«Некоторые патогенетические аспекты печеночной энцефалопатии при циррозе печени» тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Ганиев Бехруз Изатуллоевич

• Ганиев Бехруз Изатуллоевич
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Ганиев Бехруз Изатуллоевич

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. СОВРЕМЕННОЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЕ ОБ ЭТИОЛОГИИ, ПАТОГЕНЕЗЕ, ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИИ ПЕЧЕНОЧНОЙ ЭНЦЕФАЛОПАТИИ ПРИ ЦИРРОЗЕ ПЕЧЕНИ (обзор литературы)

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика обследованных пациентов

2.2. Методы исследования

Глава 3. ОСОБЕННОСТИ КЛИНИКО-БИОХИМИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ ПЕЧЕНОЧНОЙ ЭНЦЕФАЛОПАТИИ

3.1. Частота развития печеночной энцефалопатии у больных циррозом печени

3.2. Кпинико-биохимическая особенность течения цирроза печени с печеночной энцефалопатией

3.3. Кпинико-биохимическая особенность течения цирроза печени в зависимости от стадии печеночной энцефалопатии

3.4. Провоцирующие факторы развития печеночной энцефалопатии у больных циррозом печени

3.5. Продолжительность жизни больных циррозом печени с печеночной энцефалопатией

3.6. Заключение

Глава 4. НЕКОТОРЫЕ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ ПЕЧЕНОЧНОЙ ЭНЦЕФАЛОПАТИИ У БОЛЬНЫХ ЦИРРОЗОМ ПЕЧЕНИ

4.1. Печёночная энцефалопатия и гипербилирубинемия у больных циррозом печени

4.2. Гипонатриемия и печеночная энцефалопатия у больных циррозом печени

4.3. Персистенция Helicobacter pylori в слизистой желудка и минимальная печеночная энцефалопатия

4.4. Провоспалительные цитокины, системное воспаление и печеночная энцефалопатия у больных циррозом печени

4.5. Заключение

Глава 5. ОБЩЕЕ ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

АлАТ - аланинаминотрансфераза

АсАТ - аспартатаминотрансфераза

ВРВП - варикозно-расширенные вены пищевода

ГАМК - гамма-аминомаслянная кислота

ГГТП - гамма-глютамилтранспептидаза

ГЕБ - гемато-энцефалический барьер

ГКБ - городская клиническая больница

ГРС - гепаторенальный синдром

ДИ - доверительный интервал

ИЛ - интерлейкин

MHO - международное нормализованное отношение

МПЭ - минимальная печёночная энцефалопатия

НАЖБ - неалкогольная жировая болезнь

НЦМ - нарушение цикла мочевины

ОПН - острая печёночная недостаточность

ОР - относительный риск

ОР - отношение рисков

ОХПН - острая хроническая печеночная недостаточность

ПВ - протромбиновое время

ПЖ - продолжительность жизни

ПЖК - пищеводно-желудочное кровотечение

ПК - печёночная кома

ПСШ - портально-системное шунтирование

ПЭ - печеночная энцефалопатия

ССВО - синдром системного воспалительного ответа

СЧП - счет системы Чайлд-Пью

ТСЧ - тест связи чисел

ФНО - фактор некроза опухоли

ХЗП - хроническое заболевание печени

ЦП - цирроз печени

ЩФ - щелочная фосфатаза

ЭФГДС - эзофаго-гастро-дуоденоскопия

ЯПН - явная печёночная недостаточность

AASLD - Американская ассоциация по изучению заболевания печени

APASL - Азиатско-тихоокеанская ассоциация по изучению печени

cccDNA - ковалентнозамкнутая кольцевая ДНК

CLIF-SOFA - Chronic Liver Failure - sequential organ failure assessment

EASL - Европейская ассоциация по изучению печени

MELD - модель терминальной стадии заболевания печени.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему ««Некоторые патогенетические аспекты печеночной энцефалопатии при циррозе печени»»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Несмотря на совершенствование и разработку новых методов лечения заболеваний печени, отмечается тенденция к росту числа больных циррозом печени (ЦП). Среди причин смерти, по данным Всемирной организации здравоохранения, ЦП занимает восьмое место, а у лиц в возрасте 35-64 лет в экономически развитых странах мира он входит в число шести основных причин смерти [103, 178]. ЦП характеризуется низким синтезом альбумина, повышением концентрации сывороточного билирубина, портальной гипертен-зией, почечной дисфункцией, асцитом, гипонатриемией, энцефалопатией и другими проявлениями, из которых каждое в отдельности имеет прогностическое значение [78, 164]. Одним из грозных осложнений ЦП является печеночная энцефалопатия (ПЭ), клинические признаки которой наблюдаются у около половины больных и часто становится причиной смерти.

ПЭ представляет собой спектр психоневрологических нарушений у больных с заболеваниями печени. Она развивается в результате действия нейро-токсических веществ, поступающих в ЦНС при печеночной недостаточности или портальной гипертензии (ПГ), и характеризуется изменениями интеллекта и сознания, сопровождающимися депрессией. Важной предпосылкой для развития синдрома является перераспределение портальной крови в системный кровоток через портосистемные анастомозы.

Определение ПЭ не учитывает основную причину заболевания, а этиологические факторы хронических заболеваниях печени (ХЗП), могут воздействовать на головной мозг через механизмы, независимые от печеночной недостаточности [72, 146]. Причины, лежащие в основе развития заболевания печени, такие как вирусная инфекция, злоупотребление алкоголем и ожирение, а также внепеченочные состояния, такие как диабет и старение, могут влиять на проявления ПЭ. В настоящее время не выяснено, различаются ли неврологические дисфункции, наблюдаемые при циррозе в зависимости от этиологии ЦП.

Выживаемость и продолжительность жизни больных ЦП в зависимости от развития и степени ПЭ отражены в многочисленных исследованиях, однако

они носят противоречивый характер. Кроме того, до сих пор данные показатели не изучены у больных ЦП в Таджикистане.

Результаты последних исследований показывают, что гипербилирубине-мия при ЦП наряду с повышением международного нормализованного отношения (MHO) указывают на обострение хронической печеночной недостаточности и эти больные нуждаются в срочных реанимационных мероприятиях или трансплантации печени. Отношение между гипербилирубинемией и риском развит ПЭ при ЦП полностью не оценено, хотя содержание билирубина в сыворотке крови включено в часто используемых прогностических моделях, таких как счет Чайлд-Пью, Модель терминальной стадии заболевания печени (MELD), шкала CLIF-SOFA (Sequential Organ Failure Assessment), шкала SAPS (Simplified Acute Physiology Score) и другие [103].

У больных ЦП развивается гипонатриемия и по мере прогрессирования заболевания ее частота нарастает [1-3]. Установлено, что содержание натрия и аммиака в сыворотке крови коррелирует с электроэнцефалографическими изменениями при ЦП [12]. Кроме того, гипонатриемия является фактором риска развития неврологических осложнений до и после трансплантации печени [1720]. Несмотря на большое количество работ, потенцирующее действие гипо-натриемии на развитие ПЭ и продолжительности жизни больных ЦП не конкретизировано.

Известно, что в патогенезе проявлений и осложнений ЦП также участвуют изменения микробиота желудочно-кишечного тракта. Однако роль Helicobacter pylori и его эрадикация в усугубления ПЭ до конца не изучена.

Степень разработанности темы. В настоящее время доказано, что гипе-раммонемия является основным эндогенным фактором развития ПЭ при ЦП [6, 13, 90, 183]. Повышение концентрации аммиака в крови приводит к гипоксии тканей и гипоэнергетическому состоянию, к которому наиболее чувствительны нейроны головного мозга, что влияет на проведение нервных импульсов [10, 11]. Выявлены новые патофизиологические механизмы, связанные с гипераммониемией, новые пути поступления аммиака в головной мозг и

новые процессы, посредством которых аммиак нарушает функцию нейронов при ЦП [6, 12, 23, 90, 128, 183].

Установлена роль системного воспаления в развитии осложнений ЦП. Этиологические факторы, патогенетические механизмы и системное воспаление, вероятно, действуют синергетически в развитии основных осложнений цирроза.

Многочисленные научные работы посвящены продолжительности жизни и выживаемости больных ЦП в зависимости от наличия ПЭ. Доказано, что существует прямая корреляция между развитием ПЭ и выживаемостью больных [78,161]. Возможно, профилактика провоцирующих факторов не только защищает от риска развития ПЭ, но и заметно может сокращать долгосрочный риск ее развития, а также удлинить продолжительность жизни больных [164].

Несмотря на значительные достижения гепатофармакологии и разработки новых лекарственных препаратов, смертность от ПЭ остается высокой. Во многих клиниках мира, в том числе в клинике института гастроэнтерологии под руководством академика Г.К. Мироджова, разрабатываются и апробируются новые, патогенетически обоснованные схемы лечения ПЭ, направленные на уменьшение интоксикации, экскреции токсинов и ослабление ее симптомов.

Вышеизложенное определяет необходимость изучения особенностей течения, факторов риска и прогноза жизни больных с печеночной энцефалопатией в целях совершенствования терапии.

Цель исследования: изучение частоты, провоцирующих факторов и патогенетических механизмов развития печеночной энцефалопатии при циррозе печени.

