Экстракорпоральная детоксикация в лечении больных с острой печеночной и печеночно-почечной недостаточностью в гематологической клинике тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.21, кандидат наук Денисова, Елена Николаевна

• Денисова, Елена Николаевна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Денисова, Елена Николаевна

Содержание стр.

Список сокращений

Введение

Глава 1 Обзор литературы

1.1 Поражения печени у больных с заболеваниями системы крови

1.2 Острая печеночная недостаточность

1.2.1. Фульминантная печеночная недостаточность

1.2.2. Печеночно-почечная недостаточность

1.3. Нарушения белковосинтетической и дезинтоксикационной функций печени

1.4. Печеночная энцефалопатия

1.5. Гемодинамические нарушения

1.6. Нарушения в системе гемостаза у больных с печеночной недостаточностью

1.7. Прогноз при ОПечН и ОШ1Н

1.8.1. Методы экстракорпоральной гемокоррекции, история вопроса

1.8.2. Сепарация и адсорбция фракционированной плазмы (САФП)

1.8.3. Высокообъемная гемодиафильтрация (ВОГДФ)

1.8.4. Антикоагуляция при проведении экстракорпоральной гемокоррекции

1.8.5. Оценка эффективности и безопасности САФП и ВОГДФ

1.9. Перспективные направления заместительной печеночной терапии

Глава 2 Материалы и методы

2.1. Дизайн исследования и критерии включения в исследование

2.2 Характеристика больных

2.3. Проводимая консервативная терапия

2.4. Методы оценки тяжести состояния больных

2.5. Методы экстракорпоральной детоксикации

2.6. Способы антикоагуляции при проведении экстракорпоральной детоксикации

2.7. Лабораторные и инструментальные исследования

2.8. Лабораторная и клиническая база исследования

2.9. Статистическая обработка результатов

Глава 3 Результаты исследований

3.1. Характер патологии у больных, участвовавших в исследовании

3.2. Сравнительное описание групп пациентов

3.2.1. Сравнение групп по шкале гематотоксичности

3.2.2. Сравнение групп по шкале гепатотоксичности

3.2.3. Сравнение выживаемости

3.3. Методы экстракорпоральной детоксикации

3.4. Сравнительная оценка эффективности проводимых процедур экстракорпоральной детоксикации

3.4.1. Изменения маркеров интоксикации при проведении экстракорпоральной детоксикации

3.4.2. Влияние экстракорпоральной детоксикация на течение печеночной энцефалопатии

3.4.3 Изменение концентрации креатинина при проведении экстракорпоральной детоксикации

3.5. Оценка безопасности САФП и ВОГДФ

3.5.1. Изменения концентраций общего белка, альбумина и фибриногена

3.5.2. Изменения количества лейкоцитов и гемоглобина крови при проведении экстракорпоральной детоксикации

3.6. Использование экстракорпоральной детоксикации для контроля за жидкостным балансом при сочетании ОПечН с ОГТН

3.7. Оценка показателей гемостаза у больных до и после процедур САФП и ВОГДФ

3.8. Применение антикоагуляции при экстракорпоральном очищении крови у больных с ОПечН и заболеваниями крови

3.8.1. Использование гепарина в качестве антикоагулянта в экстракорпоральном контуре

3.8.2. Использование концентрата AT III в качестве антикоагулянта в экстракорпоральном контуре

Глава 4 Обсуждение результатов

Выводы

Практические рекомендации

Список литературы

Список сокращений.

АД - артериальное давление

AJ1T - аланиновая аминотрансфераза ACT - аспарагиновая аминотрансфераза AT III - антитромбин III

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время

БАЛ - бронхоальвеолярный лаваж

ВГВ - вирусный гепатит В

ВГС - вирусный гепатит С

ВОГДФ - высокообъемная гемодиафильтрация

ГДФ - гемодиафильтрация

ГНЦ - Гематологический научный центр

ГРС - гепаторенальный синдром

ДВС - диссеминированное внутрисосудистое свертывание

ЗПТ - заместительная почечная терапия

КП - коэффициент просеивания ЛДГ - лактатдегидрогеназа

МАРС - молекулярная адсорбирующая рециркуляторная система

ОЛЛ - острый лимфобластный лейкоз

ОПН - острая почечная недостаточность ОПечН - острая печеночная недостаточность

ОППН - острая печеночно-почечная недостаточность

ПечН - печеночная недостаточность

ПТИ - протромбиновый индекс ПХТ - полихимиотерапия ПЭ - печеночная энцефалопатия

САФП - сепарация и адсорбция фракционированной плазмы СЗП - свежезамороженная плазма ТЭГ - тромбоэластограмма УФ - ультрафильтрация

ФПН - фульминантная печеночная недостаточность

ЦНС — центральная нервная система

ХЛЛ - хронический лимфолейкоз

ХПН - хроническая почечная недостаточность ЭЭГ - электроэнцефалограмма ЧД - частота дыхания

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭКМО - экстракорпоральная мембранная оксигенция

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Экстракорпоральная детоксикация в лечении больных с острой печеночной и печеночно-почечной недостаточностью в гематологической клинике»

ВВЕДЕНИЕ

Поражения печени выявляются у 10-58% больных опухолевыми заболеваниями системы крови, при этом частота выявления нарушений функций печени зависит от тяжести состояния больных. У онкогематологических больных в гематологических отделениях клинически значимое поражение печени определяется у 10% пациентов, в то время как среди онкогематологических больных, госпитализированных в отделения интенсивной терапии, - уже в 58,3% случаев [10, 69].

Причины развития поражений печени и острой печеночной недостаточности (ОПечН) у онкогематологических больных различны. Инфильтрация печени опухолевыми клетками отмечается при острых лейкозах [81, 169], В-клеточном хроническом лимфолейкозе (ХЛЛ), лимфогранулематозе [79,104] и других лимфопролиферативных заболеваниях [48, 114]. Возможной причиной ОПечН при опухолевых заболеваниях является вирусное поражение печени: реактивация вируса гепатита, герпесвирусов, после химиотерапии [5, 34] и первичное инфицирование пациентов трансмиссивным путем. Фактором риска реактивации вируса является применение кортикостероидных гормонов [40]. Инфекционные поражения печени, возникающие в процессе лечения онкогематологических больных, также нередко приводят к печеночной дисфункции. Риск заражения вирусным гепатитом у онкогематологических больных повышен в связи с заместительной терапией препаратами крови на этапах химиотерапии. После выполнения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у больных, инфицированных вирусом гепатитом С (ВГС), в 85% случаев выявляется повышение печеночных ферментов. Инфицирование ВГС также является фактором риска развития веноокклюзионной болезни [6].

Современный подход к лечению онкогематологических заболеваний основан на проведении интенсивной высокодозной полихимиотерапии, которая может явиться причиной поражения печени [11, 42]. Кроме того, нарушение функции печени может возникать при применении гепатотоксичных антибиотиков, используемых в процессе лечения гематологических больных [14]. Поражение печени может развиваться на фоне тяжелых инфекционных осложнений. Сепсис, септический шок развиваются почти у 30% больных в период миелотоксического

агранулоцитоза [125]. Тяжелый сепсис, нередко сопровождается нарушениями функций печени, вплоть до развития острой печеночной недостаточности.

Тяжелая печеночная недостаточность может возникнуть при развитии реакции «трансплантат против хозяина» после выполнения трансплантации стволовых клеток крови. Метаболические заболевание печени, такие как болезнь Вильсона-Коновалова, эритропоэтическая протопорфирия, также могут приводить к развитию ОПечН.

Присоединение или сочетание ОПечН с острой почечной недостаточностью (ОПН) ухудшают прогноз. Метаболические нарушения, возникающие при ОПечН и острой печеночно-почечной недостаточности (ОППН), обуславливают интоксикацию и изменения в других органах и системах [31].

При печеночной недостаточности развивается тяжелое нарушение белково-синтетической функции печени, эндогенная интоксикация продуктами метаболизма, экзогенная - лекарственными препаратами, что приводит к развитию острой печеночной энцефалопатии. ОПечН и ОППН сопровождаются нарушением гемодинамики. ОПечН может проявляться системной артериальной гипотензией [36].

