больных). Радикальное оперативное лечение с лимфодиссекцией И2 (выполнена только у 10% больных) не нуждается в дополнительном послеоперационном химиолучевом лечении. В 2009 году

опубликованы результаты 10-летнего наблюдения за больными. И вновь выявлено улучшение безрецидивной и общей выживаемости больных при дополнении хирургического лечения химиолучевым. Данный подход был утвержден в качестве стандарта в США, но не нашел поддержки в Европе и Азии вследствие того, что 54% больным было выполнено неадекватное хирургическое пособие (объем лимфодиссекции <D1), химиолучевое лечение сопровождалось высокой токсичностью 3 и 4 степени (41% и 31% больных), в 33% случаев было выявлено неадекватное проведение запланированного послеоперационного этапа.

Во многих исследованиях показана эффективность адъювантной химиотерапии в сравнении с только хирургическим лечением. Полученные данные свидетельствуют о том, что адъювантная химиотерапия незначительно, но достоверно улучшает выживаемость больных, снижая риск смерти. Например, Florani в 2000 представил результаты метаанализа 20 опубликованных до 1999 года рандомизированных исследований, включивших 3510 больных, где базовым препаратом являлся 5-фторурацил. Отмечено снижение риска смерти на 18% (Mari Е, Floriani I, Tinazzi A et al., 2000).

Данные по эффективному использованию адъювантной химиотерапии при резектабельном раке желудка постоянно публикуют японские авторы. В 2005 году представлены результаты, согласно которым применение препарата УФТ в адъювантной химиотерапии позволило достоверно улучшить 4-летнюю безрецидивную (с 68,1 до 84,5%, р=0,0040) и общую (с 73,6 до 86,3%, р=0,0176) выживаемость.

Внедрение и апробация при диссеминированном раке желудка фторпиримидина следующего поколения S1 повлекло за собой его изучение в адъювантной химиотерапии в Японии (Sakuramoto S., Sasako М., Yamaguchi Т. et al, 2007). В исследование были включены больные раком желудка II-III (согласно японской классификации) стадий, которым на первом этапе выполнялась гастрэктомия с D2 лимфодиссекцией, затем путем

рандомизации больных делили на 2 группы, стратифицируя по стадиям и клиникам. Пациентам одной группы (п=529) назначали курсовую химиотерапию по 80-120мг/день (в соответствии с площадью поверхности тела) в течение 4 недель с интервалом 2 недели. Лечение начинали не позднее 6 недель с момента операции и продолжали до истечения 1 года с момента операции. За больными второй группы осуществляли динамическое наблюдение. Результаты трехлетнего наблюдения выявили неоспоримое преимущество адъювантной химиотерапии препаратом S1 по сравнению с только хирургическим лечением. Трехлетняя общая выживаемость составила 80,1% в группе с S1 и 70,1% в группе наблюдения (HR = 0.68; 95%ДИ 0,520,87, р = 0,003), безрецидивная - соответственно, 72,2 и 59,6% (HR = 0,62; 95%ДИ 0,50-0,77, р < 0,001). Переносимость лечения была удовлетворительной. Адъювантная химиотерапия S1 была признана стандартом при II-III стадии рака желудка после выполнения потенциально радикальной D2 диссекции в Японии.

В рандомизированном исследовании MAGIC (Cunningham D., Allum W.H., Stenning S.P. et al., 2006) чисто хирургическое лечение (253 человека) сравнивается с комплексным (250 человек). Последнее включало 3 цикла предоперационной химиотерапии эпирубицином 50мг/м + цисплатин 60мг/м каждые 3 недели на фоне постоянной инфузии 5-фторурацила по 200мг/м /сут, операцию и три аналогичных цикла химиотерапии через 6-12 недель после операции. Предоперационную химиотерапию начали 237 больных, из них полных 3 цикла было проведено 215 (90,7% от начавших и 86% от включенных). Операция была выполнена 209 больным. После операции химиотерапия была начата 137 (54,8% от общего числа больных и 65,6% от 209), все 6 циклов химиотерапии закончили только 104 больных (41,6% от общего числа больных). Запланированное лечение: 3 цикла предоперационной химиотерапии + операция + 3 цикла послеоперационной химиотерапии - было выполнено 103 больным. Различий в частоте послеоперационных осложнений и 30-дневной летальности между двумя

группами не обнаружено. При медиане наблюдения более 47 месяцев безрецидивная (HR=0,66; 95% ДИ 0,53-0,81, р<0,001) и общая (в отношении смертей HR=0,75; 95% ДИ 0,60-0,93, р=0,009), выживаемость были достоверно выше у больных группы комплексного лечения. 5-летняя выживаемость составила 36,3% (95% ДИ 29,5-43,0%) при периоперационной химиотерапии и 23% (95% ДИ 16,6-29,4) при чисто хирургическом лечении.

Таким образом, проведение активной пред- и послеоперационной химиотерапии позволяет уменьшить размер опухоли, повысить частоту радикальных вмешательств, достоверно улучшить отдаленные результаты лечения операбельного рака желудка.

Аналогичные результаты были получены во французском исследовании (Ychou M, Böige V, Pignon JP et al., 2011), в которое было включено 224 пациента операбельным РЖ. После рандомизации одной группе больных (п=113) проводились 2-3 цикла предоперационной химиотерапии цисплатином и 5-фторурацил каждые 4 недели, затем выполнялась операция с последующими 3-4 циклами послеоперационной химиотерапии в том же режиме. Больным второй группы (п=411) выполнялось только хирургическое лечение без дополнительной химиотерапии. Дополнение хирургического лечения химиотерапией улучшило 5-летнюю выживаемость: общую - с 24% до 38% (HR=0,69, 95% ДИ 0,50-0,95; р=0,021) и безрецидивную (HR=0,65, 95% ДИ 0,48-0,89; р=0,0033), медиана наблюдения составила 5,7 лет. Как и в исследовании MAGIC, послеоперационную химиотерапию удалось провести только 50% больных. Данная тактика была рекомендована в качестве стандартной при операбельном раке желудка для европейских стран. Оба исследования показывают, что в отличие от неоадъювантной, проведение адъювантной химиотерапии возможно только половине пациентов.

Многие исследователи обращают внимание на реальное положение вещей, объективные причины, которые делают проведение адекватной послеоперационной терапии химиотерапии весьма проблематичным: после

обширных оперативных вмешательств около 50% пациентов восстанавливаются медленно, плохо питаются, страдают от различных постгастрэктомических синдромов, ослаблены, вследствие чего проведение адъювантной химиотерапии становится невозможным. В тех случаях, когда адъювантная химиотерапия назначена, плохая ее переносимость больными зачастую вынуждает удлинять интервалы между циклами, редуцировать дозы препаратов или преждевременно прекращать лечение, что снижает эффективность терапии и ставит под сомнение целесообразность ее назначения (Roth AD, Allai AS, Bründler MA et al., 2003).

1.3. Качество жизни больных

Качество жизни является одним из ключевых критериев общего состояния пациента в современной медицине, представляя собой интегральную характеристику физического, психологического, эмоционального и социального функционирования больного, основанную на его субъективном восприятии (Новик A.A., Ионова Т.И., 2007; Celia D.F., 1996; Sprangers M.A., Cull A., Bjordal К. et al., 1993).

Понятие качества жизни вошло в мировую медицинскую практику в 1977 году, когда появилось в Index medicus, и в настоящее время получило широкое использование (Ионова Т.И., Новик A.A., Сухонос Ю.А., 1998; SpilkerB., 1996).

Начало истории изучения качества жизни в медицине датировано 1947 годом, когда Американский ученый D. Karnofsky впервые предложил нефизиологические методы оценки параметров рака (Karnofski D.A., Burchenal I. H. 1947; Сенкевич Н.Ю., Белевский A.C., 2000). В этой работе приведены исследования по всестороннему изучению личности, страдающей соматическим заболеванием. Вторым значительным шагом в этом направлении считается разработанная G. Engel в 1980 году биопсихологическая модель медицины. Используя теорию единства систем, G. Engel рекомендовал учитывать психосоциальные аспекты при изучении

медицинских понятий и при оказании специализированной помощи, что, по его мнению, должно было превратить медицину в более «человечную» науку. Результатом такого активного интереса к психосоциальным сторонам медицины и явилась наука о качестве жизни (Куприянова И.Е., Семке В.Я., 2004).

В 1982 году A. McSweeny определял качество жизни, основываясь на четырёх аспектах: эмоциональное функционирование, социальное функционирование; повседневная активность и проведение досуга (Новик A.A., Ионова Т.И., П.Н. Кайнд, 1999). N. Wenger давал расширенное описание качества жизни из трех основных параметров (функциональная способность, восприятие, симптомы) и девяти подпараметров (ежедневный режим, социальная и интеллектуальная деятельность, экономическое положение, восприятие общего здоровья, благосостояние, удовлетворенность жизнью, восприятие симптомов основного и сопутствующих заболеваний) (Новик A.A., Ионова Т.И., 2002).

Понятие «качество жизни» исторически способствовало определению здоровья, принятое Всемирной организацией здравоохранения в 1948 году, согласно которому «здоровье - это полное физическое, социальное и психологическое благополучие человека, а не просто отсутствие заболевания» (World Health Organization, 1976). В настоящее время в зарубежной медицине широко используется термин «качество жизни, связанное со здоровьем» (Sprangers MA, Cull A, Bjordal К, 1993; Sprangers MA, Cull A, Groenvold M, 1998).

В современной международной клинической практике для комплексной оценки состояния больного широко используют метод оценки качества жизни (Баранова A.B., Хащенко В.А., 2003, Новик A.A., Ионова Т.И., 2002). К настоящему моменту насчитывается более 20 тысяч публикаций по всестороннему изучению качества жизни в различных разделах медицины. Этим методом широко пользуются для оценки состояния больного практически во всех областях медицины: в кардиологии,

онкологии, гематологии, ревматологии, нефрологии, гастроэнтерологии, хирургии, пульмонологии, неврологии, эндокринологии, а также при трансплантации органов и тканей (Замотаев Ю.Н., Косов В.А., 1997; Полищук Т.В., 2008; Рудик A.A., Вавринчук С.А., Никонов ЕЛ, 2004; Sagar P., Lewis W., Holdsworth P.J., 1993; Novik A. A., Ionova T.I., Bisaga G.N. et al., 2001; Curbow В., Bowie J.V., Martin A.C. et al., 1997; Mötsch С., Begall К., 1997).

Следует выделить три основные составляющие концепции качества жизни (Новик A.A., Ионова Т.И., 2007):

1. Многомерность. Качество жизни включает в себя информацию об основных сферах жизнедеятельности: физической, психологической, социальной, духовной и финансовой. Качество жизни, связанное со здоровьем, оценивает компоненты, неассоциированные и ассоциированные с заболеванием и позволяет дифференцированно определить влияние болезни и лечения на состояние больного.