Задачи исследования:

1. Изучить частоту развития, продолжительности жизни и смертности больных ЦП с ПЭ.

2. Выявить провоцирующие факторы развития печеночной энцефалопатии при циррозе печени.

3. Оценить значения гипербилирубинемии, гипонатриемии и цитокино-вого профиля в развитии печёночной энцефалопатии.

4. Выяснить роль Н. pylori в развитие и течении минимальной печеночной энцефалопатии.

Научная новизна.

Впервые установлено, что в Таджикистане ПЭ встречается у 21,9% среди госпитализированных больных ЦП.

Впервые выделены прогностические факторы выживаемости больных ЦП с ПЭ, которыми являются: степень печеночной энцефалопатии, тромбоци-топения, гипербилирубинемия, гиперкреатининемия и повышение протром-бинового индекса.

Выделены провоцирующие факторы развития ПЭ у больных ЦП: присоединение вирусной или бактериальной инфекция, гепаторенальный синдром, прием спиртных напитков, длительная диуретическая терапия, кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода, парацентез при больших асцитах.

Впервые доказано, что гипербилирубинемия в течение времени способствует развитию ПЭ. На основание содержание билирубина больных ЦП можно делить с низким или высоким риском смерти от печеночной недостаточности и энцефалопатии.

Впервые установлено, что гипонатриемия ассоциируется с повышенным риском развития ПЭ и уменьшением продолжительности жизни больных ЦП.

Выявлена значительная связь между инфекцией Н. pylori и развитием минимальной печеночной энцефалопатии. Гипераммонемия спсособствует развитию ПЭ, однако степень тяжести ПЭ не зависит от концентрации аммония.

Уточнено, что хроническое системное воспалительное состояние при ЦП и связанные с ним повышенные уровни ФНО и ИЛ-6 являются не только факторами прогрессирования патологического процесса, но и могут участвовать в патогенезе ПЭ.

Теоретическая и практическая значимость исследования. Результаты диссертационной работы имеют непосредственное практическое значение при проведении обследования и лечения больных ЦП. Показано, что в процессе обследования больных необходимо выделить провоцирующие факторы

развития ПЭ, а также установить степень её тяжести, что имеет важное практическое значение для профилактики и лечения.

У всех больных с минимальной печеночной энцефалопатией необходимо определить наличие хеликобактерной инфекции и провести антихеликобак-терную терапию.

Теоретические положения, выводы и рекомендации, представленные в диссертации, могут быть использованы в учебном процессе медицинских ВУЗов.

Методология и методы исследования. Методологическая и теоретическая базой исследования являлись отечественные и зарубежные работы в области гепатологии и статистики. Объектом исследования являлись 82 больных (43 мужчин, 39 женщин, средний возраст 50,32±1,50 лет) ЦП различной этиологии и степени тяжести. Предметом исследования служили клинико-биохимический и инструментальный мониторинг течения и эффективности лечения у больных ЦП. Работа основана на клиническом и статистическом анализе результатов наблюдения и сравнения больных. Статистическую обработку материала проводили стандартными методами вариационной статистики с помощью статистических пакетов программы Microsoft Excel 7 и STATISTICA v 7.0 (StatSoft, США). Результаты оформлены в виде статистических таблиц и в графической форме.

Положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Печеночная энцефалопатия является одним из грозных осложнений цирроза печени и связана со степенью тяжести заболевания.

2. Продолжительность жизни и выживаемость больных декомпенсиро-ванным циррозом печени зависит от наличия или отсутствия энцефалопатии.

3. Провоцирующими факторами развития печеночной энцефалопатии являются присоединение вирусной или бактериальной инфекция, гепаторе-нальный синдром, кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода, парацентез и длительная мочегонная терапия.

4. Степень ПЭ зависит от содержания билирубина в сыворотке крови. Высший дискриминационный порог значения билирубина составило более 3-х разовое повышение верхней границы нормы. На основание содержания билирубина

больных ЦП можно делить на группы с низким или высоким риском смерти от печеночной недостаточности и энцефалопатии.

5. Повышенный риск развития печеночной энцефалопатии и уменьшением продолжительности жизни больных связаны с гипонатриемией.

6. Высокая обсемененность инфекции Н. pylori в слизистой оболочке желудка наряду с гипераммонемии способствует развитию минимальной печеночной энцефалопатии.

7. Выброс провоспалительных цитокинов с развитием системного воспаления при циррозе печени играет важную роль в патогенезе печеночной энцефалопатии.

Степень достоверности результатов. Достаточное количество больных, адекватное формирование групп исследования, применение соответствующих методов исследования и статистической обработки данных свидетельствуют о достоверности полученных результатов. Положения, выносимые на защиту, выводы и практические рекомендации сформулированы грамотно и являются логическим заключением системного анализа полученных результатов.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Научные положения диссертации соответствуют паспорту научной специальности 3.1.30 Гастроэнтерология и диетология (медицинские науки): п.2 - этиологические факторы - вирусные, микробные, простейшие, паразитарные, лекарственные, токсические, психические - заболеваний органов пищеварения; п.6 - диагностические методики при заболеваниях органов пищеварения; п. 11 -заболевания печени и билиарной системы; п. 13 - диагностические подходы и терапевтические алгоритмы у больных после трансплантации органов (печени); п.21 - взаимосвязь кишечного микробиома и заболеваний пищеварительной системы.

Результаты проведенного исследования соответствуют направлениям исследования специальности.

Личный вклад соискателя ученой степени в исследования. Автор играл основную роль в выполнении данной работы на всех этапах определения

направлений исследований, анализ научной литературы по изучаемой теме, планирование и организация научного исследования, клиническое обследование, диагностика больных. На базе полученных результатов исследования автором лично проведена статистическая обработка результатов и сформулированы основные научные положения диссертации, выводы и практические рекомендации.

Внедрение результатов исследования в практику. Разработано и внедрено в практику методическое пособие по диагностике и лечению печеночной энцефалопатии (Методическое пособие «Энцефалопатия при заболеваниях печени (патогенез, клиника, диагностика и лечение)» Изд-во «Нодир». Душанбе, 2012 - 18 стр. (протокол№3/17 от 14.01.2012).

Критерии диагностики и прогноза ПЭ у больных циррозом печени, а также методы выявления и устранения провоцирующих факторов внедрены в практическую работу клиники ГУ «Институт гастроэнтерологии Республики Таджикистан», терапевтических отделений НМЦ и ГКБ №5 г. Душанбе.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на заседании Ученого совета ГУ «Институт гастроэнтерологии Республики Таджикистан» (2023), Республиканских научно-практических конференциях гастроэнтерологов (Душанбе, 2017 -2023), республиканских научно-практических конференциях молодых ученых (2017-2023), Российских гастроэнтерологических неделях (Москва, 2017-2023), XX Российской конференции «Гепатология сегодня» (Москва, 2022).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 13 печатных работ, в том числе отражающих основные результаты диссертации, из них 8 научных статьи в журналах, включенных в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК Минобрнауки России.

Структура и объем работы. Диссертация изложена 123 на страницах компьютерного текста и состоит из: введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, двух глав результатов собственных исследований, обсуждения результатов и общего заключения, выводов, практических

рекомендаций и указателя литературы. Диссертация иллюстрирована 30 таблицами и 15 рисунками. В списке литературы приведены 191 источников, из них 53 на русском и 138 на английском языках.

Глава 1. СОВРЕМЕННОЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЕ ОБ ЭТИОЛОГИИ,

ПАТОГЕНЕЗЕ, ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИИ ПЕЧЕНОЧНОЙ ЭНЦЕФАЛОПАТИИ ПРИ ЦИРРОЗЕ ПЕЧЕНИ (обзор литературы)

Печёночная энцефалопатия (ПЭ) представляет собой одно из наиболее тяжело протекающих и прогностически значимых проявлений поражения печени на стадии цирроза [9,26, 31]. Установлено, что из всех осложнений цирроза печени именно ПЭ наиболее серьёзно ограничивает трудоспособность больных и их социальную адаптацию [47, 183]. Частота явной ПЭ на момент диагностики ЦП составляет 10-14% в общей популяции [39], минимальная/скрытая ПЭ развивается у 20-80% пациентов с ЦП [50, 69, 187].

Печеночная энцефалопатия в широком смысле определяется как дисфункция головного мозга, вызванная печеночной недостаточностью и/или порто-системным шунтированием, которая проявляется широким спектром неврологических или психических отклонений: от субклинических изменений до комы [26, 42, 54]. Некоторые авторы утверждают, что в большинстве случаев ПЭ развивается под влиянием предрасполагающих (триггерных) факторов: желудочно-кишечные кровотечения; бактериальные, вирусные инфекции; осложнение операции трансъюгулярного внутрипечёночного портоси-стемного шунтирования (transjugular intrahepatic portosystemic shunt, TIPS); нарушение электролитного баланса, массивный парацентез, передозировка диуретиков; избыточное употребление в пищу белка, запор; приём лекарственных препаратов (производные бензодиазепина, барбитуровой кислоты, фено-тиазина); оперативные вмешательства по поводу любой хирургической патологии; чрезмерная для больного физическая нагрузка; почечная недостаточность [21, 50, 122].