Важное клиническое значение при ОПечН имеют нарушения системы гемостаза [116]. У гематологических больных на фоне депрессии кроветворения значительно возрастает риск развития геморрагического синдрома, обусловленного тромбоцитопенией.

Летальность при ОПечН достигает 60%, а при фульминантной печеночной недостаточности (ФПН) - 80%. [12]. Смертность при ОППН, по разным данным, составляет 85%- 100%. [38].

Таким образом, хотя развитие ОПечН и ОППН у больных в гематологической клинике является нечастым осложнением, всегда протекает крайне тяжело.

Одним из наиболее перспективных методов в комплексном лечении является экстракорпоральная гемокоррекция с применением методов сепарации и адсорбции фракционированной плазмы (САФП) и высокообъемной гемодиафильтрации (ВОГДФ), однако их эффективность у больных гемобластозами не установлена. Нет данных о сравнительной эффективности

различных методов гемокоррекции у этой категории больных, их безопасности, эффективности и безопасности различных методов антикоагуляции. Также не определены критерии для начала применения экстракорпоральной гемокоррекции с применением САФП и ВОГДФ у больных с ОПечН и ОППН на фоне заболеваний системы крови и нарушений системы гемостаза.

Актуальным остается вопрос выбора антикоагуляции при проведении САФП и ВОГДФ у пациентов ОПечН с заболеваниями системы крови.

Это диктует необходимость изучения влияния методов экстракорпоральной детоксикации на прогноз ОПечН у больных с заболеваниями системы крови.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучить эффективность и безопасность применения экстракорпоральных методов очищения крови для лечения больных с заболеваниями системы крови при развитии у них острой печеночной и острой печен очно-почечной недостаточности.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1.Выявить факторы риска неблагоприятных исходов при острой печеночной и острой печеночно-почечной недостаточности у больных с заболеваниями системы крови, при проведении сепарации и адсорбции фракционированной плазмы и высокообъёмной гемодиафильтрации.

2.Оценить эффективность проведения сепарации и адсорбции фракционированной плазмы и высокообъёмной гемодиафильтрации при острой печеночной и острой печеночно-почечной недостаточности у больных с заболеваниями системы крови.

3.Оценить безопасность использования сепарации и адсорбции фракционированной плазмы и высокообъёмной гемодиафильтрации при лечении острой печеночной и печеночно-почечной недостаточности у больных с заболеваниями системы крови.

4.Разработать подходы к проведению антикоагуляции для выполнения сепарации и адсорбции фракционированной плазмы и высокообъёмной гемодиафильтрации при

печеночной и печеночно-почечной недостаточности у больных с заболеваниями системы крови.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые выявлены независимые факторы риска летального исхода, установлена прогностическая ценность критериев гепатотоксичности, гематотоксичности и сепсиса у больных с острой печеночной и печеночно-почечной недостаточностью при заболеваниях системы крови. Изучена динамика показателей эндотоксикоза и органной дисфункции у больных с острой печеночной и печеночно-почечной недостаточностью на фоне заболевания системы крови при проведении экстракорпоральной детоксикации. Доказана возможность применения сепарации адсорбции фракционированной плазмы и высокообъемной гемофильтрации в комплексном лечении пациентов с острой печеночной и печеночно-почечной недостаточностью при заболеваниях системы крови. Показана эффективность и безопасность использования сепарации и адсорбции фракционированной плазмы и высокообъемной гемофильтрации у больных с заболеваниями системы крови. Показана возможность применения концентрата антитромбина III (AT III) в качестве системного антикоагулянта для адекватной и безопасной антикоагуляции при выполнении экстракорпоральной детоксикации.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Разработаны показания и методика проведения экстракорпоральной детоксикации (САФП, ВОГДФ и их комбинации), схема применения системной антикоагуляции при САФП и ВОГДФ с использованием нефракционированного гепарина и концентрата антитромбина III у больных с острой печеночной и печеночно-почечной недостаточностью у гематологических больных.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. У гематологических больных возможно эффективное и безопасное использование методов экстракорпоральной детоксикации при условии благоприятного прогноза гематологического заболевания.

2. Информативными показателями прогноза являются исследования состояния больных по шкалам гепатотоксичности, гематотоксичности, шкале SOFA, шкале печеночной энцефалопатии.

3. При выполнении экстракорпоральной детоксикации у гематологических больных с острой печеночной и печеночно-почечной недостаточностью возможна системная антикоагуляция гепарином.

4. При повышенной тромбогенности на фоне низкой плазменной активности антитромбина III в качестве системного антикоагулянта возможно применение концентрата антитромбина III.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ

Тактика проведения экстракорпоральной детоксикации при ОПечН и ОППН на фоне заболеваний системы крови разработана и внедрена в клинической практике в ФГБУ Гематологический научный центр (ГНЦ) МЗ РФ и может быть использована во всех гематологических отделениях.

Научная работа выполнена на базе ФГБУ Гематологический научный центр Министерства Здравоохранения Российской Федерации.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Материалы доложены: V Международная конференция «Актуальные вопросы экстракорпорального очищения крови в интенсивной терапии» Москва, 2006; V международный симпозиум «Современные аспекты заместительной почечной терапии» Кипр, 2007; VI международный симпозиум «Современные аспекты заместительной почечной терапии» Марокко, 2008; VI Международная конференция «Актуальные вопросы экстракорпорального очищения крови в интенсивной терапии» Москва, 2008; XVI Международная нефрологическая конференция Санкт-Петербург, 2008; VI Всероссийская конференция «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии» Москва, 2009; Московская областная конференция «Актуальные вопросы экстракорпоральной гемокоррекции» Коломна, 2009; VII Международная

конференция «Актуальные вопросы экстракорпорального очищения крови в интенсивной терапии» Москва, 2010; Конференция «Возможности экстракорпоральной детоксикации при лечении печеночной недостаточности» Москва, 2011; VIII Международная конференция «Актуальные вопросы экстракорпорального очищения крови в интенсивной терапии» Москва, 2012.

Апробация диссертации состоялась на заседании проблемных комиссий ФГБУ ГНЦ МЗ РФ: «Гемопоэз, молекулярная биология, биотехнология, иммуногематология; гемобластозы и депрессии кроветворения»; «Проблемы клинической трансфузиологии, патологии гемостаза, хирургической гематологии, анестезиологии и интенсивной терапии» 18 июня 2013 года.

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликованы 11 работ, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендуемых ВАК РФ.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертационная работа изложена на 119 страницах текста, иллюстрирована 23 таблицами, 33 рисунками. Состоит из введения, обзора литературы, результатов собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций. Указатель литературы содержит 170 источников (38 отечественных и 132 иностранных автора).

Глава 1.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Поражения печени у больных с заболеваниями системы крови

Поражения печени выявляются у 10-58% больных с опухолевыми заболеваниями системы крови, при этом частота нарушений функций печени зависит от тяжести состояния больных. У онкогематологических больных в гематологическом отделении поражения печени выявляются в 10% случаев, в то время как среди онкогематологических больных, госпитализированных в отделение интенсивной терапии, - уже в 58,3% случаев [10, 17, 70, 96, 135].

Причины развития поражений печени и ОПечН у больных с заболеваниями системы крови различны: опухолевая инфильтрация, гепатотоксичность лекарственных препаратов, в т.ч. применяемых при проведении химиотерапии, вирусные гепатиты, сепсис, грибковые и бактериальные поражения, реакция «трансплантат против хозяина», веноокклюзионная болезнь и т.д.

