ПОИСК ПУТЕЙ ПОВЫШЕНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ ХИМИОТЕРАПИИ РАКА ЖЕЛУДКА ЗА СЧЕТ ИНДИВИДУАЛИЗАЦИИ ЛЕЧЕНИЯ НА ОСНОВЕ МОЛЕКУЛЯРНЫХ МАРКЕРОВ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат медицинских наук Волков, Никита Михайлович

• Волков, Никита Михайлович
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Волков, Никита Михайлович

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ И ТЕРМИНОВ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Современная химиотерапия диссеминированного рака желудка.

Возможности и перспективы таргетных препаратов при диссеминированном раке желудка.

Молекулярные маркеры чувствительности и резистентности к цитостатикам.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

Исследуемая популяция больных диссеминированным раком желудка.

Характеристика группы больных диссеминированным раком желудка, включенных в анализ молекулярных маркеров.

Выделение РНК из парафиновых блоков.

Проведение реакции обратной транскрипции.

Выделение ДНК из парафиновых блоков.

ПЦР в режиме реального времени.

Исследование амплификации гена ТОР2А.

Определение мутации 5382тэС гена ВЯСА1.

Статистический анализ данных.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

Эффективность и токсичность лечения больных диссеминированным раком желудка.

Анализ зависимости эффективности лечения больных диссеминированным раком желудка от клинических факторов.

Анализ частоты мутаций гена ВЯСА1 у больных диссеминированным раком желудка.

Анализ экспрессии мРНК генов ТБ, ОРЭ, Е11СС1, ВЯСА1 и ТОР2А у больных диссеминированным раком желудка.

Анализ влияния экспрессии маркеров мРНК ТБ, ЭРО, ЕГ1СС1, В11СА1 и ТОР2А на эффективность химиотерапии больных диссеминированным раком желудка.

Анализ амплификации гена ТОР2А.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ПОИСК ПУТЕЙ ПОВЫШЕНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ ХИМИОТЕРАПИИ РАКА ЖЕЛУДКА ЗА СЧЕТ ИНДИВИДУАЛИЗАЦИИ ЛЕЧЕНИЯ НА ОСНОВЕ МОЛЕКУЛЯРНЫХ МАРКЕРОВ»

Актуальность проблемы

Рак желудка по заболеваемости и смертности занимает одно из первых мест среди злокачественных новообразований в России [5]. Среди впервые выявленных случаев рака желудка в 2007 году 42.3% больных уже имели IV стадию заболевания, т.е. относились к той категории больных, которая подлежит лекарственному лечению. Одногодичная летальность составила 56%

VI \

Химиотерапия является методом выбора для больных неоперабельным раком желудка, что доказано рядом клинических исследований [6]. Однако, несмотря на появление в арсенале химиотерапевтов все новых и новых препаратов, результаты лечения этой патологии остаются более чем скромными, а «золотой стандарт» химиотерапии отсутствует [6, 18]. Кроме того, токсичность является значимым ограничением, вынуждающим онкологов балансировать в своем выборе тактики между ожидаемой эффективностью и осложнениями лечения.

Рекомендован к применению ряд комбинаций, обладающих эквивалентной эффективностью и несколько различными профилями токсичности. Так, Национальный Раковый Институт США предлагает в качестве стандартных режимов химиотерапии следующие комбинации [8]: CF (цисплатин + 5-фторурацил) ELF (этопозид + лейковорин + 5-фторурацил) ECF (эпирубицин + цисплатин + 5-фторурацил) FAMTX (метотрексат + 5-фторурацил + доксорубицин) На сегодняшний день в Европе наиболее часто применяются режимы CF и ECF [4, 9]. Также заслуживает внимания режим DCF, включающий в себя доцетаксел в комбинации с цисплатином и фторурацилом [1], который в исследовании III фазы оказался более эффективным по сравнению со стандартным режимом CF [84]. Однако, в связи с высокой токсичностью этой комбинации применение ее в качестве стандарта химиотерапии рака желудка оспаривается рядом исследователей.

Выбор оптимального режима химиотерапии на сегодняшний день основывается на предпочтениях клиники, общем состоянии и показателях лабораторных анализов пациента. Подобный эмпирический подход в некоторых случаях позволяет избежать выраженной токсичности, но не повышает ожидаемую эффективность лечения.

Одним из путей улучшения результатов терапии больных является индивидуализация лечения» на основании прогностических молекулярных факторов эффективности цитостатиков. Этот подход базируется на прогнозировании чувствительности опухоли к тем или иным препаратам у каждого пациента и выборе наиболее эффективных из них [26, 101].

Для опухолей желудка единственным маркером, для которого доказана клиническая значимость, является HER2/neu. Исследование III фазы ToGA показало достоверное преимущество лечения трастузумабом в комбинации со стандартной химиотерапией у больных с амплификацией этого онкогена в частоте объективных эффектов и медиане выживаемости по сравнению со стандартной химиотерапией [16]. На основании этого исследования добавление трастузумаба к химиотерапии первой линии при HER2/пeu-позитивных опухолях стало стандартным подходом для рака желудка.

