Дисбиоз кишечника у больных вирусными циррозами печени с печеночной энцефалопатией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.09, кандидат наук Куртуков, Максим Викторович

• Куртуков, Максим Викторович
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Куртуков, Максим Викторович

ОГЛАВЛЕНИЕ

Стр.

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ДИСБИОЗЕ КИШЕЧНИКА И ПЕЧЁНОЧНОЙ ЭНЦЕФАЛОПАТИИ У БОЛЬНЫХ ЦИРРОЗОМ ПЕЧЕНИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Этиология и распространенность печёночной энцефалопатии

1.2 Классификация печёночной энцефалопатии

1.3 Патогенез печёночной энцефалопатии

1.4 Микробиоценоз кишечника как фактор, определяющий

здоровье человека

1.4.1 Дисбиоз кишечника: современные аспекты изучения проблемы

у больных хроническими диффузными заболеваниями печени

1.4.2 Принципы диагностики дисбиоза кишечника

1.5 Характеристика клинических проявлений печёночной энцефалопатии

1.6 Диагностика печёночной энцефалопатии

1.7 Лечение печёночной энцефалопатии

ГЛАВА 2 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общая характеристика больных

2.2 Материалы и методы исследования

ГЛАВА 3 ИЗУЧЕНИЕ МИКРОБИОЦЕНОЗА КИШЕЧНИКА У БОЛЬНЫХ ВИРУСНЫМИ ЦИРРОЗАМИ ПЕЧЕНИ

3.1 Особенности микробиоценоза толстой кишки у больных вирусными циррозами печени по результатам бактериологического и

молекулярно-генетического методов исследования

3.2 Особенности микробиоценоза тонкой и толстой кишок

у больных вирусными циррозами печени по результатам водородного дыхательного теста с лактулозой

ГЛАВА 4 ОЦЕНКА ВЗАИМОСВЯЗИ МЕЖДУ МИКРОБИОЛОГИЧЕСКИМИ НАРУШЕНИЯМИ КИШЕЧНИКА И ТЯЖЕСТЬЮ ТЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ

У БОЛЬНЫХ ВИРУСНЫМИ ЦИРРОЗАМИ ПЕЧЕНИ

4.1 Характеристика основных клинико-лабораторных и инструментальных показателей у больных вирусными циррозами печени

4.2 Характеристика качества жизни больных вирусными циррозами печени

4.3 Анализ взаимосвязи клинико-лабораторных параметров течения цирроза печени вирусной этиологии и показателей микробиоценоза кишечника

4.4 Анализ психоневрологического статуса и качества жизни больных вирусными циррозами печени в зависимости от микробиологических нарушений кишечника

ГЛАВА 5 ВЛИЯНИЕ СРЕДСТВ КОРРЕКЦИИ БИОЦЕНОЗА КИШЕЧНИКА В СОСТАВЕ КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ НА ДИНАМИКУ МИКРОБИОЛОГИЧЕСКИХ, КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫХ, г* и I < ПСИХОНЕВРОЛОГИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ И КАЧЕСТВА ЖИЗНИ ^ '

БОЛЬНЫХ ВИРУСНЫМИ ЦИРРОЗАМИ ПЕЧЕНИ

5.1 Динамика показателей микробиоценоза кишечника у больных вирусными циррозами печени на фоне применения средств его коррекции

5.2 Изменение клинико-лабораторных и психоневрологических показателей у больных вирусными циррозами печени на фоне применения средств коррекции биоценоза кишечника в составе комплексной терапии

5.3 Анализ динамики качества жизни больных вирусными циррозами печени на фоне применения средств коррекции биоценоза кишечника

в составе комплексной терапии

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СОКРАЩЕНИЯ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Дисбиоз кишечника у больных вирусными циррозами печени с печеночной энцефалопатией»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования. Хронические вирусные гепатиты (ХВГ) являются одной из важнейших медико-социальных и экономических проблем здравоохранения во всем мире. Это связано с их повсеместной распространенностью и высокой частотой формирования неблагоприятных исходов - цирроза печени (ЦП) и гепатоцеллюлярной карциномы [10, 31, 219]. На земном шаре количество больных хронической НВУ и НСУ инфекцией, по экспертным оценкам, составляет 240 млн. и 170 млн. человек, соответственно [167, 229]. В России количество больных ХВГ В и С, по расчетным данным, составляет порядка 5 млн. и 3 млн., соответственно, из которых до 97,8% - это лица в возрасте 19-39 лет [32].

В настоящее время отмечается неуклонный рост заболеваемости ХВГ с преобладанием в\ общей структуре хронического гепатита С (ХГС) [152, 214], увеличение числа вирус-ассоциированных (вирусных гепатитов микст, вызываемых двумя или тремя гепатотропными вирусами) и алкоголь-ассоциированных поражений печени [1, 13]. При этом именно ХВГ в большинстве стран мира является ведущим фактором риска развития ЦП [85, 154] - стадии хронических диффузных заболеваний печени, представляющей более значимую проблему для современной медицины в связи с формированием тяжелых осложнений, высокой частотой инвалидизации и смертности, колоссальными экономическими затратами, связанными с диагностикой и лечением [24, 73, 205].

Прогноз ЦП зависит от тяжести его течения, этиологии и значительно ухудшается при развитии декомпенсации заболевания [24, 73]. Одним из наиболее частых и тяжелых проявлений печёночно-клеточной недостаточности (ПКН) и (или) портальной гипертензии (ПГ) является печёночная (портосистемная) энцефалопатия (ПЭ), представляющая собой

комплекс потенциально обратимых психоэмоциональных и нервно-мышечных расстройств [91, 157].

Интерес к изучению ПЭ обусловлен не только высокой её распространенностью, неблагоприятным влиянием на прогноз жизни больных ЦП, трудностью диагностики и лечения [66, 120, 169, 182], но и крайне негативным влиянием на качество жизни (ЮК) пациентов [55, 170, 222]. Следовательно, прогнозирование развития ПЭ, своевременная её диагностика, лечение и профилактика являются приоритетными направлениями медицины.