Опухолевая инфильтрация печени при онкогематологических заболеваниях встречается в 15-22% случаев, но при этом редко развивается печеночная недостаточность [114]. В литературе описано большое количество случаев острой печеночной недостаточности вследствие опухолевой инфильтрации печени при гемобластозах [114]. Инфильтрация печени опухолевыми клетками отмечается при острых лейкозах [82, 169], В-клеточном хроническом лимфолейкозе [73], лимфогранулематозе [53, 105], различных лимфомах [52, 65, 78, 80, 138, 168]. В то же время следует отметить, что среди всех случаев развития ОПечН вследствие инфильтрации опухолевыми клетками, заболевания системы крови занимают ведущее место при анализе 4020 случаев. Инфильтрация печени опухолевыми клетками явилась причиной развития ее дисфункции лишь у 18 (0,44%) больных. Из этих 18 человек у 10 были неходжкинские лимфомы, у 3 - лимфогранулематоз, у 4 - метастазы карциномы и у 1 — гемофагоцитарный синдром неясной этиологии. Подобное поражение печени протекает тяжело. Из 18 больных жив остался только 1 пациент, получавший химиотерапию по поводу неходжкинской лимфомы, подтвержденной биопсией печени [91]. В аналогичном исследовании, выполненном в Великобритании, проведенном в течение 10 лет, из 752 случаев

ОПечН была лишь у шести больных (0,8%) вызвана поражением печени при лимфоме [91].

Первичная лимфома печени - редкое заболевание [40], в большинстве случаев при лимфопролиферативных заболеваниях ОПечН возникает вторично, вследствие опухолевой инфильтрации печени [145]. При лимфоме метастазирование в печень происходит не часто и преимущественно встречается у пациентов в возрастной группе 30-40 лет. Чаще печень поражается у мужчин, чем у женщин (соотношение 3:1). Прогноз при метастазировании лимфомы в печень более благоприятный, чем при вторичных эпителиальных злокачественных образованиях в печени. Химиотерапия в большинстве случаев приводит к регрессу опухолевой инфильтрации. В литературе описано небольшое количество случаев первичной лимфомы печени, так БЬеИаЬ и соавт. [144] описали 24 случая инфильтрации печени опухолевыми клетками при гемобластозах. У всех больных была клиническая картина ОПечН, энцефалопатии без предшествующего хронического заболевания печени. Инфильтрация печени была доказана патоморфологически. В этих наблюдениях выжили только 2 больных. Описаны также случаи острых лейкозов, дебютировавших клиникой развития острого гепатита [44].

Инфильтрацию печени опухолевыми клетками при гемобластозах можно подтвердить морфологически с помощью биопсии печени. Однако из-за геморрагического синдрома, обусловленного снижением содержания факторов свертывания крови, тромбоцитопении, риск проведения чрескожной биопсии у этой категории больных достаточно велик. Поэтому перед выполнением биопсии необходима подготовка в виде переливания свежезамороженной плазмы (СЗП), тромбоконцентрата, введения концентратов факторов свертывания. Во многих случаях удается избежать осложнений, выполнив трансюгулярную биопсию печени. Гистологически у больных с поражениями печени в рамках онкогематологического заболевания не было выявлено признаков цирроза печени [65, 144]. Как правило, обнаруживаются обширные участки инфильтрации опухолевыми клетками, зоны некроза [57]. Эти участки некроза не ограничиваются зонами опухолевой инфильтрации, выявляются и в зонах, где не было опухолевых клеток. Наибольшее число опухолевых клеток обнаруживается в области

портальных вен. Опухолевые инфильтраты, как правило, расположены дискретно, менее обычной является диффузная опухолевая инфильтрация [65].

Различные механизмы могут объяснить развитие ОПечН, включая опухолевую инфильтрацию желчных путей, печеночных сосудов, печеночной паренхимы. Инвазия во внепеченочные желчные пути приводит к обструктивной желтухе скорее, чем к ОПечН, но инфильтрация малых внутрипеченочных желчных протоков может вызвать распространенный холангит и некроз протоков [86]. Обструкция печеночных венул опухолевыми клетками может привести к гепатоцеллюлярным ишемическим повреждениям, некрозам, массивной синусоидальной инфильтрации опухолевыми клетками, а также вызывает внезапную ишемию и гепатоцеллюлярный некроз [67]. И наоборот, быстрое замещение обширных областей печеночной паренхимы опухолевыми клетками ведет к деструкции гепатоцитов и последующему развитию ОПечН [86]. В 82% случаев выявляется внутриклеточный холестаз [170]. Клеточный состав лейкозной инфильтрации печени определяется видом лейкоза. Клетки опухоли выявляют в просвете синусоидов. Определятся инфильтрация портальных долек. В развернутой стадии заболевания обычно возникает гепатоспленомегалия. Значительная гепатомегалия может наблюдаться при остром лимфобластном лейкозе (ОЛЛ), однако это не является неблагоприятным прогностическим признаком. При лимфогранулематозе поражение печени обычно сочетается с поражением селезенки.

Другой возможной причиной ОПечН при опухолевых заболеваниях является реактивация вирусов гепатита после химиотерапии [48, 159]. Частота выявления маркеров вирусного гепатита В (ВГВ) у больных заболеваниями системы крови, по данным разных авторов [19, 26, 30], составляет от 39 до 97%. В работе [6], посвященной проблеме инфицирования вирусными гепатитами В и С приведены результаты обследования 257 пациентов заболеваниями системы крови. Лишь у 78 (29,4%) больных с заболеваниями системы крови не было обнаружено маркеров ВГВ и/или вирусного гепатита С (ВГС). У 174 больных выявлены положительные маркеры инфицирования ВГВ, у 70 — маркеры ВГС. При этом у 57 пациентов из обеих групп обнаружено коинфицирование вирусами гепатитов В и С. Интервалы времени от момента заражения до обнаружения вируса de novo или реактивации

хронической вирусной инфекции у иммунокомпрометированных больных, могут существенно отличаться. Динамический анализ обнаружения положительных тестов на маркеры ВГВ и ВГС среди больных с заболеваниями системы крови во время лечения в стационаре и дальнейшего наблюдения показал увеличение темпов частоты обнаружения положительных тестов на маркеры ВГВ - в 3 раза, ВГС - в 2,7 раза, коинфицирования двумя вирусами ВГВ+ВГС - в 7 раз [6]. Факторами риска вирусного инфицирования гематологических больных являются трансфузии компонентов крови, медицинские манипуляции, а так же наличие контактов с больными ВГВ и ВГС [7].

Частота выявления вируса гепатита В среди онкогематологических больных составляет 26%. После проведения иммуносупрессивной терапии в 37-78% случаев у них отмечается реактивация вируса гепатита В [26, 57]. Нарушения функций печени может у них варьировать от желтушности кожных покровов (в 10-63% случаев) до фатальной ОПечН (в 4-71% случаев) [37]. Фактором риска реактивации вируса является применение кортикостероидных гормонов, которые входят в схемы терапии онкогематологических заболеваний. После трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у больных, инфицированных вирусом гепатитом С, в 85% случаев выявляется повышение печеночных ферментов. Инфицирование вирусом гепатита С является фактором риска развития веноокклюзионной болезни, которая развивается у этой категории больных в 14% случаев, в то время как у больных без инфицирования вирусом гепатита - лишь в 8% [74].

Еще одной причиной нарушения функций печени у онкогематологических больных является применение гепэтотоксических препаратов. Лекарственное препараты, вызывающие поражение печени, подразделяются на истинные гепатотоксины, вызывающие облигатное поражение печени, и гепатотоксины, зависящие от идиосинкразии (поражения печени при применении этих препаратов носит факультативный характер) [15, 18]. Говоря о гепатотоксичности, прежде всего, стоит упомянуть химиопрепараты, применяемые для лечения опухолевых заболеваний системы крови (табл. 1) [45, 93].