Значительно более сложным представляется поиск маркеров эффективности стандартных цитостатиков. Это обусловлено комплексностью механизмов реализации их эффекта, включающих пути метаболизма препаратов в организме, в том числе и в опухолевых клетках, трансмембранный транспорт цитостатиков, взаимодействие препаратов с мишенью, механизмы апоптоза и репарации, запускаемые в клетке [101]. Кроме того затруднена оценка значимости маркеров в клинике в связи с тем, что применение монохимиотерапии при раке желудка на сегодняшний день считается целесообразным лишь в определенных клинических ситуациях (у ослабленных больных, при наличии сопутствующей патологии), тогда как чаще всего проводится полихимиотерапия, и оценить вклад отдельных цитостатиков в эффективность лечения не всегда удается.

Основу стандартных режимов химиотерапии рака желудка составляют препараты платины и фторпиримидины. В связи с этим наибольшее внимание в фармакогенетических исследованиях уделяется маркерам эффективности именно этих препаратов. Показана предиктивная значимость некоторых молекулярных маркеров при раке желудка, таких как ТЭ, ТР, БРО, ER.CC!, вАОВ45А, р53, ОРЯТ, вБТР и др. [108].,

Однако, данные, полученные в различных исследованиях экспрессии молекулярных маркеров чувствительности к цитостатикам при раке желудка, зачастую противоречивы, что обусловлено, прежде всего, их относительной предиктивной значимостью. Для внедрения индивидуального подхода к выбору терапии в клиническую практику необходимо расширение спектра предиктивных маркеров и поиск более значимых факторов.

До последнего времени роль антрациклинов в схемах химиотерапии, применяемых при раке желудка, остается предметом дискуссий. Выявление факторов, определяющих эффективность этой группы цитостатиков, позволило бы определить их место в химиотерапии этой патологии и дифференцированно подходить к назначению в схемах лечения.

Среди предполагаемых молекулярных факторов чувствительности к антрациклинам - экспрессия гена топоизомеразы-2-альфа (ТОР2А), являющейся мишенью для этих препаратов. Значимость этого маркера активно исследуется при раке молочной железы [20, 90]. При опухолях желудка таких данных на настоящий момент в доступной литературе не обнаружено.

В исследованиях при раке легкого, яичников и молочной железы показана предиктивная значимость для терапии препаратами платины и антрациклинами экспрессии гена ВЫСА1, одного из ключевых участников репарации повреждений ДНК. Низкая экспрессия этого гена характерна для опухолей, чувствительных к указанным цитостатикам [99, 117]. По данным некоторых исследований рак молочной железы, ассоциированный с мутацией в гене ВЫСА1, проявляет высокую чувствительность к препаратам платины и, отчасти, антрациклинам [24]. Кроме того, носительство мутаций этого гена, известное как причина наследственного рака молочной железы и яичников, по данным некоторых исследований повышает в том числе и риск рака желудка, как у женщин, так и у мужчин [40]. Последнее позволяет предположить значимость этих мутаций в генезе отдельных случаев' опухолей данной локализации.

Цель исследования Целью настоящей работы является повышение эффективности химиотерапии диссеминированного рака желудка за счет индивидуального выбора наиболее эффективных режимов химиотерапии на основании идентификации молекулярных маркеров чувствительности и резистентности к цитостатикам.

Задачи исследования:

1. Оценить уровни экспрессии мРНК генов ТБ, БРБ, ER.CC!, ВЯСА1 и ТОР2А в опухолевой ткани больных диссеминированным раком желудка.

2. Оценить частоту носительства мутации ВЯСА1 5382тзС среди больных диссеминированным раком желудка.

3. Оценить частоту амплификации гена ТОР2А в опухолевых клетках больных диссеминированным раком желудка.

4. Сопоставить эффективность и токсичность стандартных режимов химиотерапии, проводимых в качестве первой линии лечения у больных диссеминированным раком желудка.

5. Оценить влияние экспрессии молекулярных маркеров в опухоли больных диссеминированным раком желудка на эффективность химиотерапии дублетами препаратов платины и фторпиримидинов и триплетами с включением антрациклиновых антибиотиков.

Научная новизна полученных результатов

В настоящей работе впервые изучена частота носительства мутации BRCA1 5382insC в группе больных диссеминированным раком желудка и значимость этой мутации в реализации эффекта стандартной химиотерапии. Также впервые изучена экспрессия ТОР2А и BRCA1 в опухолях желудка и показана значимость этих маркеров для прогнозирования эффективности химиотерапии на основе препаратов платины и антрациклинов. Разработан алгоритм выбора химиотерапии первой линии у больных диссеминированным раком желудка на основе молекулярных предиктивных факторов.

