Оптимизация лечения больных хронической печеночной недостаточностью при критических состояниях тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.20, кандидат наук Кутепов, Дмитрий Евгеньевич

• Кутепов, Дмитрий Евгеньевич
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Кутепов, Дмитрий Евгеньевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

Стр.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПАТОГЕНЕЗЕ ПЕЧЁНОЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ И МЕТОДАХ ЕЁ ЛЕЧЕНИЯ (обзор литературы)

1.1. Этиопатогенез хронической печёночной недостаточности

1.2. Методы диагностики и оценки тяжести течения печёночной дисфункции

1.3. Современные принципы лечения больных хронической печёночной недостаточностью

1.4. Эффективность экстракорпоральных методов детоксикации у больных хронической печёночной недостаточностью

ГЛАВА 2. ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКИХ НАБЛЮДЕНИЙ И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 3. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА РЕЗУЛЬТАТОВ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ ПЕЧЁНОЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ИСХОДА ЗАБОЛЕВАНИЯ

ГЛАВА 4. ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ РАЗЛИЧНЫХ МЕТОДОВ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ ПЕЧЁНОЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ПО ЛЕТАЛЬНОСТИ И НА ОСНОВЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАСЧЁТНЫХ И ГРАФИЧЕСКИХ МЕТОДОВ АНАЛИЗА

4.1. Оценка эффективности лечения по летальности больных

4.2. Оценка эффективности лечения больных на основе расчётных и графических методов анализа

ГЛАВА 5. ВЛИЯНИЕ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ НА ЛЕТАЛЬНОСТЬ И ТЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКОЙ ПЕЧЁНОЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ЭТИОЛОГИЧЕСКОГО ФАКТОРА

5.1. Влияние лечения на летальность больных

5.2. Влияние лечения больных на течение хронической печёночной недостаточности

ГЛАВА 6. ПОКАЗАТЕЛИ ГОМЕОСТАЗА В ПРОЦЕССЕ ЛЕЧЕНИЯ У ВЫЖИВШИХ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ ПЕЧЁНОЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ

6.1. Результаты консервативной терапии больных хронической печёночной недостаточностью

6.2. Применение плазмообмена у больных хронической печёночной недостаточностью

6.3. Комбинированное использование плазмообмена и высокообъёмной вено-венозной гемофильтрации в лечении больных хронической печёночной недостаточности

6.4. Эффективность альбуминового диализа (МАРС) у больных хронической печёночной недостаточностью

ГЛАВА 7. ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ ПЕЧЁНОЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ

7.1. Выбор экстракорпорального метода лечения больных при печёночной энцефалопатии

7.2. Выбор экстракорпорального метода лечения больных при печёночно-клеточной недостаточности

7.3. Выбор экстракорпорального метода лечения больных при гипербилирубинемии, цитолизе и холестазе

7.4. Выбор экстракорпорального метода лечения больных при нарушении гемостаза

ГЛАВА 8. ПРОГНОЗ ТЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ ПЕЧЁНОЧНОЙ

НЕДОСТАТОЧНОСТИ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ЛИТЕРАТУРА . ПРИЛОЖЕНИЯ

186-212 212-228

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АлТ - аланинаминотрансфераза АсТ - аспартатаминотрансфераза АР — абсолютный риск ACT - альбуминсвязанные токсины AT-III - антитромбин III

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время

ВОВВГФ - высокообъёмная вено-венозная гемофильтрация

ВРВ - варикозно-расширенные вены

ГАМК - у-аминомасляная кислота

ГГТ - гамма-глутамилтранспептидаза

ГД - гемодиализ

ГДФ - гемодиафильтрация

ГПС - гепатопульмональный синдром

ГРС - гепаторенальный синдром

ГС - гемосорбция

ГТП - гетеротопическая трансплантация печени

ГФ - гемофильтрация

КТ - консервативная терапия

ЛДГ - лактатдегидрогеназа

МАРС - Молекулярная Адсорбирующая Рециркулирующая Система

MHO — международное нормализованное отношение

ОПСС - общее периферическое сосудистое сопротивление

ОПечН - острая печёночная недостаточность

ОР - относительный риск

ОТП - ортопическая трансплантация печени

ПечН - печёночная недостаточность

ПН - почечная недостаточность

ПО - плазмообмен

ПОН — полиорганная недостаточность

ПС — плазмосорбция

ПЭ - печёночная энцефалопатия

ПВ - протромбиновое время

СВ - сердечный выброс

САД - среднее артериальное давление

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

ТВПШ - трансъюгулярный внутрипечёночный шунт

ТП — трансплантация печени

ТСЧ - тест связи чисел

ФПП - функциональные печёночные пробы

ХПечН - хроническая печёночная недостаточность

ХС - холестерин

ХЭ - холинэстераза

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЦВД - центральное венозное давление

ЦНС - центральная нервная система

ЦП - цирроз печени

ЩФ - щелочная фосфотаза

ЭГДС - эзофагогастродуоденоскопия

ЭМЛ - экстракорпоральные методы лечения

ЭЭГ - электроэнцефалограмма

MELD - Model for End-Stage Liver Disease

NO - оксид азота

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оптимизация лечения больных хронической печеночной недостаточностью при критических состояниях»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы.

В России, как и во всем мире, неуклонно увеличивается число больных хроническими заболеваниями печени, основными этиологическими факторами которых являются гепатотропные вирусы и употребление алкоголя [10, 28, 63]. Развитие хронической печёночной недостаточности (ХПечН) и ее декомпенсация ассоциируют с неблагоприятным прогнозом, внутрибольничная летальность составляет 50%-66% [163, 164, 228, 240]. К основным причинам декомпенсации ХПечН относят: алкоголь, лекарственные препараты, желудочно-кишечные кровотечения, инфекционные осложнения (в том числе и сепсис) [40, 115, 146, 163, 164, 171, 173, 239]. По данным ВОЗ в ближайшие 10-20 лет прогнозируется двукратный рост заболеваемости и, как следствие, увеличение смертности от печёночной недостаточности (ПечН) [163, 164].

Основными целями терапии хронической печёночной недостаточности является поддержание функций печени, сведение к минимуму развития вторичных осложнений и создание условий для регенерации гепатоцитов. Участие печени в различных видах обмена веществ характеризуется переплетением многочисленных биохимических энергозависимых процессов: метаболизма белков, жиров и углеводов, пигментного обмена, секреции желчи и, что особенно важно, нейтрализации токсинов [54].

С клинических позиций ХПечН развивается в результате снижения массы функционирующих клеток печени ниже критического уровня. Поэтому при декомпенсации ХПечН в разной степени страдают основные функции печени: детоксикации, синтетическая и регуляции обмена веществ. Важно подчеркнуть, что эти нарушения поддерживают существование друг друга [46].

Патогенез ХПечН связан с накоплением в организме больного токсических продуктов метаболизма, представленных водорастворимыми и гидрофобными веществами. В настоящий момент ведущую роль отводят

гидрофобным продуктам, которые циркулируют в крови в виде комплексов с альбумином. К ним относят: несвязанный билирубин, жёлчные кислоты, жирные кислоты со средней длиной цепи, бензодиазепины, триптофан. Указанные альбуминсвязанные токсины (ACT) главенствуют в развитии и сохранении дисфункции органов, наблюдаемой при формировании печёночной недостаточности [183].

В обычных условиях гепатоцит захватывает у молекулы альбумина связанные с ней токсичные вещества с последующим превращением в водорастворимую фракцию, которая может быть выведена почками или жёлчыо. При нарушении функции гепатоцитов происходит накопление в крови как водорастворимых (аммиак) так и ACT, обуславливающих проявление симптомокомплекса печёночной недостаточности. Более того, увеличение количества накапливаемых токсических веществ вызывает дисфункцию оставшихся гепатоцитов и препятствует регенерации поврежденных печёночных клеток. Порочный круг замыкается [184].

В результате декомпенсации ХПечН происходит нарушение нормального функционирования головного мозга, сердечно-сосудистой системы, печени и почек, развивается синдром полиорганной недостаточности (ПОП) [227].

При уменьшении числа функционирующих гепатоцитов происходит угнетение синтетической функции печени, в частности снижается продукция факторов свёртывания и альбумина. Клинически это проявляется геморрагическим диатезом, периферическими отёками и асцитом. Гемодинамические нарушения, возникающие при декомпенсации основного заболевания, включают артериальную вазодилатацию, усиление порто-системного шунтирования и высокий сердечный выброс, то есть развивается гипердинамический тип кровообращения. Сосудистая недостаточность сопровождается уменьшением почечного кровотока, активацией симпатической нервной системы, что в конечном итоге приводит к развитию функциональной почечной недостаточности - гепаторенальному синдрому

(ГРС). ГРС является одним из наиболее опасных осложнений декомпенсации ХПечН, который значительно ухудшает прогноз заболевания [84, 169]. Печёночная энцефалопатия (ПЭ) является потенциально обратимым состоянием и характеризуется нарушением цикла сон-бодроствование, дезориентацией, астериксом, сопором и комой. Аспирационная пневмония и дыхательная недостаточность, частые осложнения ПЭ [14, 138].

Традиционная (консервативная) терапия ХПечН включает устранение этиологического фактора, вызвавшего печёночную дисфункцию, и поддерживающее медикаментозное лечение: инфузионно-трасфузионную терапию, лекарственные препараты, снижающие уровень аммиака в крови, стерилизацию кишечника, ограничение поступления белка [52].

Дополнительно у больных ХПечН применяются экстракорпоральные методы лечения (ЭМЛ), которые позволяют эффективно удалять токсины и нивелировать последствия осложнений. Главной целыо ЭМЛ является протезирование функции печени в критический период до максимально возможной регенерации гепатоцитов или поддержание жизни пациента в ожидании трансплантации печени. Используются следующие виды ЭМЛ: плазмообмен (ПО), плазмосорбция (ПС), гемофильтрация (ГФ), гемодиафильтрация (ГДФ) [2, 51, 69, 70, 181, 226].

Применение отдельных видов ЭМЛ, к сожалению, не всегда эффективно, и, кроме того, эти методы имеют ряд побочных эффектов, иногда усугубляющих течение ХПечН [231]. Например, при плазмообхмене происходит удаление не только токсичных веществ (билирубина, ароматических аминокислот), но и веществ, стимулирующих регенерацию клеток печени, при этом сохраняется опасность заражения вирусными гепатитами, а также развития иммунных реакций [54, 181, 226]. Кроме того, в настоящий момент не выработаны показания к использованию тех или иных методов ЭМЛ в зависимости от ответа на консервативную терапию и тяжести течения ХПечН.

Отдельного внимания у больных ХПечН заслуживает лечение ГРС, для которого характерно присоединение почечной дисфункции. При консервативной терапии этого состояния прогноз неблагоприятный. Вместе с тем, заместительная почечная терапия на основе гемодиализа (ГД), ГФ или ГДФ получила противоречивые оценки [111].