Таблица 1. Гепатотоксичность химиотерапевтических препаратов (с изменениями и дополнениями) [44]._

Препарат Гоксическое действие Частота "ечение

L-аспарагиназа 4нгибируег синтез протеинов, приводит к снижению альбумина и повышению аланиновой грансаминазы (AJTT), аспарагиновой грансаминазы (ACT), щелочной фосфатазы, билирубина) Часто Эбычно обратимо

Азатиоприн Холестатическая желтуха, внутрипечечноный холестаз, повышение трансаминаз Часто Обычно обратимо

Бусульфан Вено-окклюзионная болезнь при применении в больших дозах при трансплантации 0-25% больных Чротекает тяжело, угрожающе для жизни

Цисплатин Повышение трансаминаз Часто Транзиторно

Стеатоз, холестаз 3едко Транзиторно

Циклофосфамид Вено-окклюзионная болезнь при применении в больших дозах при трансплантации Часто 10-25% больных Чротекает тяжело, угрожающе для жизни

Цитарабин Холестатическая желтуха, внутрипечечноный холестаз, повышение трансаминаз Часто Обычно обратимо

Кармустин Повышение трансаминаз и щелочной фосфатазы с или без гипербилирубинемии Часто, до 25% больных Обычно протекает не тяжело, обратимо, редко -фатально

Хлорамбуцил Фиброз и цирроз Редко Единичные сообщения о тяжелых нарушениях функции печени

Дакарбазин Единичные сообщения о фульминантной печеночной недостаточности, вызванной тромботической окклюзией Редко Протекает тяжело, угрожающе для жизни

Доксорубцин Повышение трансаминаз, гипербилирубинемия Редко Транзиторно

Этопозид Вено-окклюзионная болезнь при применении в больших дозах при трансплантации 10-25% больных Протекает тяжело, угрожающе для жизни

Фторурацил Стеатоз Часто Субклинически

Гепатотоксичность Редко Субклинически

Иматиниб Повышение трансаминаз У 10% больных У 2 6% больных 4 степень гепато-токсичности

Некрозы печени,острая печеночная недостаточность Редко Описаны летальные исходы

Интерферон Повышение трансаминаз Часто Легкое течение, нормализация после отмены

Интерлейкин-2 Гипербилирубинемия (внутрипеченочный холестаз) Часто Обычно обратимо

Повышение трансаминаз, щелочной фосфатазы Часто Обычно обратимо

Мелфалан Гепатотоксичность, тромбозы, вено-окютюзионная болезнь 10-25% больных Вено- окклюзионная болезнь протекает угрожающе для жизни

Транзиторное повышение печеночных ферментов Часто при применении в больших дозах Обычно обратимо

Метотрексат Повышение трансаминаз при применении в высоких дозах Часто при высокодозной терапии Обычно обратимо

Атрофия печени, некрозы, цирроз, жировая дистрофия, перипортальные фиброзы Часто при длительном применении и при кумулятивной дозе > 2и Потенциально обратимо

6- меркаптопурин Холестаз, билирубеинеми., некрозы в ткани печени, повышение трансаминаз При дозе >2 мг/кг/сут, при длительности лечения > 30 дней Обратимо

Помимо химиопрепаратов нарушения функций печени вызывают и другие препараты, применяемые в процессе лечения гематологических больных (в частности антибиотики: линезолид, вориконазол, флюконазол, амфотерицин В, сульфаниламиды, фторхинолоны, противотуберкулезные препараты, тетрациклины, пенициллины, макролиды и др.) [25, 101]. Антибиотики могут вызывать митохондриальные повреждения, апоптоз гепатотоцитов, нарушения секреции желчи, повреждения холангиоцитов, липоцитов. Клинически медикаментозные повреждения печени проявляются холестатическим гепатитом,

гепатоцеллюлярным некрозом, хроническим гепатитом. Смертность при тяжелой форме лекарственной печеночной недостаточности на сегодняшний день составляет 75% [1,8].

Существуют различные морфологические варианты поражения печени при воздействии лекарственных препаратов, в зависимости от характера поражения, длительности и интенсивности повреждающего воздействия [11, 14]. Универсальными структурными маркерами гепатотоксического действия являются: центральный и пересинусоидальный фиброз, центролобулярный некроз, макровезикулярная жировая инфильтрация гепатоцитов, интрагепатоцеллюлярный холестаз. Морфологически поражения печени подразделяются на основании шести возможных молекулярных механизмов и их сочетаний: нарушение кальциевого гомеостаза в клетке, приводящее к разрыву клеточной стенки и лизису клетки; повреждение внутрипеченочных желчных протоков; образование токсических метаболитов; развитие воспалительной реакции вследствие аутоиммунного повреждения; индукция апоптоза клеток; повреждение клеточных митохондрий [94, 101].

Оценка гепатотоксичности при полихимиотерапии проводится по уровню печеночных трансаминаз, щелочной фосфатазы и билирубина в сыворотке крови (табл. 2, 3). Степень тяжести определяется по шкале, согласно рекомендациям ВОЗ и NCIC (Clinical Trial Center National Cancer Institute, Canada) [22, 83].

Таблица 2. Рекомендации ВОЗ и Международного противоракового союза для учета токсичности [22].

Побочные проявления Степень 0 Степень 1 Степень2 СтепеньЗ Степень4

Билирубин 1,25 xN 1,26-2,25 xN 2,6-5 xN 5,1 -10 xN >10 x N

ACT, АЛТ <1,25 xN 1,26-2,25 xN 2,6 - 5 x N 5,1 -10 x N >10 x N

Щелочная фосфатаза <1,25 xN 1,26-2,25 xN 2,6-5 xN 5,1 -10 x N >10 x N

Примечания. N — верхняя граница нормы.

Таблица 3. Критерии токсичности по шкале NCIC СТС [85].

Вид Степень 0 Степень1 Степень2 СтепеньЗ Степень4

Щелочная фосфатаза N <2,5 xN 2,6-5 xN 5,1 -20 xN >20 xN

ACT N <2,5 xN 2,6-5 xN 5,1 -20 xN >20 xN

АЛТ N <2,5 xN 2,6 - 5 x N 5,1 -20 xN >20 xN

Билирубин N - <1,5 xN 1,5 -3 xN >3 xN

Лактатдегидрогеназа N <2,5 х N 2,6 - 5 x N 5,1 -20 xN >20 xN

Клиническая картина Нет - > Прекома Печеночная кома

Примечание. N — верхняя граница нормы.

В 2004 г. A.B. Шапошниковым была разработана Российская шкала гепатотоксичности (табл. 4) [37].

Таблица 4. Российская шкала гепатоксичности [37].

Показатель Баллы при различных отношениях к норме (повышение нормы в разы)

АЛТ 1 (1,25-2,5) 3(>2,5-5) 6(>2,5-5) 9(>10)

Щелочная фосфатаза 1(1,25-2,5) 2(>2,5-5) 3(>5-10) 4(>10)

Билирубин 1 (>1,-1,5) 4(>1,5-2,5) 8(>2,5-5) 12(>5)

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Денисова, Елена Николаевна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Александрова И.В. Экстракорпоральная гемокоррекция в комплексном лечении печеночной недостаточности. Дисс... докт. мед. наук. М.; 2009:25.

2. Буланов А.Ю., Шулутко Е.М., Щербакова О.В., Судейкина Н.Н., Рязанова И.Б., Городецкий В.М., Андрейченко С.А. Опыт использования тромбоэластографии в практике специализированного отделения анестезиологии и реаниматологии. Материалы V Всероссийской конференции «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечнососудистой хирургии». Москва, 3-5 февраля 2011; 81.

3. Волгина Г. В., Жбырь Л. М., Ревзис М. Г. Хронический интерстициальный лекарственный нефрит с летальным исходом. Тер. архив 1988; 10: 149-150.

4. Волчкова Е.В., Кокорева Л.Н. Печеночная энцефалопатия: особенности клинического течения и патогенетической коррекции. Consilium Medicum. Гастроэнтерология. 2005; 07 (6):451-5.

5. Гармаева Т.Ц. Вирусные гепатиты В и С у больных заболеваниями системы крови. Автореф.. дис.. докт. мед. наук. М; 2012.: 17.29.

6. Гармаева Т.Ц., Куликов С.М., Михайлова Е.А. и др. Долгосрочные результаты инфицированности вирусами гепатитов В и С больных с заболеваниями системы крови. Тер. архив 2011; 7:17-26.

7. Герок Вольфганг, Блюм Хуберт Е. «Заболевания печени и желчевыделительной системы». МЕДпресс-информ 2009 г. пер. с нем.; под общ. ред. акад. РАМН В.Т. Ивашкина, проф. А.А. Шептулина. М.: МЕД пресс-информ, 2009.

8. Гольдберг Е.Д., Фомина Т.И., Ветошкина Т.В. и др. Морфология печени в ранние и отдаленные сроки после введения противоопухолевых препаратов Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1998; 11:561-565.