Научно-практическая значимость работы.

Внедрение в медицинскую практику индивидуального подбора цитостатических препаратов на основе результатов исследования позволит увеличить эффективность лекарственного лечения диссеминированного рака желудка, а также снизить риск побочных эффектов, вызываемых цитостатиками.

Разработаны для практического применения в онкологических учреждениях методики оценки экспрессии генов в минимальных количествах биологического материала, в частности, в биопсийных препаратах, больных диссеминированным раком желудка при помощи ПЦР в реальном времени.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Носительство мутаций гена BRCA1 5382insC является редким среди опухолей желудка, но играет основную роль в генезе опухоли при наличии наследственной мутации, а также определяет чувствительность опухоли к ДНК-повреждающим цитостатикам.

2. Индивидуализация лечения больных диссеминированным раком желудка на основе определения молекулярно-биологических параметров (экспрессии мРНК генов ВЯСА1 и ТОР2А, носительства мутации ВЫСА1 5382тБС) позволяет оптимизировать выбор терапии и получить максимальный эффект, при этом минимизируя риск тяжелой токсичности.

Апробация работы

Результаты работы были представлены на юбилейной конференции молодых ученых «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины» (22-23 апреля 2010 г., Санкт-Петербург, Россия), Российском конгрессе с международным участием «Молекулярные основы клинической медицины» (6-9 июня 2010 г., Санкт-Петербург, Россия), XIV Российском Онкологическом Конгрессе (23-25 ноября 2010 г., г. Москва, Россия). Работа удостоена почетной грамоты победителя программы «Участник Молодежного Научно-Инновационного конкурса» («У.М.Н.И.К.») и поддержана финансированием в рамках проекта № У-2010-2/10 «Рак» № 12649.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 114 страницах машинописного текста на русском языке и состоит из введения, обзора литературы, глав материалов и методов, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов и выводов. Работа иллюстрирована 19 таблицами и 17 рисунками. Библиографический указатель включает 136 публикаций, в том числе 7 отечественных и 129 зарубежных.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Волков, Никита Михайлович

выводы

1. Рак желудка представляет собой неоднородную группу опухолей, характеризующуюся гетерогенностью экспрессии молекулярно-генетических маркеров (различная экспрессия мРНК генов ЕЯСС1, Т8, БРЭ, ВКСА1 и ТОР2А: высокая экспрессия в 13,7%, 7,8%, 29,4%, 81,1% и 41,3% случаев, низкая экспрессия в 29,4%, 23,5%, 3,9%, 18,8% и 58,6% случаев соответственно; мутации гена ВЯСА1 у 3,6% больных; амплификация гена ТОР2А у 10% больных).

2. Низкий уровень экспрессии мРНК ВЫСА1 определяет группу больных диссеминированным раком желудка с повышенной чувствительностью к химиотерапии в стандартных режимах с частотой объективных эффектов 60% и клинических эффектов 90% против 25,6% (р=0,036) и 51,2 % (р=0,025) при высоком уровне экспрессии соответственно.

3. Экспрессия мРНК ТОР2А имеет достоверную предиктивную значимость у больных диссеминированным раком желудка. Высокий уровень экспрессии маркера определяет группу больных с достоверно более высокой частотой объективных эффектов (41,7% против 5,9%, р=0,019) на фоне химиотерапии с включением антрациклинов.

4. Высокий уровень экспрессии мРНК ОРБ отрицательно влияет на время до прогрессирования больных диссеминированным раком желудка на фоне стандартной химиотерапии (медиана ВДП 4,7 мес. против 5,9 мес., р=0,022), однако, не имеет предиктивного значения для частоты объективных (20,0% против 35,3% и 50,0%, р=0,480) и клинических (53,3% против 55,9% и 100,0%, р=0,448) эффектов.

5. Экспрессия мРНК Т8 и ЕИ-ССЛ не имеет предиктивной значимости при диссеминированном ^ раке желудка. При высоком, среднем и низком уровнях экспрессии этих маркеров частота объективных эффектов составила 0%, 37,1%, 25,0% (р=0,237) и 57,1%, 27,6%, 26,7% (р=0,286), частота клинических эффектов - 50,0%, 51,4% и 75,0% (р-0,349) и 85,7%, 58,6%, 40,0% (р=0,125), медиана времени до прогрессирования - 3,9 мес., 5,8 мес., 6,4 мес. (р=0,679) и 5,8 мес., 6,3 мес., 3,9 мес. (р=0,524) соответственно.

6. Показана высокая чувствительность рака желудка, ассоциированного с мутацией гена ВКСА1, к платиносодержащим комбинациям химиотерапии.