Наиболее распространённой патогенетической моделью печёночной энцефалопатии является «теория глии», в основе которой лежит нарушение гомео-стаза астроцитов [8,18,38, 90]. Согласно этой теории, печёночно-клеточная недостаточность и ПСШ крови приводят к развитию аминокислотного дисбаланса и увеличению содержания в крови эндогенных нейротоксинов, что вызывает

отёк и функциональные нарушения астроглии, вследствие чего повышается проницаемость гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) и как следствие нарушаются процессы нейротрансмиссии и снижается обеспечение нейронов головного мозга АТФ и другими макроэнергетическими соединениями, что клинически проявляется симптомами ПЭ [19, 23]. В клетках этих ядер содержится гликоген, чего не наблюдается у нормальных астроцитов [175] и некоторые авторы рассматривают это как маркёр ПЭ. В связи с этим выдвинуто предположение, что выраженность нейропсихических нарушений при печёночной недостаточности коррелирует не только со степенью гипераммониемии, но и с выраженностью изменений астроцитов. Это позволяет предположить, что синдром ПЭ отражает дисфункцию астроцитов [140].

На протяжении десятилетий считалось, что набухание астроцитов является центральным неврологическим маркером ПЭ [70]. Однако точная роль набухания астроцитов в патогенезе ПЭ остается неясной. Несомненно, физиологические или метаболически измененные астроциты приведут к ослаблению связи между астроцитами и нейронами и нарушению функции мозга [106]. Однако проявления ПЭ являются результатом действия множества патогенных факторов, запускающих изменения биоэнергетики головного мозга, митохон-дриальную дисфункцию, окислительный стресс и нейровоспаление. Будущие исследования должны изучить вмешательства, нацеленные на эти недавно открытые важные патофизиологические пути, и лучше определить механизмы, лежащие в основе необратимости.

Наиболее обоснованными теориями патогенеза ПЭ являются токсическая теория; теория ложных нейротрансмиттеров и теория нарушения обмена у-аминомасляной кислоты (ГАМК) [51].

На протяжении десятилетий было показано, что гипераммониемия, ведущая к нейротоксичности, является основным фактором патогенеза ПЭ. Несомненно, диагноз ПЭ основывается на клиническом основании, и впоследствии необходимо выявить и скорректировать патогенный фактор. Примечательно, что в 30% случаев ПЭ провоцирующие и патогенные факторы не выявляются.

Многие направления исследований показывают, что диагноз ПЭ несовместим с нормальным уровнем аммиака, хотя прямая связь между степенью гипераммо-ниемии и тяжестью ПЭ отсутствует. Тем не менее, повышенный уровень аммиака в крови может предсказать госпитализацию, связанную с ПЭ, а установленные пороговые значения аммиака в крови, как было показано во многих различных исследованиях, имеют прогностическое значение и без повышения уровня аммиака в крови диагноз ПЭ несостоятелен. Однако, несмотря на неопровержимые доказательства роли измерения аммиака в диагностике и прогнозе ПЭ, его измерение не проводится рутинно, и его измерение нет в текущих рекомендациях. Неадекватный клинический ответ на медикаментозную терапию (лакту-лозой и/или рифаксимином) означает исключение диагноза ПЭ и необходимость дифференциального диагноза. При таком подходе возникает много проблем: лечение ПЭ без выявления патогенного фактора снижает его потенциальную эффективность [104]; ответ на терапию не следует использовать в качестве диагностического метода для определения ПЭ, так как в плацебо-контролируе-мых клинических исследованиях не была показана эффективность лактулозы при явной ПЭ; время, необходимое для ожидания ответа на лечение, может иметь жизненно важное значение, поскольку продолжительность эпизода ПЭ >48 часов может оказывать влияние на смертность [170].

Исследование Rahimi (испытание фазы IIb по оценке эффективности орни-тина фенилацетата) демонстрировало, что аммиак является ценным биомаркером ПЭ [180]. В этом исследовании 231 больной ЦП с явной ПЭ (> степени 2) был рандомизирован для получения орнитина фенилацетата или плацебо. Протокол предусматривал, что рандомизация должна была иметь место, если уровень аммиака в крови был повышен. Первичная конечная точка не была достигнута, так как препарат не приводил к значительному сокращению времени до улучшения клинической картины. Однако, когда уровень аммиака был измерен в центральной лаборатории, выяснено, что на момент рандомизации у 30 пациентов уровень аммиака был нормальный. После ретроспективного анализа, включающего 201 пациента с повышенным уровнем аммиака, в группе, получав-

ших новое средство, наблюдались статистически значимые результаты. Эти данные являются убедительным доводом в пользу использования аммиака в качестве биомаркера для назначения препарата, снижающего аммиак.

Существующие данные очень четко показывают, что диагноз ПЭ не может быть подтвержден, если уровень аммиака в норме, и что аммиак играет важную диагностическую и прогностическую роль. Для диагностики необходимы минимальные критерии: наличие цирроза или ОПН; патофизиологическая основа (гипераммониемия); визуализация головного мозга для исключения других причин; некоторая мера неврологической дисфункции, такая как аномальная электроэнцефалография, которая показала специфичность для ПЭ, или альтернативные психологические/психометрические тесты, используемые для выявления МПЭ [73].

Важно отметить, что измерение аммиака имеет клиническую пользу только при тщательном измерении с использованием стандартизированных протоколов. Внедрение методов правильного анализа аммиака может быть сложной задачей, но оно необходимо для улучшения лечения и обеспечения надлежащей терапии для пациентов.

В настоящее время доказано, что аммиак является основным эндогенным нейротоксином [6, 13, 91, 187]. В организме в норме постоянно поддерживается равновесие между его образованием и обезвреживанием. Аммиак образуется в толстой кишке вследствие гидролиза белка и мочевины кишечной микрофлорой, в скелетной мускулатуре - пропорционально физической нагрузке, в почках - при гиперкалиемии, тонком кишечнике - при распаде глутамина [12, 23]. Обезвреживание аммиака осуществляется посредством двух основных механизмов: синтеза мочевины в печени с образованием глутамина. Синтез глутамина не является специфичным для печени; глутаминсинтетаза содержится также в мышцах и астроцитах головного мозга.

Неврологические нарушения вследствие дисфункции печени возникают в результате нарушения проницаемости и/или изменении целостности ГЭБ. При циррозе молекулы, которые в норме не проникают через ГЭБ, попадают в

мозг, а другие (например, аммиак), которые естественным образом проникают через ГЭБ, заполняют мозг и стимулируют патофизиологические пути, вызывая вредные эффекты.

Аммиак, как конечный продукт переваривания белков, дезаминирования аминокислот в основном вырабатывается в кишечнике. Здоровая печень с ин-тактным циклом мочевины регулирует концентрацию аммиака в большом круге кровообращения, поддерживая его уровень в крови в пределах 35-50 мкМ. Аммиак также образуется и используется в ряде биохимических реакций (например, амидирование глутамата и дезамидирование глутамина с помощью глутаминсинтетазы и глутаминазы соответственно), которые активны во многих органах (включая мозг, мышцы и почки). При заболевании печени нарушается межорганный метаболизм аммиака. В водных растворах аммиак присутствует в виде растворенного газа (1МНЗ) и иона (N144+), причем первый свободно диффундирует через плазматические мембраны. №14+ транспортируется в клетки через аквапорины, транспортеры аммиака, К+-каналы и котранс-портеры. Аммиак вызывает отек клеток, воспаление, окислительный стресс, митохондриальную дисфункцию, нарушение клеточной биоэнергетики, изменения рН и изменения мембранного потенциала. Вредное воздействие высокого содержания аммиака проявляется на такие органы, как печень, иммунная система и мышцы [95].

Аммиак кроме нейротоксических обладает цитотоксическими и гепато-токсическими свойствами [130]. Так, в печени в ранней стадии стеатоза, когда отсутствуют клинические проявления воспаления и печёночно-клеточной недостаточности, аммиак провоцирует образование активных форм кислорода, снижая клеточный метаболизм и пролиферацию звёздчатых клеток, уменьшает активность эндотелиальной ЫО-синтазы (еЫОБ), тем самым способствует усилению процессов фиброгенеза и нарушению внутрипечёночной гемодинамики с формированием портальной гипертензии [24, 72].

Повышение концентрации аммиака в крови сдвигает рН в щелочную сторону, что приводит к увеличению сродства гемоглобина к кислороду,

гипоксии тканей, накоплению СО2 и гипоэнергетическому состоянию, к которому наиболее чувствительны нейроны головного мозга, что также влияет на проведение нервных импульсов [10, 11].

С эпидемиологической точки зрения стало ясно, что ПЭ, вероятно, является наиболее частым осложнением цирроза печени, которое приводит к повторным госпитализациям [128]. Бремя и затраты на здравоохранение, связанные с лечением ПЭ, велики и постоянно растут [179]. Было продемонстрировано, что ПЭ связана с высокими показателями смертности, независимо от тяжести заболевания печени. ПЭ является не просто симптомом печеночной недостаточности, но и может иметь независимые патофизиологические и прогностические значения [92-93].