9. Громова Е.Г., Маджуга А.В. Сомонова О.В. и др. Возможности применения Фрагмина при проведении гемодиализа онкологическим больным. Современная онкология. 2007; 09 (1): 23-28.

Ю.Домникова Н.П., Непомнящих Г.И., Тетерина Н.В. Клинические особенности поражения печени у больных гемобластозами. Бюллетень СО РАМН, 2008; 6(134): 41-46.

П.Ермолаева JI. А. Гепатотоксичность противоопухолевых препаратов растительного происхождения паклитаксела и этопозида и ее фармакологическая коррекция. Дисс... канд. мед. наук. Томск. 2008.: 23.

12. Журавель С.В. Острая печеночная недостаточность. Consilium medicum. Журнал доказательной медицины для практикующих врачей. 2004;6 (6):421-423.

13. Клиническое руководство по лабораторным тестам/Под ред. проф. Норберта У. Тица /Перевод с англ. Под ред. В.в. Меньшикова.- М.: ЮНИМЕД-пресс,2003.(А)

14. Казюлин А.Н, Велынер Л.З, Данилевская Н.Н. Лекарственная гепатотоксичность при проведении противоопухолевой химиотерапии онкологических и возможностей ее коррекции. Фарматека., 2012; 8: 37-44.

15. Команденко М. С., Шулутко Б. И., Ракипитекая И. А., Зусь Б. А. Механизмы развития лекарственной нефропатии. Тер. архив. 1989; 6: 36-38.

16. Косенко Е.А., Каминский Ю.Г. Клеточные механизмы токсичности аммиака М: Издательство ЖИ 2008. 288.

17. Ларионова В.Б., Горожанская Э.Г., Коломейцев О.А. Гепатотоксичность лекарственных препаратов у онкологических больных. Вестн. интенсив, терапии. 2004; 3: 1-10.

18. Михайлова Е.А., Савченко В.Г., Куликов С.М. и др. Клинико-эпидемиологическая характеристика инфицированности вирусами гепатитов В и С больных с заболеваниями системы крови при поступлении в стационар. Гематол. Трансфузиол. 2009; 1:3-9.

19. Моисеев С.И., Нуйя М.Л., Чеботкевич В.Н. и др. Цитомегаловирусная инфекция в практике трансплантации костного мозга. Терапевтический архив 2002; 7: 44-48.

20.Мухоедова Т.В. Регионарная цитратная антикоагуляция при продолжительной гемодиафильтрации (краткий литературный обзор)У1 Международная конференция «Актуальные аспекты экстракорпорального очищения крови в интенсивной терапии, М; 2010.

21.Надинская М.Ю. Фульминантная печеночная недостаточность: современные представления о причинах, патогенезе и подходах к лечению. Consilium medicum. 2004; 17-28.

22. Непомнящих Г. 06 (1): И., Дюбанова Г. А., Домникова М.П. и др. Универсальные структурные маркеры гепатотоксического воздействия лекарственных препаратов. Бюллетень СО РАМН. 2008;6 (134): 86 -92.

23.Парахонский А.П. Системно-антисистемная регуляция гемостаза при хронической патологии печени. Фундаментальные исследования. 2004; 1:128-129.

24.ПасечникИ.Н., КутеповД.Е. Печеночная недостаточность. Современные методы лечения. - М.: Мед. Информ. Агенство, 2008.:235.

25.Пиманов С.И. Гепаторенальный синдром. Consilium Medicum. 2005; 7 (1): 21-25.

26. Побединская И.Н. Диагностика посттрансфузионного гепатита В у больных с лейкозом: Автореф. дис.. канд.мед.наук. М.; 1983;23.

27.Подымова С.Д., Болезни печени, руководство для врачей, изд. «Медицина» Москва1998.

28. Программное лечение заболеваний системы крови, под редакцией Савченко В.Г. М. издательский дом «Практика» .2012.

29.Радченко В.Г., Шабров А.В., Зиновьева Е.Н. Основы клинической гепатологии. С-Пб.; 2005;52.

30.Рейзис А.Р., Нурмухаметова Е.А. Клиническая онкогематология под редакцией М.А. Волковой, М.; Медицина, 2001;539 -550.

31. Руководство по экстракорпоральному очищению крови в интенсивной терапии под ред. Л.А. Бокерия, М.Б. Ярустовского - М.: НЦССХ им.

A.Н.Бакулева РАМН, 2009. ^.468.

32. Савченко В.Г., Троицкая В.В., Мисюрин А.В., Паровичникова Е.Н., Исаев

B.Г., Менделеева Л.П. и др. Цитомегаловирусная инфекция у больных гемобластозами. Тер. архив. 2003; 7:52-58.

33. Тихановская Н.М., Горошинская И.А. Показатели эндогенной интоксикации у первичных больных лимфомой Ходжкина в процессе

аутомиелохимиотерапии, Сибирский онкологический журнал. 2009; Материалы конференции. Приложение 1.:194-195.

34. Троицкая В. В. Диагностика и лечение цитомегаловирусной инфекции у больных гемобластозами. Дис.. канд. мед. наук, М.; 2004.

35.Хашен Р. Очерки по патологической биохимии. Р. Хашен, Д. Шейх. М.: Медицина, 1981;253.

36.Хорошилов С.Е., Никулин А.В. Эфферентное лечение критических состояний. Общая реаниматология. 2012.-№4 -с.30-34.

37. Шапошников А.В. Интегральный подход к оценке функций печени при циррозах и опухолях печени. Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. 2005; 15 (4):88-92.

38.Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей: Практич. рук.: Пер с англ. Под ред. З.Г. Апросиной, Н.А. Мухина. М.: Гэотар Медицина; 1999.

39.Шульпекова Ю.О., Федосьина Е.А., М.В. Маевская, В.Т. Ивашкин Опыт применения препарата «ГепаМерц» в лечении хронической печеночной энцефалопатии, Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии 2006; (6 ):9 -11.

40. Асаг К, Goktepe МН, Polat I, Atalay Н. Hepatitis В Reactivation with Fulminant Hepatitis During Rituximab Chemotherapy in a Patient with Follicular Lymphoma Eur J Gen Med. 2010; 7 (1): 92-93.

41. Allen JW, Hassanein T, Bhatia SN Advances in bioartificial liver devices. Hepatology. 2001; 34: 447-455.

42.Andrade R.J., Lucena M.I., Fernandez M.C. et al. Drug-induced liver injury: an analysis of 461 incidences submitted to the Spanish registry over a 10-year period. Gastroenterology. 2005; 129: 512-521.

43.Angeli V. Review article: prognosis of hepatorenal syndrome - has it changed with current practice? Aliment Pharmacol Ther. 2004; 20 (Suppl. 3): 44-6.

44. Anttila VJ, Ruutu P, Bondestam S, Jansson SE, Nordling S, Farkkila M, Sivonen A, Castren M, Ruutu T. Hepatosplenic yeast infection in patients with acute leukemia: a diagnostic problem. Clin Infect Dis. 1994; 18: 979-981.

45. Aoki CA, Bowlus CL, Rossaro L. An adult case of acute lymphoblastic leukaemia presenting as hepatic dysfunction. Dig Liver Dis. 2005; 37:206-210.

46. Arata S, Tanaka K, Takayama K., et al. Treatment of hepatic encephalopathy by online hemodiafiltration: a case series study BMC Emergency Medicine 2010, 11 (8): 1317-27.

47. Arroyo V, Gines P, Gerbes AL, et al. Definition and diagnostic criteria of refractory ascites and hepatorenal syndrome in cirrhosis. Hepatology 1996; 23: 164-76.

48.Avlonitis VS, Linos D. Primary hepatic lymphoma: a review. Eur J Surg 1999; 165:725-729.

49.Bagshaw SM, Bellomo R, Devarajan P et al. Review article: Renal support in critical illness. Can J Anaesth. 2010; 57(11):999-1013.

50.Bammens B, Evenepoel P, Verbeke K, Vanren-terghem Y: Removal of the protein-bound solute p-cresol by convective transport: a randomized crossover study. Am J Kidney Dis. 2004; 44: 278-285.