7. Режимы первой линии химиотерапии рака желудка (дублеты препаратов платины и фторпиримидинов, триплеты с включением антрациклинов и триплеты с включением таксанов) не показали достоверных различий в эффективности. Частота объективных эффектов составила 34,4%, 27,8% и 43,9% (р=0,325), частота клинических эффектов 50,0%, 58,3% и 61,0% (р=0,382), медианы времени до прогрессирования 5,8м'ес., 5,7мес. и 5,8мес. (р=0,392) и общей выживаемости 9,8мес., 8,2мес. и 8,8мес. • (р=0,182) соответственно.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Целесообразно включение в комплекс диагностических мероприятий, проводимых при диссеминированном раке желудка, молекулярно-генетического анализа уровней экспрессии генов ТОР2А и BRCA1 в опухолевой ткани, а также определения наличия мутации гена BRCA1 как в крови, так и в опухолевой ткани для выбора потенциально эффективной комбинации химиотерапии первой линии.

Разработан алгоритм выбора лекарственной терапии у больных диссеминированным раком желудка на основе оценки экспрессии ТОР2А и BRCA1 в опухоли, а также наличия наследственной мутации гена BRCA1.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Волков, Никита Михайлович, 2010 год

1. Базин И.С. Лекарственная терапия диссеминированного рака желудка и толстой кишки : Автореф. дис. . докт. мед. наук : 14.00.14. — М, 2010.

2. Базин И. С., Канагавел Д., Насырова Р. Ю. и соавт. Доцетаксел в программах лечения метастатического рака желудка // Вестник РАМН. -2009.-№8.-С. 26-29.

3. Вашакамадзе Л.А., Бутенко А.В., Хомяков В.М. Рак желудка // 'Онкология: национальное руководство / под ред. В.И. Чиссова, М.И. .Давыдова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - С. 677-697.

4. Гарин A.M., Базин И.С., Нариманов М.Н. Обзор возможностей : химиотерапии рака желудка // Русский мед. журнал. — 2001. — Т. 9, № 22. -С. 989-991.

5. Давыдов М. И., • Аксель Е. М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2006 г. / Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. 2009. - Т. 20, № 3 (прил. 1). - 158с.

6. Орлова Р.В. Лекарственное лечение опухолей желудочно-кишечного тракта // Практическая онкология. 2005. - Т. 6, № 1. - С. 33-42.

7. Состояние онкологической помощи населению России в 2007 году / Под ред. В. И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.: 2008. 180с.

8. Gastric Cancer Treatment (PDQ®) // URL: http .7/www. cancer, gov/ cancertopics/pdq/treatment/gastric/HealthProfessional/page9. (last modified 07/08/2010).

9. Ajani J. Evolving chemotherapy for advanced gastric cancer // Oncologist. -2005.-Vol. 10.-P. 49-58.

10. Ajani J., Faust J., Ikeda K. et al. Phase I pharmacokinetic study of S-l plus cisplatin in patients with advanced gastric carcinoma // J. Clin. Oncol. 2005. - Vol. 23, № 28. - P. 6957-6965.

11. Al-Batran S., Jager E., Scholz M. Chemotherapy for advanced gastric cancer // J. Clin. Oncol. 2007. - Vol. 25, № 6. - P. 729-738. ;

12. Anders C., Winer E., Ford J. et al. Poly(ADP-Ribose) Polymerase Inhibition: "Targeted" Therapy for Triple-Negative Breast Cancer // Clin. Cancer Res. -2010.-Vol. 16, № 19.-P. 4702-4710.

13. Becker J., Muller-Tidow C., Serve H. et al. Role of receptor tyrosine kinases in gastric cancer: new targets for a selective therapy // World J. Gastroenterol. -2006. Vol. 12., № 21. - P. 3297-3305.

14. Bittoni A., Maccaroni E., Scartozzi M. et al. Chemotherapy for locally advanced and metastatic gastric cancer: state of the art and future perspectives // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2010. - Vol. 14, № 4. - P. 309-314.

15. Boku N., Chin K., Hosokawa K. et al. Biological markers as a predictor for response and prognosis of unresectable gastric cancer patients treated with 5-fluorouracil and cis-platinum // Clin. Cancer Res. — 1998. Vol. 4, № 6. — P. 1469-1474.

16. Binaschi M., Bigioni M., Cipollone A. et al. Anthracyclines: selected new developments // Curr. Med. Chem. Anticancer Agents. 2001. - Vol. 1, № 2. -P. 113-130.

17. Burgess D., -Doles, J., Zender, L. et al. Topoisomerase levels determine chemotherapy response in vitro and in vivo // Proc. Natl. Acad. Sci: U.S.A. — 2008. Vol. 105, № 26. - P. 9053-9058.

18. Burkitt K., Ljungman M. Compromised Fanconi anemia response due to BRCA1 deficiency in cisplatin-sensitive head and neck cancer cell lines // Cancer Lett.-2007.-Vol. 253, № l.-P. 131-137.