С патофизиологической точки зрения данные недавних исследований показывают, что аммиак остается центральным игроком в патогенезе ПЭ. К этому причастны нейро- и системное воспаления, а также окислительный стресс и клеточное старение. Кроме того, нарушаются проницаемость гемато-энцефалического барьера (ГЭБ), состав спинномозговой жидкости, лимфатический поток, церебральный энергетический метаболизм, нейротрансмиссия и межклеточная связь, вызывая неврологические нарушения и обеспечивая потенциальные терапевтические мишени [79, 119, 123, 141, 191]. Клинические рекомендации ААБЬВ-ЕАБЬ по ПЭ, опубликованные в 2014 г., стали важной инициативой [54]. Однако с тех пор в классификации ПЭ, а также в понимании ее патофизиологии, диагностики и лечения отмечается много достижений. Термин «скрытая ПЭ», который был впервые введен в 2014 году, был дополнительно изучен. Кроме того, необходимо учитывать недавно определенный синдром - острая на фоне хронической печеночной недостаточности (ОХПН). На основе изучения патофизиологии ПЭ и более четкого представления о межорганном метаболизме аммиака разрабатывается множество новых терапевтических средств.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ганиев Бехруз Изатуллоевич, 2024 год

ЛИТЕРАТУРА

1. Авезов С.А., Азимова С.М., Бахтибеков A.M., Тухтаева Н.С., Ганиев Б.И., Махмадапиев С., Гиесов М.М. Частота развития и прогностическое значение гепаторенального синдрома у больных циррозом печени. //Проблемы гастроэнтерологии. 2013, №4, с. 15-20.

2. Авезов С.А., Ганиев Б.И., Одинаев Р.И., Бахтибекова H.A. Некоторые вопросы диагностики и классификации печеночной энцефалопатии. // Проблемы гастроэнтерологии 2023, №2, с. 15-22.

3. АгееваЕ.А., Алексеенко С.А. Применение пероральной формы L-op-нитин-Ь-аспартата (LOLA) при гипераммониемии у пациентов с хроническими заболеваниями печени на доцирротической стадии. Эффективная фармакотерапия. //Гастроэнтерология. 2017; 16: 6-8.

4. Алексеенко С.А., АгееваЕ.А., Полковникова О.П. Современные подходы к диагностике и лечению гипераммониемии у пациентов с хроническими заболеваниями печени на доцирротической стадии. //Русский медицинский журнал. 2018; 7 (1): 19-23.

5. Ардатская М.Д., Баркалова Л.В., Минушкин О.В. Печёночная энцефалопатия: определение, вопросы патогенеза, клиника, методы диагностики и принципы лечебной коррекции. // Фарматека. 2011; 12: 23-28.

6. Ардатская М.Д., Минушкин О.В. Современные подходы к диагностике и лечению печёночной энцефалопатии. //Consilium Medicum. Гастроэнтерология. 2012; 8: 41-47.

7. Ахрамович А.П., Совалкин В.И. Содержание аммиака в крови при хронических заболеваниях печени: клинико-патогенетическое значение. //Казанский медицинский журнал. 2013; 94 (5): 600-604.

8. Бабак О.Я., Колесникова Е.В., Козырева Т.Е. Современные возможности коррекции печёночной энцефалопатии у пациентов с циррозом печени. //Сучасна гастроентеролопя. 2010; 4 (54): 71-76.

9. Бакулин И.Г., Винницкая Е.В. Профилактика и лечение некоторых осложнений при циррозе печени. //Эффективная фармакотерапия. 2014; 7: 12-21.

10. Богомолов П.О., Буеверов А.О., Уварова О.В., Мациевич М.В. Гиперам-мониемия у пациентов с заболеванием печени на доцирротической стадии: возможно ли это? (предварительные результаты исследования «смарт радар»), //Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2013; 5: 3-8.

11. Богомолов П.О., Буеверов А.О., Уварова О.В., Мациевич М.В. Латентная печёночная энцефалопатия у пациентов с минимальным фиброзом печени. //Медицинский совет. 2016; 10: 164-167.

12. Буеверов А. О. Аммиак как нейро- и гепатотоксин: клинические аспекты. //Медицинский совет. 2015; 13: 80-84.

13. Буеверов А. О. Патогенетические основы печёночной энцефалопатии: фокус на аммиак. //Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2012; 6: 3-10.

14. Ганиев Б.И. Некоторые аспекты патогенеза печеночной энцефалопатии. // Здравоохранение Таджикистана. 2022г., №2, с. 27-32.

15. Ганиев Б.И., Авезов С.А. Гипербилирубинемия в развитии энцефалопатии при циррозе печени. // Доклады национальной академии наук Таджикистана. 2022г., Том 65, №3-4, с.269-274.

16. Губергриц Н.Б. Основы практической гепатологии. Москва, 2015; 161-189.

17. Дамулин И.В. Печёночная энцефалопатия: патогенетические, клинические и терапевтические аспекты. //Consilium Medicum. Гастроэнтерология. 2006; 2: 1-8.

18. Драгун О.В., Соболева Л.В., Николаева А.Г. Объективизация проявлений печёночной энцефалопатии у больных циррозом печени. //Россий-ский журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2010; 20 (1) (прил. 35): 10.

19. Жданов К.В., Гусев Д.А., Захаренко С.М. и др. Рациональный подход к комплексной терапии печёночной энцефалопатии у больных циррозом печени. //Журнал инфектологии. 2012; 4 (4): 32-41.

20. Зайцева O.E. Патофизиологические аспекты печёночной энцефалопатии. //Вестник неотложной и восстановительной медицины. 2013; 14 (3): 403411.

21. Затевахин И.И., Цициашвили М.Ш., Шиповский В.Н. и др. Печёночная энцефалопатия у больных циррозом печени до и после TIPS. //Анналы хирургической гепатологии. 2015; 20 (2): 40-45.

22. Ивашкин В.Т., Маевская М.В., Федосьина Е.А. Лечение осложнений цирроза печени: методические рекомендации для врачей. Москва: Литтерра, 2013; 59 с.

23. Ивашкин В.Т., Надинская М.Ю., Буеверов А.О. Печёночная энцефалопатия и методы её метаболической коррекции. //Рецепт. 2008; 2 (58): 147-150.

24. Ильченко Л.Ю., Никитин И.Г. Гипераммониемия у пациентов на до-цирротической стадии: клиническая реальность? //Архивъ внутренней медицины. 2018; 8 (3): 186-193.

25. Калимуллина Д.Х. [и др.] Циррозы печени: уч. пособие / Д.Х. Кали-муллина; под общ. ред. А.Б. Бакирова - Уфа: Вагант, 2016. - 83 с.

26. Кляритская И.Л., Максимова Е.В., Григоренко Е.И. Печёночная энцефалопатия при хронических заболеваниях печени: клинические практические рекомендации (часть I). //Крымский терапевтический журнал. 2015; 4: 28-35.

27. Ковтун A.B., Аникина Е.В., Яковенко A.B. и др. Микрофлора желудочно-кишечного тракта в патогенезе цирроза печени и осложнений портальной гипертензии. //Вестник Национального медико-хирургического Центра им. Н.И. Пирогова. 2014; 9 (4): 59-62.

28. Кутепов Д.Е. Оценка эффективности лечения пациентов с печёночной энцефалопатией. //Казанский медицинский журнал. 2014; 95 (4): 496-501.

29. Лычкова А.Э., Пузиков A.M. Роль цинка и серотонина в развитии печёночной энцефалопатии. //Российский журнал гастроэнтерол., гепатол., коло-проктол. 2010; 20 (5) (прил. 36): 83.

30. Мироджов Г.К., Авезов С.А., Ганиев Б.И., Мисоков С.Д. Острая на фоне хронической печеночной недостаточности // Проблемы гастроэнтерологии. 2014 г., №3 (52). С. 16-22.

31. Мироджов Г.К., Авезов С.А., Махмадалиев С.М. и др. Основные причины смерти и прогностическое значение осложнений цирроза печени. //Известия Академии наук республики Таджикистан. 2011; 4 (177): 63-67.

32. Мироджов Г.К., Ганиев Б.И., Шамсудинов Ш.Н., Пулатова С.Д., Одинаев Р.И. Некоторые аспекты патогенезам патогенетической терапии печеночной комы. //Проблемы гастроэнтерологии. 2018г., №3, с. 31-32.

33. Нуржанов Ж., Бакытбек К.А., Аттокурова P.M. и др. Тест на цифровую последовательность в выявлении синдрома печёночной энцефалопатии. //Вестник КГМА им. И.К. Ахунбаева. 2014; 3: 62-65.

34. Овсянникова В.В., Козлова И.В. Клинико-диагностическое значение функционально-морфологических изменений кишечника в развитии энцефалопатии при циррозах печени. //Саратовский научно-медицинский журнал. 2010; 6 (2): 365-369.

35. Павлов Ч.С., Дамулин И.В., Ивашкин В.Т. Печёночная энцефалопатия: патогенез, клиника, диагностика, терапия. //Российский журнал гастроэн-терол., гепатол., колопроктол. 2016; 1: 44-53.

36. Плотникова Е.Ю. Роль L-орнитин-Ь-аспартата в комплексном лечении больных с гипераммониемией. // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2013; 2: 41-49.