51. Bloomer JR. Hepatic protoporphyrin metabolism in patients with advanced protoporphyrin liver disease. Yale J. Biol. Med. 1997: 70:323-330.

52.Braude S, Gimson AE, Portman B, Williams R. Fulminant hepatic failure in non-Hodgkin lymphoma. Post Grad Med J. 1982; 58:301-304.

53. Brinks HJ, Weerwind PW, Verkroost MW, Novâkovâ I, Brouwer MH. Familial antithrombin-III deficiency during cardiopulmonary bypass: a case report. Perfusion. 2000; 15(6): 553-556.

54.Broderson R. Physical Chemistry of Bilirubin: Binding to Macro-molecules and Membranes. Boca Raton, Florida: CRC Press; 1982.

55.Butterworth R.F., Hazel A.S. Hepatic encephalopathy: An update of pathophysiologic mechanisms. Proc Soc Exp Biol Med. 1999; 222 (2): 99-112.

56. Caldwell SH, Hoffman M, et al. Coagulation disorders and hemostasis in liver disease: pathophysiology and critical assessment of current management Hepatology. 2006; 44 (4): 1039-46.

57.Chan PK, Zhong S, Yeo W et al. Frequency of hepatitis B virus reactivation in cancer patients undergoing cytotoxic chemotherapy: a prospective study of 626 patients with identification of risk factors. J Med Virol. 2000; 62:299-307.

¡If

58. Cox TM, Alexander GJ, Sarkany RP. Protoporphyria. Semin Liver Dis 1998: 18: 85-93.

59.Dagher L, Moore K. The hepatorenal syndrome. Gut. 2001; 49: 729-37.

60. Davenport A, Will EJ, Davison AM. Comparison of the use of standard heparin and prostacyclin anticoagulation in spontaneous and pump-driven extracorporeal circuits in patients with combined acute renal and hepatic failure. Nephron. 1994; 66:431-7.

61. De Jonge E., Levi M., Korevaar J.C., Wolbink G., Zeerleder S., Roem D., et al. The effects of continuous venovenous hemofiltration on coagulation activation. Crit Care. 2006; 10 (5): 150-8.

62.Deitcher SR. Interpretation of the international normalized ratio in patients with liver disease. The Lancet. 2002; 359: 47-48.

63.Denis J, Delorme ML, Boschat M, Nordlinger B, Opolon P. Respective roles of ammonia, amino acids, and medium-sized molecules in the pathogenesis of experimentally induced acute hepatic encephalopathy. J. Neurochem. 1983,40:1019.

64. Denis J, Opolon R Nusinovici V, Granger A, Daruis F. Treatment of encephalopathy during fulminant hepatic failure by haemodialysis with high permeability membrane. GUT. 1978; 19: 787-793.

65.Dich NH, Goodman ZD, Klein MA. Hepatic involvement in Hodgkin's disease: clues to histologic diagnosis. Cancer. 1989; 64: 2121-2126.

66.Eefsen M, Rasmussen A et al. Erythropoietic protoporphyria and pretransplantation treatment with nonbiological liver transplantation. Liver Transplantation 2007, 13:655-657.

67. Eras P, Sherlock P. Hepatic coma secondary to metastatic liver disease. Ann Intern Med. 1971;74:581-583.

68.Evenepoel P, Maes B, Wilmer A,Claes K, Kuypers D, et al. Prometheus Versus Molecular Adsorbents Recirculating System: Comparison of Efficiency in Two Different Liver Detoxification Devices. Artif Organs. 2006; 30 (4): 276-8465.

69.Evenepoel P. Laleman W. Wilmer A. et al. Detoxifying Capacity and Kinetics of Prometheus® - A New Extracorporeal System for the Treatment of Liver Failure Blood Purif. 2005; 23: 349-35.

fli

70.Evison J. M., Rickenbacher P., Ritz R., et al. Intensive care unit admission in patients with haematological disease: incidence, outcome and prognostic factors Swiss Medical Weekly. 2001; 131: 681 - 686.

71.Fabbri LP, Nucera M, AI Malyan M et al. Regional anticoagulation and antiaggregation for CVVH in critically ill patients: a prospective, randomized, controlled pilot study. Acta Anaesthesiol Scand. 2010; 54 (1): 92-7.

72.Faenza S., Ferramosa E., Mancini E., Santoro A. Liver Support Sistems Contrib Nefrol. 2007; 156: 396-404.

73.Fairbank WHD. Three atypical cases of Hodgkin's disease presenting with liver failure. CanadMed. Association J. 1953; 69: 315-317.

74. Falkenhagen D, Strobl W, Vogt G, Schrefi A, Linsberger I, Gemer FJ, Schoenhofen M. Fractionated plasma separation and adsorption system: A novel system for blood purification to remove albumin bound substances. Artif Org. 1999; 23: 81-86.

75. Faybik P. Hetz H, Krenn C-G, Baker A, Germann P, Berlakovich G, Steininger R. Steltzcr H. Liver support in fulminant liver failure after hemorrhagic shock. Wien Klin Wochenschr. 2993; 115: 595-598.

76. Field KM, Dow C, Michael M Part I. Liver function in oncology: biochemistry and beyond. Lancet Oncol. 2008; 9: 1092-1101.

77.Flombaum CD. Metabolic emergencies in the cancer patient. Semin Oncol. 2000; 27 (3): 322-34.

78.Gargot D, Maitre F, Causse X, et al. Primary liver non-Hodgkin lymphoma presenting as fulminant hepatic disease. Eur J Gastroenterol Hepatol. 1994; 6:843846.

79. Gatward JJ, Gibbon GJ, Wrathall G., et al. Renal replacement therapy for acute renal failure: a survey of practice in adult intensive care units in the United Kingdom. Acta Anaesthesiol Scand. 2010; 54 (1): 92-7.

80. Ghosh P, Fox IJ, Rader AM, Sorrell MF. Fulminant hepatic failure as the initial manifestation of non-Hodgkin lymphoma. Am J Gastroenterol. 1995; 90: 22072209.

81.Gines P, Guevara M, Arroyo V, Rod SJ. Hepatorenal syndrome. Lancet. 2003; 362: 1819-27.

\u

82. Greer JP, Cousar JB, Miller RF, Vogler LB, Goodin JC, Graber SE, Collins RD. T4. (helper phenotype) chronic lymphocytic leukaemia: a case report with liver failure and literature review. Med Pediatr Oncol. 1988; 16: 356-362.

83. Gruson D, Vargas F, Hilbert G. Predictive factors of intensive care unit admission in patients with haematological malignancies and pneumonia. Intensive Care Med. 2004; 30: 965-971.

84.Haditsch B, Krisper P et al. Epoprostenol Combined with Low Dose Heparin Provides Safe and Effective Anticoagulation in Patients Treated with Fractionated Plasmaseparation, Adsorption and Dialysis (FPAD, Prometheus®) EASL Berlin., 2004; 14-18.

85.Harri R, Auzinger G, Wendon J. The clinical importance of adrenal insufficiency in acute hepatic dysfunction. Hepatology. 2002; 36: 395-402.

86. Harrison HB, Middleton HM, Crosby JH, et al. Fulminant hepatic failure: an unusual presentation of metastatic liver disease. Gastroenterology. 1981; 80: 820825.

87.Hofmann AF. Bile acids: the good, the bad, and the ugly. News Physiol Sci: 1999; 14: 24-29.

88.Hofmann AF: Cholestatic liver disease: pathophysiology and therapeutic options. Liver. 2002; 22 (Suppl 2): 14-19.

89. Hughes RD, Williams R. Clinical experience with charcoal and resin haemoperfusion. Semin Liver Dis. 1986; 6: 164-173.

90. Hughes RD, Williams R. Use of bioartificial and artificial liver support devices. Semin Liver Dis. 1996;16:435-44.

91.1qbal M, Creger RJ, Fox RM., et al. Laparoscopic liver biopsy to evaluate hepatic dysfunction in patients with hematologic malignancies: a useful tool to effect changes in management. Bone Marrow Transplant. 1996; 17: 655-662.