Несмотря на значительные успехи, достигнутые в изучении патогенеза ПЭ, многие его аспекты, по-прежнему, остаются предметом многочисленных научных дискуссий. Среди факторов, определяющих формирование психоневрологических расстройств у больных ЦП, особое внимание уделяется продуктам жизнедеятельности микрофлоры кишечника, которые в условиях гепатоцеллюлярной недостаточности и (или) портокавального шунтирования крови способствуют развитию отёка астроглии и нарушению' процессов нейротрансмиссии с последующим угнетением центральной нервной системы (ЦНС) [68,120, 166, 209].

В свете современных представлений о микроэкологии кишечника любые нарушения его микробиоценоза неизбежно отрицательно сказываются на функционировании пищеварительной системы и организма в целом [5, 14, 33]. По данным литературы, дисбиоз кишечника выявляется у 60-80 % больных ЦП [11, 65, 160], однако его роль в развитии и прогрессировании ПЭ на сегодняшний день окончательно не определена.

Многофакторный механизм развития ПЭ у больных ЦП [68, 143, 148] должен предусматривать использование комплексного подхода в её лечении. В мировой клинической практике убедительную эффективность терапии продемонстрировали такие препараты как рифаксимин [54, 197], неомицин [206], метронидазол [51, 151], лактулоза [82, 170], Ь-орнитин - Ь-аспартат [168], аминокислоты с разветвленной боковой цепью [114, 116], а также пробиотические и синбиотические препараты [130, 192]. Однако на сегодняшний день существует

ряд открытых вопросов, касающихся выбора препарата в лечении ПЭ, эффективности и длительности её терапии.

Таким образом, проблема ПЭ у больных вирусными ЦП остается открытой, а разработка новых подходов в лечении данного синдрома, которые одновременно с высокой клинической эффективностью должны способствовать восстановлению нормальной микрофлоры кишечника и, соответственно, улучшать КЖ больных, является одним из актуальных направлений современной гепатологии.

Степень разработанности темы. В настоящее время патогенез ПЭ при ЦП рассматривается как результат комплексного воздействия и взаимного усиления множества факторов: эндогенных нейротоксинов - прежде всего аммиака (NH3), системного воспаления, окислительного стресса, аминокислотного дисбаланса, нарушений энергетического и минерального видов обмена, расстройств мозгового кровообращения и передачи нервного импульса [60, 112, 157, 209, 228]. При этом,

1 1 '" " 11 1 '* V'i

учитывая высокую распространенность дисбиоза кишечника' у больных ЦП, в научной литературе лишь фрагментарно обсуждаются возможные механизмы развития ПЭ на его фоне.

Особенности микробиоценоза толстой кишки у больных вирусными ЦП, в том числе эффективность коррекции его нарушений препаратами различных фармакологических групп недостаточно изучены. Дискутабельными остаются вопросы этиопатогенеза, эпидемиологии, диагностики и лечения дисбиоза тонкой кишки, в частности, синдрома избыточного бактериального роста (СИБР).

На сегодняшний день отсутствуют единые подходы к фармакотерапии ПЭ у больных ЦП. В литературе представлено мало работ, посвященных изучению эффективности пробиотических препаратов в лечении ПЭ, особенно манифестных её стадий, отсутствуют объективные сведения об эффективности комбинированной терапии данного синдромокомплекса, что, в целом, определяет актуальность настоящего исследования.

Цель исследования. Изучить влияние дисбиоза кишечника на течение печеночной энцефалопатии у больных вирусными циррозами печени.

Задачи исследования.

1. Изучить микробиоценоз тонкой и толстой кишок у больных вирусными циррозами печени с печёночной энцефалопатией.

' •' ¥г

2. Определить взаимосвязь между микробиологическими нарушениями кишечника и выраженностью клинико-лабораторных синдромов у больных вирусными циррозами печени.

3. Оценить когнитивные функции и проанализировать характер изменения психоневрологического статуса и качества жизни больных вирусными циррозами печени в связи с микробиологическими нарушениями кишечника.

4. Оценить влияние средств коррекции биоценоза кишечника в составе комплексной терапии на динамику микробиологических, клинико-лабораторных и психоневрологических показателей у больных вирусными циррозами печени, а также на качество жизни.

5. Разработать оптимальную схему лечения печёночной энцефалопатии с учетом микробиологических нарушений кишечника у больных вирусными' циррозами печени.

Научная новизна исследования. Установлено, что дисбиоз толстой кишки выявляется у всех больных вирусными циррозами печени с печёночной энцефалопатией. При этом у 23 % пациентов в тонкой кишке определяется избыточный рост бактерий с сахаролитической активностью. Доказано, что качественные и количественные нарушения состава толстокишечной микрофлоры и когнитивные расстройства наиболее выражены при НВУ и НВУ+НСУ инфекциях в сравнении с НСУ моноинфекцией. Показано, что дисбиоз толстой кишки 2-3 степени чаще развивается при субкомпенсированном и декомпенсированном течении цирроза печени (84,8 % и 80,9 % случаев, соответственно), а содержание условно-патогенных микроорганизмов достоверно больше (в среднем на 1,3 [1§] КОЕ/г) при длительности цирротической стадии хронических вирусных гепатитов более 3 лет.

Доказано, что повышенное содержание условно-патогенных микроорганизмов в толстой кишке у больных вирусными циррозами печени

ассоциируется с воспалительно-некротической активностью в печени, гематологическими нарушениями, а нарастание качественных и количественных

изменений микробиоценоза толстой кишки сопровождается развитием

it' '

мальабсорбции углеводов, ускорением моторики кишечника, прогрессированием печёночной энцефалопатии и снижением качества жизни пациентов.

Установлено, что использование пробиотического препарата линекс в комплексном лечении больных циррозом печени вирусной этиологии приводит к значимой коррекции нарушенного микробиоценоза кишечника, восстановлению его пищеварительной и моторной функций, купированию кишечной диспепсии, регрессии астении, достоверному улучшению белково-синтетической функции печени, пигментного обмена, процессов костномозгового кроветворения, психоневрологического статуса и, соответственно, качества жизни пациентов.

Определено, что комбинированная терапия линексом и метронидазолом в сравнении с монотерапией данными препаратами способствует увеличению содержания в толстой кишке лактобацилл, типичных эшерихии, энтерококков при уменьшении концентрации условно-патогенных микроорганизмов и полной элиминации Clostridium difficile, купированию синдрома избыточного бактериального роста в тонкой кишке и, вместе с тем, более значимому улучшению клинического течения печёночной энцефалопатии (80 % против 44 % и 48 % случаев, соответственно).