37. Плотникова Е.Ю., Баранова E.H., Максимов С.А. Взаимосвязь печёночной энцефалопатии с цинком при заболеваниях печени, диагностика и лечение. //Гастроэнтерология. 2017; 4: 33-40.

38. Полунина Т.Е., Маев И.В. Печёночная энцефалопатия. Алгоритм дифференциальной диагностики и тактика ведения. //Русский медицинский журнал. 2010; 18 (5): 291-296.

39. Полухина A.B., Хайменова Т.Ю., Винницкая Е.В. Печёночная энцефалопатия: проблема фармакотерапии. //Медицинский совет. 2018; 3: 43-48.

40. Радченко В.Г. Печёночная энцефалопатия и дисбиоз толстой кишки: возможные подходы к коррекции: методические рекомендации. Санкт-Петербург, 2011; 52 с.

41. Радченко В.Г., Шабров A.B., Зиновьева E.H., Ситкин С.И. Заболевания печени и желчевыводящей системы. Санкт-Петербург: Диалект, 2011; 526 с.

42. Русских A.B., Фомин В.В. Печёночная энцефалопатия и принципы её лечения. //Фарматека. 2012; 13: 94-97.

43. Сафонова М.В., Козлова И.В., Овсянникова В.В., Кветной И.М. Печеночная энцефалопатия и патология толстой кишки при циррозах печени. //Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2012; 6: 20-26.

44. Селиверстов П.В., Чихачева Е.А., Тетерина JI.A., Ситкин С.И., Радченко В.Г. Возможные пути коррекции дисбиоза кишечника и печёночной энцефалопатии у больных хроническими заболеваниями печени. //Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. 2011; 1: 6-10.

45. Смолина С.П., Петрова М.М., Шаробаро В.И., Николаев C.B., Боб-ринская И.Г. Оксидативный дистресс в патогенезе алкогольной болезни печени и пути его коррекции. //Общая реаниматология. 2016; 12 (1): 35-42.

46. Смолина С.П., Петрова М.М., Шаробаро В.И., Федоров Г.Н. Кли-нико-биохимические сопоставления у больных с печёночной энцефалопатией на фоне алкогольного цирроза печени. //Вестник Смоленской государственной медицинской академии. 2012; 1: 46-48.

47. Смолина С.П., Петрова М.М., Шаробаро В.И., Якубов Д.А. Особенности патогенеза и клинического течения печёночной энцефалопатии при алкогольном циррозе печени. //Вестник новых медицинских технологий. 2013; 20(1): 33-35.

48. Тетерина JI.A., Радченко В.Г., Суворов А.Н. и др. Изменения микробиоценоза толстой кишки у больных хроническими заболеваниями печени и латентной печёночной энцефалопатией. //Клинико-лабораторный консилиум. 2013; 4 (47): 54-66.

49. Тетерина JI.A., Селиверстов П.В., Ситкин С., Радченко В.Г. Пищевое волокно псиллиум при хронических заболеваниях печени и печёночной энцефалопатии. //Врач. 2010; 9: 29-32.

50. Трухан Д.И. Синдром печёночной энцефалопатии. Актуальные аспекты диагностики и лечения. //Медицинский совет. 2016; 14: 80-86.

51. Циммерман Я.С. Печёночная энцефалопатия: дефиниция, этиология, факторы патогенеза, клиника, методы диагностики и лечения. //Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. 2017; 2: 68-75.

52. Шульпекова Ю.О., Маевская М.В. Специальные средства парентерального питания для коррекции метаболических нарушений при печёночной энцефалопатии. //Фарматека. Международный медицинский журнал. 2006; 1: 55-60.

53. Ягмур В.Б., Меланич C.JL, Недзвецкая Н.В. Диагностика минимальной печёночной энцефалопатии с помощью нейропсихометрических тестов. //Гастроентеролопя. 2015; 2 (56): 33-37.

54. Aceto P., Perilli V., Lai С., Ciocchetti P., Vitale F., Sollazzi L. Postoperative cognitive dysfunction after liver transplantation. //Gen Hosp Psychiatry. 2015; 37: 109-115.

55. Ahboucha S., Jiang W., Chatauret N. et al. Indomethacin improves locomotor deficit and reduces brain concentrations of neuroinhibitory steroids in rats following portacaval anastomosis. //Neurogastroenterol. Motil. 2008; 20: 949-957.

56. Ahluwalia V., Heuman D.M., Feldman G., Wade J.B., Thacker L.R., Gavis E. et al. Correction of hyponatraemia improves cognition, quality of life, and brain oedema in cirrhosis. //J. Hepatol. 2015; 62: 75-82.

57. Albillos A., De Gottardi A., Rescigno M. The gut-liver axis in liver disease: pathophysiological basis for therapy. //J. Hepatol. 2020; 72: 558-577.

58. Aldridge D.R., Tranah E.J., Schwcross D.L. Pathogenesis of hepatic encephalopathy: role of ammonia and systemic inflammation. //J. Clin Exp Hepatol. 2015; 5: S5-S20.

59. Allampati S., Duarte-Rojo A., Thacker L.R., Patidar K.R., White M.B., Klair J.S., et al. Diagnosis of minimal hepatic encephalopathy using Stroop Enceph-alApp: amulticenterUS-based, norm-based study. //Am J. Gastroenterol. 2016; 111: 78-86.

60. Amodio P., Bemeur C., Butterworth R., Cordoba J., Kato A., Montagnese S., et al. The nutritional management of hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis: International society for hepatic encephalopathy and nitrogen metabolism consensus. //Hepatology. 2013; 58: 325-336.

61. Arroyo V., Angeli P., Moreau R. et al. The systemic inflammation hypothesis: Towards a new paradigm of acute decompensation and multiorgan failure in cirrhosis. //Journal of Hepatology 2021 vol. 74. P. 670-685.

62. Bajaj J.S., Betrapally N.S., Hylemon P.B., Thacker L.R., Daita K., Kang D.J., et al. Gut microbiota alterations can predict hospitalizations in cirrhosis independent of diabetes mellitus. //Sci Rep. 2015; 5: 18559.

63. Bajaj J.S., Cordoba J., Mullen K.D., Amodio P., Shawcross D.L., Butterworth R.F., et al. Review article: the design of clinical trials in hepatic encephalopa-thy~an International Society for Hepatic Encephalopathy and Nitrogen Metabolism (ISHEN) consensus statement. //Aliment Pharmacol Ther. 2011; 33: 739-747.

64. Bajaj J.S., Frederick R.T., Bass N.M., Ghabril M., Coyne K., Margolis M.K., et al. Overt hepatic encephalopathy: development of a novel clinician reported outcome tool and electronic caregiver diary. //Metab Brain Dis. 2016; 31: 1081-1093.

65. Bajaj J.S., Hafeezullah M., Franco J., Varma R.R., Hoffmann R.G., Knox J.F., et al. Inhibitory control test for the diagnosis of minimal hepatic encephalopathy. //Gastroenterology. 2008; 135:1591-1600.el.

66. Bajaj J.S., Heuman D.M., Hylemon P.B., Sanyal A.J., White M.B., Mon-teith P. et al. Altered profile of human gut microbiome is associated with cirrhosis and its complications. //J. Hepatol. 2014;60:940-947.

67. Bajaj J.S., Liu E.J., Kheradman R., Fagan A., Heuman D.M., White M., et al. Fungal dysbiosis in cirrhosis. //Gut. 2017; 67: 1146-1154.

68. Bajaj J.S., O'Leary J.G., TandonP., WongF., KamathP.S., Biggins S.W., et al. Targets to improve quality of care for patients with hepatic encephalopathy: data from a multi-centre cohort. //Aliment Pharmacol Ther. 2019; 49: 1518-1527.

69. Bajaj J.S., Pinkerton S.D., Sanyal A.J., HeumanD.M. Diagnosis and treatment of minimal hepatic encephalopathy to prevent motor vehicle accidents: a cost-effectiveness analysis. // Journal of Hepatology. 2012; 55: 1164-1171.

70. Bajaj J.S., Wade J.B., GibsonD.P., Heuman D.M., Thacker L.R., Sterling R.K. et al. The multi-dimensional burden of cirrhosis and hepatic encephalopathy on patients and caregivers. //Am J. Gastroenterol. 2011; 106: 1646-1653.

71. Balducci G., Sterpetti A.V., Ventura M. A short history or portal hypertension and its management. //J. Gastroenterol Hepatol. 2016; 31: 541-545.

72. Balzano T., Forteza J., Borreda I., Molina P., Giner J., Leone P. et al. Histological features of cerebellar neuropathology in patients with alcoholic and nonalcoholic steatohepatitis. //J. Neuropathol Exp Neurol. 2018; 77: 837-84.

73. Bass N.M., Mullen K.D., Sanyal A., Poordad F., Neff G., Leevy C.B., et al. Rifaximin treatment in hepatic encephalopathy //N Engl J. Med. 2010; 362: 1071-1081.

74. Bataller R, Ginés P., Nicolas J.M., Gorbing M.N., Garcia-Ramallo E., Gasull X., et al. Angiotensin II of human hepatic stellate cells. //Gastroenterology. 2000; 118: 1149-1156.

75. Benten D., Schulze zur Wiesch J., Sydow K. et al. The transhepatic endotoxin gradient is present despite liver cirrhosis and is attenuated after transjugular portosystemic shunt (TIPS). //BMC Gastroenterol. 2011; 11: 107.