19. Byrski T., Gronwald J., Huzarski T. et al. Pathologic complete response rates in young women with BRCA1-positive breast cancers after neoadjuvant chemotherapy // J. Clin. Oncol. 2010. - Vol. 28, № 3. - P. 375-379.

20. Carey L. Targeted chemotherapy? Platinum in BRCA1-dysfunctional breast cancer//J. Clin. Oncol.-2010.-Vol. 28, № 3.-P. 361-363.

21. Chabner B. Cytotoxic agents in the era of molecular targets and genomics // Oncologist. 2002. - Vol. 7, Suppl. 3. - P. 34-41.

22. Chollet P., Schoffski P., Weigang-Kohler K. et al. Phase II trial with S-l in chemotherapy-naive patients with gastric cancer. A trial performed by the

23. EORTC Early Clinical Studies Group (ECSG) // Eur. J. Cancer. 2003. - Vol. 39, №9.-P. 1264-1270.

24. Cobo M., Isla D., Massuti B. et al. Customizing cisplatin based on quantitative excision repair cross-complementing 1 mRNA expression: a phase III trial in non-small-cell lung cancer // J. Clin. Oncol. 2007. - Vol. 25, № 19. - P. 2747-2754.

25. Coon J., Marcus E., Gupta-Burt S. et al. Amplification and overexpression of topoisomerase Ilalpha predict response to anthracycline-based therapy in locally advanced breast cancer // Clin. Cancer Res. — 2002. — Vol. 8, № 4. P. 1061-1067. j ' J

26. Cunningham D., Humblet Y., Siena S. et al. Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer // N. Engl. J. Med. 2004. - Vol. 351, № 4. - P. 337-345.

27. Dabholkar M., Bostick-Bruton F., Weber C. et al. ERCC1 and ERCC2 expression in malignant tissues from ovarian cancer patients // J. Natl. Cancer Inst.-1992.-Vol. 84, № 19.-P. 1512-1517.

28. Diasio R., Harris B. Clinical pharmacology of 5-fluorouracil // Clin. Pharmacokinet. 1989. - Vol. 16, № 4. - P. 215-237.

29. Eisenhauer E., Therasse P., Bogaerts J. et al. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1) // Eur. J. Cancer. —2009. Vol. 45, № 2. - P. 228-247.

30. Elsaid A., Elkerm Y. Final results of a randomized phase III trial of docetaxel, carboplatin, and 5FU versus epirubicin, cisplatin and 5FU for locally advanced gastric cancer // J. Clin. Oncol. — 2005. — Vol. 23. P. 311s.

31. Findlay M., Cunningham D., Norman A. et al. A phase II study in advanced gastroesophageal cancer using epirubicin and cisplatin in combination with < continuous infusion 5-fluorouracil (ECF) // Ann. Oncol. — 1994. — Vol. 5, № 7. i -P. 609-616.

32. Font A., Taron M., Gago J. et al. BRCA1 mRNA expression and outcome to neoadjuvant cisplatin-based chemotherapy in bladder cancer // Ann. Oncol.2010. Epub ahead of print.

33. Friedenson B. BRCA1 and BRCA2 pathways and the risk of cancers other than breast or ovarian // Med. Gen. Med. 2005. - Vol. 7, № 2. - P. 60.

34. Fujimoto-Ouchi K., Sekiguchi F., Yasuno H. et al. Antitumor activity of trastuzumab in combination with chemotherapy in human gastric cancer xenograft models // Cancer Chemother. Pharmacol. 2007. Vol. 59, № 6. - P. 795-805.

35. Funato T., Kozawa K., Fujimaki S. et al. Increased sensitivity to cisplatin in gastric cancer by antisense inhibition of the her-2/neu (c-erbB-2) gene // Chemotherapy. 2001. - Vol. 47, № 4. - P. 297-303.

36. Gennari A., Sormani M., Pronzato P. et al. HER2 status and efficacy of adjuvant anthracyclines in early breast cancer: a pooled analysis of randomized trials // J. Natl. Cancer Inst. 2008. - Vol. 100, № 1. - P. 14-20.

37. Giaccone G. HERl/EGFR-targeted agents: predicting the future for patients with unpredictable outcomes to therapy // Ann. Oncol. 2005. - Vol. 16, № 4. -P. 538-548.

38. Hirao T., Sawada H., Koyama F. et al. Antisense epidermal growth factor receptor delivered by adenoviral vector blocks tumor growth in human gastric cancer//Cancer Gene Ther.-1999. Vol. 6, № 5. - P. 423-427.

39. Ichikawa W. Prediction of clinical outcome of fluoropyrimidine-based chemotherapy for gastric cancer patients, in terms of the 5-fluorouracil metabolic pathway // Gastric Cancer. 2006. - Vol. 9, № 3. - P. 145-155.

40. Imyanitov E., Moiseyenko V. Molecular-based choice of cancer therapy: realities and expectations // Clin. Chim. Acta. 2007. - Vol. 379, № 1-2. - P. 1-13.