2. Изменяемость во времени. Качество жизни меняется во времени в зависимости от состояния больного, обусловленного рядом эндогенных и экзогенных факторов. Данные о качестве жизни позволяют осуществлять постоянный мониторинг состояния больного и в случае необходимости проводить коррекцию терапии.

3. Участие больного в оценке состояния. Эта составляющая качества жизни является особенно важной. Оценка качества жизни, сделанная самим больным, является ценным и надежным показателем его общего состояния.

Оценку качества жизни должен проводить пациент, так как в результатах многочисленных исследования показано, что оценка качества жизни, сделанная врачом, часто не совпадает с оценкой, выполненной врачом Loprenzi C.L., Laurie JA., Wieand H.S. et al. 1994; Slevin M.L., Plant H., Lynch D. et al. 1988). Данные о качестве жизни, наряду с традиционным медицинским заключением, сделанным врачом, позволяют составить полную и объективную картину болезни. Качество жизни - это динамическое

состояние, функция, изменяющаяся во времени, поэтому и оцениваться оно должно на определенном протяжении времени как меняющийся параметр, зависящий от вида и течения заболевания, процесса лечения и системы оказания медицинской помощи (Новик A.A., Ионова Т.И., П.Н. Кайнд, 1999; Новик A.A., Матвеев С.А., Ионова Т.И. и соавт., 2000, Переводчикова Н.И., 1996).

Большое количество исследований качества жизни связано с лечением онкологических больных Curbow В., Bowie J.V., Martin A.C. et al., 1997; Coates A.S.. Porzsolt F., Osoba D., 1997; Aaronson N.K., B.E. Meyerowitz, M. Bard et al., 1991; Earlam S., Glover С., Fordy С. et al., 1996).

Исследование качества жизни в онкологии играет исключительно важную роль, как в клинических исследованиях, так и в практике. На ранних стадиях заболевания физическое состояние пациента, как правило, не нарушено, однако имеет место изменение психологического и социального функционирования. В поздних стадиях онкологического заболевания пациент переживает критические изменения во всех сферах жизнедеятельности - физической, психологической, духовной и социальной (Новик A.A., Ионова Т.И., 2007).

Более половины всех исследований качества жизни после 1980 года связана с лечением онкологических больных (Горбунова В.А., Бредер В.В., 2000). Главная цель всей системы медицинской помощи в онкологии — это восстановление и/или сохранение качества жизни. В рамках этого определения выживаемость, т.е. сама жизнь — первая цель. Другие биологические исходы болезни и процесса лечения - ответ опухоли на лечение, длительность эффекта, токсичности и т.д. - вторичны. Понимание недостаточности оценки только биологических последствий воздействия злокачественного процесса на пациента выделило восстановление качества жизни как новую цель лечения (Osoba D, 1997).

С 1985 года Food and Drug Administration (FDA, США) рекомендовано включить оценку качества жизни в онкологические клинические

исследования, связанные с внедрением новых лекарственных препаратов. На совместной конференции Национального института рака США (NCI) и Американского общества клинической онкологии (ASCO) в 1990 году постулировано, что качество жизни является вторым по значимости критерием оценки результатов противоопухолевой терапии после выживаемости и является более важным, чем первичный опухолевый ответ (Новик А.А., Ионова Т.И., 2007; Ионова Т.И., Новик А.А., Сухонос Ю.А., 1998).

В онкологической практике и исследованиях качество жизни используется также как информативный прогностический параметр, коррелирующий с показателями выживаемости больных.

Задача оценки качества жизни в первую очередь ставится при проведении многоцентровых международных исследований. С целью стандартизации изучения изменений качества жизни, его оптимальной оценки и создаются новые методики. Многофункциональная оценка качества жизни включает разные сферы деятельности человека. Инструменты для определения показателей данной характеристики должны быть простыми, надежными, краткими, чувствительными, понятными и объективными. Современные инструменты оценки качества жизни разработаны с применением психометрии - науки, переводящей поведение людей, их чувства и личностные оценки в доступные количественному анализу показатели (Новик А.А., Ионова Т.И., 2007; Замотаев Ю.Н., Косов В.А., 1997; Новик А.А., Абдулкадыров К.М., Янов Ю.К., 1999).

В онкологии применяются различные специальные опросники. Наиболее распространенными, часто используемыми являются следующие: EORTC-QLQ-C30 (опросник Европейской организации исследования и лечения рака - EORTC); FACT-G (функциональная оценка противоопухолевой химиотерапии); Rotterdam Symptom Checklist (RSQL) -Роттердамская шкала оценки качества жизни, включающая 38 вопросов, 3 параметра и оценку общего качества жизни; Rehabilitation Evaluation Systems

(CARES-SF) - система оценки после реабилитации, состоящая из 59 вопросов, 5 параметров + оценки общего качества жизни; Functional Living Index - Cancer (FLIC), Cancer Inventori of Problem Situationins (CIPS) (Celia D.F., 1995; Higginson I J., 1999; Bartman B.A., Rosen M.J., Bradham D. D. et al., 1998; Aaronson N. К., Ahmedzai S., Bergman B. et al., 1993).

Общепринятыми инструментами оценки качества жизни являются анкеты-опросники, заполняемые больными до лечения, на этапах лечения и после его завершения.

В клинических исследованиях и практике часто используется унифицированный подход к оценке качества жизни пациента, основанный на использовании опросника EORTC QLQ-C30, включающего 30 вопросов: 5 функциональных шкал (физическое, ролевое, познавательное, эмоциональное и социальное благополучие/функционирование), шкал симптоматики (слабость, тошнота/рвота, боль, одышка и другие), шкалы общей оценки здоровья и качества жизни (Celia D.F., 1995; Higginson I.J., 1999; Bartman В. A., Rosen М. J., Bradham D. D. et al., 1998; Aaronson N. К., Ahmedzai S., Bergman B. et al., 1993). В основу его помимо функциональных и симптоматических шкал и шкалы общего здоровья, положен модульный принцип. При злокачественном опухолевом процессе, будь то пищевод, желудок, легкое, гортань, молочная железа и т.д., прилагается модуль, содержащий вопросы применительно данной локализации (Celia D.F., 1995; Higginson I.J., 1999; Aaronson N. К., Ahmedzai S., Bergman B. et al., 1993).

Следует отметить следующие возможности метода исследования качества жизни в онкологии:

1) изучение влияния заболевания на физическое, психологическое и социальное функционирование больного;

2) выбор стратегии лечения;

3) оценка эффективности лечения;

4) экспертиза эффективности новых лекарственных препаратов;

5) прогнозирование характера течения заболевания и показателей выживаемости;

6) проведение индивидуального мониторинга состояния больного;

7) экспертиза эффективности реабилитационных программ;

8) оптимизация программ паллиативной терапии

9) проведение фармакоэкономических расчетов (Новик A.A., Ионова Т.И., 2007).

На сегодняшний день имеется много данных по оценке качества жизни в онкологических многоцентровых исследованиях, в которых качество жизни выступает как основной или дополнительный критерий эффективности лечения в зависимости от целей и задач протокола.

Несмотря на то, что стандартные медико-биологические параметры часто являются основными критериями эффективности лечения в клинических исследованиях, они не отражают самочувствия больного и его функционирования в повседневной жизни. Одним из классических примеров выбора стратегии лечения на основании данных исследования качества жизни является - лечение сарком мягких тканей. Гипотеза состояла в том, что «сохранение конечности в отличие от ампутации приводит к улучшению качества жизни больного». Однако исследование, проведенное Sugarbaker и его коллегами, сравнило качество жизни пациентов после проведенной операции с сохранением конечности с последующей лучевой терапией и качество жизни пациентов после ампутации конечности.

Оказалось, что качество жизни в группе больных, которым проведена ампутация, по крайней мере, не хуже, чем у больных, которым сделана органосохраняющая операция с последующим облучением. Кроме того, было установлено, что у больных после ампутации наблюдались менее выраженные нарушения в сексуальной и эмоциональной сферах жизнедеятельности. Полученные результаты привели к ряду исследований по изучению роли и объема хирургического вмешательства, доз лучевой терапии, тактики химиотерапии больных с саркомами мягких тканей, что в

дальнейшем привело к формированию новых подходов к лечению этой группы опухолей (Sugarbaker Р.Н., Barofsky I., Rosenberg S.A. et al, 1982; Higginson I.J. 1999).

В 1995 году консультативный комитет по онкологическим препаратам (FDA) Соединенных Штатов Америки рекомендовал к клиническому применению цитостатик гемцитабин на основании данных о его влиянии на выживаемость и показатели качества жизни. В рандомизированном исследовании гемцитабин сравнивали с 5-фтрурацилом при раке поджелудочной железы (Переводчикова Н.И., 1996). Выживаемость составила к концу первого года 18% больных, лечившихся гемцитабином, и 2% у больных, получавших 5-фторурацил. Кроме показателей выживаемости исследовали качество жизни по следующим параметрам: уровень боли, потребность в анальгетиках, способность к повседневной активности, изменение массы тела. Результаты оценивались на основании клинической пользы с помощью фармакоэкономических расчетов. В группе больных, получавших гемцитабин, клиническая польза составила 24%, а в группе получавших 5-фторурацил - 5%. Эти данные позволили принять окончательное решение о целесообразности применения гемцитабина для лечения рака поджелудочной железы и рекомендовать его для широкого клинического использования (Новик А.А., Ионова Т.И., 2007).

Изучение качества жизни онкологического больного до начала лечения и в процессе терапии позволяет получить исключительно ценную многомерную информацию об индивидуальной реакции человека на болезнь и проводимую терапию (Higginson I.J., 1996). Значение метода оценки качества жизни в онкологии состоит в том, что он является неотъемлемым элементом каждого клинического исследования, направленного на поиск лучшей стратегии лечения, позволяет определить свойства новых противоопухолевых препаратов, а также обеспечивает возможность индивидуального наблюдения за состоянием больного (Higginson I.J., 1999).

В настоящее время разрабатываются препараты, которые корректируя ряд патофизиологических реакций в организме больного, отчетливо улучшают качество жизни. Так в лечении анемического синдрома все шире используют стимулятор эритропоэза - эритропоэтин (Markham А., Bryson Н.М., 1995). В исследовании влияния эритропоэтина на параметры качества жизни онкологических больных с анемическим синдромом выявлено существенное улучшение параметров качества жизни в ходу лечения, активности в повседневной жизни и уровня энергии. Показано также, что у этих больных через 8 недель после окончания лечения имело место существенное улучшение общего качества жизни, настроения, социальной активности и аппетита (Новик A.A., Ионова Т.И., 2007).

Таким образом, исследование качества жизни является незаменимым методом в комплексе мероприятий при экспертизе и внедрении как цитостатических, так и симптоматических препаратов в онкологии. Исследования качества жизни у пациентов, получающих Глутоксим® на этапах химиотерапевтического лечения, может явиться важным параметром в изучении эффективности, целесообразности использования и дальнейшего исследования данного препарата.