Современные технологии позволили создать новый вид ЭМЛ -альбуминовый диализ или Молекулярную Адсорбирующую Рециркулирующую Систему (МАРС), который был внедрён в клиническую практику в 1996 году. В роли специфического молекулярного адсорбента, восстанавливающегося в непрерывном режиме при рециркуляции в экстракорпоральной системе МАРС, выступает альбумин. Это позволяет удалять ACT, являющиеся основным звеном патогенеза эндогенной интоксикации. Включение в МАРС контура гемодиализа позволяет дополнительно элиминировать водорастворимые токсины [158, 184].

При использовании МАРС в зарубежных и отечественных клиниках были получены обнадеживающие результаты у больных острой ПечН (ОПечН), а также при подготовке больных ХПечН к трансплантации печени [45, 67, 68, 220, 228]. По имеющимся данным назначение альбуминового диализа позволяет удалять водорастворимые и ACT, что способствует уменьшению интоксикации [161]. Однако роль и место МАРС при ХПечН до конца не установлены: не выработаны показания и противопоказания к применению этой методики, её длительность и критерии прекращения процедуры.

На фоне расширения возможностей терапии ХПечН и достижения транспланталогии особое значение приобретает оценка тяжести состояния пациентов, возможный ответ на лечебные мероприятия и прогноз заболевания. Объективизация состояния больного ХПечН и прогноза течения заболевания напрямую влияет на состав интенсивной терапии и проводится на основе шкал Child-Pugh, MELD (Model for End-Stage Liver Disease).

Дополнительно для определения прогноза при алкогольном поражении печени применяется индекс МасИгеу [106, 122, 195, 239].

В настоящий момент остается много нерешенных вопросов, связанных с ХПечН. Несмотря на значительное число публикаций, посвященных ХПечН, остается нерешённым целый ряд вопросов, в первую очередь, связанных с тактикой лечения и прогнозом таких больных:

- влияние консервативной терапии и экстракорпоральных методов лечения на динамику течения хронической печёночной недостаточности,

- эффективность лечения больных хронической печёночной недостаточностью при использовании различных методов интенсивной терапии,

- эффективность консервативной терапии и экстракорпоральных методов лечения в зависимости от пола больных и этиологического фактора хронической печёночной недостаточности,

- критерии начала и прекращения использования экстракорпоральных методов лечения у больных хронической печёночной недостаточностью,

- прогностические маркеры течения и исхода хронической печёночной недостаточности.

Таким образом, решение проблемы высокой летальности больных ХПечН, связанной с низкой эффективностью ранее применявшихся методов лечения, диктует необходимость применения новых технологий - ЭМЛ.

Эти обстоятельства послужили основанием для проведения настоящей работы.

Цель исследования: повысить эффективность лечения больных хронической печёночной недостаточностью путём оптимизации применения экстракорпоральных методов детоксикации.

Задачи исследования:

1. Разработать критерии начала использования экстракорпоральных методов лечения у больных хронической печёночной недостаточностью.

2. Сопоставить эффективность консервативной терапии и экстракорпоральных методов лечения больных хронической печёночной недостаточностью.

3. Оценить эффективность исследуемых методов лечения в зависимости от пола и возраста больных и этиологического фактора хронической печёночной недостаточности.

4. Определить прогностические критерии течения и вероятного исхода хронической печёночной недостаточности.

5. Оценить возможность использования расчётных и графических методов анализа для сравнительной оценки эффективности консервативной терапии и экстракорпоральных методов лечения больных хронической печёночной недостаточностью.

6. Разработать критерии оценки эффективности применяемых методов лечения хронической печёночной недостаточности.

7. Разработать принципы лечения хронической печёночной недостаточности у больных на основе включения в комплексную терапию методов экстракорпоральной детоксикации.

Научная новизна работы.

Активное использование на ранних этапах экстракорпоральных методов лечения у больных хронической печёночной недостаточностью позволяет уменьшить клинико-лабораторные проявления декомпенсации хронической печёночной недостаточности и повысить выживаемость больных.

Разработаны модели (уравнения регрессии), позволяющие прогнозировать срок летальности больного хронической печёночной недостаточностью при поступлении в стационар. Предложены номограммы для определения времени вероятного наступления летального исхода (сутки), основанные на определённых диапазонах клинико-лабораторных показателей (время выполнения теста связи чисел, содержание в крови альбумина и общего билирубина, активность аспартатаминотрансферазы и величина международного нормализованного отношения).

Доказана возможность избирательного применения отдельных экстракорпоральных методов лечения (плазмообмен, высокообъёмная вено-венозная гемофильтрация и Молекулярная Адсорбирующая Рециркулирующая Система) для купирования определённых проявлений хронической печёночной недостаточности (печёночная энцефалопатия, цитолиз, холестаз и др.).

Показано, что у больных хронической печёночной недостаточностью алкогольной этиологии наиболее эффективны плазмообмен и комбинация плазмообмена и высокообъёмной веновенозной гемофильтрации, а у больных хронической печёночной недостаточностью вирусной и алкогольной+вирусной этиологии - Молекулярная Адсорбирующая Рециркулирующая Система.

Обоснованы критерии оценки эффективности применяемых методов лечения больных хронической печёночной недостаточностью: уровень летальности больных, динамика и сроки изменений клинико-лабораторных показателей, характеризующих гомеостаз, и количество больных, положительно отреагировавших на проводимое лечение.

Практическая значимость работы.

Разработан алгоритм выбора экстракорпоральных методов лечения больных хронической печёночной недостаточностью на основе клинико-лабораторных показателей у больных с алкогольной, вирусной и смешанной этиологией.

Предложены прогностические маркеры вероятного летального исхода (содержание альбумина и общего билирубина, активность аспартатаминотрансферазы, показатель международного нормализованного отношения и результаты теста связи чисел) у больных хронической печёночной недостаточностью при поступлении в стационар, позволяющие также оценить эффективность интенсивной терапии и степень декомпенсации хронической печёночной недостаточности.

Разработаны модели (уравнения регрессии), позволяющие прогнозировать уровни выживаемости/смертности больных хронической печёночной недостаточностью при различных методах лечения.

На основании расчёта времени наступления 50% летальности (ТЬ50) больных хронической печёночной недостаточностью показано, что экстракорпоральные методы лечения позволяют снизить риск развития летального исхода, а величина риска уменьшается в ряду использованных методов: плазмообмен —» комбинация плазмообмена и высокообъёмной веновенозной гемофильтрации -> Молекулярная Адсорбирующая Рециркулирующая Система.

Внедрение результатов работы.

Результаты настоящего исследования по лечению хронической печёночной недостаточности с использованием методики МАРС внедрены в повседневную практику работы отделений анестезиологии и реаниматологии, экстракорпоральных методов лечения и гастроэнтерологии стационаров ГМУ УД Президента РФ. Материалы диссертации включены в лекционный курс и практические занятия на циклах усовершенствования врачей ГМУ УД Президента РФ и при проведении занятий с ординаторами и аспирантами на кафедре анестезиологии и реаниматологии ФГБУ «УНМЦ» УД Президента РФ.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Лечение хронической печёночной недостаточности предусматривает активное использование экстракорпоральных методов. Включение плазмообмена, комбинации плазмообмена и высокообъёмной вено-венозной гемофильтрации, Молекулярной Адсорбирующей Рециркулирующей Системы в терапию больных с тяжёлым течением хронической печёночной недостаточности позволяет оптимизировать результаты лечения и снизить их летальность.

2. МАРС является наиболее эффективным методом лечения больных хронической печёночной недостаточностью. Наличие в комплексном

лечении больных МАРС приводит к коррекции функций печени, регрессу клинических и лабораторно-инструментальных проявлений хронической печёночной недостаточности.

3. Эффективность проводимой терапии, степень компенсации основного заболевания целесообразно прогнозировать по динамике уровня альбумина, общего билирубина, активности АсТ, показателя международного нормализованного отношения и результатам выполнения теста связи чисел.

4. Оценка эффективности лечения больных хронической печёночной недостаточностью должна основываться на времени наступления положительных изменений комплекса клинических и лабораторно-инструментальных показателей, количестве больных положительно отреагировавших на лечение и показателях выживаемости/смертности.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПАТОГЕНЕЗЕ ПЕЧЁНОЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ И МЕТОДАХ ЕЁ

ЛЕЧЕНИЯ (обзор литературы) 1.1. Этнопатогенез хронической печеночной недостаточности

С клинических позиций ПечН развивается в результате снижения массы функционирующих клеток печени ниже критического уровня. Причиной этого может быть либо массивный некроз гепатоцитов вследствие токсического, вирусного или ишемического повреждения ранее здоровой печени, приводящий к ОПечН, или какая-либо ситуация, вызвавшая обострение существующего хронического заболевания печени у пациента с ранее скомпрометированными и ограниченными функциональными резервами органа [54]. В последнем случае развивается острая декомпенсация хронического заболевания печени [131]. В результате вышесказанного, в различной степени повреждаются основные функции печени: детоксикации, синтетическая и механизмы регуляции метаболических процессов. Важно подчеркнуть, что эти нарушения будут поддерживать существование друг друга [131, 227].

Хроническая печёночная недостаточность может развиться при любой печёночной патологии, но чаще наблюдается при циррозе печени (ЦП). Основными заболеваниями, которые приводят к развитию ЦП и соответственно ХПечН, являются: вирусные гепатиты, а также алкогольные, токсические и лекарственные поражения печени [12, 16, 17, 64]. В качестве других нозологий, ответственных за формирование ХПечН, стоит упомянуть о холестатических и метаболических заболеваниях печени [8, 31, 37, 49, 50, 53,71, 125, 145].

По современным представлениям патогенез ХПечН связан с накоплением в организме больного токсичных продуктов метаболизма, представленных водорастворимыми и гидрофобными веществами. При этом в настоящий момент ведущую роль отводят АСТ, к которым относится: несвязанный билирубин, жёлчные кислоты, жирные кислоты со средней

длиной цепи, бензодиазепины, триптофан. Указанные ACT считаются ведущими в развитии и сохранении дисфункции органов, наблюдаемых при формировании ХПечН [183].

Клинические проявления и методы лечения ХПечН мало зависят от этиологии. Постоянных морфологических признаков при ХПечН нет, поэтому понятие ХПечН является больше функциональным, чем анатомическим. Она включает в себя ряд симптомов и признаков, проявляющихся в той или иной мере: общую симптоматику, желтуху, ПЭ, гипердинамический тип кровообращения, гепатопульмональный синдром (ГПС), портальную гипертензию и асцит, ГРС, нарушения в системе гемостаза, септические осложнения [54, 131]. Необходимо отметить, что перечисленные симптомы характерны как для ОПечН, так и для ХПечН. Спектр встречаемости симптомов практически одинаков. От вида ПечН скорее зависит частота проявления и выраженность симптомов.