41. Jain R., Duda D., Clark J. et al. Lessons from phase III clinical trials on anti-VEGF therapy for cancer // Nat. Clin. Pract. Oncol. 2006. - Vol. 3, № 1. - P. 24-40.

42. Jasin M. Homologous repair of DNA damage and tumorigenesis: the BRCA connection//Oncogene. 2002. - Vol. 21, № 58. - P. 8981-8993.

43. Jeen Y., Yoon S., Shin S. et al. Phase II trial of epirubicin, cisplatin, oral uracil and tegafiir, and leucovorin in patients with advanced gastric carcinoma // Cancer. 2001. - Vol. 91, № 12. - P. 2288-2293.

44. Kawakami K., Omura K., Kanehira E. et al. Polymorphic tandem repeats in the thymidylate synthase gene is associated with its protein expression in human gastrointestinal cancers // Anticancer Res. 1999. - Vol. 19, № 4B. - P. 32493252.

45. Kawakami K., Watanabe G. Identification and functional analysis of single nucleotide polymorphism in the tandem repeat sequence of thymidylate synthase gene // Cancer Res. 2003. - Vol. 63, № 18. - P. 6004-6007.

46. Keam B., Im S., Han S. et al. Modified FOLFOX-6 chemotherapy in advanced gastric cancer: Results of phase II study and comprehensive analysis of polymorphisms as a predictive and prognostic marker // BMC. Cancer. — 2008. -Vol. 8.-P. 148.

47. Kellner U., Sehested M., Jensen P. et al. Culprit and victim ~ DNA topoisomerase II // Lancet Oncol. 2002. - Vol. 3, № 4. - P. 235-243.

48. Kim J., Ryoo B., Park, Y. H. et al. Prognostic factors for survival of patients with advanced gastric cancer treated with cisplatin-based chemotherapy // Cancer Chemother. Pharmacol. 2008. - Vol. 61, № 2. - P. 301-307.

49. Kim Y., Kim B., Seo J. et al. Epirubicin, cisplatin, oral UFT, and calcium folinate in advanced gastric carcinoma // Oncology (Williston.Park). 1999. — Vol. 13, № 7 Suppl. 3. - P. 64-68.

50. Kono K., Takahashi A., Ichihara F. et al. Impaired antibody-dependent cellular cytotoxicity mediated by herceptin in patients with gastric cancer // Cancer Res. 2002. - Vol. 62, № 20. - P. 5813-5817.

51. Kwon H., Roh M., Oh S. et al. Prognostic value of expression of ERCC1, thymidylate synthase, and glutathione S-transferase PI for 5-fluorouracil/oxaliplatin chemotherapy in advanced gastric cancer // Ann. Oncol. -2007. Vol. 18, №3. - P. 504-509.

52. Lenz H., Leichman C., Danenberg K. et al. Thymidylate synthase mRNA level in adenocarcinoma of the stomach: a predictor for primary tumor response and overall survival // J. Clin. Oncol. 1996. - Vol. 14, № 1. - P. 176-182.

53. Liang Z., Zeng X., Gao J. et al. Analysis of EGFR, HER2, and TOP2A gene status and chromosomal polysomy in gastric adenocarcinoma from Chinese patients // BMC. Cancer. 2008. - Vol.8. - P. 363.

54. Liu H., Li N., Yao L. et al. Prediction of doxorubicin sensitivity in gastric cancers based on a set of novel markers // Oncol. Rep. 2008. - Vol. 20, № 4. -P. 963-969.

55. Longley D., Harkin D., Johnston P. 5-fluorouracil: mechanisms of action and clinical strategies // Nat. Rev. Cancer. 2003. - Vol. 3, № 5. - P. 330-338.

56. Lord R., Brabender J., Gandara D. et al. Low ERCC1 expression correlates with prolonged survival after cisplatin plus gemcitabine chemotherapy in non-small cell lung cancer // Clin. Cancer Res. 2002. - Vol. 8, № 7. - P. 22862291. • • .

57. MacGrogan G., Rudolph P., Mascarel L et al. DNA topoisomerase Ilalpha expression and the response toprimary chemotherapy in breast cancer // Br. J. Cancer. 2003. - Vol. 89, № 4. - P. 666-671.

58. Malet-Martino M., Martino R. Clinical studies of three oral prodrugs of 5-fluorouracil (capecitabine, UFT, S-l): a review // Oncologist. 2002. - Vol.7, №4.-P. 288-323.

59. Mandola M., Stoehlmacher J., Zhang W. et al. A 6 bp polymorphism in the thymidylate synthase gene causes message instability and is associated with decreased intratumoral TS mRNA levels // Pharmacogenetics. 2004. - Vol. 14, №5.-P. 319-327.

60. Martin L., Hamilton T., Schilder R. Platinum resistance: the role of DNA repair pathways // Clin. Cancer Res. 2008. - Vol. 14, № 5. - P. 1291-1295.