76. Bernardi M., Moreau R., Angeli P., Schnabl B., Arroyo V. Mechanisms of decompensation and organ failure in cirrhosis. From the peripheral arterial vasodilation to systemic inflammation hypothesis. //J. Hepatol. 2015; 63: 1272-1284.

77. BhanjiR.A., Moctezuma-Velazquez C., Duarte-RojoA., EbadiM., Ghosh S., Rose C., et al. Myosteatosis and sarcopenia are associated with hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis. //Hepatol Int. 2018; 12: 377-386.

78. Biggins S.W., Rodriguez H.J., Bacchetti P. et al. Serum sodium predicts mortality in patients listed for liver transplantation // Hepatology. - 2005. - Vol. 41. - P. 32-39.

79. Bjerring P.N., Gluud L.L., Larsen F.S., Cerebral blood flow and metabolism in hepatic encephalopathy-a meta-analysis. //J. Clin Exp Hepatol. 2018; 8: 286-293.

80. Bosch J., Groszmann R.J., Shah V.H. Evolution in the understanding of the pathophysiological basis of portal hypertension: how changes in paradigm are leading to successful new treatments. // J. Hepatol. 2015; 62: 121-130.

81. Bosoi C.R., Rose C.F. Identifying the direct effects of ammonia on the brain. Metab. //Brain Dis. 2009; 24: 95102.

82. Bosoi C.R, Tremblay M., Rose C.F., Induction of systemic oxidative stress leads to brain oedema in portacaval shunted rats. //Liver Int. 2014; 34: 1322-1329.

83. Bosoi C.R., Yang X., Huynh J., Parent-Robitaille C., Jiang W., Tremblay M., et al. Systemic oxidative stress is implicated in the pathogenesis of brain edema in rats with chronic liver failure. //Free Radic Biol Med. 2012; 52: 1228-1235.

84. Bossen L., Gines P., Vilstrup H., Watson H., Jepsen P. Serum sodium as a risk factor for hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis and ascites. //J. Gastroenterol Hepatol. 2019; 34: 914-920.

85. Butterworth R.F. Neurosteroids in hepatic encephalopathy: novel insights and new therapeutic opportunities. //J. Steroid Biochem Mol Biol. 2016; 160: 94-97.

86. Butterworth R.F. The liver-brain axis in liver failure: neuroinflammation and encephalopathy. //Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2013; 10: 522-528.

87. CampagnaF., Montagnese S., RidolaL., Senzolo M., Schiff S., Rui M.D., et al. The animal naming test: an easy tool for the assessment of hepatic encephalopathy. //Hepatology. 2017; 66: 198-208.

88. CampagnaF., Montagnese S., Schiff S., Biancardi A., Mapelli D., Angeli P. et al. Cognitive impairment and electroencephalographic alterations before and after liver transplantation: what is reversible? //Liver Transpl. 2014; 20: 977-986.

89. Chen Y., Ji F., Guo J., Shi D., Fang D., Li L. Dysbiosis of small intestinal microbiota in liver cirrhosis and its association with etiology. //Sci Rep. 2016; 6: 34055.

90. Ciecko-Michalka I., Szczepanek M., Slowik A., Mach T. Pathogenesis of hepatic encephalopathy. //Gastroenterology Research and Practice. 2012; http:// dx.doi.org/10.1155/2012/642108.

91. Cordoba J. New assessment of hepatic encephalopathy. //Journal of Hepatology. 2011; 54: 1030-1040.

92. Cordoba J., Ventura-Cots M., Simon-Talero M. et al. Canonic study investigators of the EASL-CLIF consortium. Characteristics, risk factors, and mortality of cirrhotic patients hospitalized for hepatic encephalopathy with and without acute-on-chronic liver failure (ACLF). //J. Hepatol. 2014; 60: 275-281.

93. Dabrowska K., Skowronska K., Popek M., Obara-Michlewska M., Albrecht J., Zielinska M. Roles of glutamate and glutamine transport in ammonia neurotoxicity: state of the art and question marks. //Endocr Metab Immune Disord Drug Targets. 2018; 18: 306-315.

94. Dasarathy S.,MookerjeeR.P., RackayovaV., Rangroo Thrane V., Vairap-pan B., Ott P., et al. Ammonia toxicity: from head to toe? //Metab Brain Dis. 2017; 32: 529-538.

95. Davis B., Bajaj J. The human gut microbiome in liver diseases. //Semin Liver Dis. 2017;37: 128-140.

96. Davuluri G., Allawy A., Thapaliya S., Rennison J.H., Singh D., Kumar A. et al. Hyperammonaemia-induced skeletal muscle mitochondrial dysfunction results in cataplerosis and oxidative stress. //J. Physiol (Lond). 2016; 594: 7341-7360.

97. De Chiara F., Heeb0ll S., Marrone G., Montoliu C., Hamilton-Dutoit S., Ferrandez A., et al. Urea cycle dysregulation in non-alcoholic fatty liver disease. //J. Hepatol. 2018; 69: 905-915.

98. Devrajani B., Rahman A., Zulfiquar S. et. al. Serum Trace Metals and Enzyme Activity in Patients with Hepatic Encephalopathy. //Word Appl. Sci. J. 2012; 16(8): 1053-1059.

99. Dhiman R.K., Kurmi R., Thumburu K.K. et al. Diagnosis and prognostic significance of minimal hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis of liver. //Dig. Dis. Sci. 2010; 55: 2381-2390.

100. Dinan T.G., Cryan J.F. The microbiome-gut-brain axis in health and disease. //Gastroenterol Clin North Am. 2017; 46: 77-89.

101. Dooley James, Lok Anna S.F., Garcia-Tsao Guadalupe, Pinzani Massimo, eds. Sherlock's Diseases of the Liver and Biliary System, 13th Edition. Hoboken, NJ: Wiley. -2018. -816 p.

102. Duarte-Rojo A., Allampati S., Thacker L.R., Flud C.R, Patidar K.R, White M.B. et al. Diagnosis of covert hepatic encephalopathy: a multi-center study testing the utility of single versus combined testing. //Metab Brain Dis. 2018; 34: 289-295.

103. Durand F., Valla D. Assessment of the prognosis of cirrhosis: Child-Pugh versus MELD // J. Hepatol. - 2005. - Vol. 42 (suppl.). - P. 100-107.

104. Elwir S., Rahimi R.S. Hepatic encephalopathy: an update on the pathophysiology and therapeutic options. //J. Clin. Transí. Hepatol. 2017; 5: 142-151.

105. FerenciP., Lockwood A.,MullenK., TarterR., WeissenbornK.,Blei A.T. Hepatic encephalopathy-definition, nomenclature, diagnosis, and quantification: final report of the working party at the 11th World Congresses of Gastroenterology, Vienna, 1998. //Hepatology. 2002; 35: 716-721.

106. Fernández J., Clária J., Amorós A., Aguilar F., Castro M., Casulleras M., et al. Effects of albumin treatment on systemic and portal hemodynamics and systemic Inflammation in patients with decompensated cirrhosis. //Gastroenterology. 2019; 157: 149-162.

107. Filipovic B., Markovic O., Duric V., Filipovic B., Cognitive changes and brain volume reduction in patients with nonalcoholic fatty liver disease. //Can J. Gastroenterol Hepatol. 2018; 2018: 9638797.

108. Fioruci S., Antonelli E., Mencarelli A., Orlandi S., Rwnga B., Rizzo G., et al. The third gas: H2S regulates perfusion pressure in both the isolated and perfused normal rat liver and cirrhosis. //Hepatology. 2005; 42: 539-548.

109. Fonio P., Discalzi A., Calandri M., Doriguzzi Breatta A., Bergamasco L., Martini S., et al. Incidence of hepatic encephalopathy after transjugular intrahepatic portosystemic shunt (TIPS) according to its severity and temporal grading classification. //Radiol Med. 2017; 122: 713-721.

110. Forton D.M., All sop J.M., Main J., Foster G.R., Thomas H.C., TaylorRobinson S.D. Evidence for a cerebral effect of the hepatitis C virus. //Lancet. 2001; 358: 38-39.

111. Fozouni L., Wang C.W., Lai J.C. Sex differences in the association between frailty and sarcopenia in patients with cirrhosis. //Clin Transí Gastroenterol. 2019; 10: e00102.

112. Garcia-Lezana T., Oria M., Romero-Giménez J., Bové J., Vila M., Genescá J. et al. Cerebellar neurodegeneration in a new rat model of episodic hepatic encephalopathy. //J. Cereb Blood Flow Metab. 2017; 37: 927-937.

113. Garcia-Martinez R., Rovira A., Alonso J., Jacas C., Simón-Talero M., Chavarria L., et al. Hepatic encephalopathy is associated with posttransplant cognitive function and brain volume. //Liver ranspl. 2011; 17: 38-46.

114. Ghallab A., Celliere G., Henkel S.G. et al. Model-guided identification of a therapeutic strategy to reduce hyperammonemia in liver diseases. //Hepatology. 2016; 64: 860-871.

115. Gioia S., Merli M., Nardelli S., Lattanzi B., Pitocchi F., Ridola L., et al. The modification of quantity and quality of muscle mass improves the cognitive impairment after TIPS. //Liver Int. 2019; 39: 871-877.