Патогенез ХПечН при различных заболеваниях печени схож. В основе патогенеза ХПечН лежит массивное повреждение гепатоцитов, в результате чего происходит угнетение функций печени с последующим нарушением деятельности практически всех органов, но в первую очередь - центральной нервной системы (ЦНС), почек, лёгких, затем возникают изменения гемодинамики с нарушением тканевой перфузии, развивается метаболический ацидоз и формируется полиорганная недостаточность (ПОН) [150, 163].

В случае поражения печени и нарушения ее детоксикационной функции, а также при массивном развитии портокавальных анастомозов токсичные вещества (индол, скатол, фенол, аммиак и жирные кислоты) поступают из воротной вены в полую, а затем, минуя печень, попадают непосредственно в системный кровоток, обуславливая развитие ПЭ и комы [175, 203].

Печёночная энцефалопатия - нейропсихическое расстройство, возникающее при различных поражениях печени. Печёночная кома является наиболее тяжёлой стадией ПЭ. При хронической печёночной патологии и у

больных с ЦП энцефалопатия частично обусловлена портосистемным шунтированием и печёночноклеточной недостаточностью. Важно отметить, что прогрессировать ПЭ связано с различными провоцирующими факторами [132, 143].

Действительно, в клинических условиях ПЭ у больных ЦП часто манифестирует после кровотечения из варикозно-расширенных вен (ВРВ) пищевода и желудка или проведения форсированного диуреза. У больных с выраженным порто-системным шунтированием (развитие коллатеральной сети или после искусственного наложения шунтов при портальной гипертензии) прогрессирование ПЭ наблюдается после избыточного потребления пищевых белков [143, 187].

Патогенез ПЭ и печёночной комы, к настоящему времени, изучен не до конца. Среди теорий о причинах развития ПЭ и комы наибольшее распространение получили теории, основанные на оценке дисфункции нейромедиаторных систем: токсическая, теория ложных нейротрансмиттеров, теория нарушения обмена у-аминомасляной кислоты (ГАМК) и эндогенных бензодиазепинов [43, 50, 66, 83, 99].

В основе патогенеза ПЭ лежат те или иные метаболические нарушения, подразумевающие обратимость энцефалопатии даже при выраженных её проявлениях. До настоящего времени ни одна из теорий не может в полной мере объяснить причины возникновения ПЭ. Очевидно, данный факт связан как с наличием нескольких механизмов возникновения интоксикации (снижение клиренса токсичных веществ, порто-системное шунтирование), так и с существованием большого количества нейротоксинов и нейромедиаторов [135, 175].

В результате нарушения функции гепатоцитов шунтирование крови происходит в самой печени. Повреждённые клетки печени не в состоянии адекватно метаболизировать токсичные вещества, поступающие из воротной вены, вследствие чего они попадают непосредственно в печёночную вену, а далее в системный кровоток необезвреженными. При ЦП и возникновении

портальной гипертензии кровь минует печень по естественным коллатералям. Аналогичное состояние наблюдается после операций порто-кавального шунтирования. При большом объёме шунтирования ПЭ может возникать и в отсутствии выраженного повреждения печени (внепечёночная гипертензия). Не следует забывать и об уменьшении интенсивности метаболизма глюкозы при дисфункции печени, возникновении гипоксии и, как следствие, снижении активности нейронов [99].

Аммиак занимает центральное место в токсической теории развития ПЭ. В целом ряде исследований была показана прямая зависимость между уровнем аммиака и степенью ПЭ. Установлено, что уровень аммиака повышен у 90% больных, имеющих признаки ПЭ [135, 158, 250]. По литературным данным увеличение концентрации аммиака в артериальной крови >200 мг/дл напрямую ассоциируется с увеличением риска развития отёка головного мозга [95]. Известно, что основным источником образования аммиака в организме является толстый кишечник, где под действием микрофлоры происходит расщепление белков, аминокислот, пуринов до конечного продукта — аммиака [60]. Кроме толстого кишечника, аммиак образуется также в почках и мышечной ткани. Аммиак поступает в общий кровоток, при этом максимальная концентрация его отмечается в портальной вене, по которой он попадает в печень [13, 98]. При сохраненной функции печени основная часть аммиака включается в орнитиновый цикл, конечным продуктом которого является мочевина. В результате повреждения печени скорость метаболизма аммиака значительно снижается. В связи с этим, часть аммиака через портальные анастомозы вновь возвращается в системный кровоток и проникает через гематоэнцефалический барьер [98, 150]. В ЦНС орнитиновый цикл нейтрализации аммиака «не работает». Из поступающего в головной мозг аммиака и глутамата под действием глутаминсинтетазы образуется глутамин. Истощение глутамата и накопление глутамина обуславливают процесс развития отёка и приводят к повреждению астроцитов и снижению синтеза АТФ [97, 119, 227]. Установлено также, что

избыточное содержание глутамнна может провоцировать токсический отёк головного мозга [77]. Известно, что глутамат является важным возбуждающим медиатором ЦНС, выявлена корреляционная зависимость между уровнем глутамина в спинномозговой жидкости и степенью ПЭ [177]. Кроме того, аммиак способствует проникновению нейротоксичных ароматических кислот, коротко- и среднецепочечных жирных кислот, меркаптана в центральную нервную систему. Эти соединения являются продуктами бактериального метаболизма жиров и серосодержащих аминокислот в кишечнике [98]. По имеющимся данным, они оказывают неблагоприятное воздействие на постсинаптические структуры мозга [80]. Так, механизм действия меркаптанов связан с торможением Ыа+/К+ АТФ-азы в мембранах нервных клеток и увеличением транспорта ароматических аминокислот в головной мозг. Коротко- и среднецепочечные жирные кислоты способствуют торможению нейрональной №+/К+ АТФ-азы и синтеза мочевины в печени, что также приводит к гипераммониемии.

Теория ложных нейротрансмиттеров объясняет развитие ПЭ и комы повышенным катаболизмом белка и усиленным использованием аминокислот с разветвленной цепью: валина, лейцина и изолейцина. Снижение концентрации в крови аминокислот с разветвленной боковой цепью приводит к относительному накоплению в крови ароматических аминокислот: фенилаланина, тирозина, триптофана [28, 50]. Соотношение аминокислот отражает, так называемый, коэффициент Фишера:

валин+лейцин+изолейцин

Коэффициент Фишера =----------------------------------------------

фенилаланин+тирозин+триптофан

В норме коэффициент Фишера составляет 3,0-4,5, а при развитии ПЭ равен 1 или имеет меньшее значение.

Эти две группы аминокислот конкурируют за прохождение в головной мозг. В условиях патологии и изменения спектра аминокислот, ароматические аминокислоты поступают в головной мозг и вызывают торможение ферментных систем [94]. Повышение уровня фенилаланина в

головном мозге ведёт к подавлению синтеза допамина и образованию ложных неГфотрансмиттеров - фенилэтаноламина и октопамина, в результате чего происходит угнетение ЦНС и развиваются признаки ПЭ.

Третья теория, объясняющая поражение ЦНС у больных с печёночной патологией, основана на факте усиления ГАМК (у-аминомасляная кислота) — эргической передачи. В настоящее время известно, что в организме ГАМК (основной тормозной нейромедиатр в головном мозге) образуется в пресинаптических нервных окончаниях из глутамата, а также синтезируется кишечными бактериями. При ХПечН ГАМК, образующаяся в кишечнике, по шунтам попадает в общий кровоток, а затем в головной мозг, приводя к развитию энцефалопатии [109]. Действие ГАМК реализуется через специфические ГАМК-рецепторы, расположенные на постсинаптической мембране, на них существуют также локусы для связывания и бензодиазепинов. В последнее время были получены данные, свидетельствующие о возрастании уровня эндогенных бензодиазепинов при ПЭ. Причем тяжесть энцефалопатии коррелировала с бензодиазепиновой активностью крови и мочи. У некоторых пациентов применение флумазенила (антагониста бензодиазепинов) вызывало регресс энцефалопатии [92, 191]. •

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кутепов, Дмитрий Евгеньевич, 2015 год

ЛИТЕРАТУРА

1. Александрова И.В., Первакова Э.И., Васина Н.В. и др. Комплексная экстракорпоральная коррекция печёночной недостаточности. // Сб. матер. Акт. аспекты экстракорп. очищения крови в интенсив, терапии». -М. - 2006. - С. 34.

2. Александрова И.В., Первакова Л.В., Донова В.В. и др. Продленная вено-венозная гемофильтрация в лечении гепаторенального синдрома у пациентов с хроническими диффузными заболеваниями печени. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2008. - Т. 18. - № 4. -С. 38-42.

3. Андрейцева О.И. Возможности ортотопической трансплантации печени при лечении больных с терминальным поражением печени. // Consilium medicom. - 2004. -№6.-С.414-421.

4. Ардашев В.Н., Калёнова И.Е., Ляпкова Н.Б., Потехин Н.П., Фурсов А.Н. Доказательная медицина: обзор современных математических методов анализа (иод ред. Бояринцева В.В.), М.: АВН УНМД Президента РФ,.-2013.-224с.

5. Барановский А.Ю., Райхельсон К.Л., Марченко Н.В. Применение S-аденозилметионина (Гептрал®) в терапии больных неалкогольным стеатогепатитом. // Клин, перспективы гастроэнтерол. гепатол. - 2010. — № 1.-С.З-10.

6. Беленький M.JI. Количественная оценка фармакологического эффекта. -Л. - 1963. - 152с.

7. Бессонова E.H., Кокина К.Ю. Современные возможности оценки тяжести состояния и прогноза жизни больных циррозом печени в терминальной стадии. // Клин, перспективы гастроэнтерол. гепатол. - 2012. — №5.-С. 19-25.

8. Бобров А.Н., Павлов А.И., Плюскин C.B. и др. Этиологический профиль циррозов печени с летальным исходом у стационарных больных. // Рос. журнал гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. - 2006. - Т 16. - № 2. - С. 19-23.

9. Бокерия JI.A., Ярустовский М.Б., Гептнер P.A. и др. Альбуминовый диализ в комплексной интенсивной терапии больных после кардиохирургических операций. Первый собственный опыт. // Анестезиолог, реаниматол. - 2005. - № 2. - С. 78 - 83.

10. Буеверов А.О., Маевская М.В. Трудные вопросы диагностики и лечения печёночной энцефалопатии. // Клин, перспективы гастроэнтерол. гепатол.-2005.-№ 1.-С. 9- 15.

11. Буеверов А.О. «Жирная печень»: причины и последствия. // Consilium medicom. - 2007. - T. 9. - № 9. - С. 75 - 78.