1.4. Осложнения химиотерапевтического лечения

Особенность химиотерапевтического лечения онкологических заболеваний в сравнении с другими областями применения лекарственных средств заключается в близкой сопряженности лечебного и токсического эффектов специфических противоопухолевых цитостатиков. По существу, нет ни одного цитостатика, который был бы абсолютно безопасен. Использование противоопухолевых препаратов часто сопровождается развитием побочных эффектов. Среди них преобладают реакции, обусловленные поражением быстро обновляющихся (с высоким темпом пролиферации) клеток кроветворных и иммунокомпетентных органов, в первую очередь костного мозга (Переводчикова Н.И., 2013). Побочные

эффекты противоопухолевых препаратов не только ухудшают качество жизни пациентов, но и являются лимитирующим фактором в достижении максимального лечебного эффекта. Именно развивающиеся осложнения служат показанием для снижения дозы лекарств, прерывания и даже прекращения курса лечения (ТМауап ЯМ, 2003). Токсичность химиотерапии должна приниматься во внимание с целью ее предупреждения и адекватного лечения. Что играет ключевую роль в улучшении качества жизни и повышения эффективности широко применяемых в клинике цитостатических препаратов (Птушкин В.В., 2002).

По срокам возникновения побочные эффекты делят на непосредственные или немедленные (в течение первых минут, часов или максимум суток после введения химиотерапии), ближайшие (развивающиеся чаще во второй половине цикла и обусловленные достижением суммарной дозы цитостатика), отсроченные (с первой по шестую недели после завершения химиотерапии) и отдаленные (через 6-8 недель после завершения химиотерапии). По патогенетическому принципу выделяют первичные (связанные непосредственно с побочным действием цитостатиков) и вторичные побочные эффекты (опосредованные и являющиеся следствием первых). По степени выраженности выделяют легкие побочные эффекты (обратимые, проходящие без дополнительной лекарственной коррекции), средней тяжести (лекарственная терапия нужна, но химиотерапию не прекращают) и тяжелые или лимитирующие (необходимо прекращение химиотерапии) (Гершанович М.Л., Филов В.А., Акимов М.А.и соавт., 1999).

Фторпиримидины и производные платины являются одними из наиболее часто включаемых в схемы стандартной химиотерапии препаратами. Обычными токсическими эффектами различных режимов на их основе являются миелодепрессия, тошнота и рвота, диарея, мукозиты, дерматотоксичность.

Гематологическая токсичность. Основным и наиболее опасным лимитирующим побочным эффектом химиотерапии является подавление

функции костного мозга. Токсическое действие на гемопоэз - наиболее частый побочный эффект химиотерапии. Воздействуя, в основном, на пролиферирующие клетки костного мозга и, значительно реже, на покоящиеся клетки, противоопухолевые препараты способны вызывать угнетение любого ростка кроветворения. Однако наиболее часто отмечается снижение показателей гранулоцитарного и тромбоцитарного ростков; эритроидный росток меньше подвергается токсическому действию. К миелосупрессии относят лейкопению (в т.ч. нейтропению), тромбоцитопению (в т.ч. с геморрагическим синдромом), анемию (в т.ч. мегалобластическую), панцитопению (Гершанович М.Л., 1982; Переводчикова Н.И., 2013).

Развитие нейтропении - один из основных дозолимитирующих факторов, обусловливающих несоблюдение дозового режима XT, сроков введения химиопрепаратов и, как следствие, снижение эффективности лечения. Глубина поражения различных ростков кроветворения оценивается по степеням от «О» до «4» согласно рекомендациям ВОЗ (всемирной организации здравоохранения) и национального института рака (национального института злокачественных новообразований) Соединенных Штатов Америки (критерии NCI СТС) (Таблица 1) (Переводчикова Н.И., 2013).

Таблица 1

Шкала токсичности национального института рака Соединенных Штатов Америки (критерии NCI СТС)

степень

показатель 0 1 2 3 4

Лейкоциты (* 10%) >4 3,0-3,9 2,0-2,9 1,0-1,9 <1,0

Тромбоциты (* 109/л) в пределах нормы 75,0-норма 50,0-74,9 25,0-49,0 <25,0

Гемоглобин (г/л) в пределах нормы 100-норма 80-100 65-79 <65

Гранулоциты (* 109/л) >2 1,5-1,9 1,0-1,4 0,5-0,9 <0,5

Нейтропения 3+4 степени (глубокая) - частое осложнение лекарственной терапии, увеличивает риск развития угрожающих жизни инфекций, частоту госпитализаций и использования антибиотиков. Это отрицательно сказывается на качестве жизни больных и увеличивает финансовые затраты. К факторам риска выраженной миелосупрессии относятся предшествующие лекарственная и лучевая терапия (преимущественно с облучением плоских костей - грудины и таза), возраст (старше 60 лет и моложе 1 года), неудовлетворительное общее состояние больного, истощение.

К факторам риска развития нейтропенических инфекций относятся глубина и длительность нейтропении, наличие повреждений кожи и слизистых оболочек (мукозит, раны, трещины), сопутствующий иммунодефицит (вследствие развития опухоли, проводимого иммуносупрессивного лечения — химиотерапии, обширных оперативных вмешательств) и сопутствующие хронические инфекции. При числе нейтрофилов в крови менее 0,5*109/л (абсолютный агранулоцитоз) риск инфекционных осложнений превышает 50% (Переводчикова Н.И. 2013, Птушкин В.В., 2002).

Тромбоцитопения опасна развитием геморрагического диатеза. Критическим уровнем тромбоцитов считается 20* 107л. В условиях цитостатической тромбопении кровоточивость определяется не только глубиной тромбоцитопении, но и ее продолжительностью, могут наблюдаться носовые, желудочно-кишечные геморрагии, кровоизлияния в мозг и другие. Для борьбы с осложнениями цитостатической тромбоцитопении — тромбоцитопеническим геморрагическим синдромом — используют трансфузии тромбоконцентрата (Переводчикова Н.И., 2013).

Токсическая анемия вызывает ухудшение качества жизни и переносимости лечения за счет тканевой гипоксии. Кроме того, трансфузия эритроцитарной массы, применяющаяся для коррекции анемии, несет

опасность передачи многих вирусов, включая вирусы гепатита и иммунодефицита человека (Гершанович М.Л., 1982; Птушкин В.В, 2002).

Тошнота и рвота. Индуцированные химиотерапией тошнота и рвота воспринимаются многими больными как наиболее тяжелые побочные реакции цитостатического лечения. Неконтролируемые тошнота и рвота ухудшают не только качество жизни больных, вызывая тяжелый физиологический и психологический дискомфорт, но и, приводя к серьезным последствиям (обезвоживанию организма, электролитным нарушениям), диктуют необходимость снижения интенсивности химиотерапии и даже ее прекращения (Кондратьев В.Б., 2000; Jones JM, 2011).

Тошнота и рвота являются если не самыми опасными для жизни, то часто встречающимися и субъективно наиболее тягостными проявлениями токсического действия цитостатиков, в особенности при применении производных платины. Побочные реакции резко выражены и нередко служат причиной отказа от лечения. (Переводчикова Н.И., 2013; Navari RM, 2003). Пациенты относят тошноту и рвоту к пяти наиболее значимым побочным эффектам химиотерапии (Passik SD, 2001).

По времени возникновения тошноты и рвоты выделяют острые тошноту и рвоту, возникающие в течение первых 24 часа после начала цикла химиотерапии, отсроченные - через 24 часа и далее после проведения цикла и условно-рефлекторную, возникающую хотя бы после одного цикла химиотерапии и развивающуюся по принципам формирования условного рефлекса. Сложный механизм возникновения тошноты и рвоты, в котором участвует рвотный центр ретикулярной формации мозжечка, координирующий сигналы с периферии и структур высшей нервной деятельности и хеморецепторной триггерной зоны, определяет возможность использования антиэметиков различного механизма действия, таких как антигистамины, антагонисты дофамина, антихолинергические средства, производные фенотиазина, бутирофеноны, бензодиазепины,

кортикостероиды, холинолитики, антагонисты серотонина, блокаторы NK-1-рецепторов (Переводчикова Н.И. 2013; Saito R, 2003; Rapoport BL, 2010).

Профилактика тошноты и рвоты, начинаемая с первого цикла химиотерапии, может позволить уменьшить риск развития условно-рефлекторной рвоты при последующих циклах химиотерапии (Kris MG, 2006).

Осложнения химиотерапии довольно разнообразны. К стандартным побочным явлениям цитостатического действия препаратов фторпиримидинового ряда относится диарея. Индуцированная химиотерапией, диарея в большинстве случаев обусловлена прямым токсическим действием цитостатиков на эпителий тонкой и толстой кишки, реже холинергическим механизмом (ранняя диарея при использовании, например, иринотекана) или развитием патогенной флоры в кишечнике на фоне, как правило, нейтропенической лихорадки (Кондратьев В.Б., 2000; Переводчикова Н.И., 2005). При использовании практически любых химиотерапевтических препаратов может проявляться гепатотоксичпость, а в комбинации препаратов частота ее возникновения возрастает на 15 - 20 %. Чаще всего данное осложнение обусловлено повреждением паренхимы печени с развитием жировой дистрофии, гепатоцеллюлярного некроза или фиброза, а также с протоковыми нарушениями или холестазом (King PD, 2001; KaplowitzN, 1986).

1.5. Современные методы гемонммуностимуляции (иммунотерапии) в онкологии

Полученные в последние 25 лет данные о состоянии иммунной системы у онкологических больных свидетельствуют, что рост большинства злокачественных новообразований сопровождается определенными нарушениями иммунного ответа. Выявлены закономерности влияния развивающейся опухоли на иммунную систему организма, зависимость

степени подавления иммунного ответа от размера опухоли и проводимого лечения. Эти данные послужили основанием для использования методов иммунотерапии в комплексном лечении злокачественных новообразований. Основные задачи современной иммунотерапии опухолей:

1. снижение побочных эффектов традиционной противоопухолевой терапии (миелосупрессии, иммуносупрессии), коррекция общетоксических эффектов;

2. профилактика и лечение сопутствующих инфекционных осложнений;

3. профилактика рецидивов опухоли;

4. непосредственный противоопухолевый эффект.