Теоретическая и практическая значимость. Дисбиоз толстой кишки выявляется у всех больных вирусными циррозами печени с печёночной энцефалопатией и ухудшает течение заболевания, что требует проведения соответствующей корригирующей терапии. Синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке определяется у 23 % пациентов.

Научно обоснована необходимость комплексного изучения микробиоценоза кишечника у больных вирусными циррозами печени, включающего проведение не только культурального, но и молекулярно-генетического исследования фекальной микрофлоры, а также выполнение водородного дыхательного теста с лактулозой.

Оценка содержания трудно культивируемых (некультивируемых) бактерий, общего числа бактерий в фекалиях, а также анализ концентрации молекулярного водорода в выдыхаемом воздухе позволяют более точно определить характер и выраженность кишечного дисбиоза, его влияние на течение заболевания и оптимизировать тактику лечения данной категории пациентов.

Значимые лечебные эффекты комбинированной терапии пробиотическим поликомпонентным препаратом линекс и метронидазолом (улучшение микробиологических и функциональных характеристик кишечника, клинико-лабораторных показателей течения заболевания, психического и физического компонентов здоровья) определяют необходимость её использования в комплексном лечении больных вирусными циррозами печени с печёночной энцефалопатией.

Методология и методы исследования. В работе применена методология специального научного познания с использованием системного подхода, ^, основанного на методах доказательной медицины. Продуктивно применены клинические, инструментальные, лабораторные, психометрические и социально-психологические методы оценки состояния пациентов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Дисбиоз толстой кишки выявляется у всех больных вирусными циррозами печени с печёночной энцефалопатией и в ряде случаев сочетается с синдромом избыточного бактериального роста в тонкой кишке. Качественные и количественные изменения состава толстокишечной микрофлоры в большей степени выражены при НВУ и НВУ+НСУ инфекциях, нарастают по мере прогрессирования печёночно-клеточной недостаточности и увеличения продолжительности цирротической стадии заболевания.

2. Микробиологические нарушения кишечника ухудшают течение цирротической стадии хронических вирусных гепатитов за счет усиления воспалительно-некротической активности в печени, гематологических расстройств, нутритивной недостаточности, а также печёночной энцефалопатии, что значимо снижает качество жизни пациентов.

3. Применение в комплексном лечении больных вирусными циррозами печени пробиотического препарата линекс в комбинации с метронидазолом способствует коррекции нарушенного микробиоценоза кишечника и уменьшению выраженности печёночной энцефалопатии с улучшением качества жизни.

Степень достоверности и апробация результатов. Степень достоверности результатов проведенного исследования определяется соответствием его дизайна критериям доказательной медицины, анализом репрезентативных выборок обследованных пациентов, достаточным объемом выполненных наблюдений с использованием современных разноплановых методов исследования. Примененные статистические методы адекватны поставленным задачам, а сформулированные положения, выводы и практические рекомендации аргументированы и логически вытекают из анализа полученных данных.

Материалы диссертационного исследования внедрены в научную, учебную и лечебную работу кафедры и клиники инфекционных болезней (с курсом ,1,1 медицинской < паразитологии и тропических заболеваний) ВМедА имени С.М. Кирова.

Материалы проведенного исследования доложены и обсуждены на Всероссийской научной конференции молодых ученых с международным участием «Актуальные вопросы инфекционной патологии — 2011» (Санкт-Петербург, 2011), на XI Межрегиональной научно-практической конференции «Искусственное питание и инфузионная терапия больных в медицине критических состояний» (Санкт-Петербург, 2011), а также на III, IV и V Ежегодных Всероссийских Конгрессах по инфекционным болезням (Москва, 2011, 2012 и 2013 гг.).

По материалам исследования опубликовано 17 печатных работ, в том числе 5 статей в изданиях, входящих в перечень рецензируемых научных журналов ВАК РФ.

Личное участие автора в получении результатов. Личный вклад автора заключался в разработке формализованной карты наблюдения, наборе больных вирусными циррозами печени, их самостоятельном обследовании, включавшем

проведение клинического осмотра, функциональных проб, психометрического тестирования, водородного дыхательного теста, анкетного опроса, а также в динамическом наблюдении и лечении пациентов. Автор организовывал проведение комплексного лабораторного исследования фекальной микрофлоры, самостоятельно формировал базу данных, выполнял их статистическую обработку, анализировал и обобщал результаты исследования.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 143 страницах компьютерного набора, состоит из введения, 5 глав (обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трех глав результатов собственных исследований), обсуждения, выводов, рекомендаций, перспектив дальнейшей разработки темы, сокращений и списка литературы. Работа иллюстрирована 28 таблицами и 21 рисунком. Список литературы включает 235 работ, из которых 33 принадлежат отечественным, а 202 - иностранным авторам.

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ДИСБИОЗЕ КИШЕЧНИКА И ПЕЧЁНОЧНОЙ ЭНЦЕФАЛОПАТИИ У БОЛЬНЫХ ЦИРРОЗОМ ПЕЧЕНИ

(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

I

1.1 Этиология и распространенность печёночной энцефалопатии

Печёночная энцефалопатия представляет собой комплекс потенциально обратимых психоэмоциональных и нервно-мышечных расстройств, возникающих при гепатоцеллюлярной недостаточности и (или) портокавальном шунтировании крови, основными клиническими проявлениями которого являются нарушения сознания, интеллекта, речи и изменения личности [24, 91, 157].

О тесной взаимосвязи функций печени и ЦНС было известно еще в древние времена. Так, вавилоняне (2000-600 гг. до н.э.) считали печень источником способностей к предсказанию и ясновидению и использовали название этого органа как слово, обозначающее «душу» или «настроение» человека. В 460-370 гг. до н.э. Гиппократ описал больного гепатитом, который «лаял как собака, не мог остановиться и говорил вещи, которые невозможно было понять». Врачи античности Гален, следуя учению Платона, а также Цельс (I и III в н.э., соответственно) также рассматривали печень как орган, в котором обитает часть души человека. Многие современные представления о взаимосвязи между заболеваниями печени и психоневрологическими нарушениями относятся к XVIII-XIX вв. Von Frerichs (1860) очень точно описал изменения психики у больных с длительным течением ЦП: «Они впадали в бессознательное состояние, затем у них развивался шумный делирий, который переходил в глубокую кому, и в этом состоянии они умирали» [121, 223].