12. Буеверов А.О., Маевская М.В. Особенности течения и подходы терапии различных вариантов печеночной энцефалопатии. // Журн. Трудный пациент. - 2006. - № 10. - С. 41 - 46.

13. Буеверов А.О. Патогенетические основы печёночной энцефалопатии: фокус на аммиак. // Клин, перспективы гастроэнтерол. гепатол. -2012.-№6.-С.З-10.

14. Бурневич Э.З., Лопаткина Т.Н., Краснова М.С. Печёночная энцефалопатия при циррозе печени. // Гепатологический форум. - 2008. — № 2.-С. 19-24.

15. Власов В.В. Эпидемиология. Учеб. Пос. для вузов. - М.: ГЭОТАР-МЕД. - 2004. - 464с.

16. Галимова С.Ф. Лекарственные поражения печени (Часть 1-я). // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. - 2012. - Т. 22. - № 6. - С. 38-48.

17. Галимова С.Ф. Лекарственные поражения печени (Часть 2-я). // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. - 2014. - Т. 24. - № 1. — С. 21 -28.

18. Горбузенко Д.В. Профилактика кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода и желудка у больных циррозом печени. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2004. - № 4. - С. 8 - 13.

19. Гарбузенко Д.В. Патофизиологические механизмы и новые направления терапии портальной гипертензии при циррозе печени. // Клин, перспективы гастроэнтерол. гепатол. - 2010. - № 6. - С. 11 - 20.

20. Готье C.B. Трансплантация части печени от живого родственного донора. // Вестн. трансплант. и искусств, органов. - 1999. - № 4.-С.З-11.

21. Готье C.B. Трансплантация печени в России. // Рос. журн. гастроентерол. гепатол. колопроктол. - 2001. - № 4. - С. 79 - 80.

22. Готье C.B., Константинов Б.А., Цирульникова О.М. Трансплантация печени: Руководство для врачей - М. : Мед. информагенство. - 2008. - 248с.

23. Гуревич К.Я., Соколов A.A., Шведов А.К. и др. Клиническая апробация гемо- и плазмосорбции на гемосорбенте «Актилен». // Вестн. хир. им. И.И. Грекова. - 1992. - № 3. - С. 379 - 384.

24. Еремеева Л.Ф., Ямпольский А.Ф., Заболотских И.Б. и др. Гемостаз в условиях МАРС-терапии и плазмосорбции у больных с печёночно-клеточной недостаточностью. // Общая реаниматол. - 2010. — Т. 6. -№ 5.-С. 35 -39.

25. Еремеева Л.Ф., Бердникова А.П., Мусаева Т.С., Заболотских И.Б. Прогнозирование летальности при острой печеночной недостаточности. // Анестезиол. Реаниматол. - 2013. - № 6. — С. 14-16.

26. Жаркова М.С., Маевская М.В., Ивашкин В.Т. Современный взгляд на бактериальные осложнения при циррозе печени. // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. — 2010. — Т. 20. - № 6. - С. 61 — 69.

27. Зырянов В.А., Стец В.В., Шестопалов А.Е. и др. Парентеральное питание препаратом оликлиномель N 8-800 пациентов с синдромом гиперкатаболизма при расширенных абдоминальных операциях. // Общая реаниматология. - 2014. - Т. 10. - № 3. - С. 27 - 39.

28. Ивашкин В.Т. Болезни печени и желчевыводящих путей. - М.: ООО «Издат. дом «М-Вети». - 2002. - 416с.

29. Ивашкин В.Т. Осложнения портальной гипертензии при циррозе печени. // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. - 2009. - Т. 95. - № 10. — С. 1088.

30. Ивашкин В.Т., Буеверов А.О. Патогенетическое и клиническое обоснование применения адеметионина в лечении больных с внутрипеченочным холестазом. // Клин, перспективы гастроэнтерол. гепатол. -2009.-№5.-С. 24-29.

31. Ильченко Л.Ю., Решетняк В.И. Клинико-лабораторные критерии диагностики первичного билиарного цирроза и современная терапия. // Рос. журнал гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. - 2011. - Т 21. - № 5. - С. 41 -51.

32. Колесников C.B., Борисов A.C., Корнилов И.А., Ломиворотов В.В. Постоянная заместительная почечная терапия с экстракорпоральной мембранной оксигенацией в кардиохирургии. // Общая реаниматология. — 2014.-Т. 10.-№ 3.-С. 77-86.

33. Косовских A.A., Чурляев Ю.А., Каи С.Л. и др. Центральная гемодинамика и микроциркуляция при критических состояниях. // Общая реаниматология.-2013.-Т. 9.-№ 1.-С. 18-22.

34. Куркина И.А., Волкова О.С., Маевская М.В., Ивашкин В.Т. Геморрагический синдром при циррозе печени. // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. -2012. - Т. 22. -№ 6. - С. 14 — 21.

35. Кучеренко В.З. Применение методов статистического анализа для изучения общественного здоровья и здравоохранения: Учеб. пос. для практ. занятий. - М.: ГЭОТЛР-МЕД. - 2004. - 192с.

36. Лакин Г.Ф. Биометрия. - М.:Высшая школа. - 1990. - 352с.

37. Логинов A.C., Блок Ю.Е. Хронические гепатиты и цирроз печени. // М.: Медицина. - 1987. -209с.

38. Монахов Д.В., Шиповский В.Н., Пициашвили М.Ш. и др. Возможно ли улучшение результатов лечения больных, перенесших тромбоз внутрипеченочного стента (TIPS)? // Анналы хирургической гепатологии. — 2012. - Т. 17. - № 4. - С. 76 - 79.

39. Мороз В.В., Лукач В.Н., Шифман Е.М. и соавт. Сепсис: Клинико-патофизиологические аспекты интенсивной терапии: Рук. для врачей — Петрозаводск: Интел Тек, 2004. - 291с.

40. Мороз В.В., Голубев A.M. Сепсис: принципы диагностики. // Общая реаниматология. —2013.-Т. 9.-№6.-С. 5- 10.

41. Мороз В.В., Голубев A.M., Кузовлев А.Н., Писарев В.М. Новые диагностические кандидатные молекулярные биомаркеры острого респираторного дистресс-синдрома. // Общая реаниматология. - 2014. - Т. 10.-№4. —С. 6- 10.

42. Мороз В.В. Гемосорбция в клинической практике. // Фундаментальные проблемы реаниматологии (Избранное) под ред. Мороза B.B. - М.: ФГБНУ «НИИОР» - 2015. - Т. 8. - С. 67 - 71.

43. Надинская М.Ю. Печёночная энцефалопатия: патогенетические подходы к лечению. // Consilium Medicum. - 2004. -№ 2. - С. 12 - 16.

44. Никифоров Ю.В. Методы постоянной заместительной почечной терапии. //Трансфузиологическая гемокоррекция: учебное пособие для врачей. Под ред. A.A. Рагимова. - М.: Практическая медицина. - 2008. С. 146 -164.

печёночной недостаточности у больных с хроническими заболеваниями печени. // Рос. журн. гастроентерол. гепатол. колопроктол. - 2010. - Т. XX. -№4.-С. 29-35.

46. Пасечник И.Н., Кутепов Д.Е. Печёночная недостаточность: современные методы лечения. - М.: ООО «МИА», 2009, - 240с.

47. Пасечник И.Н., Губайдуллин P.P., Борисов А.Ю. Основы нутритивной поддержки больных в критических состояниях. - М.: РИА «Колизей», 2012. - 160с.

48. Пасечник И.Н., Сальников П.С. Кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода и желудка при циррозе печени. // Хирургия. -2013.-№8.-С. 76-80.

49. Плотникова Е.Ю. Роль L-орнитин-Ь-аспартата в комплексном лечении больных с гипераммониемией. // Клин, перспективы гастроэнтерол. гепатол.-2013.-№2.-С. 41 -49.

50. Подымова С.Д. Болезни печени. - М.: «МЕДИЦИНА». - 1998. -704с.

51. Постников A.A. Прямое очищение крови (лабораторный контроль). - М.: «Триада-фарм». - 2003. - 182с.

52. Радченко В.Г., Шабров A.B., Зиновьева E.H. Основы клинической гепатологии. Заболевания печени и билиарной системы. СПб.: «Издательство «Диалект»; М.: «Издательство БИНОМ». - 2005. - 864с.

53. Решетняк В.И. Механизмы желчеобразования и первичный билиарный цирроз. //М.: Изд. дом «Красная площадь». - 2003. - 144с.

54. Решетняк В.И. Печёночно-клеточная недостаточность. // Общая реаниматология. - 2005. - Т. 1. - № 3. - С. 68 - 79.

55. Силивончик H.H. Цирроз печени. - Мн.: УП «Технопринт». -2001.-224с.

56. Таразов П.Г., Гранов Д.А., Поликарпов A.A. и др. Транъюгулярный внутрипеченочный портокавальный шунт как этап

подготовки к трансплантации печени. // Трансплантология. - 2009. — № 1. -С. 38-43.

57. Топорков A.C. Комплексная терапия печёночной энцефалопатии. // Consilium medicum. Приложение хирургия (2). - 2005. - № 2. - С. 48 - 51.

58. Третьяков Б.В. Применение системы «MARS» в лечении пациентов с печёночной недостаточностью в отделении терапевтической реанимации. // Сб. матер. Актуальные проблемы экстракорпорального очищения крови, нефрологии и гемафереза. - М. - 2002. - С. 124 - 125.

59. Федосьина Е.А., Маевская М.В. Спонтанный бактериальный перитонит. Клиника, диагностика, лечение, профилактика. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2007. - № 2. - С. 4 - 9.

60. Федосьина Е.А., Жаркова М.С., Маевская М.В. Бактериальная кишечная микрофлора и заболевания печени. // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. — 2009. - Т. 19. - № 6. - С. 73 - 81.

61. Федосьина Е.А., Маевская М.В., Ивашкин В.Т. Принципы терапии портальной гипертензии у больных циррозом печени. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2012. - T. XXII. - № 5. - С. 1-10.

62. Федосьина Е.А. Особенности ведения больных циррозом печени и портальной гипертензией. // Клин, перспективы гастроэнтерол. гепатол. -2013.-№4.-С. 19-26.

63. Хазанов А.И. Современные проблемы вирусных и алкогольных болезней печени. // Рос. журн. гастроентерол. гепатол. колопроктол. - 2002 -T. XII.-№2.-С. 6-16.

64. Хазанов А.И., Плюснин C.B., Васильев А.П. и др. Алкогольные и вирусные циррозы печени у стационарных больных (1996-2005 гг.): распространённость и исходы. // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол.-2007.-Т. 17.-№2.-С. 19-27.