К настоящему времени реальные достижения наблюдаются в решении первых трех задач. С этой целью используются различные иммуномодуляторы, которые в терапевтических дозах восстанавливают функции иммунной системы. Почти 25-летний опыт применения различных иммуномодуляторов в онкологии выявил как положительные, так и отрицательные стороны этого вида лечения. Показано, что ряд препаратов способствует быстрому восстановлению иммунологических и гематологических показателей после хирургического лечения, химио- и лучевой терапии, что позволяет раньше начать следующие циклы лечения, а это, в свою очередь, повышает эффективность проводимой терапии. Ряд препаратов при их профилактическом применении способствует увеличению длительности ремиссии. В то же время отмечено, что неадекватное применение иммунотропных препаратов может способствовать ускорению опухолевого роста. Агенты, способные изменять биологическую реакцию организма на опухоль таким образом, что это дает терапевтический эффект, называют модификаторами биологических реакций. К числу таких препаратов относятся цитокины (интерфероны, интерлейкины, фактор некроза опухолей, колониестимулирующие факторы, таргетные модуляторы иммунного ответа (производные талидомида - леналидомид), иммуно-коныогаты, включая иммунотоксины (денилейкин дифтитокс), а также

неспецифические иммуномодуляторы (полиоксидоний, иммунофан, галавит, ликопид и многие другие) (Переводчикова Н.И., 2013).

Цитокины

Цитокины - биологически активные вещества пептидной природы, регулирующие широкий спектр процессов, протекающих в организме. (Термин «цитокины» был предложен N. Cohen в 1974 г.) Основные функции цитокинов: регуляция гемопоэза, иммунного ответа и воспалительных процессов, участие в ангиогенезе, апоптозе, хемотаксисе, эмбриогенезе. Продукция цитокинов определяет развитие ряда заболеваний, в связи с чем встает вопрос об их использовании или применении антагонистов к ним в терапевтических целях. Цитокины нашли наиболее широкое применение в онкологической практике.

В настоящее время имеется обширная литература по эффективности применения цитокинов при различных злокачественных новообразованиях как в режиме монотерапии, так и в сочетании с химиотерапией и другими видами лечения. В клиническую практику вошло применение интерферона-альфа (ИФН-а), интерлейкина (ИЛ-2) и их комбинаций при лечении некоторых опухолей. Проводятся исследования по применению фактора некроза опухоли (ФНО) и интерферона-гамма (ИФН-у) (Переводчикова H.H., 2013).

Интерферон-альфа. В настоящее время Европейское медицинское агентство по изучению эффективности лекарственных средств рекомендует назначение малых доз интерферона-а в качестве профилактического лечения меланомы II стадии после операции. В то же время для больных с меланомой М1 стадии малые дозы интерферона-а оказались недостаточными для получения клинического эффекта, в связи с чем предложены схемы, включающие высокие дозы интерферона-а (10-20 млн МЕ/м"), при которых сам интерферона-а проявляет антипролиферативное действие. Безусловно,

такие дозы интерферона-а достаточно токсичны. Также его используют при метастатическом раке почки.

Интерферон-гамма. Интерферон-у - лимфоцитарный иммунный интерферон является ключевым цитокином как естественного, так и адаптивного иммунитета. Он играет центральную роль в защите организма от патогенных микроорганизмов и служит необходимым компонентом системы иммунного надзора и регуляции опухолевого роста.

Иптерлейкин-2. Интерлейкин-2 - белок с молекулярной массой 15 кДа, был впервые описан в 1976 г. как фактор роста Т-клеток. Он продуцируется активированными Т-клетками и способствует дальнейшему росту Т-лимфоцитов. Интерлейкин-2 - важный медиатор, в основном, клеточного иммунитета. Один из подходов повышения эффективности терапии рака почки и злокачественной меланомы - комбинация интерлейкина-2 и интерферон-а + химиопрепараты.

Фактор некроза опухолей занимает особое место среди цитокинов. Свое название он получил в связи со способностью вызывать геморрагический некроз некоторых опухолей у экспериментальных животных. Клиническое применение фактора некроза опухоли ограничено его высокой токсичностью, вследствие чего основные исследования направлены на разработку методов снижения этой токсичности.

В настоящее время проводятся исследования по изучению клинической эффективности некоторых других цитокинов и их комбинации с противоопухолевыми препаратами. Цитокины способны стимулировать рост и дифференцировку клеток - предшественников гемопоэза, т.е. являются ростовыми факторами гемопоэза. Группа ростовых факторов гемопоэза получила название колониестимулирующих факторов, т.к. они определяются в основном по способности формировать клеточные колонии в культуре клеток костного мозга. Колониестимулирующие факторы не обладают противоопухолевыми свойствами (Переводчикова Н.И., 2013).

Иммуномодуляторы

В последние годы появились принципиально новые иммуномодуляторы направленного (таргетного) действия. К ним относятся производные талидомида и иммуноконъюгаты.

Лепалидомид - производное талидомида, обладает иммуномодулирующим свойством (пролиферация Т-лимфоцитов, продукция интерлейкина-2 и интерферона-у, ингибирует синтез фактора некроза опухоли и интерлейкина-6 и снижает экспрессию молекулы адгезии, подобно талидомиду, подавляет ангиогенез). Применяется при трансфузионно-зависимых миелодиспластических синдромах, в сочетании с дексаметазоном в качестве второй линии химиотерапии при множественной миеломе.

Денилейкин дифтитокс - это рекомбинантный иммунотоксин, представляющий собой химерный белок из фрагмента человеческого интерлейкина-2 и субъединиц А и В дифтерийного токсина. Применяется при Т-клеточных лимфомах кожи, экспрессирующих С052.

Неспецифические иммуномодуляторы

Иммуномодуляторы в настоящее время широко используются в онкологии. Однако рекомендованы могут быть лишь те препараты, которые прошли клинические исследования и для которых разработаны показания и режимы введения.

Полиоксидопий. Влияние полиоксидония на эффективность лечения онкологических больных, переносимость послеоперационной химиотерапии исследовалось при широком спектре злокачественных новообразований, например, при раке молочной железы.

Илшунофан. Химиотерапия в сочетании с иммунофаном проводилась больным с различными злокачественными опухолями. В исследовании, включавшем 224 больных, препарат назначался по 1 мл в/м через день, 10 инъекций или по 2 мл через день, 5 инъекций. Положительное влияние

иммунофана на продолжительность ремиссии отмечено при раке молочной железы и мелкоклеточном раке легкого.

Галавит - натриевая соль аминофталазина, зарегистрирован как противовоспалительный препарат с иммуномодулирующим действием. Основные свойства препарата (регуляция активности макрофагов и синтеза ими про- (интерлейкин-1, интерлейкин-6, фактор некроза опухоли-а) и противовоспалительных (интерлейкин-10) цитокинов; стимулирующее действие на фагоцитарную активность нейтрофилов при ее исходном дефиците; антиоксидантное действие; регуляция репарации поврежденных тканей) позволили применять его в онкологии.

Ликопид представляет собой синтезированный универсальный фрагмент клеточной оболочки практически всех бактерий

(глюкозаминилмурамилдипептид). Основной мишенью препарата являются клетки моноцитарно-макрофагального ряда. Под влиянием ликопида повышается фагоцитоз, возрастает продукция цитокинов (интерлейкина-1, фактора некроза опухоли, колониестимулирующих факторов, интерферона и других), растет экспрессия антигенов НЬА-ГЖ. Ликопид применялся у больных раком легкого и желудочно-кишечного тракта (Переводчикова Н.И., 2013).

Глутоксим® - основные характеристики. Глутоксим® - синтетический аналог природного тиольного гексапептида - окисленного глутатиона (в88С), лекарственный препарат из группы чистых низкомолекулярных иммуномодуляторов пептидной природы (по зарубежной классификации отнесен в группу регуляторов внутренних защитных сил организма). Препарат разработан в ЗАО «ВАМ - исследовательские лаборатории» (г. Санкт-Петербург) (Антонов В.Г., Антушевич А.Е., Бурова Е.Б. и соавт., 2005; Кожемякин Л.А., Балазовский М.Б., 1996). Глутоксим® как синтетический аналог окисленного глутатиона (дисульфид глутатиона), вместе с восстановленной формой образует в клетке одну из основных редокс систем,

осуществляющих регуляцию многих клеточных функций (Filomeni G., Rotilio G., Ciriolo M. R., 2002; Jordan P. A., Gibbins J. M., 2006).

Химическая формула, бис-(гамма-Ь-глутамил)-Ь-цистеинил-бис-глицин динатриевая соль, с брутто-формулой C20H32O16N6S2, представлена на рисунке 1 (Townsend DM, Pazoles C.J., Tew K.D., 2008; Townsend DM, Me L, I-Iutchens S, et al., 2008).

COOH

h,n

COONa

HoN ^ J-L J^ -COONa

СООН О

Рисунок 1. Структурная формула Глутоксима®

Глутоксим® состоит из их двух молекул глутатиона, каждая из которых в своем составе содержит остатки аминокислот - глицина, цистеина и глутаминовой кислоты. Молекулы глутатиона соединены дисульфидной связью. В соединение включен цисплатин в молярном соотношении 1000:1. Он служит для стабилизации дисульфидной связи. Содержание цисплатина обязательно для стабилизации соединения и не дает препарату собственного химиотерапевтического эффекта. Можно подсчитать, что при введении пациенту даже высокой терапевтической дозы (60 мг Глутоксима®) ежедневно в течение 6 месяцев, кумулятивная доза цисплатина составит менее 2% стандартной дозы, используемой для лечения онкологических пациентов. Таким образом, действующим веществом препарата Глутоксим® является именно окисленный глутатион, что подтверждается данными предклинических фармакологических исследований. (Townsend DM, Не L, Hutchens S, et al., 2008).

Производство препарата осуществляется ЗАО «Фарма ВАМ» (г. Москва). Препарат выпускается в виде 0,5%, 1% и 3% раствора, в ампулах по 1 и 2 мл, содержащих, соответственно, 5, 10, 20, 30 и 60 мг активного вещества и 1М раствор ацетатного буфера (натрия ацетат, кислота уксусная разведенная, вода для инъекций). Препарат вводится подкожно, внутримышечно или внутривенно, биодоступность препарата превышает 90%. Максимальная концентрация препарата в плазме при внутривенном способе введения наблюдается к 5 минуте, при внутримышечном или подкожном введении - к 7-15 минуте. Как при внутривенном, так и при внутримышечном или подкожном введении Глутоксима® наблюдается линейная зависимость между дозой и концентрацией препарата в плазме крови.

Максимальная концентрация препарата зарегистрирована в печени, почках и органах иммуногенеза и гемопоэза, минимальная - в жировой ткани. После восстановления препарата естественными метаболическими системами клетки (в основном за счет ферментативного восстановления в присутствии глутатионредуктазы или неферментативно, за счет окисления сульфгидрильных групп), происходит внутриклеточное расщепление продуктов метаболизма препарата, каким является восстановленный глутатион, до составляющих его аминокислот или выведение в форме меркаптопуриновых кислот. В первом случае свободные аминокислоты используются как белковый строительный материал или вступают в энергетический метаболизм клетки. В случае образования меркаптопуриновых кислот (главным образом за счет конъюгации в присутствии глутатионтрансферазы) происходит выведение метаболита в кровь и окончательное удаление из организма через почки (Антонов В.Г., Антушевич А.Е., Бурова Е.Б., 2005).