116. Górg B., Karababa A., Haussinger D. Hepatic encephalopathy and astrocyte senescence. //J. Clin Exp Hepatol. 2018; 8: 294-300.

117. Górg B., Karababa A., Shafigullina A., Bidmon H.J., Haussinger D. Ammonia-induced senescence in cultured rat astrocytes and in human cerebral cortex in hepatic encephalopathy. //Glia. 2015; 63: 37-50.

118. Górg B., Qvartskhava N., Bidmon H.- J., Palomero-Gallagher N., Kircheis G., Zilles K. et al. Oxidative stress markers in the brain of patients with cirrhosis and hepatic encephalopathy. //Hepatology. 2010; 52: 256-265.

119. Grover V.P.B., Crossey M.M.E., Fitzpatrick J.A., Saxby B.K., Shaw R, Waldman AD., et al. Quantitative magnetic resonance imaging in patients with cirrhosis: across-sectional study. //MetabBrainDis. 2016; 31: 1315-1325.

120. Grover V.P.B., Pavese N, Koh S.-B., Wylezinska M., Saxby B.K., Gerhard A., et al. Cerebral microglial activation in patients with hepatitis C: in vivo evidence of neuroinflammation. //J. Viral Hepat. 2012; 19: e89-e96.

121. Hadjihambi A., Arias N., Sheikh M., Jalan R. Hepatic encephalopathy: a critical current review. //Hepatol. Int. 2018; 12: 135-147.

122. Hadjihambi A., Harrison I.F., Costas-Rodríguez M., Vanhaecke F., Arias N., Gallego-Durán R. et al. Impaired brain glymphatic flow in experimental hepatic encephalopathy. //J. Hepatol. 2019; 70: 40-49.

123. Hadjihambi A., Rose C.F., Jalan R. Novel insights into ammonia-mediated neurotoxicity pointing to potential new therapeutic strategies. //Hepatology. 2014; 60: 1101-1103.

124. Hassanein T., Blei A.T., Perry W., HilsabeckR., Stange J., LarsenF.S., et al. Performance of the hepatic encephalopathy scoring algorithm in a clinical trial of patients with cirrhosis and severe hepatic encephalopathy. //Am J Gastroenterol. 2009; 104: 1392-1400.

125. Haugen C.E., McAdams-DeMarco M., Holscher C.M., Ying H., Gurakar A.O., Garonzik-Wang J., et al. Multicenter study of age, frailty, and waitlist mortality among liver transplant candidates. //Ann Surg. 2020; 271: 1132-1136.

126. Hirode G., Vittinghoff E.,Wong R.J., Increasing burden of hepatic encephalopathy among hospitalized adults: an analysis of the 2010-2014 National Inpatient Sample. //DigDis Sci. 2019; 64: 1448-1457.

127. Iversen P., Mouridsen K., Hansen M.B., Jensen S.B., Sorensen M., Bak L.K. et al. Oxidative metabolism of astrocytes is not reduced in hepatic encephalopathy: a PET study with [C] acetate in humans. Front Neurosci. 2014; 8: 353.

128. Jalan R., De Chiara F., Balasubramaniyan V. et al. Ammonia produces pathological changes in human hepatic stellate cells and is a target for therapy of portal hypertension. //J. Hepatol. 2016; 64 (4): 823-833.

129. Jalan R., Fernandez J., Wiest R., Schnabl B., Moreau R., Angeli P., et al. Bacterial infections in cirrhosis: a position statement based on the EASL Special Conference 2013. //J. Hepatol. 2014; 60: 1310-1324.

130. Jensen A., Ladegaard Grankjser L., Holmstrup P., Vilstrup H., Kilian M. Unique subgingival microbiota associated with periodontitis in cirrhosis patients. //Sci Rep. 2018; 8: 10718.

131. Jepsen P., Watson H., Andersen P.K., Vilstrup H., Diabetes as a risk factor for hepatic encephalopathy in cirrhosis patients. // Hepatol. 2015; 63: 1133-1138.

132. Kamijo K., Pontifex M.B., Khan N.A., Raine L.B., Scudder M.R., Drollette E.S., et al. The negative association of childhood obesity to cognitive control of action monitoring. //Cereb Cortex. 2014; 24: 654-662.

133. Keiding S., Pavese N., Brain metabolism in patients with hepatic encephalopathy studied by PET and MR. //Arch Biochem Biophys. 2013; 536: 131-142.

134. Khungar V., Poordad F. Hepatic encephalopathy. //Clin. Liver Dis. 2012; 16: 301-320.

135. Kircheis G., Hilger N., Haussinger D. Value of critical flicker frequency and psychometric hepatic encephalopathy score in diagnosis of low-grade hepatic encephalopathy. //Gastroenterology. 2014; 146: 961-969.ell.

136. Kumar A., Davuluri G., Silva R.N.E., Engelen M.P.K.J., Ten Have G.A.M., Prayson R., et al. Ammonia lowering reverses sarcopenia of cirrhosis by restoring skeletal muscle proteostasis. //Hepatology. 2017; 65: 2045-2058.

137. Lemberg A., Fernandez M.A. Hepatic encephalopathy, ammonia, glutamate, glutamine and oxidative stress. //Ann. Hepatol. 2009; 8 (2): 95-102.

138. Lockwood A.H. Hepatic encephalopathy. In: Neurology and General Medicine. Ed. by M.J. Aminoff. Ch. 14. Philadelphia, 2008. - P. 265-279.

139. Lu K., Zimmermann M., Gorg B., Bidmon H.-J., Biermann B., Klocker N. et al. Hepatic encephalopathy is linked to alterations of autophagic flux in astrocytes. //EBioMedicine. 2019; 48: 539-553.

140. Marchetti P., DAvanzo C., Orsato R, Montagnese S., Schiff S., Kaplan P.W., et al. Electroencephalography in patients with cirrhosis. //Gastroentero-logy. 2011; 141 (el-2): 1680-1689.

141. McMillin M., Frampton G., Grant S., Khan S., Diocares J., Petrescu A. et al. Bile acid-mediated Sphingosine-1-Phosphate receptor 2 signaling promotes neuroinflammation during hepatic encephalopathy in mice. Front Cell Neurosci. 2017; 11: 191.

142. Meneses G., Cárdenas G., Espinosa A., Rassie D., Perez-Osorio I.N., Bá-rcea B., et al. Sepsis: developing new alternatives to reduce neuroinflammation and attenuate brain injury. //Ann NY Acad. 2019; 1437: 43-56.

143. Montagnese S., De Rui M., Angeli P., Amodio P. Neuropsychiatrie performance in patients with cirrhosis: who is "normal"? // J. Hepatol. 2017; 66: 825-835.

144. Montagnese S., Schiff S., Turco M., Bonato C.A., RidolaL., Gatta A., et al. Simple tools for complex syndromes: a three-level difficulty test for hepatic encephalopathy. // Dig Liver Dis. 2012; 44: 957-960.

145. Montano-Loza A.J., Meza-Junco J., Prado C.M.M., Lieffers J.R., Baracos V.E., Bain V.G., et al. Muscle wasting is associated with mortality in patients with cirrhosis. //Clin Gastroenterol Hepatol. 2012; 10: 166-173.

146. Mosher V.A.L., Swain M.G., Pang J.X.Q., Kaplan G.G., Sharkey K.A., MacQueen G.M. et al. Magnetic resonance imaging evidence of hippocampal structural changes in patients with primary biliary cholangitis. //Clin Transi Gastroenterol. 2018; 9: 169.

147. Nardelli S., Lattanzi B., Torrisi S., Greco F., Farcomeni A., Gioia S., et al. Sarcopenia is risk factor for development of hepatic encephalopathy after transjug-ular intrahepatic portosystemic shunt placement. //Clin Gastroenterol Hepatol. 2017; 15: 934-936.

148. Nava G.M., Stappenbeck T.S. Diversity of the autochthonous colonic mi-crobiota. //Gut Microbes. 2011; 2: 99-104.

149. Ott P., Vilstrup H. Cerebral effects of ammonia in liver disease: current hypothesis. //Metab Brain Dis. 2014; 29: 901-911.

150. Pascoli M.D., Ceranto E., Nardi P.D., Donato D., Gatta A., Angeli P., et al. Hospitalizations due to cirrhosis: clinical aspects in a large cohort of Italian patients and cost analysis report. //Dig Dis. 2017; 35: 433-438.

151. Peterson J., Garges S., Giovanni M., Mclnnes P., Wang L., Schloss J.A. et al. The NIH Human Microbiome Project. //Genome Res. 2009; 19: 2317-2323.

152. Plank L.D., Gane E.J., Peng S., Muthu C., Mathur S., Gillanders L. et al. Nocturnal nutritional supplementation improves total body protein status of patients with liver cirrhosis: a randomized 12-month trial. //Hepatology. 2008; 48: 557-566.

153. Rai R, Ahu];i C.K., Agrawal S., Kalra N, Duseja A., Khandelwal N. et al. Reversal of low-grade cerebral edema after lactulose/rifáximin therapy in patients with cirrhosis and minimal hepatic encephalopathy. //Clin Trans Gastroenterol. 2015; 6: 111.