65. Харрисон Т.Р. (ред.). Диагностические методы исследования печени. // Внутренние болезни: в 10 кн.: (пер. с англ.) - М.: Медицина. -1996.-Том. 7.-С. 188-191.

66. Хендерсон Дж.М. Патофизиология органов пищеварения. - М.: ООО «БИНОМ-Пресс», 3-е изд., 2005. -272с.

67. Хорошилов С.Е., Мороз В.В., Гранкин В.И. и др. Использование альбуминового диализа для протезирования функции печени при печёночной недостаточности. //Актуальные аспекты экстракорпорального очищения крови в интенсивной терапии: Матер. 5 Междунар. конф., Москва, 25-26 мая 2006. - М.: 2006. - С. 36 - 37.

68. Хорошилов С.Е., Половников С.Г., Асташев B.JI. и др. Острая (молниеносная) и острая/хроническая печёночная недостаточность: возможности коррекции альбуминовым диализом на аппарате MARS. // Рос. журнал гастроэнтерол., гепатол., клопроктол. - 2007. - № 2. - С. 57 - 62.

69. Хорошилов С.Е., Никулин A.B. Эфферентное лечение критических состояний. // Общая реаниматология. - 2012. — Т 8. - № 4. — С. 30-41.

70. Хорошилов С.Е., Никулин A.B., Марухов A.B. Применение плазмафереза в ферментативной фазе тяжёлого острого панкреатита. // Общая реаниматология. - 2013. - Т 9. -№ 6. - С. 53 - 60.

71. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей. -М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002. - 864с.

72. Ямпольский А.Ф., Еремеева Л.Ф. MARS - Терапия острой печёночной и печёночно-почечной недостаточности. // IV Межд. конф. «Акт. Аспекты экстракорп. очищения крови в интенсив, терапии». - М. - 2004. - С. 120-121.

73. Ярустовский М.Б., Гептнер P.A. Экстракорпоральные методы лечения печёночной недостаточности. В кн.: Рагимов A.A. (ред.) Трансфузиологическая гемокоррекция: учебное пособие для врачей. М.: Практическая медицина, 2008. С. 175 - 197.

74. Abrams G.A., Nanda N.C., Dubovsky E.V. et al. Use of macroaggregated albumin lung perfusion scan to diagnose hepatopulmonary syndrome: a new approach. // Gastroenterol. - 1998. - Vol.114. - P. 305 - 310.

75. Adham M. Methods of Extracorporeal Liver Support For Treatment of Liver Cell Failure. // J. Gastroenterol. - 2001. - Vol. 39. - P. 1 - 5.

76. Alberino F., Gatta A., Amodio P. et al. Nutrition and survival in patients with liver cirrhosis. // Nutrition. - 2001. - Vol. 17. - P. 445-450.

77. Albrecht J., Jones E.A. Hepatic encephalopathy: molecular mechanisms underlying the clinical syndrome. // J. Neurol. Scien. - 1999. — Vol. 170.-P. 138-146.

78. Algahtani S.A., Fouad T.R., Lee S.S. Cirrhotic cardiomyopathy. // Semin. Liver Dis. - 2008. - Vol. 28. - P. 59 - 69.

79. Allen J.W., Hassanein T., Bhatia S.M. Advances in bioartificial liver devices. // Hepatol. - 2001. - Vol. 34. - № 3. - P. 447 - 455.

80. Andres T., Cordoba J. Hepatic encephalopathy. // Amer. J. Gastroenterology. - 2001. - Vol. 96. - P. 1968- 1975.

81. Angeli P., Merkel. C. Pathogenesis and management of hepatorenal syndrome in patients with cirrhosis. // J. Hepatol. - 2008. Vol. 48. - P. 93 - 103.

82. Angeli P., Morando F. Optimal management of hepatorenal syndrome in patients with cirrhosis. // Hepatic. Med.: Evid. Res. - 2010. - Vol. 2. - P. 87 -98.

83. Aronson L., Gacad R.C., Kaminsky-Russ K. et al. Evidence gut production of endogenous benzodiazepines: implications for hepatic encephalopathy. // Gastroenterology. - 1996. - Vol. 110. - P. 1144.

84. Arroyo V., Jimenez W. Complications of cirrhosis. II. Renal and circulatory dysfunction. Ligt and shadows in an important clinical problem. // J. Hepatol. - 2000. - Vol. 32 (Suppl. 1). - P. 157 - 170.

85. Arroyo V., Colmenero J. Ascitis and hepatorenal syndrome in cirrhosis: pathophysiological basis of therapy and current management. // J. Hepatol. - 2003. - Vol. 38. - P. 69 - 89.

86. Arroyo V., Terra C., Ginés P. et al. Advances in the pathogenesis and treatment of type-1 and type-2 hepatorenal syndrome. // J. Hepatol. - 2007. - Vol. 46.-P. 935-946.

87. Arroyo V., Fernandez J., Gines P. Pathogenesis and Treatment of Hepatorenal Syndrome. // Semin. Liver Dis. - 2008. - Vol. 28. - P. 81 - 95.

88. Augustin S., González A., Geneseá J. Acute esophageal variceal bleeding: current strategies and new perspectives. // World J. Hepatol. - 2010. -Vol. 27. - № 2. - P. 261 - 274.

89. Awad S.S., Sawada S., Soldes O.S. et al. Can the clearence of tumor necrosis factor alpha and interleukin 6 be enhanced using an albumin dialysate hemodiafiltration system? // ASAIO J. - 1999. - Vol. 45. - P. 47 - 49.

90. Bain V.G., Montero J.L., de-La-Mata M. Bioartificial liver support. // Can. J. Gastroenterol.-2001.-Vol. 15. - P. 313-318.

91. Barbara G., Di Lorenzo G., Soldini M. et al. Flumazenil for hepatic encephalopathy grade III and Iva in patients with cirrosis: An. Italian multicenter double - blend, placebo - controlled, cross - over stady. // Hepatology. - 1998. -Vol. 28.-P. 374-378.

92. Basile A.S., Hughes R.D., Harrison P.M. et al. Elevated brain concentrations of 1,4-benzodiazepines in fulminant hepatic failure. // N. Engl. J. Med. - 1991. - Vol. 325. - P. 473 - 478.

93. Benedum J. The early history of the artificial kidney. // Anasthesiol. Intensiv. Notfallmed Schmerzther. - 2003. - Vol. 38. - P. 681 - 688.

94. Bergerson M., Swain M.S., Reader T.A. et al. Effect of ammonia on brain serotonin metabolism in relation to function in the portacaval shunted rat. // J. Neurochem. - 1990. - Vol. 55. - P. 386 - 390.

95. Blei A.T., Córdoba J. Hepatic Encephalopathy. // Am. J. Gastroenterol.-2001.-Vol. 96.-P. 1968-1975.

96. Brensing K.A. Textor J., Perz J. et al. Long term outcome after Transjugular intrahepatic portosystemic shunt-shunt in nontransplant cirrhotics with hepatorenal syndrome a phase II study. // Gut. - 2000. - Vol. 47. - P. 288 -295.

97. Brusilow S.W., Koehlcr R.C., Traystman R.J., Cooper A.J.L. Astrocyte glutamine synthetase: importance in hyperammonemic syndromes and potential target for therapy. // Neurotherapeutics. - 2010. - Vol. 7. - P. 452 - 470.

98. Butterworth R.E. Role of circulating neurotoxins in the pathogenesis of hepatic encephalopathy: potential for improvement following their removal by liver assist devices. // Liver Internat. - 2003. - Vol. 23. (Suppl.3). - P. 5 - 9.

99. Butterworth R.F. Pathophysiology of hepatic encephalopathy: The concept of synergism. // Hepatol. Reseach. - 2008. - Vol. 38. - № 1. - P. 116121.

100. Cardenas A. Hepatorenal Syndrome: A dreaded complication of endstage liver disease. Am. J. Gastroenterol. - 2005. - Vol. 100. - P. 460-467.

101. Cardenas A., Gines P. Dilutional hyponatremia, hepatorenal syndrome and liver transplantation. // Gastroenterol. Hepatol. -2008. Vol. 31. - P. 29-36.

102. Carey W. Portal hypertension: diagnosis and management with particular reference to variceal hemorrhage. // J. Digestive Diseases. - 2011. - Vol. 12.-№1.-P. 25-32.

103. Catalina M-V., Barriro J., Anaya F. et al. Hepatic and systemic haemodinamic chandes after MARS in patients with acute on chronic liver failure. // Liver International. - 2003. - Vol. 23 (Suppl.3). - P. 39 - 43.

104. Chamuleau R.A., Deurholt T., Hoekstra R. Which are the right cells to be used in a bioartificial liver? // Metab. Brain Dis. - 2005. - Vol. 20. - № 4. - P. 327-335.

105. Chang T.M. Artificial cell biotechnology for medical applications. // Blood Purif. - 2000. - Vol. 18. - P. 91 - 96.

106. Christensen E. Prognostic models including the Child-Pugh, MELD and Mayo risk scores-where are we and where should we go? // Hepatol. - 2004. -Vol.41.-P. 344-350.

107. Clemmesen J.O., Gerbes A.L., Gulberg V. et al. Hepatic blood flow and splanchnic oxygen consumption in patients with liver failure. Effect of highvolume plasmapheresis. // Hepatol. - 1999. - Vol. 29. - № 2. - P. 347 - 355.

108. Conn H.O. The Hepatic coma syndromes and lactulosa. // Baltimore. -1997.-P. 419.

109. Conn H.O. Hyperammonemia and intracranial hypertension: Living in wait for patients with hepatic disorders? // Am. J. Gastroenterol. - 2000. - Vol. 95.

— P. 814-816.

110. D'Amico G., Luca A., Morabito A. et al. Uncovered transjugular intrahepatic portosystemic shunt for refractory ascites: a meta-analysis. // Gastroenterol. - 2005. - Vol. 129. - P. 1282 - 1293.

111. Davenport А. Гепаторенальный синдром. IV Международная конференция «Акт. аспекты экстракори. очищения крови в интенсив, тер.». — 2004.-С. 5-13.

112. de Macedo G.L., de Almeida Lopes P.E. Hepatopulmonary syndrome: an update. // Sao Paulo Med. J. - 2009 - Vol. 127. - № 4. - P. 223 - 230.

113. De Mendonca A., Vicent J.L., Suter P.M. et al. Acute renal failure in the ICU: Risk factors and outcome evaluated by the SOFA score. // Intensive Care Med. - 2000. - Vol. 26. - P. 915 - 921.

114. Demetriou A.A., Brown Jr.R.S., Busulttil R.W. et al. Prospective, randomized, multicenter, controlled trial of a bioartificial liver in treating acute liver failure. // Ann. Surg. - 2004. - Vol. 239. - № 5. - P. 660 - 667.