Экспериментальное однократное введение препарата, в дозе 1000-кратно превышающей терапевтическую и длительное, в течение 6 месяцев, введение препарата, в дозе 100-кратно превышающей терапевтическую не

вызывало негативных изменений в состоянии ведущих биохимических и физиологических систем, определяющих жизнедеятельность организма, то есть показало абсолютную безопасность препарата.

Глутатион (у-глутамил-цистеинил-глицин) является универсальным трипептидом, присутствующим в большинстве растений, микроорганизмов и во всех тканях млекопитающих. Глутатион существует в восстановленной (GSH) и окисленной (GSSG) формах (Meister А., 1988; Lu S.C., 1999; Lu S.C., 2009). GSH обычно присутствует в клетках в высокой концентрации и является самым распространенным тиолом и низкомолекулярным пептидом. GS11 выступает в клетках как восстанавливающий агент и как антиоксидант.

В условиях хронического воспаления, избыточной пролиферации и опухолевого роста клетки насыщают внеклеточную среду восстановленным глутатионом, концентрация же окисленного - снижается или остается без изменений. Избыток восстановленного глутатиона угнетает чувствительность рецепторов, вызывает функциональную несостоятельность биорегуляторов (факторов роста, интерлейкинов, интерферонов), транспортных систем (трансферрин, а2-макроглобулин, церулоплазмин) и других белков, определяющих защитные, компенсаторные и адаптивные возможности тканей и органов, транспортеров мембран и ионных каналов -разрушение дисульфидных связей переводит их в неактивное состоянии Антонов В.Г., Антушевич А.Е., Бурова Е.Б., 2005).

Нарушение взаимодействия рецепторов с их специфическими эндогенными биорегуляторами (например, взаимодействия эпидермального фактора роста, колониестимулирующих факторов со своими рецепторами) угнетает соответствующие процессы (в данных примерах - пролиферацию и дифференцировку клеток эпидермиса, процессы кроветворении). Глутоксим®, посредством окисления тиоловых групп до дисульфидных связей в структуре пептидов рецепторов и биорегуляторов, переводит их в функционально активную конформацию, нормализует чувствительность и активность, восстанавливает физиологически адекватные межмолекулярные,

межклеточные взаимодействия. Одно из действий препарата Глутоксим® -на костномозговое кроветворение: лейко- и эритропоэз, образование тромбоцитов. Глутоксим® восстанавливает чувствительность рецепторов для соответствующих лигандов (например, рецептора эритропоэтина стволовых клеток для эритропоэтина, рецепторов колониестимулирующих фактора для самих колониестимулирующих факторов. Таким образом, выполняется коррекция цитопении - более быстрое восстановление уровня лейкоцитов, тромбоцитов и эритроцитов в сравнении с таковым в случае, если не используются стимуляторы гемопоэза (Горбунова В.А., Маренич А.Ф., Миндра Н.В., 2003).

Глутоксим® имеет активность в отношении преодоления лекарственной резистентности опухолевых клеток. Р-гликопротеин, находящийся в структуре клеточных мембран опухолевых клеток, способствует выведению цитостатиков из опухолевых клеток, тем самым во многом определяя развитие резистентности опухоли к противоопухолевым средствам. Глутоксим® подавляет образование новых молекул Р-гликопротеина, позволяя увеличивать содержание химиопрепаратов в клетках-мишенях (Богуш Т.А., Дудко Е.А., Богуш Е.А.).

Исследование, посвященное изучению механизма действия Глутоксима®, было проведено в США (Townsend DM, Не L, Hutchens S, et al., 2008). В качестве модели была выбрана клеточная линия лимфомы человека HL60. В ходе исследования достоверно показано, что воздействие Глутоксима® на клетки приводит к изменению ряда параметров редокс-статуса как на поверхности клетки, так и в ее внутриклеточном матриксе. Для понимания механизма действия Глутоксима® важен и тот факт, что, как и окисленный глутатион, препарат пассивно не может проникнуть во внутриклеточное пространство (Brennan J.P., Miller J.I., Fuller W. et al., 2006). Следовательно, воздействие препарата на клетку осуществляется путем прямого воздействия на «мишени», расположенные на поверхности клетки (Filomeni G., Aquilano К., Civitareale Р. et al., 2005). В настоящее время

продолжаются активные поиски поверхностных рецепторов и сигнальных путей, реализующих цитокино-подобные эффекты препарата (Антонов В.Г., Антушевич А.Е., Бурова Е.Б., 2005).

Суммируя вышеизложенное, можно уверенно сказать, что Глутоксим®, согласно молекулярным механизмам своего действия, может быть отнесен к группе регуляторов процессов редокс (окислительно-восстановительного) контроля активности поверхностно-клеточных рецепторов, ионных каналов и мембранных транспортеров (Василенко К.П., Бурова Е.Б., Антонов В.Г. и соавт., 2006; Filomeni G., Aquilano К., Civitareale Р. et al., 2005). В результате осуществляется инициация системы цитокинов с эндогенной продукцией интерлейкинов и гемопоэтических факторов. В онкологической практике наиболее значимыми из них являются a-цепь интерлейкина-2 (IL2), фактор некроза опухоли a (TNFa), интерфероны альфа и гамма (IFN а, у), продукты генов c-fos, Вах и Вс1-2. В свете проблемы гематологической токсичности особый интерес представляет эндогенная стимуляция выработки колониестимулирующих факторов, интерлейкина-6 и эритропоэтина (Антонов В.Г., Антушевич А.Е., Бурова Е.Б. и соавт., 2005; Ведерникова Н.В., 2009).

Глутоксим® утвержден для применения в клинической практике как иммуномодулятор, гемостимулятор и средство сопровождения базовой терапии при вторичных иммунодефицитных состояниях любой этиологии.

Глутоксим® используется в схемах лечения некоторых форм туберкулеза, является средством выбора для потенцирования антибактериального эффекта противотуберкулезных препаратов, преодоления лекарственной устойчивости Micobacterium tuberculosis, уменьшения токсических осложнений противотуберкулёзной химиотерапии и стимуляции репаративных процессов (Перельман М.И., Отс О.Н., Агкацев Т.В., 2011; Синицын М.В., Богадельникова И.В., Перельман М.И., 2010; Steinstraesser L., Kraneburg U., Jacobsen F. Et al., 2010; Куничан А.Д., Соколова Г.Б., Перельман М.И., 2002)

В дерматологии Глутоксим® применяется у пациентов с псориазом (в том числе при среднетяжелых и тяжелых формах с наличием эритродермии и артропатии), красным плоским лишаем, болезнью Девержи, акантолитической пузырчаткой, атопическим дерматитом. Результаты клинических исследований препарата показали, что его включение в комплексную терапию псориаза позволяет быстрее взять под контроль симптомы псориаза (зуд, шелушение, отечность, эритема) с уменьшением индекса РА81 более чем на 50% по сравнению с исходными значениями. У 48% пациентов продолжительность ремиссии после терапии с включением препарата Глутоксим® составляет более 1 года. Препарат также способствует более легкому течению последующих обострений (Владимирова И.С., Монахов К.Н., 2010; Корсунская И.М., Невозинская 3., Захарова А.Б. и соавт., 2008; Корсунская И.М., Резникова М.М., Путинцев А.Ю., 2003; Письменная Е.В., Силина Л.В., Филиппенко Н.Г. и соавт., 2008).

Кроме того, Глутоксим® показал свою эффективность в лечении хронических вирусных гепатитов В и С, острого гепатита В, гепатитов алкогольного и токсического происхождения, как в отношении снижения активности воспалительного процесса в печени, так и в профилактике развития цирроза (Кожемякин Л.А., Кетлинская О.С, Романова С.Ю., 2001; Сафонов А.Д., Руденко С.А., Конвай В.Д. и соавт., 2002).

Достоверно удовлетворительные результаты были получены при лечении пациентов с хроническими обструктивными заболеваниями легких, инфекциями мочеполовой системы вирусной и бактериальной этиологии, системном хламидиозе и герпетической инфекции (Жуков О.Б., Зубарев А.Р., Мезенцева М.В. и соавт., 2004; Зайкова Э.Ф., Сафонов А.Д., Мирошник О.А.Э, 2003; Путинцев А.Ю., Корсунская И.М., Антонов В.Г. и соавт., 2005).

В онкологии Глутоксим® позволяет уменьшить частоту развития лейкопении и тромбоцитопении при проведении химиотерапии либо сместить глубокую токсичность в область умеренной, а также способствует более быстрому восстановлению содержания лейкоцитов, тромбоцитов и

эритроцитов в периферической крови при химио- и лучевой терапии (Ведерникова Н.В., 2009; Манихас Г.М., Филатова Е.И., Былинская E.H. и соавт., 2008; Смирнов А.И., Кожемякин Л.А., Левашев Ю.Н., 1999). В исследовании отделения химиотерапии НИИ клинической онкологии РОНЦ им.Н.Н.Блохина применение препарата Глутоксим® при проведении химиотерапии по схеме этопозид + цисплатин у больных с морфологически подтвержденным немелкоклеточным раком легкого III6-IV стадии, не получавших ранее химио- и лучевой терапии, позволило снизить частоту развития глубокой нейтропении (3 и 4 степени токсичности по ВОЗ) в 2,5 раза (р = 0,002). (Ведерникова Н.В., 2009).

Таким образом, анализ литературы позволяет заключить, что эффективность средств профилактики осложнений химиотерапевтического лечения определяется их способностью:

5. снижать количество побочных эффектов противоопухолевой терапии (миелосупрессии, иммуносупрессии), коррекция общетоксических эффектов;

6. осуществлять профилактику сопутствующих инфекционных осложнений;

7. не иметь провоцирующего влияния на продолженный рост опухоли;

8. оказывать положительное влияние на качество жизни пациентов. Особую важность представляет собой подбор мер профилактики для

пациентов, ослабленных как самим заболеванием, так и предшествующим хирургическим лечением. В медицинской практике не существует фармакологических препаратов, применение которых позволило бы обеспечить все вышеперечисленные процессы. Ряд исследователей отдает предпочтение иммуномодуляторам различного механизма действия, по мнению других целесообразно использовать, например, колониестимулирующие факторы. Отсутствие устоявшихся взглядов не позволяет отдать предпочтение ни одному из вышеперечисленных методов лечения.

В связи с этим возникает необходимость в проведении научных работ по дальнейшему изучению группы препаратов сопровождения, например, по изучению влияния гемоиммуностимулирующей терапии в качестве сопроводительной терапии у пациентов, оперированных по поводу рака желудка, и оценить влияние данного метода на качество жизни данной группы пациентов. Одним из препаратов, обладающих гемоиммуностимулирующим действием, является Глутоксим®. Он является синтетическим аналогом окисленного глутатиона и играет важную роль в регуляции метаболических процессов в клетках и тканях, что определяет его иммуномодулирующий, гемостимулирующий и токсикомодифицирующий эффекты. Действие препарата на клеточные рецепторы, каналы и системы передачи сигнала крайне разнообразны и в настоящее время активно изучаются, открывая всё новые возможности его применения.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Жукова, Наталья Владимировна

выводы

1. Пациенты с диагнозом рак желудка имеют отягощенный исходный общий статус, особенно это касается больных с диссеминированными формами заболевания, у 39% которых общее состояние по шкале ЕСОО оценивается как 2-3 балла.