61. Martin-Richard M., Munoz M., Albanell J. et al. Serial topoisomerase II expression in primary breast cancer and response to neoadjuvant anthracycline-based chemotherapy // Oncology. 2004. - Vol. 66,№ 5. - P. 388-394.

62. Matsui Y., Inomata M., Tojigamori M. et al. Suppression of tumor growth in human gastric cancer with HER2 overexpression by an anti-HER2 antibody in a murine model // Int. J. Oncol. 2005. - Vol. 27, № 3. - P. 681-685.

63. Milano G., Etienne M., Pierrefite V. et al. Dihydropyrimidine dehydrogenase deficiency and fluorouracil-related toxicity // Br. J. Cancer. — 1999. — Vol. 79, №3-4.-P. 627-630.

64. Mimori K., Nagahara H., Sudo T. et al. The epidermal growth factor receptor gene sequence is highly conserved in primary gastric cancers // J. Surg. Oncol. 2006. - Vol. 93, № 1. - P. 44-46.

65. Moiseyenko V., Protsenko S., Brezhnev N. et al. High sensitivity of BRCA1-associated tumors to cisplatin monotherapy: report of two cases // Cancer Genet. Cytogenet. -2010. Vol. 197, № 1. - P. 91-94.

66. Mueller R., Parkes R., Andrulis I. et al. Amplification of the TOP2A gene does not predict high levels of topoisomerase II alpha protein in human breast tumor samples // Genes Chromosomes. Cancer. 2004. - Vol. 39, № 4. - P. 288-297.

67. Napieralski R., Ott K., Kremer M. et al. Combined GADD45A and thymidine phosphorylase expression levels predict response and survival of neoadjuvant-treated gastric cancer patients // Clin. Cancer Res. 2005. - Vol. 11, № 8. - P. 3025-3031. . '

68. O'Malley F., Chia S., Tu D. et al. Topoisomerase II alpha and responsiveness of breast cancer to adjuvant chemotherapy // J. Natl. Cancer Inst."— 2009. -Vol. 101, №9.-P. 644-650.

69. Oakman C., Moretti E., Galardi F. et al. The role of topoisomerase Ilalpha and HER-2 in predicting sensitivity to anthracyclines in breast cancer patients // Cancer Treat. Rev. 2009. - Vol. 35, № 8. - P. 662-667.

70. Ohtsu A. Current status and future prospects of chemotherapy for metastatic gastric cancer: a review // Gastric Cancer. — 2005. — Vol. 8, № 2. P. 95-102.

71. Oken M., Creech R., Tormey D. et al. Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group// Am. J. Clin. Oncol. — 1982. — Vol. 5, №6.-P. 649-655.

72. Olaussen K., Dunant A., Fouret P. et al. DNA repair by ERCC1 in non-small-cell lung cancer and cisplatin-based adjuvant chemotherapy // N. Engl. J. Med. . -2006.-Vol. 355,№ 10.-P. 983-991.

73. Ougolkov A., Yamashita K., Bilim V. et al. Abnormal expression of E-cadherin, beta-catenin, and c-erbB-2 in advanced gastric cancer: its association . with liver metastasis // Int. J. Colorectal Dis. 2003. - Vol. 18, № 2. - P. 160- -166.

74. Pinto C., Di Fabio F., Siena S. et al. Phase II study of cetuximab in combination with FOLFIRI in patients with untreated advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma (FOLCETUX study) // Ann. Oncol. -2007.-Vol. 18, №3.-P. 510-517.

75. Popat S., Matakidou A., Houlston R. Thymidylate synthase expression and prognosis in colorectal cancer: a systematic review and meta-analysis // J. Clin. Oncol. 2004. - Vol. 22, № 3. - P. 529-536.

76. Quinn J., James C., Stewart G. et al. BRCA1 mRNA expression levels predict for overall survival in ovarian cancer after chemotherapy // Clin. Cancer Res. -2007. Vol. 13, № 24. - P. 7413-7420.

77. Quinn J., Kennedy R., Mullan P. et al. BRCA1 functions as a differential modulator of chemotherapy-induced apoptosis // Cancer Res. — 2003. Vol. 63, № 19.-P. 6221-6228.

78. Quintieri L., Fantin M., Vizier C. Identification of molecular determinants of tumor sensitivity and resistance to anticancer drugs // Adv. Exp. Med. Biol. — 2007. Vol. 593. - P. 95-104.

79. Roberts J., Thomson A. The mechanism of action of antitumor platinum compounds // Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol. 1979. - Vol. 22. - P. 71133.

80. Ruzzo A., Graziano F., Kawakami K. et al. Pharmacogenetic profiling and clinical outcome of patients with advanced gastric cancer treated with palliative chemotherapy // J. Clin. Oncol. 2006. - Vol. 24, № 12. - P. 1883-1891.