115. Den K.H. Drag-induced liver injury. // Verh. Dtsch. Ges. Pathol. — 2002. - Vol. 86. - P. 120 - 125.

116. Denk H. Pathology of portal hypertension. // J. Gastrointerol. Hepatol.

- 2004. - Vol. 19. - P. 346 - 348.

117. Dethloff Т., Tofiteng F., Frederiksen H-J. et al. Effect Prometheus liver assist system on systematic hemodynamics in patients with cirrhosis: A randomized controlled study. // World J. Gastroenterol. - 2008. - Vol. 14. - № 13. -P. 2065-2071.

118. Di Nicuolo G., van de Kerkhove M.P., Hoekstra R. et al. No evidence

of in vitro and in vivo porcine endogenous retrovirus infection after

I

Л

plasmapheresis through the AMC-bioartifieial liver. I I Xenotrasplant. - 2005. -Vol. 12.-№4.-P. 286-292.

119. Donovan J.P., Schafer D.F., Shaw B.W. et al. Cerebral oedema and increased intracranial pressure in chronic liver disease. // Lancet. - 1998. - Vol. 351.-P. 719-721.

120. Druml W., Fischer M., Pidlich J., Lenz K. Fat elimination in chronic hepatic failure: long-chain vs medium-chain triglycerides. // Am. J. Clin. Nutr. -1995.-Vol. 61.-P. 812-817.

121. Duffy T., Plum F. Hepatic encephalopathy. // I. Arias et al. the Liver. Biology and Pathobiology. - N.Y.: Raven Press, 1982. - P. 693 - 715.

122. Durand F., Valla D. Assessment of prognosis of cirrhosis. // Semin. Liver Dis. - 2008. - Vol. 28. - P. 110 - 122.

123. Ecfsen M., Dcthloff T., Frederiksen H.J. et al. Comparison of terlipressin and noradrenalin on cerebral perfusion, intracranial pressure, and cerebral extracellular concentrations of lactate and pyruvate in patients with acute liver failure in need of inotropic support. // J. Hepatol. - 2007. - Vol. 47. - P. 381 -386.

124. Ellis A. J., Hughes R.D., Wendon J. A. et al. Pilot-controlled trial of the extracorporeal liver assist device in acute liver failure. // Hepatol. - 1996. - Vol. 24.-№6.-P. 1446-1451.

125. Garcia-Pagan J.C., Morillas R., Banares R. et al. Propranolol plus placebo versus propranolol plus isosorbide-5-mononitrate in the prevention of a fist variceal bleed: A double-blind RCT. // Hepatol. - 2003. - Vol. 37. - P. 1260 -1266.

126. Gaspari R., Avolio A.W., Zileri Dal Verme L. et al. Molecular adsorbent recirculating system in liver transplantation: Safety and efficacy. // Transplant. Proc. - 2006. - Vol. 38. - P. 3544 - 3551.

127. Gerbes A.L., Gulberg V. Progress in treatment of massive ascites and hepatorenal syndrome. // World J. Gastroenterol. - 2006. - Vol. 12. - P. 516 - 519.

128. Ginés P., Guevara M., Arroyo V. et al. Hepatorenal syndrome. // Lancet. - 2003. - Vol. 362. - P. 1819 - 1827.

129. Gines P., Schrier R.W. Renal failure in cirrhosis. // N. Engl. J. Med. -2009. - Vol. 361. - P. 1279 - 1290.

130. Grace J.A., Angus P.W. Hepatopulmonary syndrome: Update on recent advances in pathophysiology, investigation, and treatment. // J. Gastroenterol. Hepatol. -2013. - Vol. 28. - P. 213 -219.

131. Graziadei I.V. The clinical challenges of acute on chronic liver failure. // Liver Internat. - 2011. - Vol. 31. - P. 24 - 26.

132. Guevara M., Baccaro M.E., Ríos J. et al. Risk factors for hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis and refractory ascites: relevance of serum sodium concentration. // Liver Int. - 2010. - Vol.3 0. - № 8. - P. 1137 - 1142.

133. Fabrizi F., Dixit V., Martin P. Meta-analysis: terlipressin therapy for the hepatorenal syndrome. // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2006. - Vol. 24. - P. 935 -944

134. Fallon M.B., Abrams G.A., Luo B. et al. The role of endothelial nitric oxide synthase in the patogénesis of a rat model of hepatopulmonary syndrome. // Gastroenterol.-1997.-Vol. 113.-P. 606-614.

135. Felipo V., Urios A., Montesinos E. et al. Neutrobiology of ammonia. // Metabol Brain Dis. -2012. - Vol. 27. - P. 51 - 58.

136. Ferenci P., Herneth A., Steindl P. Newer approaches to therapy of hepatic encephalopaty. // Semin. Liver Dis. - 1996. - Vol. 16. - P. 329 - 338.

137. Fernandez J., Navasa M., Garcia-Pagan J.C. et al. Effect of intravenous albumin on systemic and hepatic hemodynamics and vasoactive neurohormonal systems in patients with cirrhosis and spontaneous bacterial peritonitis. // Hepatol. - 2004. - Vol. 41. - P. 348 - 390.

138. Fernandez J., Escorsell A., Zabalza M. et al. Adrenal insufficiency in patients with cirrhosis and septic shock: effect of treatment with hydrocortisone on survival. // Hepatol. - 2006. - Vol. 44. - P. 1288 - 1295.

139. Forman L.M., Lucey M.R. Predicting the Prognosis of Chronic Liver Disease: An Evolution From Child to MELD. // Hepatol. - 2001. - Vol. 33. - P. 473-475.

140. Freire R., Mangualde J., Vieira A.M. et al. Síndrome hepatopulmonar en doentes com cirrhose hepática importancia da sua pesquisa sistemática e impacto no prognóstico. // J. Port. Gastroenterol. — 2007. - Vol. 14. - P. 176 — 183.

141. Hajime N., Chikara Y., Hiroshi W. et al. Effectiveness of combining plasma exchange and continuous hemodiafiltration (combined modality therapy in a parallel circuit) in the treatment of patients with acute hepatic failure.// Therapeutic. Apheresis.-2001.- Vol.5. -P. 471-475.

142. Hassanein T.I., Tofteng F., Brown-Jn. R.S. et al. Randomized controlled study of extracorporeal albumin dialysis for hepatic encephalopathy in advanced cirrhosis. // Hepatol. - 2007. - Vol. 46. - P. 1853 - 1862.

143. Haussinger D. Hepatic encephalopathy. // Acta Gastro-Enterologica Bélgica. - 2010. - Vol. 73. - P. 457 - 464.

144. Heemann U.> Treichel U., Loock J. et al. Albumin dialysis in cirrhosis with superimposed acute liver injury: a prospective, controlled study. // Hepatol. — 2002. - Vol. 36. - P. 949 - 958.

145. Hofmann A.F. Cholestatic liver disease: pathophysiology and therapeutics options. // Liver. - 2002. - Vol. 22. (Suppl.2). - P. 14 - 19.

146. Hoofnagle J.H. Course and outcome of hepatitis C. // Hepatol. — 2002. -Vol. 36.-P. 21-29.

147. Hughes R.D., Willams R. Clinical experience with charcoal and resin hemoperfusion. // Semin. Liver Dis. - 1993. - Vol. 6. - P. 164- 173.

148. Ivarsen P., Frokiaer J., Aagaard N.K. et al. Increased urinary excretion of aquaporin 2 in patients with liver cirrhosis. // Gut. - 2003. - Vol. 52. - P. 11941199.

150. Jalan R., Williams R. Acute-on-Chronic Liver Failure: Pathophysiological Basis of Therapeutic Options. I I Blood Purif. - 2002. - Vol. 20. -P. 252-261.

151. Jalan R., Sen S. Extracorporeal albumin dialysis for intoxication from protein-bound agents. // Crit. Care Med. - 2004. - Vol.32. - № 6. - P. 1436 — 1437.

152. Jalan R., Schnurr K., Mookerjee R.P. et al. Alterations in the functional capacity of albumin in patients with decompensated cirrhosis is associated with increased mortality. // Hepatol. - 2009. - Vol. 50. - № 2. - P. 555 -564.

153. Kamath P.S., Wiesner H., Malinchoc M. et al. A Model to Predict Survival in Patients With End-Stage Liver Disease. // Hepatol. - 2001. - Vol. 33. — P. 464-470.

154. Kawagishi N., Ohkohchi N., Fujimori K. et al. Experience with artificial liver support in 16 living related liver transplant recipients. // Ther. Apher. -2001.-Vol. 5. -P. 7-11.

155. Khaitiyar J.S., Luthra S.K., Prasad N. et al. Transjugular intrahepatic portosystemic shunt versus distal splenorenal shunt-a comparative study. // Hepatogastroenterol. - 2000. - Vol. 47. - P. 492 - 497.

156. Keeffe E.B. Liver Transplantation: Current Status and Novel Approaches to Liver Replacement. // Gastroenterol. - 2001. - Vol. 120. - P. 749 — 762.

157. Klammt S., Stange J., Mitzner S.R. et al. Extracorporeal liver support by recirculating albumin dialysis: analyzing the effect of the first clinically used generation of the MARSystem. // Liver. - 2002. - Vol. 22 (Suppl.2.). - P. 30 - 34.

158. Kramer L., Gendo A., Madl C. et al. Biocompatibilty of a cuprophane charcoal-based detoxification device in cirrhotic patients with hepatic encephalopathy. // Am. J. Kidney Dis. - 2000. - Vol. 36. - P. 1193 - 1200.

159. Kramer L., Kodras K. Detoxication as a treatment goal in hepatic failure. // Liver Internat. - 2011. - Vol. 31. - P. 1 - 4.

160. Krige J.E.J., Bornman P.C., Goldberg P.A. et al. Variceal rebleeding and recurrence after endoscopic injection sclerotherapy: A prospective evaluation in 204 patients.//Arch. Surg. - 2000. - Vol. 135.-P. 1315-1322.

161. Krisper P., Stauber R.E. Technology Insight: artificial extracorporeal liver support-how does Prometheus compare with MARS? // Nat. Clin. Pract. Nephrol. - 2007. - Vol. 3. - P. 267 - 276.

162. Laleman W., Van Landeghem L., Wilmer A. et al. Portal hypertension: from pathophysiology to clinical practice. // Liver Int. - 2005. - Vol. 25. - P. 1079 -1090.

163. Laleman W., Wilmer A., Evenepoel P. et al. Review article: non-biological liver support in liver failure. // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2006. — Vol. 23.-P. 351 -363.

164. Laleman W., Wilmer A., Evenepoel P. et al. Effect of the molecular adsorbent recirculating system and Prometheus devices on systemic haemodynamics and vasoactive agents in patients with acute-on-chronic alcoholic liver failure. // Crit. Care. - 2006. - Vol. 10. - P. 108.