2. Применение Глутоксима® в качестве сопроводительной терапии при проведении химиотерапевтического лечения по стандартной схеме цисплатин + 5-фторурацил пациентам, оперированным по поводу рака желудка, позволяет снизить частоту развития глубокой нейтропении в 1,8 раза и общей тромбоцитопении в 1,6 раза по сравнению с контрольной группой, не получающей гемоиммуностимулирующую терапию.

3. При оценке функциональных шкал ЕОЯТС СДЛЗ-СЗО выявлено, что у больных основной группы, в которой химиотерапевтическое лечение было дополнено профилактическим применением препарата Глутоксим®, к 22 дню от начала цикла химиотерапии отмечен достоверно более высокий уровень функциональных показателей: физического функционирования -84,0±2,0%, ролевого функционирования - 86,9±2,1% и социального благополучия - 80,1±2,6%, в отличие от контрольной группы II, в которой уровень аналогичных показателей был ниже, составляя 75,1 ±2,4% (р=0,02), 80,0±2,6% (р=0,04) и 68,1±3,8% (р=0,02) соответственно.

4. Использование модуля С>Ь(3-8Т022 для оценки негематологической токсичности и симптомов заболевания выявило достоверные различия лишь в уровне такого симптома заболевания, как сухость во рту, который значимо отличался на 15 и 22 дни от начала цикла химиотерапии: 19,3±3,1% в группе с использованием гемоиммуностимулирующей терапии и 28,8±3,6% в группе без Глутоксима® соответственно (р=0,03), 13,6±2,3% в группе I и 24,9±3,4% в группе II соответственно (р=0,01). В выраженности остальных симптомов (дисфагия, боль, рефлюкс-симптомы, ограничения в еде) достоверных отличий между группами во всех контрольных точках (с I по IV) не выявлено (р>0,05).

5. В многофакторном анализе с применением модели Кокса на показатель одногодичной выживаемости без прогрессирования у пациентов, оперированных по поводу рака желудка, оказал влияние только один фактор - объем операции (р=0,03); применение Глутоксима® не приводило к ухудшению данного показателя выживаемости (р=0,59).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

При химиотерапевтическом лечении пациентов, оперированных по поводу местнораспространенного рака желудка, в качестве эффективного метода предупреждения гематологических осложнений и улучшения качества жизни целесообразно использовать гемоиммуностимулирующую терапию препаратом «Глутоксим®», так как использование данного метода профилактики приводит к достоверному снижению частоты возникновения постцитостатических осложнений.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Жукова, Наталья Владимировна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Отечественная литература

1. Антонов В.Г., Антушевич А.Е., Бурова Е.Б. и соавторы. Возможный механизм модулирующего влияния препарата Глутоксим на регуляторное действие цитокинов // Цитокины и воспаление.-2005.-№2,- С. 73.

2. Антушевич А.Е., Антонов В.Г., Василенко К.П. и соавторы. Возможный механизм устранения антибиотикорезистентности микобактерий туберкулеза препаратом Глутоксим // Материалы первого всероссийского научного форума «Инновационные технологии медицины XXI века». - 2005.- С. 405-407.

3. Баранова A.B., Хащенко В.А. Социально-психологические факторы оценки качества жизни // III Всероссийский съезд психологов — СПб., 2003,- Т. 1. - С. 93-97.

4. Белоусова А.К. Молекулярно-биологические подходы к терапии опухолей. М.- ВИНИТИ.- 1993 Г.-206 с.

5. Биологические основы противоопухолевой терапии / в кн. Владимирская Е.Б. - М. - 2001. - С. 33-49.

6. Блинов H.H. TNM Классификация злокачественных опухолей. Шестое издание / Перевод и редакция проф. Блинова H.H., опубликован по лицензии, полученной от John Wiley & Sons International Rights, Inc. 16.08.02 r.

7. Богуш T.A., Дудко E.A., Богуш E.A., Кирсанов В.Ю., Антонов В.Г. Глутоксим как ингибитор фенотипа множественной лекарственной резистентности, ассоциированной с экспрессией Pgp // Антибиотики и химиотерапия, 2010, 55, 5-6, с.18-23.

8. Ван де Велде К. Хирургическое и лекарственное лечение операбельного рака желудка: результаты двух рандомизированных исследований Голландской группы по раку желудка // Материалы II

ежегодной Российской онкологической конференции. М., 8-10 декабря 1998 г. М., 1999; 43-44.

9. Василенко К.П., Бурова Е.Б., Антонов В.Г. и соавторы. Окисленный глутатион вызывает активацию рецептора эпидермального фактора роста и МАР-киназ ЕКК1,2 // Цитология.-2006.- Т.48.-№6.-С. 500-506.

Ю.Ведерникова Н.В. Влияние дикарбамина и глутоксима на гематологическую токсичность противоопухолевой химиотерапии. -Дисс. на соиск. уч. ст. канд. мед. наук. - Москва, 2009. — 146 с.

11 .Владимирова И.С., Монахов К.Н. Возможности повышения эффективности комплексной терапии псориаза // Вестник дерматологии и венерологии, 2010, №2, с.58-63

12.Волкова М.А., Ширин А.Д., Османов Д.Ш. и соавторы. Возможности современной терапии острого промиелоцитарного лейкоза // Современная онкология.-2001 г.-т. 3.-№ 2.- С.52-55.

13.Гершанович М.Л., Филов В.А., Акимов М.А., Акимов A.A. Введение в фармакотерапию злокачественных опухолей. - СПб.: Сотис, 1999. - 152 с.

14.Гершанович М.Л. Осложнения при химио- и гормонотерапии злокачественных опухолей. М.: Медицина.-1982. - С224.

15.Горбунова В.А., Бесова Н.С., Бредер В.В. с соавторы. Лекарственное лечение рака желудка и колоректального рака / Под ред. В.А. Горбуновой 2-е изд., испр. и доп. -М.: Литера, 2011. - 98-145.

16.Горбунова В.А., Бредер В.В. Качество жизни онкологических больных // IV Ежегодная Российская онкологическая конференция. — Москва, 21-23 ноября 2000. - С. 125-127.

17.ГорбуноваВ.А., Маренич А.Ф., МиндраН.В., Зубрихина Г.Н. Изучение гемостимулирующих свойств препарата глутоксим у больных НМРЛ, получающих цитостатическую химиотерапию // Тезисы докладов X национального конгресса «Человек и лекарство».-Москва.-2003.-стр.-489.

18.Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2007г. // Вестник РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН. - 2009. - Т.20. - № 3 (прил. 1). - С. 8 - 17, 91 -100.

19. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2009 г. // Вестник РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН. - 2011. - Т.22. - № 3 (прил. 1). - С. 9 - 19, 93 - 107.

20.Жуков О.Б., Зубарев А.Р., Мезенцева М.В. и соавторы. Современные аспекты иммуномодулирующей терапии у больных с рецидивирующими инфекциями, передаваемыми половым путем, и антибиотикорезистентным бактериальным простатитом // «Врачебное сословие».- 2004.- №5-6.- С. 51-56.

21.3айкова Э.Ф., Сафонов А.Д., Мирошник O.A. Использование глутоксима в комплексной терапии генитального герпеса // International Journal on Immunoreabilitation (Физиология и патология иммунной системы): Материалы I Всероссийской конф. «Физиология иммунной системы» и I Всероссийской конф. по иммунотерапии. — 2003. - Т.5.-№ 2.-С. 287.

22.3амотаев Ю.Н., Косов В.А. Качество жизни после аортокоронарного шунтирования // Клиническая медицина. - 1997. - Т. 75. - № 12.-С. 3335.

23.Ионова Т.И., Новик A.A., Сухонос Ю.А. Качество жизни онкологических больных // Вопросы онкологии. - 1998. - Т. 44. - № 6. -С. 749-752.

24.Кожемякин Л.А., Балазовский М.Б. Глутамед (МФ) - метаболический иммуномодулятор и гемопоэтический фактор // Российский национальный конгресс "Человек и лекарство". - М.-1996.-С. 576.

25.Кожемякин Л.А., Кетлинская О.С, Романова СЮ. Новые возможности в терапии вирусных гепатитов // Лечащий врач.- 2001.- № 1.- С. 34-35.

26.Кондратьев В.Б. Осложнения химиотерапии рака ободочной кишки и методы их лечения // Практическая онкология. - 2000, №1 (Март) С. 31 -36

27.Копнин Б.П. Основные свойства неопластической клетки и базовые механизмы их возникновения // В кн.: Канцерогенез под ред. Заридзе Д.Г., М,- Медицина.- 2004 г.-С. 86-102.

28.Корсунская И.М., Невозинская 3., Захарова А.Б. и соавторы. Опыт терапии красного плоского лишая препаратом Глутоксим // Российский журнал кожных и венерических болезней 2008; 1; 44-46.

29.Корсунская И.М., Резникова М.М., Путинцев А.Ю и соавторы. Опыт применения препарата Глутоксим в дерматологии // Лечащий врач.-2003,-№4.-С. 78-79

30.Куничан А.Д., Соколова Г.Б., Перельман М.И. Влияние Глутоксима на рост лекарственно-резистентных микобактерий туберкулеза при его сочетании с противотуберкулезными препаратами второго ряда в культуре легочной ткани мышей // «Антибиотики и химиотерапия».-2002.-№47.-6.-С. 18-21.

31 .Куприянова И.Е., Семке В.Я. Качество жизни и психическое здоровье. - Томск: Изд-во «РАСКО», 2004- 121с.

32.Манихас Г.М., Филатова Е.И., Былинская E.H. и соавторы. Применение препарата глутоксима при сочетанной лучевой терапии местнораспространенного рака шейки матки // Российский онкологический журнал. - 2008. - №1. - С. 23 - 28.

33.Медицинская диссертация / под ред. акад. РАМН, проф. И.Н. Денисова. 3-е изд., перераб. И доп. - М.: ГЭОТАР-Медиа. - 2009, 416 с.

34.Мерабишвили В.М. Выживаемость онкологических больных. - СПб.: ООО «Фирма КОСТА», 2006. - 440 с.

35.Мерабишвили В.М. Выживаемость онкологических больных. Выпуск второй. Часть 1 / Под редакцией проф. Ю.А. Щербука. - СПб.: «КОСТА», 2011.-332 с.