На сегодняшний день термин ПЭ включает в себя самый широкий спектр психоневрологических расстройств: от лёгких когнитивных нарушений, выявляемых исключительно при психометрическом и (или)

психофизиологическом исследованиях, инверсии сна, вплоть до развития глубокой комы [69, 91]. По данным литературы, клинически выраженные проявления ПЭ встречается у 30-50 % больных ЦП [45, 69, 170]. При этом у 22-84 % больных ЦП независимо от его этиологии определяются лёгкие когнитивные расстройства, соответствующие минимальной печёночной энцефалопатии (МПЭ).

В настоящее время известно, что МПЭ существенно снижает КЖ больных ЦП, способствуя ограничению их трудоспособности, нарушению адаптации в обществе, повышенному риску развития несчастных случаев и ранней инвалидизации [55, 170, 222]. Кроме того, МПЭ рассматривается в качестве предиктора развития манифестной ПЭ [83, 182]. При этом выживаемость больных ЦП в течение 1 года после дебюта манифестной ПЭ составляет 42 %, а в течение 3 лет - всего 23 % [66].

В целом, ПЭ наносит существенный экономический ущерб и является глобальной социально-экономической проблемой мирового

здравоохранения [105, 169, 189].

1.2 Классификация печёночной энцефалопатии

В соответствии с решением, принятом в 1998 г. на XI Всемирном конгрессе гастроэнтерологов в Вене [91], ПЭ разделяют на тип А - ПЭ, ассоциированная с острой печеночной недостаточностью, тип В - ПЭ, ассоциированная с портосистемным шунтированием крови при отсутствии заболеваний печени и тип С - ПЭ, ассоциированная с ЦП и портальной гипертензией (или) портосистемным шунтированием крови. В свою очередь, Тип С включает МПЭ, именуемую в прошлом латентной ПЭ (ранней, субклинической), при которой отсутствует явная психоневрологическая симптоматика, но определяется когнитивный дефицит (по результатам психометрического,

психофизиологического исследований) и манифестную ПЭ: эпизодическую и персистирующую (стойкую, хроническую). Эпизодическая ПЭ подразделяется на спровоцированную, спонтанную и рецидивирующую, а персистирующая ПЭ — на умеренную (ПЭ I стадии), тяжелую (ПЭ II-IV стадии) и ПЭ, зависимую от лечения.

В клинической практике широко используется классификация ПЭ, в которой выделяют 5 стадий синдрома: 0 - МПЭ, и I - IV - манифестная ПЭ. При этом тяжесть ПЭ традиционно определяют в соответствии с критериями West Haven - в зависимости от степени нарушения сознания, поведения, интеллекта, неврологических расстройств [91]. Определение стадии ПЭ является принципиально важным для оценки жизненного прогноза больных ЦП, поскольку данный показатель входит в систему оценки тяжести ПКН - классификацию Child-Pugh [172].

l 1

* I

1.3 Патогенез печёночной энцефалопатии

В настоящее время патогенез ПЭ рассматривается как сложный многофакторный процесс. Наиболее полно патофизиологические механизмы формирования ПЭ объясняет теория «отёка глии», согласно которой эндогенные нейротоксины, являющиеся преимущественно продуктами жизнедеятельности кишечных бактерий, вызывают отёк и функциональные нарушения астроглии. При этом ведущая церебротоксическая роль отводится NH3 [90, 98], образующемуся в кишечнике, печени, мышцах и почках при дезаминировании аминокислот, биогенных аминов и нуклеотидов [28]. По данным литературы, гипераммониемия встречается у 90 % больных ЦП, однако уровень NH3 не всегда коррелирует с тяжестью ПЭ [69].

В физиологических условиях около 90 % NH3 обезвреживается путём синтеза мочевины в печени (орнитиновый цикл), а 10 % - за счет образования

глутамина, протекающего при участии глутаминсинтетазы как в печени, так и в клетках ГМ и мышцах [28]. В условиях хронической ПКН и (или) при формировании портокавального шунтирования крови большая часть NH3 метаболизируется в астроцитах, что в конечном итоге приводит к интенсивному накоплению в них глутамина, истощению запасов таурина, миоинозитола, а-глицерофосфохолина и, соответственно, развитию по закону осмоса отёка-набухания [112, 209]. Как следствие, нарушается трофика и энергообеспечение нейронов за счёт выраженного снижения утилизации глюкозы [176, 200, 211], повышается проницаемость гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) с развитием микроциркуляторных расстройств - перераспределением кровотока между корой ГМ и подкорковыми структурами [128, 225]. Помимо избыточного образования глутамина развитию отёка астроцитов также способствует окислительный стресс - за счёт прямого цитотоксического действия NH3 на клетки ГМ с последующим нарушением витальных функций астроглии [68, 209]. Установлено, что уже в

И 1) 1 I

низких концентрациях NH3 вызывает продукцию индуцибельной синтазы оксида ' азота (iNOS) с последующим избыточным образованием оксида азота (NO) и активацией нуклеарного фактора kB (NFkB), способствующего повреждению мембран астроцитов и развитию их отёка-набухания [199]. Действительно, окислительный стресс, индуцированный гипераммониемией, является основным патогенетическим фактором отёка-набухания ГМ при острой ПКН [112]. Однако ПЭ при ЦП не сопровождается развитием отека ГМ [156], что, по мнению ряда исследователей, связано с компенсаторным уменьшением в астроцитах внутриклеточной концентрации осмотически активного вещества миоинозитола [142].

В развитии ПЭ немаловажное значение имеет нарушение процессов передачи нервного импульса. Так, на фоне гипераммониемии возникают дефицит и нарушение обратного захвата возбуждающего нейромедиатора глутамата, снижается экспрессия его рецепторов [39, 70], увеличивается поступление в ГМ ароматических аминокислот (фенилаланина, тирозина, триптофана), являющихся предшественниками гораздо менее активных «ложных» нейротрансмиттеров

(Р-фенилэтаноламина, тирамина, октопамина) [67, 114]. В целом, это приводит к ингибироваиию нервного импульса, преобладанию процессов торможения.