165. Laleman W. Терапия острой печеночной недостаточности в условиях ОИТ. // Материалы VII Международ. Конфер. актуальные аспекты экстракорпорального очищения крови в интенсивной терапии. - 2010. — С. 14 -20.

166. Larsen F.S., Ejlersen Е., Hansen В.А. et al. Systemic vascular resistance during high - volume plasmapheresis in patients with fulminant hepatic failure: relationship with oxygen consumption. // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. —

1995.-Vol. 7.-P. 887-892.

167. Larsen F.S., Hansen B.A., Ejlersen E. et al. Cerebral blood flow oxygen metabolism and transcranial dopier sonography during high-volume plasmapheresis in fulminant hepatic failure. // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. —

1996. - Vol. 8. -№ 3. - P. 261 -265.

168. Larsen F.S., Schmidt L.E., Wendon J. et al. Liver assisting with highvolume plasma exchange in patients with acute liver failure. // Hepatol. - 2010. — Vol. 52. - P. 376.

169. Leithead J.A., Ferguson J.W., Bates C.M. et al. The systemic inflammatory response syndrome is predictive of renal dysfunction in patients with non-paracetamol-induced acute liver failure. // Gut. - 2009. - Vol. 58. - P. 443 -449.

170. Leiva J.G., Salgado J.M., Estradas J. et al. Pathophysiology of ascites and dilutional hyponatriemia: contemporary use of aquaretic agents. // Ann. Hepatol. - 2007. - Vol. 6. - P. 214 - 221.

171. Liang W., Chikritzhs T., Pascal R. et al. Mortality rate of alcoholic liver disease and risk of hospital lization for alcoholic liver failure in Australia between 1993 - 2005. // Intern. Med. J. - 2011. - Vol. 41 (1). - P. 34 - 41.

172. Mañosa A.E., Ordeig A.M. Acute on chronic liver failure. // Gastroenterol. Hepatol. - 2010. - Vol. 33. - № 2. - P. 126 - 134.

173. Mathurin P. Alcohol and liver. // Gastroenterol. Clinique et Biologique. - 2009. - Vol. 33 (8 - 9). - P. 840 - 849.

174. Mazariegos G.V., Patzer J.F., Lopez R.C. et al. First clinical use of a novel bioartificial liver support system (BLSS). // Am. J. Transplant. - 2002. -Vol. 2. —№ 3.-P. 260-266.

175. Méndez M., Méndez-López M., López L. et al. Portosystemic hepatic encephalopathy model show reversal learning impairment and dysfunction of neural activity in the prefrontal cortex and regions involved in motivated behavior. // J. Clin. Neuroscience. - 2011. - Vol. 18. - № 1. - P. 690 - 694.

176. Merli M., Nicolini G., Angeloni S. et al. Incidence and natural history of small esophageal varices in cirrhotic patients. // J. Hepatol. - 2003. - Vol. 38. -P. 266-272.

177. Me Cullough A.J., Mullen K.D., Smanik E.J. et al. Nutritional therapy and liver disease. // Gastroenterol. Clin. N. Am. - 1989. - Vol. 18. - P. 619 - 643.

178. Millis J.M., Cronin D.C., Johnson R. et al. Initial experience with the modified extracorporeal liver assist device for patients with fulminant hepatic failure: system modifications and clinical inpact. // Transplant. —2002. — Vol. 74. — № 12.-P. 1735-1746.

179. Mitzner S.T., Stange J., Klammt S. et al. Improvent of Hepatorenal Syndrome With Extracorporeal Albumin Dialysis MARS: Result of a Prospective, Randomized, Controlled Clinical Trial. Liver Traspl. - 2000. - Vol. 6. - P. 277286.

180. Mitzner S.R., Stange J., Klammt S. et al. Extracorporeal detoxification using the molecular adsorbent recirculating system for critically ill patients with liver failure. // J. Am. Soc. Nephrol. - 2001. - Vol. 12. (Suppl.17). - P. 75 - 82.

181. Mitzner S.R., Loock J., Peszynski P. et al. Improvement in central nervous system functions during treatment of liver failure with albumin dialysis MARS - a review of clinical, biochimical, and electrophysiological data. // Metab. Brain Dis. - 2002. - Vol. 17. - № 4. - P. 463 - 475.

182. Mitzner S.R., Williams R. Albumin dialysis MHRS.- 2003.// Liver Internal.-2003.- Vol.23. (Suppl. 3).-P. 1 - 72.

183. Mitzner S. R Альбуминовый диализ в лечение печеночной недостаточности - обоснование и современные клинические результаты. // IV Международная конференция «Акт. аспекты экстракорп. очищения крови в интенсив, тер.». - 2004. - С. 18-26.

184. Mitzner S.R. Albumin dialysis: an update // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens-2007. - Vol. 16. - P. 589 - 595.

185. Mitzner S.R., Stange J., Klammt S. et al. Albumin dialysis MARS: knowledge from 10 years of clinical investigation. // ASAIO. - 2009. - Vol. 55. -P. 498-502.

186. Moller S., Henriksen J.H. Cardiovascular complications of cirrhosis. // Gut. - 2008. - Vol. 57. - P. 268 - 278.

187. Montgomery J.Y., Bajaj S.J. Advanced in the evaluation and management of minimal hepatic encephalopathy. I I Cur. Gastroenterol. Reports. — 2011.-Vol. 13.-P. 26-33.

188. Moreau R., Durand F., Poynard T. et al. Terlipressin in patients with cirrhosis and type 1 hepatorenal syndrome: a retrospective multicenter study. // Gastroenterol. - 2002. - Vol. 122. - P. 923 - 930.

189. Moreau R., Lebrec D. Acute kidney injury: new concepts. Hepatorenal syndrome: the role of vasopressors. // Nephron. Physiol. - 2008. - Vol. 109. - P. 73 - 79.

190. Mulkay J.P., Louis H., Donckier V. et al. Long-term terlipressin administration improves renal function in cirrhotic patients with type 1 hepatorenal syndrome: a pilot study. // Acta Gastroenterol. Belg. - 2001. - Vol. 64. - P. 15 — 19.

191. Mullen K.D., Jones E.A. Natural benzodiazepines and hepatic encephalopathy. // Semin. Liver Dis. - 1996. - Vol. 16. - P. 255 - 264.

192. Nadalin S., Heuer M., Wallot M. et al. Paediatric acute liver failure and transplantation: The University of Essen experience. // Transpl. Int. - 2007. — Vol. 20.-P. 519-527.

193. Naruse K., Tang W., Makuuch M. Artificial and bioartificial liver support: a review of perfusion treatment for hepatic failure patients. // World. J. Gastroenterol. - 2007. - Vol. 13.-P. 1516- 1521.

194. Nevens F., Laleman W. Artificial liver support devices as treatment option for liver failure. // Clin. Gastroenterol. - 2012. - Vol. 26. - P. 17 - 26.

195. Northup P.G., Wanamaker R.C., Lee V.D. et al Model for end-stage liver disease (MELD) predicts nontransplant surgical mortality in patients with cirrhosis. // Ann. Surg. - 2005. - Vol. 242. - P. 244 -251.

196. Novelli G., Rossi M., Pretagostini M. et al. One hundred sixteen cases of acute liver failure treated with MARS. // Transplant. Proc. - 2005. - Vol. 37. -P. 2557-2559.

197. Oppong K.N.W., Bartlett K., Record C.O. et al. Synaptosomal glutamate transport in thioacetamide-induced hepatic encephalopathy in the rat. // Hepatology. - 1995. - Vol. 22. - P. 553.

198. O'Grady J.G., Gimson A.E., O'Brien C.J. et al. Controlled trial of charcoal hemoperfiision and prognostic factors in fulminant hepatic failure. // Gastroenterol.-1988.-Vol. 94.-№5.-P. 1186- 1192.

199. Orlandi F., Christensen E. A consensus conference on prognostic studies in hepatology. // J. Hepatol. - 1999. - Vol. 30. - P. 171 - 172.

200. Ortega R., Gines P., Uriz J. et al. Terlipressin therapy with and without albumin for patients with hepatorenal syndrome: results of a prospective nonrandomized study. // Hepatol. - 2002. - Vol. 36. - № 4. - P. 941 - 948.

201. Pardo A., Bartoli R., Lorenzo-Zunica V. et al. Effect of cisapride on intestial bacterial over-growth and bacterial translocation in cirrhosis. // Hepatol. -2000.-Vol. 31.-P. 858-863.

202. Patzer J.F. Thermodynamic considerations insolid adsorption of bound solutes for patients support in liver failure. // Artif. Organs. - 2008. - Vol. 32. - P. 499 - 508.

203. Perazzo J.C., Tallis S., Delfante A. Hepatic encephalopathy: an approach to its multiple pathophysiological features. // World J. Hepatol. - 2012. -Vol. 27.-P. 50-65.

204. Pless G. Artificial and Bioartificial liver support. // Organogenesis. -2007. - Vol. 3. - № 1. - P. 20 - 24.

205. Rifai K., Ernst T., Kretschmer U. et al. Prometheus - a new extracorporeal system for the treatment of liver failure. // J. Hepatol. - 2003. - Vol. 39.-№6.-P. 984-990.

206. Rimola A., Garcia-Tsao G., Navasa M. et al. Diagnosis, treatment and prophylaxis of spontaneous bacterial peritonitis: a consensus document. // J. Hepatol. - 2000. - Vol. 32. - P. 142 - 153.

207. Rockey D.C. Vascular mediators in the injured liver. // Hepatology. — 2003.-Vol. 37.-P. 4- 12.

208. Rodrigues-Roisin R., Barbera J.A. Hepatopulmonary syndrome: is NO the right answer? (editorial). // Gastroenterol. - 1997. - Vol. 113. - P. 682 - 684.

209. Rosalski S.B. Biochemical identification of alcohol abuse. // Int. J. Clin. Pract. - 1999. - Vol. 53. - P. 138 - 139.

210. Rosemurgy A.S., Serafini F.M., Zweibel B.R. et al. Transjugular intrahepatic portosystemic shunt vs. small-diameter prosthetic H-graft portacaval shunt: Extended follow-up of an expanded randomized prospective trial. // J. Gastroentest. Surg. - 2000. - Vol. 4. - P. 589 - 597.

211. Rosenthal P. Is there a future for liver-assist devices? // Curr. Gastroenterol. Rep. - 2000. - Vol. 2. - P. 55 - 60. Rosenthal P. Is there a future for liver-assist devices? // Curr. Gastroenterol. Rep. -2000. - Vol. 2. - P. 55 - 60.

212. Roskams T., Baptista A., Bianchi L. et al. Histopathology of portal hypertension. A practical guide. // Hepatol. - 2003. - Vol. 42. - P. 2 - 13.