36.Мерабишвили В.М. Онкологическая статистика (традиционные методы, новые информационные технологии): Руководство для врачей. Часть I. - СПб.: «Издательско-полиграфическая компания «КОСТА», 2011.-224 с.

37.Мерабишвили В.М. Онкологическая статистика (традиционные методы, новые информационные технологии): Руководство для врачей. Часть II. - СПб.: «Издательско-полиграфическая компания «КОСТА», 2011.-248 с.

38.Мерабишвили В.М., Щербук Ю.А. Онкологическая служба в Санкт-Петербурге и районах города в 2009 году. Ежегодник Популяционного ракового регистра (№16). ООО «А-ВИР», ООО «ИПК «КОСТА», Санкт-Петербург, 2010. - 31-35, 67 с.

39.Можокина Г.Н., Елистратова H.A., Михайлова Л.П. и соавторы. Влияние Глутоксима на формирование и течение туберкулезного воспаления у экспериментальных животных // «Цитокины и воспаление».-т.1.-№4:- 2002.

40.Новик A.A., Абдулкадыров K.M., Янов Ю.К. Современные подходы к исследованию качества жизни в онкологии и гематологии // Проблемы гематологии и переливания крови. — 1999. — № 2. -С. 45-51.

41.Новик A.A., Ионова Т.И., Кайнд П.Н. Концепция исследования качества жизни в медицине. СПб.: ЭЛБИ. - 1999. - 140 с.

42.Новик A.A., Матвеев С.А., Ионова Т.И. и соавторы. Оценка качества жизни больного в медицине // Клиническая медицина. - 2000. — № 2. -С. 10-13.

43.Новик A.A., Ионова Т.И. Руководство по исследованию качества жизни в медицине. - СПб.: Издательский дом «Нева»; М.; «ОЛМА-ПРЕСС Звездный мир», 2002.- 320 с.

44.Новик A.A., Ионова Т.И. Руководство по исследованию качества жизни в медицине. 2-е издание / Под ред. акад. РАМН Ю.Л. Шевченко.-М.:ЗАО «ОЛМА Медиа Групп», 2007. - 320 с.

45.Новик А.А.,. Ионова Т.И Качество жизни - квинтэссенция парадигмы паллиативной помощи в онкологии // Паллиативная медицина и реабилитация. - 2002. - № 1. - С. 9-15.,

46.Новиков А.И., Кононов А.В., Охлопков В.А. и соавторы. Эффективность глутоксима в комплексной терапии больных каплевидной формой псориаза // Российский журнал кожных и венерических болезней. № 1.- 2003.-С. 38-41.

47.Гершанович M.JI. Осложнения при химио- и гормонотерапии злокачественных опухолей. М.: Медицина.-1982. - С224.

48.Переводчикова Н.И. Обеспечение качества жизни больных в процессе противоопухолевой химиотерапии // Терапевтический архив. - 1996. -№ 10.-С. 37-41.

49.Перельман М.И., Отс О.Н., Агкацев Т.В. Хирургическое лечение туберкулеза легких при устойчивости микобактерий к химиопрепаратам // Consilium Medicum, 2011, 3, с. 5-10.

50.Письменная Е.В., Силина Л.В., Филиппенко Н.Г., Письменный Л.Л., Довгаль В.М. Оценка эффективности применения иммуномодулятора Глутоксима в комплексной терапии детей, страдающих псориазом, с применением метода визуализации многомерных объектов // Клиническая дерматология и венерология, 2008, 4, с.79-84.

51.Полищук Т.В. Оценка качества жизни как критерий эффективности комбинированного лечения больных немелкоклеточным раком легкого III стадии. - Дисс. на соиск. уч. ст. канд. мед. наук. - Томск, 2008. - 151 с.

52.Птушкин В.В. Совершенствование методов поддерживающей терапии при проведении цитостатического лечения // Современная онкология.-2002.-Т.4.-№2.

53.Путинцев А.Ю., Корсунская И.М., Антонов В.Г. и соавторы. Опыт применения Глутоксима в лечении хламидиоза // Врачебное сословие.-2005,- № 7.- С.28-30.

54.Райхлин Н.Т., Небольсин В.Е., Желтухина Г.А. и соавторы. Дифференцировка клеток меланомы человека под действием препарата дикарбамин (ультраструктурное исследование) // Вопросы онкологии.-2003 г.-т. 49.- №3.-С. 351-357.

55.Рудик A.A., Вавринчук С.А., Никонов E.JT. Сравнительная оценка качества жизни больных после различных видов оперативного лечения по поводу осложненной дуоденальной язвы // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2004. - № З.-С. 54-57.

56.Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний / Под ред. Н.И. Переводчиковой. - 2-е изд., доп. - М.: Практическая медицина, 2005. -704 с.

57.Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний / Под ред. Н.И. Переводчиковой. 3-е изд., испр. - М.: Практическая медицина, 2013. -512с.

58.Сафонов А.Д., Руденко С.А., Конвай В.Д. и соавторы. Терапевтическая, эффективность препарата «Глутоксим» при лечении вирусных гепатитов // Омский научный вестник.- 2002.- выпуск 18.

59.Синицын М.В., Богадельникова И.В., Перельман М.И. Глутоксим -Юлет во фтизиатрии (опыт применения при лечении туберкулеза) // Туберкулёз и болезни лёгких, 2010, 11; 3-9.

60.Смирнов А.И., Кожемякин JT.A., Левашев Ю.Н., Орлов C.B. Серусодержащие олигопептиды в лечении больных немелкоклеточным раком легких // Третья ежегодная российская онкологическая конференция. Санкт-Петербург, 1999, 140-141.

61.Соколова Г.Б., Синицин М.В., Кожемякин Л.А. и соавторы. Глутоксим в комплексной терапии туберкулеза.// «Антибиотики и химиотерапия».- 2002.- №47.-2,- С. 20-23

62.Суворова К.Н., Корсунская И.М., Путинцев А.Ю. Некоторые особенности комплексной терапии тяжелых форм псориаза //

Российский журнал кожных и венерических болезней.- 2002.-№ 6.- С. 31-32.

бЗ.Утешев Д.Б., Коростелев С. А., Сторожаков Г.И. и соавторы. Ретиноевая кислота как фактор дифференцировки клеток гемопоэза// Современная онкология.-2001 г.-т. 3.-№2.- С. 48-51.

64.Чиссов В.И., Дарьялова СЛ., Алексеев Б.Я. Избранные лекции по клинической онкологии. М.: Медицина, 2000. - 735 с.

65.Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2009 году (заболеваемость и смертность). ФГУ «МНИОИ им. П.А. Герцена Минздравсоцразвития России», 2011. 4-5, 13-15, 130-137.

66.Шевченко Ю.Л. Современные подходы к исследованию качества жизни в здравоохранении. Вестн. Межнац. Центра исследования качества жизни. 2003; 1-2: 6-16.

Зарубежная литература

67.Aaronson N. К., Ahmedzai S., Bergman В. et al. The European Organization for Reaserch and Treatment of Cancer QLQ-C30: A quality of life instrument for use in international: Clinical trials in oncology // Nat. Cancer Inst. - 1993. -Vol. 85. - N 5. - P . 365-375.

68.Aaronson N.K., Cull A., Kaasa S., Sprangers M. The European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) modular approach to quality of life assessment in oncology // Int. J. Ment. Healt. - 1994. - N23. -P. 75-96.

69.Aaronson N.K., Meyerowitz B.E., M. Bard et al. Quality of life research in oncology. Past achievements and future priorities. // Cancer (Philad.). -1991. -Vol. 67. -N 3. - P . 839-843.

70.Bartman B.A., Rosen M.J., Bradham D.D. et al. Relationship between health status and utility measures in older claudicants // Quality of life Research. -1998.-Vol.7.-P. 67-73.

71 .Bittoni A., Maccaroni E., Scartozzi M. et al. Chemotherapy for locally advanced and metastatic gastric cancer: state of the art and future perspectives // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. - 2010. - Vol. 14, № 4. - P. 309-314.

72.Brennan J.P., Miller J.I., Fuller W. et al.- The utility of N,N-biothinyl glutathione disulfide in the study of protein S-glutathiolation // Mol Cell Proteomics.-2006.- Vol.5(2).-P. 215-225.

73.Cascinu S., Labianca R., Barone C. et al. Adjuvant treatment of high-risk, radically resected gastric cancer patients with 5-fluorouracil, leucovorin, cisplatin, and epidoxorubicin in a randomized controlled trial // J Natl Cancer Inst. 2007; 99 (8): 601-7.

74.Cella D.F. Measuring quality of life in palliative care // Semminars in Oncology. - 1995. - Vol. 22. - N 2. - Suppl. 3. - P. 73- 81.

75.Cella D.F. Quality of life outcomes: measurement and validation // Oncology.-1996.-Vol. 1 l.-P. 233—246.

76.Cella D.F. Quality of life: The concept // Journal of Palliative Care. - 1992. -Vol. 8.-N.3.-P. 8-13.

77.Coates A. Quality of life and supportive care // Support Care Cancer. - 1997. -Vol. 5. - P . 435-438

78.Choi S.H., Kang H.K., Im E.O. et al. Inhibition of cell growth and telomerase activity of breast cancer cells in vitro by retinoic acids // Int. J. 0ncol.-2000.- Vol. 17.-P. 971-976.

79.Coates A.S.. Porzsolt F., Osoba D. Quality of life in oncology practice: prognostic value of EORTC QLQC30 scores in patients with adwanced malignancy // Eur. J. Cancer. - 1997. - Vol. 33. - P. 1025 - 1030.

80.Cunningham D., Allum W.H., Stenning S.P. et al. Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer // NEJM. 2006; 355 (1): 11-20.

81.Curbow B., Bowie J.V., Martin A.C. et al. Quality of life in cancer chemotherapy randomized trials // Quality oflife Research. - 1997. - Vol: 6.-P. 684.

82.Cuschieri A., Weeden S., Fielding J. et al. Patient survival after D1 and D2 resections for gastric cancer: long-term results of the MRC randomized surgical trial. Surgical Co-operative Group // Br J Cancer. 1999; 79 (9-10): 1522-30.

83.Dikken J.L., Jansen E.P., Cats A. et al. Impact of the extent of surgery and postoperative chemoradiotherapy on recurrence patterns in gastric cancer // J Clin Oncol. 2010; 28 (14): 2430-6.

84.Earlam S., Glover C., Fordy C. et al. Relation between tumor size, quality of life and survival in patients with colorectal liver metastases // J. Clin. Oncol. - 1996.-N 14.-P. 171-175.

85.Filomeni G., Aquilano K., Civitareale P. et al. Activation of c-Jun-N-terminal kinase is required for apoptosis triggered by glutathione disulfide in neuroblastoma cells // Free Radical Biology & Medicine.- 2005. - Vol.39.-P.345-354.