81. Scartozzi M., Bittoni A., Pistelli M. et al. Toward molecularly selected chemotherapy for advanced gastric cancer: state of the art and future perspectives // Cancer Treat. Rev. 2009. - Vol. 35, № 5. - P. 451-462:

82. Scartozzi M., Galizia E., Freddari F. et al. Molecular biology of sporadic gastric cancer: prognostic indicators and novel therapeutic approaches // Cancer Treat. Rev. 2004. - Vol. 30, № 5. - P. 451-459.

83. Tabernero J., Macarulla T., Ramos F. et al. Novel targeted therapies in the treatment of gastric and esophageal cancer // Ann. Oncol. 2005. - Vol. 16, № 11.-P. 1740-1748.

84. Takiguchi N., Koda K., Ooshima H. et al. Dihydropyrimidine dehydrogenase-related enzymes predict efficacy and adverse reactions of UFTl+cisplatin neoadjuvant chemotherapy for gastric cancer // Anticancer Drugs. 2002. -Vol. 13, №4.-P. 411-416.

85. Taniguchi T., Tischkowitz M., Ameziane N. et al. Disruption of the Fanconi anemia-BRCA pathway in cisplatin-sensitive ovarian tumors // Nat. Med. — 2003. Vol. 9, № 5. - P. 568-574.

86. Taron M., Rosell R., Felip E. et al. BRCA1 mRNA expression levels as an indicator of chemoresistance in lung cancer // Hum. Mol. Genet. — 2004. — Vol. 13, №20. -P. 2443-2449.

87. Terashima M., Fujiwara H., Takagane A. et al. Role of thymidine phosphorylase and dihydropyrimidine dehydrogenase in tumour progression and sensitivity to doxifluridine in gastric cancer patients // Eur. J.' Cancer. -2002.-Vol. 38, № 18.-P. 2375-2381.

88. Terashima M., Fujiwara H., Takagane A. et al. Prediction of sensitivity to fluoropyrimidines by metabolic and target enzyme activities in gastric cancer // Gastric Cancer. -2003. Vol.6, Suppl. 1. - P. 71-81.

89. Terashima M., Irinoda T., Fujiwara H. et al. Roles of thymidylate synthase and dihydropyrimidine dehydrogenase in tumor progression and sensitivity to 5-fluorouracil in human gastric cancer // Anticancer Res. — 2002. — Vol. 22, № 2A.-P. 761-768.

90. Toffoli G., Cecchin E. Pharmacogenetics and stomach cancer: an update // Pharmacogenomics. 2007. - Vol. 8, № 5. - P. 497-505.

91. Trotti A., Colevas A., Setser A. et al. CTCAE v3.0: development of a comprehensive grading system for the adverse effects of cancer treatment // Semin. Radiat. Oncol. -2003. Vol. 13, № 3. - P. 176-181.

92. Van Cutsem E. The treatment of advanced gastric cancer: new findings on the activity of the taxanes // Oncologist. 2004. - Vol. 9, Suppl. 2. - P. 9-15.

93. Wagner A., Grothe W., Haerting J. et al. Chemotherapy in advanced gastric cancer: a systematic review and meta-analysis based on aggregate data // J. Clin. Oncol. 2006. - Vol. 24, № 18. - P. 2903-2909.

94. Waters J., Norman A., Cunningham D. et al. Long-term, survival after epirubicin, cisplatin and fluorouracil for gastric cancer: results of a randomized trial // Br. J. Cancer. 1999. - Vol. 80, № 1-2. - P. 269-272.

95. Weberpals J., Garbuio K., O'Brien A. et al. The DNA repair proteins BRCA1 and ERCC1 as predictive markers in sporadic ovarian cancer // Int. J. Cancer. -2009.-Vol. 124, №4.-P. 806-815.

96. Wohrer S., Raderer M., Hejna M. Palliative chemotherapy for advanced gastric cancer//Ann. Oncol. 2004. - Vol. 15, № 11.-P. 1585-1595.

97. Yeh K., Shun C., Chen C. et al. High expression of thymidylate synthase is associated with the drug resistance of gastric carcinoma to high dose 5-fluorouracil-based systemic chemotherapy // Cancer. — 1998. Vol. 82, № 9. — P. 1626-1631.

98. Yokoyama H., Ikehara Y., Kodera Y. et al. Molecular basis for sensitivity and acquired resistance to gefitinib in HER2-overexpressing human gastric cancer cell lines derived from liver metastasis // Br. J. Cancer. — 2006. Vol. 95, № 11.-P. 1504-1513.

99. Yun J., Kim K., Kim S. et al. Predictive Value of the ERCC1 Expression for Treatment Response and Survival in Advanced Gastric Cancer Patients Receiving Cisplatin-based First-line Chemotherapy // Cancer Res. Treat. — 2010.-Vol. 42, №2.-P. 101-106.