Считается, что развитие дисбаланса между процессами возбуждения и

V > •

торможения в коре ГМ также обусловлено нарушением ГАМКергической и серотонинергической нейротрансмиссии. Так, в общем каскаде патологических реакций на фоне гипераммониемии повышается чувствительность рецепторов нейронов к бензодиазепинам, увеличивается плотность и активность рецепторов к тормозному нейромедиатору у-аминомасляной кислоте (ГАМК) [36, 39, 70], нарушается синтез и метаболизм серотонина - медиатора, регулирующего циркадные ритмы, поведение, двигательную активность [73]. В результате снижения печеночного клиренса данных нейромедиаторов, а также эндогенных бензодиазепинов, являющихся продуктами жизнедеятельности интестинальной микрофлоры, при хронической ПКН параллельно увеличивается их содержание в крови, что приводит к формированию порочного круга и дальнейшему угнетению

I 5 I » I 1 Н/ ' ^ '

* V >. ЦНС [57, 134]. Подтверждением ГАМК - бензодиазепиновой теории развития ПЭ к служит тот факт, что использование в комплексном лечении больных ЦП конкурентных антагонистов бензодиазепиновых рецепторов -флумазенила [106, 122] и рифаксимина, корригирующего микробиоценоз кишечника и, следовательно, уменьшающего продукцию эндогенных бензодиазепинов [57, 58], значительно улучшает клиническое течение ПЭ.

На сегодняшний день в развитии и прогрессировании психоневрологической симптоматики у больных ЦП широко обсуждается роль системного воспалительного ответа, являющегося принципиально новым и мало изученным звеном патогенеза ПЭ. В ряде научных работ показано, что такие провоспалительные цитокины, как интерлейкины (1Ь) 1, 6, 10, фактор некроза опухоли-а (ПЧГ- а), интерферон - у (П7) способны повышать проницаемость митохондриальных мембран астроцитов с последующим развитием окислительного стресса, потенцировать нейротоксическое действие 1ЧН3 [42, 195]. При этом избыточная концентрация провоспалительных цитокинов определяется уже при МПЭ [204, 209].

Кроме того, в роли нейротоксинов, потенцирующих действие ЫН3,

рассматриваются такие метаболиты кишечных бактерий, как производные фенола

и ароматических аминокислот, меркаптаны, скатол, индол, короткоцепочечные

1 •»,, " нежирные кислоты (КЦЖК) [16, 24, 39, 62, 69]. К тому же в настоящее время в

формировании и прогрессировании ПЭ активно изучается роль кишечных

бактерий, являющихся связующим звеном между системным воспалением и

эндотоксинемией [130, 235]. По данным литературы, у большинства больных ЦП

с МПЭ выявляется синдром избыточного бактериального роста (СИБР) в тонкой

кишке [108], определяется чрезмерная контаминация толстой кишки условно-

патогенными энтеробактериями. При этом коррекция микробиологических

нарушений кишечника у данной категории пациентов сопровождается

значительным уменьшением концентрации в крови, выраженности

эндотоксинемии, достоверным улучшением функций печени и клинического

течения ПЭ [130, 235].

" Экспериментальным путем доказано, что фенолы1 - производные 11 аминокислот фенилаланина, тирозина и триптофана в высоких концентрациях приводят к развитию у лабораторных животных печеночной комы, однако в развитии ПЭ у человека они самостоятельного значения не имеют [101]. Меркаптаны, образующиеся в результате бактериального гидролиза в толстой кишке серосодержащих аминокислот (метионин, цистеин, цистин) и пищевых жиров, за счет угнетения активности Ыа+/К+-АТФ-азы в мембранах нейронов способствуют повышению проницаемости ГЭБ и увеличению транспорта в ГМ ароматических аминокислот [62]. Также установлено, что ПЭ ассоциируется с высокой концентрацией в крови КЦЖК, образующихся при бактериальной ферментации жиров [16, 114]. Механизм нейротоксического действия КЦЖК связывают с торможением нейрональной №+/К+-АТФ-азы, повышением проницаемости ГЭБ, угнетением синтеза мочевины в печени, вытеснением ими триптофана из связи с альбуминами, что, в целом, приводит к развитию и усилению гипераммониемии, аминокислотного дисбаланса и, соответственно, угнетению функций ЦНС [39, 98]. Вышеуказанные церебротоксические вещества

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Куртуков, Максим Викторович, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абдурахманов, Д.Т. Хронический гепатит В и D / Д.Т. Абдурахманов. - М.: ГЭОТАР - Медиа, 2010. - 288 с.

2. Ардатская, М.Д. Дисбактериоз кишечника: эволюция взглядов. Современные принципы диагностики и фармакологической коррекции / М.Д. Ардатская и др. // Consilium medicum. - Прил. - Гастроэнтерол. - 2006. - № 2. -С. 4-17.

3. Бабин, В.Н. Молекулярные аспекты симбиоза в системе хозяин-микрофлора / В.Н. Бабин и др. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 1998. — №6.-С. 76-82.

4. Бондаренко, В.М. Пробиотики, пребиотики и синбиотики / В.М. Бондаренко и др. // Фарматека. - 2003. - Т. 70. - № 7. - С. 56 - 63.

5. Бондаренко, В.М. Дисбактериоз кишечника как клинико-лабораторный синдром: современное состояние проблемы / В.М. Бондаренко и др. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 304 с.

6. Большой справочник лекарственных средств / Под ред. Л.Е. Зиганшиной, В.К. Лепахина, В.И. Петрова, Р.У. Хабриева. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. -3344 с.

7. Буеверов, А.О. Оксидативный стресс и его роль в повреждении печени / А.О. Буеверов // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2002. -Т. 12. -№4. -С. 21 -25.

8. Гарбузенко, Д.В. Механизмы регуляции регенерации печени (обзор литературы) / Д.В. Гарбузенко и др. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.-2001.-Т. 11. -№ 1.-С. 21-25.

9. Дмитриева, Е.В. Роль системы FAS/FASL в индукции апоптоза гепатоцитов при хронических вирусных гепатитах / Е.В. Дмитриева и др. // Архив патологии. -2003.-Т. 65-№6.-С. 13-17.

10. Жданов, К.В. Вирусные гепатиты / К.В. Жданов и др. - СПб.: Фолиант, 2011.-304 с.