213. Rossle M., Ochs A., Gulberg V. et al. A comparison of paracentesis and transjugular intrahepatic portosistemic shunting in patients with ascites. // N. Engl. J. Med. - 2000. - Vol. 342. - P. 1701 - 1707.

214. Rossle M., Gerbes A.L. TIPS for the treatment of refractory ascites, hepatorenal syndrome and hepatic hydrothorax: a critical update. // Gut. - 2010. -Vol. 59.-P. 988- 1000.

215. Rozga J., Umehara Y., Trafimenko A. et al. A novel plasma filtration therapy for hepatic failure. Preclinical studies. // Ther. Apher. Dial. - 2006. — Vol. 10.-P. 138- 144.

216. Runyon B.A. Management of adult patients with ascites due to cirrhosis. // Hepatol. - 2004. - Vol. 39. - P. 841 - 856.

217. Sadahiro T., Hirasawa H., OdaS. et al. Use fullness of plasma exchange plus continuous hemodiafiltration to reduce adverse effects associated with plasma exchange in patients with acute liver failure. // Crit. Care Med. — 2001.-Vol. 29.-P. 1386- 1392.

218. Salerno F., Gerbes A., Gines P. et al. Diagnosis, prevention, and treatment of hepatorenal syndrome in cirrhosis. // Gut. - 2007. - Vol. 56. - P. 1310 -1318.

219. Sanai F.M., Marotta P.J. Albumin, use is beneficial in cirrhotic patients. // Gastroenterol. - 2007. - Vol. 13. - P. 200 - 203.

220. Sarin S.K., Kumar A., Almeida J.A. et al. Acute-on-chronic liver failure: consensus recommendations of the Asian Pacific Association for the study of the liver (APASL). // Hepatol. Int. - 2009. - Vol. 3. - P. 269 - 282.

221. Sass A.D., Chopra K.B. Portal hypertension and variceal hemorrhage. // Mad. Clin. North. Am. - 2009. - Vol. 93. - № 4. - P. 837 - 853.

222. Sauer I.M., Kardassis D., Zeillinger K. et al. Clinical extracorporeal hybrid liver support - phase I study with primary porcine liver cells. // Xenotransplant. - 2003. - Vol. 10. - № 5. - P. 460 - 469.

223. Sauer I.M., Goetz M., Steffen I. et al. Invitro comparison of the molecular adsorbent recirculation system (MARS) an singl-pass albumin dialysis (SPAD). // Hepatol. - 2004. - Vol. 39. - P. 1408 - 1414.

224. Schmidt L.E., Sorensen V.R., Svendsen L.B. et al. Hemodynamic Changes During a Single Treatment With the Molecular Adsorbents Recirculating Sistem in Patients With acute-on-Chronic Liver Failure. // Liver Transplant. — 2001.-Vol. 7. -P. 1034-1039.

225. Schmidt L.E., Wang L.P., Hansen B.A. et al. Systemic hemodynamic effects of treatment with the molecular adsorbents recirculating system in patients with hyperacute liver failure: a prospective controlled trial. // Liver Transpl. -2003. - Vol. 9. - P. 290 - 297.

226. Sechser A., Osorio J., Freise C. et al. Artificial liver support devices for fulminant liver failure. // Clin. Liver Dis. - 2001. - Vol. 5. - P. 415 - 430.

227. Sen S., Williams R., Jalan R. The pathohysiological basis of acute-on-chronic liver failure. // Liver. - 2002. - Vol. 22. (Suppl.2). - P. 5 - 13.

228. Sen S., Davies N.A., Mookerjee R.P. et al. Parhophysiologieal effects of albumin dialysis in acute-on-chronic liver failure: a randomized, controlled study. // Liver Transpl. - 2004. - Vol. 10. - P. 1109-1119.

229. Sen S.,. Mookerjee R.P. , Cheshire L,V, et al. Albumin dialysis reduces portal pressure acutely in patients with severe alcoholic hepatitis: // J. Hepatol. - 2005. - Vol. 43. - P. 142 - 148.

230. Shakil A.O., Kramer D.J., Mazariegos G.V., Fulminant hepatic failure. // Liver Transpl. - 2000. - Vol. 6. - P. 163 - 169.

231. Shiga Y., Fujihara K., Onodera H. et al. Complement activation as a cause of transient hypotension during plasmapheresis. // Artif. Organs. - 1998. — Vol. 22.-P. 1067-1069.

232. Soares-Weiser K., Brezis M., Tur-Kaspa R. et al. Antibiotic prophylaxis of bacterial infections in cirrhotic inpatients: A meta-analysis of randomized controlled trials. // Scand. J. Gastroenterol. - 2003. - Vol. 38. - P. 193-200.

233. Sola-Vera J., Minana J., Ricart E. et al Randomized trial comparing albumin and saline in the prevention of paracentesis-induced circulatory dysfunction in cirrhotic patients with ascites. // J. Hepatol. - 2003. - Vol. 37. - P. 1147-1153.

234. Sort P., Navasa M., Arroyo V. et al. Effect of intravenous albumin on renal impairment and mortality in patients with cirrhosis and spontaneous bacterial peritonitis. // N. Engl. J. Med. - 1999. - Vol. 341. - P. 403 - 409.

235. Stadlbauer V., Krisper P., Algner R. et al. Effect of extracorporeal liver support by MARS and Prometheus on serum cytokines in acute-on-chronic liver failure. // Crit. Care. - 2006. - Vol. 10. - № 6. - R. 169.

236. Stadlbauer V., Davies N.A., Sen S. et al. Artificial liver support systems in the management of complications of cirrhosis. // Semin. Liver Dis. — 2008. - Vol. 28 - № 1. - P. 96 - 109.

237. Stange J., Mitzner S.R., Risler T. et al. Molecular adsorbent recycling system (MARS): clinical results of a new membrane: based blood purification

system for bioartificial liver support. I I Artif. Organs. - 1999. - Vol. 23. — № 4. — P. 319-330.

238. Stange J., Hassanein T.I., Mehta R. et al. The molecular adsorbents recycling system as a liver support system based on albumin dialysis: a summary of preclinical investigation, prospective, randomized, controlled clinical trial, and clinical experience from 19 centers. // Artif. Organs. - 2002. - Vol. 26. - P. 103 -110.

239. Stange J. Extracorporeal liver support. // Organogenesis. - 2011. -Vol. 7.-P. 64-73.

240. Stauber R., Stadlbauer V., Struber G. et al. Evalution of four prognostic score in patients with acute-on-chronic liver failure. // J. Hepatol. — 2006.-Vol. 44.-P. 69-70.

241. Stefoni S., Coli L., Bolondi L. et al. Molecular adsorbent recirculating system (MARS) application in liver failure: Clinical and hemodepurative result in 22 patients. // Int. J. Artif. Organs. - 2006. - Vol. 29. - P. 207 - 218.

242. Steiner C., Mitzner S. Experiences with MARS liver support therapy in liver failure: analysis of 176 patients of the International MARS Registry. // Liver. - 2002. Vol. 22. (Suppl.2). - P. 20 - 25.

243. Strain A.J., Neubergen J.M. A bioartificial liver - state of the art. // Science. - 2002. - Vol. 295. - P. 1005 - 1009.

244. Stravitz R.T., Kramer D.J. Management of acute liver failure. // Nar. Rev. Gastroenterol. Hepatol. - 2009. - Vol. 6. - P. 542 - 553.

245. Sussman N.L., Chong M.G., Koussauer T. et al. Reversal of fulminant hepatic failure using an extracorporeal liver assist device. // Hepatol. - 1992. -Vol. 16. -№> l.-P. 60-65.

246. Tan H.K. Molecular adsorbent recirculating system (MARS). // Ann. Acad. Med. Singapore. - 2004. - Vol. 33. - P. 329 - 335.

247. Tritto G., Davies N.A., Jalan R. Liver replacement therapy. // Crit. Care Med. - 2012. - Vol. 33. - № 1. - P. 70 - 79.

248. Trotter J.F. Selection of Donors and Recipients for Living Donor Liver Transplantation. // Liver Transplantation. - 2000. - Vol. 6. (Suppl.2). - P. 52 - 58.

249. van de Kerkhove M.P., Di Florio E., Scuderi V. et al. Phase I clinical trial with the AMC-bioartificial liver. // Int. J. Artif. Organs. - 2002. - Vol. 25. -№ 10.-P. 950-959.

250. Venturini I., Corsi L., Avallone R. et al. Ammonia and endogenous benzodiazepine-like compounds in the patogenesis of hepatic encephalopathy. // Scand. I. Gastroenterol. - 2001. - Vol. 36. - P. 423 - 425.

251. Villanueva C., Minana J., Ortiz J. et al. Endoscopic ligation compared with combined treatment with nadolol and isosorbide mononitrate to prevent recurrent variceal bleeding. -N. Engl. J. Med. - 2001. - Vol. 345. - P. 647 - 655.

252. Wadei H.M., Gonwa T.A. Hepatorenal syndrome in the intensive care unit. // J. Intensive Care Med. - 2013. - Vol. 28. - P. 79 - 92.

253. Wauters J., Wilmer A. Albumin dialysis: current practice and future options. // Liver International. - 2011. - Vol. 31. - P. 9 - 12.

254. Wehler M., Kokoska J., Reulback U. et al. Short-term prognosis in critically ill patients with cirrhosis assessed by prognostic scoring systems. // Hepatol. - 2001. - Vol. 34. - P. 255 - 261.

255. Wiest R., Groszmann R.J. The paradox of nitric oxide in cirrhosis and portal hypertension: too much, not enough. // Hepatol. - 2002. - Vol. 35. — P. 478 -491.

256. Wong F., Blendis L. New Challenge of Hepatorenal Syndrome: Prevention and Treatment. // Hepatol. - 2001. - Vol. 34. - P. 1242 - 1251.

257. Wong F., Raina N., Richardson R. Molecular adsorbent recirculating system is ineffective in the management of type 1 hepatorenal syndrome in patients with cirrhosis with ascites who have failed vasoconstrictor treatment. // Gut. -2010. - Vol. 59. - P. 381 - 386.

258. Wright A.S., Rikkers L.F. Current Management of Portal Hypertension. // J. gastroenterol. Surg. - 2005. - Vol. 9. - P. 992 - 1005.

259. Yen C.L., Laiw Y.E. Somatosensory evoked potentials and number connection teste in the detection of subclinical hepatic encephalopathy. // Hepatogastroenterol. - 1990. - Vol. 3. - P. 332 - 334.

260. Zhong-Ping Duan J.Z., Xin X., Chen J.M. et al. Interim results of randomized controlled trial of ELAD in acute on chronic liver disease. // Hepatol. -2007.-Vol. 46.-P. 274A.