86.Fujisaki S., Takashina M., Tomita R. et al. Improvements in quality of life and survival of patients with T4 gastric cancer which invaded organs after multivisceral resections through the extension of palliative gastrectomy and post-operative chemotherapy // Gan To Kagaku Ryoho. - 2006. - Vol. 33, № 12.-P. 1881-1884.

87.Jain V.K., Cunningham D., Chau I. Preoperative and postoperative chemotherapy for gastric cancer // Surg Oncol Clin N Am. 2012; 21(1): 99112.

88.Jones J.M., Qin R., Bardia A., Linquist B., Wolf S., Loprinzi C.L. Antiemetics for chemotherapy-induced nausea and vomiting occurring despite prophylactic antiemetic therapy // J Palliat Med. 2011 Jul; 14 (7): 810-4.

89.1-Iartgrink H.H., van de Velde C.J., Putter H. et al. Neo-adjuvant chemotherapy for operable gastric cancer: long term results of the Dutch randomised FAMTX trial // Eur J Surg Oncol. 2004; 30 (6): 643-9.

90.Harvey J.C, Pisch J., Rubin E., Beattie E.J. Choise of prosedure for surgical treatment of non-small cell lung cancer // Semin.Surg.Oncol. - 1993. - v. 9, -№.2. - P. 92-98.

91 .Hesketh P.J., Gralla R.J., Webb R.T. et al. Randomized phase II study of the neurokinin 1 receptor antagonist CJ 11,974 in the control of cisplatin induced emesis // J.Clin.Oncol. 1999; 17: 338_343.

92.Higginson I.J. Evedence-based palliative care? // European Journal of Palliative Care. - 1996. - Vol. 6. - N. 6. - P. 188- 193.

93.Higginson I.J. Evedence based palliative care // B. M. J. - 1999.-Vol. 319.-P. 462-463.

94.Humphreys J.M., Rugman F.P., Davies J.M. et al. Effects of recombinant human granulocyte colony-stimulating factor on neutrophil function in vitro and in vivo following chemotherapy and autologous bone marrow transplantation //J. Clin. Lab. Immunol.-1991 .-Vol.34.-№ 2.-p.55-61.

95.KaplowitzN., Aw T.Y., Simon F.R., Stolz A. Drug-induced hepatotoxicity // Ann Intern Med. 1986 Jun; 104 (6): 826-39.

96.Karnofski D.A., Burchenal I. H. // Evaluation of Chemotherapeutic Agents / Ed. C. M. Maclead. - Columbia, USA, 1947. - P. 67-82.

97.King P.D., Perry M.C.. Hepatotoxicity of chemotherapy // Oncologist. 2001; 6(2): 162-76.

98.Kreutz M., Andreesen R. Induction of human monocyte to macrophage maturation in vitro by 1,25-dihydroxyvitamin D3 // Blood.-1990.-vol.76.-P.2457-2461.

99.Kris M.G., Hesketh P.J., Somerfield M.R., et al. American Society of Clinical Oncology Guideline for antiemetics in oncology: Update 2006 // Journal of Clinical Oncology, 2006; 24 (18), 2932-2947.

100. Loprenzi C.L., Laurie JA., Wieand U.S. et al. Prospective evaluation of prognostic variables from patient-completed questionnaires // J. Clin. Oncol. 1994. Vol. 12. P. 601-607.

101. Lu S.C. Regulation of hepatic glutathione synthesis: current concepts and controversies//FASEB J. 1999 Jul;13(10):l 169-83.

102. Lu S.C. Regulation of glutathione synthesis // Mol Aspects Med. 2009 Feb-Apr; 30(1-2): 42-59.

103. MacDonald J.S. Chemoradiotherapy aflter surgery compared with surgery alone for adenocarcinotna of the stomach or gastrooesophageal junction / J. S. MacDonald // N. Eng.J. Med. - 2001. - Vol. 345. - P. 725730.

104. Mari E., Floriani I., Tinazzi A. et al. Efficacy of adjuvant chemotherapy after curative resection for gastric cancer: a meta-analysis of published randomised trials // Ann Oncol. 2000; 11 (7): 837-43.

105. Markham A., Bryson H.M. Epoetin alfa. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic use in nonrenal application // Drugs. - 1995. Vol. 42, #2. - P. 232-254.

106. Marks P., Richon V., Breslow R. et al. Histone deacetylase inhibitors as new cancer drags // Curr. Opin. Oncol.-2001.-Vol. 13.- P. 477-483.

107. Maruyama K., Okabayashi K., Kinoshita T. Progress in gastric cancer surgery in Japan and its limits of radicality // World J Surg 1987; 11:418— 425.

108. Meister A. Glutathione metabolism and its selective modification. // J Biol. Chem. - 1988.-Vol.263.-P. 17205-17208.

109. Monneret C. Histone deacetylase inhibitors// Europ. J. Med. Chem.-2005.-vol.40.-P. 1-13.

110. Msika S., Tazi M.A., Benhamiche A.M. et al. Population-based study of diagnosis, treatment and prognosis of gastric cancer // Br J Surg. 1997; 84(10): 1474-8.

111. Motsch C., Begall K. Quality of life following therapy of advanced pharyngeal carcinomas - radical surgery versus radiotherapy // Quality of Life Research. - 1997. - Vol. 6. - N 7. - P. 692.

112. Navari R.M. Pathogenesis-based treatment of chemotherapy - induced nausea and vomiting - Two new agents // J Support Oncol 2003; 1: 89-103.

113. Noble M., Mayer-Proschel M., Proschel C. Redox regulation of precursor cell function: insights and paradoxes// Antioxid. Redox Signal.-2005.-Vol.7(ll-12).-pp.l456-1467.

114. Novik A. A., Ionova T.I., Bisaga G.N. et al. Quality of life improvement in patients with multiple sclerosis after autologous peripheral stem cell transplantation // Blood. - 2001. - Vol. 98. - N 11. - Part 11. - P. 396-399.

115. Osoba D. Current applications to health-related quality of life assessment in oncology // Supp. Care of Cancer.- 1997. - 5: P. 100-104.

116. Passik SD, Kirsh KL, Rosenfeld B, McDonald MV, Theobald DE. The changeable nature of patients' fears regarding chemotherapy: implications for palliative care // J Pain Symptom Manage. 2001 Feb; 21 (2): 113-20.

117. Pompella A., Corti A., Paolicchi A. et al. Gamma-glutamiltransferase, redox regulation and cancer drug resistance // Curr. Opin. Pharmacol.-2007.-Vol.7(4).-P. 360-366.

118. Pyrhonen S., Kuitunen T., Nyandoto P., Kouri M. Randomised comparison of fluorouracil, epidoxorubicin and methotrexate (FEMTX) plus supportive care with supportive care alone in patients with non-resectable gastric cancer//Br J Cancer. 1995; 71(3): 587-91.

119. Rapoport B.L., Jordan K., Boice J.A., Taylor A., Brown C., Hardwick J.S., Carides A., Webb T., Schmoll II.J. Aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting associated with a broad range of moderately emetogenic chemotherapies and tumor types: a randomized, double-blind study // Support Care Cancer. 2010 Apr; 18 (4): 423-31.

120. Roth A.D., Allal A.S., Brundler M.A. et al. Neoadjuvant radiochemotherapy for locally advanced gastric cancer: a phase I-II study // Ann Oncol. 2003; 14(1): 110-5.

121. Sagar P., Lewis W., Holdsworth P.J. Quality of life after restorative proctocolectomy with a pelvic ideal reservoir compares favorably with that of patients with medically treated colitis // Dis. Colon Rectum. - 1993. - Vol. 35. - P. 584-592.

122. Saito R., Takano Y., Kamiya H. Roles of substance P an NK1 receptor in brain stem in the development of emesis // J Pharmacol Sci 2003; 91: 8794.

123. Sakuramoto S., Sasako M., Yamaguchi T. et al; ACTS-GC Group. Adjuvant chemotherapy for gastric cancer with S-l, an oral fluoropyrimidine // N Engl J Med. 2007; 357 (18): 1810-1820.

124. Siegel R/, Naishadham D/, Jemal A. Cancer statistics, 2012 // CA Cancer J Clin. 2012;62(1): 10-29.

125. Slevin M.L., Plant H., Lynch D. et al. Who should measure quality of life, the doctor or the patient? //Brit. J. Cancer.-1988.-Vol. 57.—P. 109-112.

126. Smith J., Ladi E., Mayer-Proschel M. et al. Redox state is a central modulator of a balance between self-renewal and differentiation in a dividing glial precursor cell // Proc. Nat. Acad. Sci USA.-2000.-Vol.97(18).-P. 10032-10037.

127. Spilker B. Quality of Life Pharmacoeconomics in Clinical Trials.—2nd edition // Lippincott-Raven. - 1996. - 243p.

128. Sprangers M.A., Cull A., Bjordal K., Groenvold M., Aaronson N.K.. The European Organization for Reaserch and Treatment of Cancer approach to quality of life assessment: guidelines for developing questionnaire modules // Quality of Life Reaserch. - 1993. - Vol. 2. - P. 287-295.

129. Sprangers M.A., Cull A., Groenvold M., Bjordal K., Blazeby J., Aaronson N.K. The European Organization for Research and Treatment of Cancer

approach to developing questionnaire modules: an update and overview // Qual Life Res. 1998 May;7(4):291-300.

130. Steinstraesser L., Kraneburg U., Jacobsen F., Al-Benna S. Host defense peptides and their antimicrobial-immunomodulatory duality // Immunobiology, 2010.

131. Sugarbaker P.H., Barofsky 1., Rosenberg S.A. Gianola F.J. Quality of life assessment of patient in exstremity sarcoma clinical trials // Surgery. - 1982. -P. 13-23.

132. Thullberg M., Bartkova J., Khan S. et al. Distinct versus redundant properties among members of the INK4 family of cyclin-dependent kinase inhibitors // FEBS Lett.-2000.-Vol. 470.- P. 161-166.

133. Townsend D.M., Pazoles C.J., Tew K.D. NOV-002, a mimetic of glutathione disulfide // Expert Opin. Investig. Drugs.-2008.-Vol. 17 (7). -P.1075-1083.

134. Townsend D.M., He L., Hutchens S. et al. NOV-002, a glutathione disulfide mimetic, as a modulator of cellular redox balance // Cancer Res -2008. -Vol.68: P.2870-2877.

135. Ychou M., Boige V., Pignon J.P. et al. Perioperative chemotherapy compared with surgery alone for resectable gastroesophageal adenocarcinoma: an FNCLCC and FFCD multicenter phase III trial // J Clin Oncol. 2011; 29(13): 1715-21.

136. World Health Organization. Basic Documents. - 26 Ed. - Geneva. - 1976. -P. 1.26 Ed. - Geneva. - 1976. - P. 1.

137. Zhang X.F., Huang C.M., Lu H.S. et al. Surgical treatment and prognosis of gastric cancer in 2 613 patients // World J. Gastroenterol. - 2004. - № 10. - P. 3405-3408.