11. Закиров, И.Г. Микроэкология толстого кишечника больных хроническими вирусными гепатитами / И.Г. Закиров // Казан, мед. журн. — 2002. - Т. 83 - № 2. -С. 38-40.

12. Ивашкин, В.Т. Классические провоспалительные цитокины и их биологические эффекты при заболеваниях печени / В.Т. Ивашкин и др. // Молекулярная медицина. - 2003. - № 3. - С. 34 - 43.

13. Ивашкин, В.Т. Алкогольно-вирусные заболевания печени / В.Т. Ивашкин и др, - М.: Изд-во «Литтерра», 2007. - 160 с.

14. Лобзин, Ю.В. Дисбактериоз кишечника (клиника, диагностика, лечение). Руководство для врачей / Ю.В. Лобзин и др. - СПб.: «Изд-во ФОЛИАНТ», 2006. -256 с.

15. Методические рекомендации по микробиологической диагностике дисбактериозов кишечника в лечебно-диагностических учреждениях армии и флота. - СПб.: СПбНИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера, 1999. -36 с.

16. Минушкин, О.Н. Короткоцепочечные жирные кислоты и их диагностическое значение при печеночной энцефалопатии / О.Н. Минушкин и др. // Клинич. медицина. - 2003. - № 12. - С. 55 - 59.

17. Минушкин, О.Н. Форлакс в лечении хронических запоров, особенности терапии пожилых больных / О.Н. Минушкин и др. // РМЖ. - 2006. - Т. 8. - № 1. -С. 31-34.

18. Минушкин, О.Н. Дисбактериоз кишечника: современное состояние проблемы / О.Н. Минушкин // Consilium medicum. - 2007. - Т. 9. - № 7. -С. 59-65.

19. Новик, А.А. Руководство по исследованию качества жизни в медицине / А.А. Новик и др.: Под ред. Ю.Л. Шевченко. - 2-е изд., перераб. и доп. - М.: ОЛМАПРЕСС, 2007. - 313 с.

20. Носик, Н.Н. Цитокины при вирусных инфекциях / Н.Н. Носик // Вопросы вирусол. - 2000. - № 1. - С. 4 - 10.

21. Парфенов, А.И. Мальабсорбция / А.И. Парфенов // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 1999. - Т.9. - № 1. - С. 62 - 66.

22. Певзнер, М.И. Основы лечебного питания. - 3-е изд., перераб. и доп. / М.И. Певзнер. - М.: Медгиз, 1958. - 582 с.

23. Петухов, В.А. Нарушения функции печени и дисбиоз при липидном дистресс-сйндроме Савельева: современный взгляд на проблему / В.А. Петухов и др. // Consilium medicum. - 2004. - Т.6. - № 6. - С. 406 - 412.

24. Подымова, С.Д. Болезни печени: Рук. - 4-е изд., перераб. и доп. / С.Д. Подымова. — М.: «Изд-во «Медицина», 2005. - 768 с.

25. Практическое руководство Всемирного гастроэнтерологического общества (ВГО). Лечение асцита, осложняющего цирроз печени у взрослых / Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2007. - Т. 17. - № 4. - С. 82 - 88.

26. Приказ Министерства Здравоохранения Российской Федерации от 09 июня 2003 г. № 231 «Об утверждении отраслевого стандарта «Протокол ведения больных. Дисбактериоз кишечника» (ОСТ 91500.11.0004-2003).

27. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. - 3-е изд., перераб. и доп. / О.Ю. Реброва - М.: МедиаСфера, 2006. - 312 с.

28. Северин, Е.С. Биохимия. Учеб. для вузов / Е.С. Северин. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2003. - 779 с.

29. Тодоров, Й. Клинические лабораторные исследования в педиатрии / И. Тодоров: Под ред. Г.Г. Глазенко. - 6-е изд., перераб. и доп. - София.: Медицина и физкультура, 1968. - 1063 с.

30. Ушкалова, Е.А. Роль пробиотиков в гастроэнтерологии / Е.А. Ушкалова // Фарматека. - 2007. - № 6. - С. 16 - 23.

31. Шахгильдян, И.В. Парентеральные вирусные гепатиты (эпидемиология, диагностика, профилактика) / И.В. Шахгильдян и др. - М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2003.-384 с.

32. Шахгильдян, И.В. Хронические гепатиты в Российской Федерации / И.В. Шахгильдян и др. // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2008. - № 6. -С. 12-15.

33. Шендеров, Б.А. Медицинская микробная экология и функциональное питание. Микрофлора человека и животных и ее функции / Б.А. Шендеров. - М.: «Грантъ», 1998.-288 с.

34. Abrams, G.A. Cirrhosis of liver and its complications / Abrams G.A. // Cecil essentials of medicine. - 5th ed. - Philadelphia.: WB Saunders. - 2001. - P. 340 - 345.

35. Afendy, A. Predictors of health-related quality of life in patients with chronic liver disease / A. Afendy et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2009. - Vol. 30. -P. 469-476.

36. Ahboucha, S. Reduced brain levels of DHEAS in hepatic coma patients: significance for increased GABAergic tone in hepatic encephalopathy / S. Ahboucha et al. // Neurochem. Int. - 2012. - Vol. 61. - P. 48 - 53.

37. Ahmed, H. Factors precipitating hepatic encephalopathy in liver cirrhosis / H. Ahmed et al. // J. Postgrad Med. Inst. - 2001. - Vol. 15. - P. 91 - 97.

38. Albillos, A. Increased lipopolysaccharide binding protein in cirrhotic patients with more marked immune and hemodynamic derangement / A. Albillos et al. // J. Hepatol. - 2003. - Vol. 37. - P. 208 - 217.

39. Albrecht, J. Hepatic encephalopathy: molecular mechanisms underlying the clinical syndrome / J. Albrecht et al. // J. Neurol. Sei. - 1999. - Vol. 170. -P. 138-146.

40. Allison, C. Effect of nitrate on methane production and fermentation by slurries of human faecal bacteria / C. Allison et al. // J. Gen. Microbiol. - 1988. - Vol. 134. -P. 1397- 1405.

41. Ais-Nielsen, B. Non-absorbable disaccharides for hepatic encephalopathy: systemic review of randomized trials / B. Als-Nielsen et al. // BMJ. - 2004. -Vol. 328.-P. 1046-1050.