92. Jalan R. Acute liver failure: current management and future prospects. J hepatol. 2005; 42 (1): 98-104.

93. Jeha S. Tumor lysis syndrome. Semin Hematol. 2001; 38 (4 Suppl. 10): 4-8.

94.Kaplowitz N. Biochemical and cellular mechanisms of toxic liver injury. Semin. Liver Dis. 2002; 22: 137 -44.

¡n

95.Kellum J.A., Subramanian R.M. Extracorporeal liver support: a continuing challenge. Crit Care. 2007; 11(1): 106.

96. Kim H, Dorfman RF. Morphological studies of 84 untreated patients subjected to laparotomy for the staging of non-Hodgkin's lymphomas. Cancer 1974; 33:65774.

97. Larsen F., Toftengi F. Management of patients with fulminant hepatic failure and brain edema. Metab Brain Dis. 2004; 19 (3): 201-14.

98. Leber HW, Wizemann V, Goubeaud G et al. Simultaneous hemofiltration/hemodialysis: an effective alternative to hemofiltration and conventional hemodialysis in the treatment of uremic patients. Clin Nephrol. 1978; 9: 115-21.

99. Ledebo I. Predilution hemofiltration: a new technology applied to an old therapy. Int J Artif Organs. 1995; 18 (11): 735-42.

100. Lee D.H., Park J.K. Bioartificial liver system: current status and future perspective. J. Biosci. Bioend. 2005; 99 (4): 311-9.

101. Lee WM. Drug-induced hepatotoxicity. N Engl J Med. 2003; 349: 474-^185.

102. Lefkowitch JH, Falkow S, Whitlock RT. Hepatic Hodgkin's disease simulating cholestatic hepatitis with liver failure. Arch Pathol Lab Med. 1985; 109:424-426.

103. Lesaffer G, De Smet R, Lameire N, Dhondt Annemieke, Duym P, Vanholder R. Intradialytic removal of protein-bound uraemic toxins: role of solute characteristics and of dialyzers membrane. Nephrol Dial Transplant. 2000; 15:5057.

104. Lockwood A.H, Blood ammonia levels and hepatic encephalopathy. Metab Brain Dis. 2004; 19 (3): 345-9.

105. Ma MC, Wang MC, Pei SN, Kuo CY. Hepatosplenic fungal infection in adult patients with acute leukemia. Chang Gung Med J. 2008; 31:74-80.

106. Mammen E.F. Coagulation abnormalities in liver disease. Hematol Oncol Clin North Am. 1992; 6: 1247-57.

107. Meijers BK, Verhamme P, Nevens F, Hoylaerts MF. Major coagulation disturbances during fractionated plasma separation and adsorption. Am J Transplant. 2007; 7(9): 2195-9.

108. Metha RL. Dobos GJ, ward D.M. Anticoagulation in continuous renal replacement procedures. SeminDial. 1992; 5:61-8.

109. Mi His JM, Cronin DC, Johnson R, Conjeevaram H. Conlin C, Trevino S, Maguire P. Initial experience with the modified extracorporeal liver-assist device for patients with fulminant hepatic failure: system modifications and clinical impact. Transplantation. 2003; 74: 1735-1746.

110. Mitzner S R, Stange J, Klammt S et al. Improvement of hepatorenal syndrome with extracorporeal albumin dialysis mars: Results of a prospective, randomized, controlled clinical trial. Liver Transplantation. 2000; 6(3): 278-9.

111. Mitzner S Mitzner S R Extracorporeal liver support-albumin dialysis with the Molecular Adsorbent Recirculating System (MARS). Ann Hepatol. 2011; 10 Suppl 1: 21-8.

112. Mitzner S Mitzner S R, Stange J, Klammt S, Peszynski P, Schmidt R, Noldge-Schomburg G. Extracorporeal detoxication using the Molecular Adsorbent Recirculating System for critically ill patients with liver failure. J Am Soc Nephrol. 2001; 12: 75-282.

113. Mitzner SR, Stange J, Klammt S, Peszynski P, Schmidt R: Albumin dialysis using the molecular adsorbent recirculating system. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2001; 10: 777-783.

114. Morali G A., Rozenmann E, Ashkenazi J, Munter G, Braverman Z. Acute liver failure as the sole manifestation of relapsing non-Hodgkin's lymphoma. Gastroenterol Hepatol. 2001; 13: 1241-1243.

115. Moreau R, Lebrec D. Review article: hepatorenal syndrome - definitions and diagnosis. Aliment Pharmacol Ther. 2004; 20 (Suppl. 3): 24-8.

116. Munoz SJ, Stravitz RT, Gabriel D. Coagulopathy of acute liver failure. Clin Liver Dis. 2009; 13(1): 95-107.

117. Mmller S, Henriksen JH. Review article: pathogenesis and pathophysiology of hepatorenal syndrome - is there scope for prevention? Aliment Pharmacol Ther. 2004; 20 (Suppl. 3): 31-41.

118. Nakae H., Yonekawa C., Wada H., Asanua Y., Sato T., Tanaka H. Effectiveness of combining plasma exchange and continuous hemodiafiltration (combined

/2/

modality therapy in a parallel circuit) in the treatment of patient with acute hepatic failure. Ther Apher. 2001; 5(6): 471-5.

119. Navarro V.J., Senior J.R. Drug-Related Hepatotoxicity. N. Engl. J. Med. 2006; 354: 731-739.

120.Northup PG, McMahon MM, Ruhl AP, Altschuler SE, Volk-Bednarz A. Caldwell SH, Berg CL. Coagulopathy does not fully protect hospitalized cirrhosis patients from peripheral venous thromboembolism. Am J Gastroenterol 2006; 101:1524-8.

121. O'Grady JG, Gimson AES, O'Brien CJ, Pucknell A. Hughes RD, Williams R Controlled trials of charcoal haemoperfusion and prognostic factors in fulminant hepatic failure. Gastroenterology. 1988; 94: 1186-1192.

122. Ong JP, Aggarwal A, Krieger D, Easley KA, Karafa MT, Van Lente F, Arroliga AC, Mullen KD: Correlation between ammonia levels and the severity of hepatic encephalopathy. Am J Med. 2003; 114:188-193.

123. Palsson R, Niles JL. Regional citrate anticoagulation in continuous veno-venous hemofiltration in critically ill patients with a high risk of bleeding. Kidney Int. 1999; 55: 1991-7.

124. Pitts RF. Renal excretion of acid. Fed Proc. 1948; 7: 418 -26.

125. Reich G., Mapara M.Y., Reichardt P., et al. Infectious complications after highdose chemotherapy and autologous stem cell transplantation: comparison between patients with lymphoma or multiple myeloma and patients with solid tumors. Bone Marrow Transplant.-2001, 27, 525-529.

126. Rendens L. Citrate anticoagulation under Prometheus liver support therapy S'VSAD 2006;0(0):3.

127. Rifai K, Ernst T, Kretschmer U, Bahr M J, Schneider A, Hafer C., et al. Prometheus - a new extracorporeal system for the treatment of liver failure, J Hepatol. 2003; 39: 984-990.

128. Rifai K, Ernst T., Kretschmer U., et al. The Prometheus® Device for Extracorporeal Support of Combined Liver and Renal Failure. Blood Purif 2005; 23: 298-302.

129. Riggio O., Merli M. Prevention and treatment of hepatic encephalopathy, Advances in the therapy of liver diseases 2007; 61-9.

130. Ringe H, VarnholfV, ZimmeringM, et al. Continuous veno-venous single-pass albumin hemodiafiltration in children. Pediatric Crit Care Med. 2010; 1: 238-40.

131. Roda A, Cappelleri G, Aldini R, et al. Quantitative aspects of the interaction of bile acids with human serum albumin. J Lipid Res. 1982; 23: 490-495.

132. Rodes J., Arroyo V., Guevara M., Gines P. Hepatorenal syndrome Lancet. 2003; 124 (3): 1016-20.

133. Ronco C, Bellomo R, Renal alteration in sepsis patient. Critical Care Nephrology. 2009; 519-526.

134. Rossler E, Ratanarat R, Ronco C. Pulse high-volume hemofiltration in management of critically ill patients with severe sepsis or septic shock. Critical Care Nephrology. 2009; 1396-99.