154. Reuter B., Walter K., Bissonnette J., Leise M.D., Lai J., Tandon P., et al. Assessment of the spectrum of hepatic encephalopathy: a multicenter study. //Liver Transpl. 2018; 24: 587-594.

155. Riggio O., Mannaioni G., RidolaL. et al. Peripheral and splanchnic indole and oxindole levels in cirrhotic patients: A study on the pathophysiology of heratic encephalopathy. //Am. J. Castroenterol. 2010; 105: 1374-1381.

156. RockeyD.C., Vierling J.M.,MantryP., Ghabril M., BrownR.S., Alexeeva O., et al. Randomized, double-blind, controlled study of glycerol phenylbutyrate in hepatic encephalopathy. //Hepatology. 2014; 59: 1073-1083.

157. Rolando N, Wade J., Davalos M., Wendon J., Philpot-Howard J., Williams R. The systemic inflammatory response syndrome and acute liver failure. //Hepatology. 2000; 32: 734-739.

158. Romero-Gomez M., Montagnese S., Jalan R. Heratic encephalopathy in patients with acute decompensation of cirrhosis and acute-on-chronic liver failure. //J. of Hepatol. 2015; 62: 437-447.

159. Rovira A., Alonso J., Córdoba J. MR imaging findings in hepatic encephalopathy. //AJNR Am J Neuroradiol. 2008; 29: 1612-1621.

160. Santiago A., Pozuelo M., Poca M., Gely C., Nieto J.C., Torras X. et al. Alteration of the serum microbiome composition in cirrhotic patients with ascites. //SciRep. 2016; 6: 25001.

161. Saunders J.B., Walters J.R., Davies A.P., Paton A. A 20-year prospective study of cirrhosis. //Br Med J (Clin Res Ed). 1981; 282: 263-266.

162. Schousboe A., Bak L.A., Waagepetersen H.S. Astrocytic control of biosynthesis and turnover of the neurotransmitters glutamate and GABA. //Front En-drocrinol. 2020; 4: 102.

163. Schrier R. W., Arroyo V., Bernardi M., Epstein M., Henriksen J.H., Rodés J. Peripheral arterial vasodilation hypothesis: a proposal for the initiation of renal sodium and water retention in cirrhosis. //Hepatology. 1988; 8: 1151-1157.

164. Senzolo M., Cholongitas E., Burra P. et al. P-blockers protect against spontaneous bacterial peritonitis in cirrhotic patients: A meta-analysis // Liver Int. -2009. - Vol. 29, N 8. - P. 1189-1193.

165. Seyan A.S. Hughes R.D., Shawcross D.L. Changing face of hepatic encephalopathy: role of in flammation and oxidative stress. // World J. Gastroenterol. 2010; 26 (27): 3347-3357.

166. Shah A., Shanahan E., Macdonald G.A., Fletcher L., Ghasemi P., Morrison M., et al. Systematic review and meta-analysis: prevalence of small intestinal bacterial overgrowth in chronic liver disease. //Semin Liver Dis. 2017; 37: 388-400

167. Shaheen A.A., Nguyen H.H., Congly S.E., Kaplan G.G., Swain M.G. Nationwide estimates and risk factors of hospital readmission in patients with cirrhosis in the United States. // Liver Int. 2019; 39: 878-884

168. Sharma B.C., Sharma P., Agrawal A., Sarin S.K. Secondary prophylaxis of hepatic encephalopathy: an open-label randomized controlled trial of lactulose versus placebo. //Gastroenterology. 2009; 137 (891.el): 885-891

169. Shawcross D.L., Davies N.A., Williams R., García-Pagan J.C., FallonM.B., Shah V., et al. Systemic inflammatory response exacerbates the neuropsychological effects of induced hyperammonemia in cirrhosis. //J. Hepatol. 2004; 40: 247-254.

170. Shawcross D.L., Sharifl Y., Canavan J.B. et al. Infection and systemic inflammation, not ammonia, are associated with Grade % hepatic encephalopathy, but not mortality in cirrhosis. //J. Hepatol. 2011; 54: 640-649.

171. Starling E.H. On the absorption of fluids from the connective tissue spaces. //J Physiol (Lond). 1896; 19: 312-326

172. Stewart C.A., Menon K. V.N., Kamath P.S. Hepatic encephalopathy - diagnosis and management. In: Neurological Therapeutics Principles and Practice. Ed. by J.H. Noseworthy. Ch. 119. //Abingdon: Informa Healthcare, 2006. - P. 1432-1440.

173. Takuma Y., Nouso K., Makino Y., Hayashi M., Takahashi H. Clinical trial: oral zinc in hepatic encephalopathy. //Aliment Pharmacol Ther. 2010; 32: 1080-1090.

174. Tan H.H., Lee G.H., Thia K.T.J., et al. Minimal hepatic encephalopathy runs a fluctuating course: results from a three-year prospective cohort follow-up study. //Singapore Med. J. 2009; 50: 255-260.

175. Tapper E.B., Finkelstein D., Mittleman M.A., Piatkowski G., Chang M., Lai M. A quality improvement initiative reduces 30-day rate of readmission for patients with cirrhosis. //Clin Gastroenterol Hepatol. 2016; 14: 753-759

176. Tapper E.B., Henderson J.B., ParikhN.D., Ioannou G.N, Lok A.S., Incidence of and risk factors for hepatic encephalopathy in a population-based cohort of Americans with cirrhosis. //Hepatol Commun. 2019; 3: 1510-1519

177. Tapper E.B., Parikh N.D., Sengupta N, Mellinger J., Ratz D., Lok A.S.-F., et al. A risk score to predict the development of hepatic encephalopathy in a population-based cohort of patients with cirrhosis. //Hepatology. 2018; 68: 1498-1507

178. Teh-la Huo, Han-Chieh Lin, Fa-Yauh Lee et al. Occurrence of cirrhosis-related complications is a time-dependent prognostic predictor independent of baseline model for end-stage liver disease score // Liver Int. - 2006. - Vol. 26, N 1. - P. 55-61.

179. Thomsen K.L., Macnaughtan J., Tritto G., Mookerjee R.P., Jalan R. Clinical and pathophysiological characteristics of cirrhotic patients with grade 1 and minimal hepatic encephalopathy. //PLoS One. 2016; 11: eO 146076

180. Trebicka J., Fernández J., Papp M., Caraceni P., Laleman W., Gambino C., et al. The Predict study uncovers three clinical courses of acutely decompensated cirrhosis that have distinct pathophysiology. //J. Hepatol. 2020; 73: 842-854

181. Ventura-Cots M., Carmona I., Moreno C., Ampuero J., Simón-Talero M., Sanpedro F., et al. Duration of the acute hepatic encephalopathy episode determines survival in cirrhotic patients. //Therap Adv Gastroenterol. 2018.

182. Vilstrup H., Amodio P., Bajaj J., Cordoba J., Ferenci P., Mullen K.D. et al. Hepatic encephalopathy in chronic liver disease: 2014 practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases and the European Association for the Study of the Liver. //Hepatology. 2014; 60: 715-735.

183. Vilstrup H., Amodio P., Bajaj J.S. et al. Hepatic encephalopathy in chronic liver disease: 2014 practice guideline by the European association of the study of the liver and the American association for the study of liver diseases. //J. of Hepatology. 2014; 61 (3): 642-659.

184. Watson H., Guevara M., Vilstrup H., Gines P. Improvement of hyponatremia in cirrhosis is associated with improved complex information processing. //J. Gastroenterol Hepatol. 2019; 34: 1999-2003.

185. Weinstein G., Davis-Plourde K., Himali J.J., Zelber-Sagi S., Beiser A.S., Seshadri S. Non-alcoholic fatty liver disease, liver fibrosis score and cognitive function in middle-aged adults: the Framingham Study. //Liver Int. 2019; 39: 1713-1721.

186. Weinstein G., Zelber-Sagi S., Preis S.R., Beiser A.S., DeCarli C., Speliotes E.K., et al. Association of nonalcoholic fatty liver disease with lower brain volume in healthy middle-aged adults in the Framingham study. //JAMA Neurol. 2018; 5: 97-104.

187. Weiss N., Barbier Saint Hilaire P., Colsh B., Isnard F., Attala S., Shaefer A., et al. Cerebrospinal fluid metabolomics highlights dysregulation of energy metabolism in overt hepatic encephalopathy. //J. Hepatol. 2016; 65: 1120-1130.

188. Weissenborn K. Minimal/covert hepatic encephalopathy - impact of comorbid conditions. //J. Clin Exp Hepatol. 2019; 9: 109-111.

189. Wiest R., Groszmann R.J. The paradox of nitric oxide in cirrhosis and portal hypertension: too much, not enough. //Hepatology. 2002; 35: 478-491.

190. Wright G., Noiret L., Damink S.W.M.O., Jalan R. Interorgan ammonia metabolism in liver failure: the basis of current and future therapies. //Liver Int. 2011; 31: 163-175.

191. Younossi Z.M., Tampi R., Priyadarshini M., Nader F., Younossi I.M. Racila A. Burden of illness and economic model for patients with nonalcoholic ste-atohepatitis in the United States. //Hepatology. 2019; 69: 564-572.