42. Alvarez, V.M. Interaction between cytokines and ammonia in the mitochondrial permeability transition in cultured astrocytes / V.M. Alvarez et al. // J. Neur. Res. -2011. - Vol. 89. - P. 2028 - 2040.

43. Amodio, P. Clinical features and survival of cirrhotic patients with subclinical cognitive alteration detected by the number connection test and computerized psychometric tests / P. Amodio et al. // J. Hepatol. - 1999. - Vol. 29. - P. 1662 - 1667.

44. Amodio, P. Vegetarian diets in hepatic encephalopathy: facts or fantasies? / P. Amodio et al. // Dig. Liver Dis. - 2001. - Vol. 33. - P. 492 - 500.

45. Amodio, P. Prevalence and prognostic value of quantified electroencephalogram (EEG) alterations in cirrhotic patients / P. Amodio et al. // J. Hepatol. - 2001. -Vol. 35.-P. 37-45.

46. Amodio, P. Characteristics of minimal hepatic encephalopathy / P. Amodio et al. // Metab. Brain Dis. - 2004. - Vol. 19. - P. 253 - 267.

47. Amodio, P. P300 latency for the diagnosis of minimal hepatic encephalopathy: evidence that spectral EEG analysis and psychometric tests are enough / P. Amodio et al. // Dig. Liver. Dis. - 2005. - Vol. 37. - P. 861 - 868.

48. Amodio, P. Neurophysiological investigation of hepatic encephalopathy / P. Amodio et al. // Metab. Brain. Dis. - 2005. - Vol. 20. - P. 369 - 379.

49. Bahceci, F. Memory impairment in patients with cirrhosis / F. Bahceci et al. // J. Natl. Med. Assoc. - 2005. - Vol. 97. - P. 213 - 216.

50. Bajaj, J.S. Testing for minimal hepatic encephalopathy in the United States: an AASLD survey / J.S. Bajaj et al. // J. Hepatol. - 2007. - Vol. 45. - P. 833 - 834.

51. Bajaj, J.S. Management options for minimal hepatic encephalopathy / J.S. Bajaj // Exp. Rev. Gastroenterol. Hepatol. - 2008. - Vol. 2. - P. 785 - 790.

52. Bajaj, J.S. Inhibitory control test for the diagnosis of minimal hepatic encephalopathy / J.S. Bajaj et al. // J. Gastroenterol. - 2008. - Vol. 135. -P. 1591 - 1600.

53. Bajaj, J.S. Predictors of the recurrence of hepatic encephalopathy in lactulose-treated patients / J.S. Bajaj et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2010. - Vol. 31. -P. 1012-1017.

54. Bajaj, J.S. Rifaximin improves driving simulator performance in a randomized trial of patients with minimal hepatic encephalopathy / J.S. Bajaj et al. // J. Gastroenterol. - 2011. - Vol. 140. - P. 478 - 487.

55. Bajaj, J.S. Diagnosis and treatment of minimal hepatic encephalopathy to prevent motor vehicle accidents: a cost-effectiveness analysis / J. S. Bajaj et al. // J. Hepatol. -2012. - Vol. 55. - P. 1164 - 1171.

56. Barbara, G. Flumazenil for hepatic encephalopathy grade III and IV a in patients with cirrhosis: an Italian multicenter double-blind, placebo-controlled, cross-over study / G. Barbara et al. // J. Hepatol. - 1998. - Vol. 28. - P. 374 - 378.

57. Basile, A.S. Relationship between plasma bensodiazepine receptor ligand concentrations and severity of hepatic encephalopathy / A.S. Basile et al. // J. Hepatol. -1994.-Vol. 19.-P. 112-116.

58. Bass, N.M. Rifaximin treatment in hepatic encephalopathy / N.M. Bass et al. // N. Engl. J. Med. -2010. - Vol. 362. - P. 1071 - 1081.

59. Bauer, T.M. Small intestinal bacterial overgrowth in patients with cirrhosis: prevalence and relation with spontaneous bacterial peritonitis / T.M. Bauer et al. // Am. J. Gastroenterol. - 2001. - Vol. 96. - P. 2962 - 2967.

60. Binesh, N. Hepatic encephalopathy: a neurochemical, neuroanatomical, and neuropsychological study / N. Binesh et al. // J. Appl. Clin. Med. Phys. - 2006. -Vol. 7.-P. 86-96.

61. Blanc, P. Lactitol or lactulose in the treatment of chronic hepatic encephalopathy: results of a meta-analysis / P. Blanc et al. // J. Hepatol. - 1992. - Vol. 15. -P. 222-228.

62. Bloom, H.J. The role of methanthiol in the pathogenesis of hepatic encephalopathy / H. J. Bloom et al. // J. Hepatol. - 1991. - Vol. 13. - P. 445 - 446.

62. Bolognesi, M. Clinical significance of the evaluation of hepatic reticuloendothelial removal capacity in patients with cirrhosis / M. Bolognesi et al. // J. Hepatol. - 1994. - Vol. 19. - P. 628 - 634.

64. Bouhnik, Y.O. Bacterial populations contaminating the upper gut in patients with small intestinal bacterial overgrowth syndrome / Y. Bouhnik et al. // Am. J. Gastroenterol. - 1999. - Vol. 94. - P. 1327 - 1331.

65. Bures, J. Small intestinal bacterial overgrowth syndrome / J. Bures et al. // World J. Gastroenterol. - 2010. - Vol. 16. - P. 2978 - 2990.

66. Bustamante, J. Prognostic significance of hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis / J. Bustamante et al. // J. Hepatol. - 1999. - Vol. 30. - P. 890 - 895.

67. Butterworth, R.F. Glutamate transporter and receptor function in disorders of ammonia metabolism / R.E. Butterworth // MRDD Res. Reviews. - 2001. - Vol. 7. -P. 276 - 279.

68. Butterworth, R.F. Pathophysiology of hepatic encephalopathy: a new look at ammonia / R.E. Butterworth // Metab. Brain Dis. - 2002. - Vol. 17. - P. 221 - 227.

69. Cash, WJ. Current concepts in the assessment and treatment of hepatic encephalopathy / W.J. Cash et al. // QJM. - 2010. - Vol. 103. - P. 9-16.

70. Cauli, O. Glutamatergic and GABAergic neurotransmission and neuronal circuits in hepatic encephalopathy / O. Cauli et al. // Metab. Brain Dis. - 2009. - Vol. 24. -P. 69 - 80.