135. Roth A, Kolaric K, Dominis M. Histologic and cytologic liver changes in 120 patients with malignant lymphomas. Tumori. 1978; 64:45-53.

136. Rowbotham D, Wendon J, Williams R Acute liver failure secondary to hepatic infiltration: a single centre experience of 18 cases. Gut. 1998; 42: 576-580.

137. Ruska M., Laszikova E. et al., Biological and non-biological elimination therapy of acute liver failure. Experimental study on large laboratory animal. Cas lek Cesk. 2008; 147 (7): 367-75.

138. Schrader J, Kostering H, Kramer P, Scheler F: Antithrombin Ill-Substitution bei dialysepflichtiger Niereninsuffizienz. Dtsch Med Wochenschr. 1982; 107: 18471850.

139. Schrader J, Valentin R Tonnis H-J et al. Low molecular weight heparin in hemodialysis and hemofiltration patients. Kidney Int. 1985; 110(3): 241-2.

140. Sean M, Bellomo R, Kidney function tests and urinalysis in acute renal failure. Critical Care Nephrology. 2009; 251-62.

141. Sehic A., Chensney RW. Acute renal failure: diagnosis. Pediatr Rev. 1995; 16: 101-6.

142. §enturk E, Esen F, Perihan E.et al. The treatment of acute liver failure with fractionated plasma separation and adsorption system: Experience in 85 applications. J. Clin. Apheresis. 2010; 25 (4): 195-201.

143. Sevilla J, Fernández-Plaza S, González-Vicent M, Colmenero I, Echevarría J M, Perez A, Angel Díaz M, Madero L. Fatal Hepatic Failure Secondary to Acute Herpes Simplex Virus Infection. J Pediatr Hematol Oncol. 2004; 26: 686-688.

144. Shehab TM, Kaminski MS, Lok ASF. Acute liver failure due to hepatic involvement by hematologic malignancy. Dig Dis Sci. 1997; 42:1400-1405.

145. Shinzato T, Sezaki R, Usuda M, Maeda K, Ohbayashi S, Toyota T: Infusion-free hemodiafiltration: simultaneous hemofiltration and dialysis with no need for infusion fluid. Artif Organs. 1982,6:453-456.

146. Sievert A, Uber W, Laws S, Cochran J Improvement in long-term ECMO by detailed monitoring of anticoagulation: a case report. Perfusion. 2010; 26(1): 5964

147. Singh V, Sinha SK, Nain CK, Bambery P, Kaur U, Verma S, Chawla YK, Singh K. Budd-Chiari syndrome: our experience of 71 patients. J. Gastroenterol Hepatol. 2000; 15: 550-4.

148. Skwarek A., Grodzicki M., Nyckowski P. et al. The Use Prometheus FPSA System in the Treatment of Acute Liver Failure: Preliminary Results. Transplantat Proc. 2006; 38 (1): 209-211.

149. Smalberg JH, Leebeek FW. Superimposed coagulopathic conditions in cirrhosis: infection and endogenous heparinoids, renal failure, and endothelial dysfunction. Clin Liver Dis. 2009;13 (1): 33-42.

150. Stange J, Hassanein TI, Mehta R, Mitzner SR, Bartlett RH. The molecular adsorbents recycling system as a liver support system based on albumin dialysis: A summary of preclinical in investigations, prospective, randomized, controlled clinical trial, and clinical experience from 19 centers. Artif Organs. 2002; 26: 103110.

151. Stange J. Mitzner, Ramvol W. et al. A new procedure for the removal of protein bound drugs and toxins. ASAIO J. 1993; 39(3): 621 -625.

152. Stange J., Mitzner S, Risler T et al. Molecular adsorbent recycling system (MARS) — a new membrane based blood purification system for bioartificial liver support - clinical result. Artif. Organs. 1999; 23 (4): 319 -330.

153. Steinfeldt T, Rolfes C. Heparin induced thrombocytopenia and anticoagulation in renal replacement therapy. Anasthesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther. 2008; 43 (4): 304-10.

154. Stevens AC, Busutiil R, Han S, Baqucrizo A, Fair J, Shrestha R, et al. An interim analysis of a phase II/III prospective randomized multicenter, controlled trial of the HepatoAssist bioartificial liver support system for the treatment of fulminant hepatic failure. Hepatology. 2001; (Suppl34): 509.

155. Teasdale, G., Jennett, B. Assessment of coma and impaired consciousness. A practical scale. Lancet 1974; 2: 81-84.

156. Trey C, Davidson CS. The management of fulminant hepatic failure. Prog Liver Dis. 1970; 3: 282-298.

157. Tripodi A, Chantarangkul V, Primignani M, Fabris F, Dell'era A, Sei C, Mannuccio Mannucci P. The international normalized ratio calibrated for cirrhosis (INR(liver)) normalizes prothrombin time results for model for end-stage liver disease calculation. Hepatology. 2007; 46: 520-7.

158. Tripodi A, Salerno F, Chantarangkul V, Clerici M, Cazzaniga M, Primignani M, Mannucci P. Evidence of normal thrombin generation in cirrhosis despite abnormal conventional coagulation tests. Hepatology. 2005; 41: 553-8.

159. Van de Kerkhove M,P., Hoekstra R., Chamuleau R.A., van Gulk T.M. Clinical application of bioartifical liver support system. Ann Surg. 2004; 240 (2): 216-30.

160. Vassiliadis T, Garipidou V, Tziomalos K, Perifanis V, Giouleme O, Vakalopoulou S. Prevention of Hepatitis B Reactivation With Lamivudine in Hepatitis B Virus Carriers With Hematologic Malignancies Treated With Chemotherapy—A Prospective Case Series. Am. J. Hematol. 2005; 80:197-203.

161. Venkataraman R, Subramanian S, Kellum J.A. Clinical review: Extracorporeal blood purification in severe sepsis. Critical Care. 2003, 7:139-145.

162. Verbeke G, Molenberghs G: Linear Mixed Models for Longitudinal Data. New York, Springer, 2000.

163. Vincent JL, Moreno R, Takala J et al. The SOFA (Sepsis-related Organ Failure Assessment) score to describe organ dysfunction / failure. Intensive Care Med. 1996; 22: 707-710.

164. Violi F, Ferro D, Basili S, Cimminiello C, Saliola M, Vezza E, Cordova C. Prognostic value of clotting and fibrinolytic systems in a follow-up of 165 liver cirrhotic patients. CALC Group. Hepatology. 1995; 22: 96-100.

165. Violi F, Ferro D, Basili S, Quintarelli C, Musca A, Cordova C, Balsano F. Hyperfibrinolysis resulting from clotting activation in patients with different degrees of cirrhosis. The CALC Group. Coagulation abnormalities in liver cirrhosis. Hepatology. 1993; 17:78-83.

166. Vogt G, Schrefl A, Strobl W, Falkenhagen D. Fractionated plasma separation and adsorption system: technical design and safety systems. Proc EMBEC 1999; 37 (Suppl.2):64.

167. Wang K.S., Choong H.L, Lui H.F, Chow P., Yang W.S., Tan H.K. Anticoagulation minimization is safe and effective in liver diayisis using the molecular adsorbent recirculating system. Artif Organs. 2007; 31 (3): 193 -9.

168. Woolf GM, Petrovic LM, Rojter SE, Villamil FG, Makowka L, Podesta LG, Acute liver failure due to lymphoma. A diagnostic concern when considering liver transplantation. DigDis Sci. 1994; 39:1351-1358.

169. Zafrani ES, Leclercq B, Vernant JP, Pinaudeau Y, Chomette G, Dhumeaux D. Massive blastic infiltration of the liver: a cause of fulminant hepatic failure. Hepatology. 1983; 3: 428-432.

170. Zkurt Z, Ertek M, Kadanali A, Erol S, Parlak M. Fatal Liver Failure Secondary to Chemotherapy Induced Hepatitis-B Virus Reactivation in a Patient with Acute Myeloid Leukemia. Turk J Med Sci. 2005; 35:185-187.