71. Charlton, M. Branched-chain amino acid enriched supplements as therapy for liver disease / M. Chariton // J. Nutr. - 2006. - Vol. 136. - P. 295 - 298.

72. Christou, L. Bacterial infection related morbidity and mortality in cirrhosis / . L. Christou et al. // Am. J. Gastroenterol. - 2007. - Vol. 102. - P. 1510 - 1517.

73. Chung, R.T. Cirrhosis and its complications // Harrison's Principles of Internal Medicine. - 16th ed. / D.L. Kasper et al. - New York.: McGraw-Hill. - 2005. -P.- 1858- 1869.

74. Cirera, I. Bacterial translocation of enteric organisms in patients with cirrhosis / I. Cirera et al. // J. Hepatol. - 2001. - Vol. 34. - P. 32 - 37.

75. Clausen, M.R. Lactulose, disaccharides and colonic flora. Clinical consequences / M. R. Clausen et al. // Drugs. - 1997. - Vol. 53. - P. 930 - 942.

76. Collier, J. Bone disorders in chronic liver disease / Collier J. // J. Hepatol. -2007. - Vol. 46. - P. 1271 - 1278.

77. Collins, S.M. The relationship between intestinal microbiota and the central nervous system in normal gastrointestinal function and disease / S.M. Collins et al. // J. Gastroenterol. - 2009. - Vol. 136. - P. 2003 - 2014.

78. Compañy, L. Extrapyramidal signs predict the development of overt hepatic encephalopathy in patients with liver cirrhosis / L. Compañy et al. // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. - 2010. - Vol. 22. - P. 519 - 525.

79. Cordoba, J. The development of low-grade cerebral edema in cirrhosis is supported by the evolution of (1) H-magnetic resonance abnormalities after liver transplantation / J. Cordoba et al. // J. Hepatol. - 2001. - Vol. 35. - P. 598 - 604.

80. Córdoba, J. Normal diet for episodic hepatic encephalopathy: results of a randomized study / J. Córdoba et al. // J. Hepatol. - 2004. - Vol. 41. - P. 38 - 43.

81. De Santis, A. Probiotics for the hemodynamic alterations of patients with liver cirrhosis / A. De Santis et al. // Am. J. Gastroenterol. - 2000. - Vol. 95. - P. 323 - 324.

82. Dhiman, R.K. Efficacy of lactulose in cirrhotic patients with subclinical hepatic encephalopathy / R.K. Dhiman et al. // Dig. Dis. Sci. - 2000. - Vol. 45. -P. 1549-1552.

83. Dhiman, R.K. Minimal hepatic encephalopathy: consensus statement of a working party of the Indian National Association for Study of the Liver / R.K. Dhiman et al. // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2010. - Vol. 25. - P. 1029 - 1041.

84. Dhiman, R.K. Diagnosis and prognostic significance of minimal hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis of liver / R.K. Dhiman et al. // Dig. Dis. Sci. -2010. - Vol. 55. - P. 2381 - 2390.

85. El-Serag, H.B. Epidemiology of viral hepatitis and hepatocellular carcinoma / H.B. El-Serag // J. Gastroenterol. - 2012 - Vol. 142. - P. 1264 - 1273.

j

86. Eliasson, A.C. Carbohydrates in Food / A.C. Eliasson - 2 ed. - Paris.: CRC Press, 2006. - 523 p.

87. Enomoto, N. Role of Kupffer cells and gut-derived endotoxins in alcoholic liver injury / N. Enomoto et al. // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2000. - Vol. 15. - P. 20 - 25.

88. Ewing, J.A. Screening for Alcoholism Using the CAGE / J.A. Ewing // J. Am. Med. Association. - 1998. - Vol. 280. - P. 1904.

89. Fan, X. Review article: Small intestinal bacterial overgrowth, bile acid malabsorption and gluten intolerance as possible causes of chronic watery diarrhea / X. Fan et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2009. - Vol. 29. - P. 1069 -1077.

90. Felipo, V. Contribution of hyperammonemia and inflammatory factors to cognitive impairment in minimal hepatic encephalopathy / V. Felipo et al. // Met. Brain Dis. - 2012. - Vol. 27. - P. 51-58.

91. Ferenci, P. Hepatic encephalopathy - definition, nomenclature, diagnosis, and quantification: final report of the Working Party at the 11th World Congress of Gastroenterology, Vienna, 1998 / P. Ferenci et al. // J. Hepatol. - 2002. - Vol. 35. -P. 716-721.

92. Fernandez, J. Bacterial infections in cirrhosis: epidemiological changes with invasive procedures and norfloxacin prophylaxis / J. Fernandez et al. // J. Hepatol. -2002.-Vol. 35.-P. 140-148.

93. Festi, D. Management of hepatic encephalopathy: focus on antibiotic therapy / D. Festi et al. // Dig. Dis. Sci. - 2006. - Vol. 73. - P. 94 - 101.

94. Folstein, M. Mini-Mental State a practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician / M. Folstein et al. // J. Psych. Res. - 1975. - Vol. 12. -P. 189- 198.

95. Forton, D. Fatigue and primary biliary cirrhosis: association of globus pallidus magnetisation transfer ratio measurements with fatigue severity and blood manganese levels / D. Forton et al. // Gut. - 2004. - Vol. 53. - P. 587 - 592.

96. Frances, R. Bacterial DNA induces the complement system activation in serum and ascitic fluid from patients with advanced cirrhosis / R. Frances et al. // J. Clin. Immunol. - 2007. - Vol. 27. - P. 438 - 444.

97. Frank, D.N. Molecular-phylogenetic characterization of microbial community imbalances in human inflammatory bowel diseases / D.N. Frank et al. // Proc. Natl. Acad. Sci.-2007. -Vol. 104.-P. 13780-13785.

98. Frederick, R.T. Current concepts in the pathophysiology and management of hepatic encephalopathy / R.T. Frederick // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2011. - Vol. 7. -P. 222-233.

99. Gasbarrini, A. Methodology and indications of H2-breath testing in gastrointestinal diseases: the Rome Consensus Conference / A. Gasbarrini et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2009. - Vol. 29. - P. 1 - 49.

100. Gentile, S. A randomized controlled trial of acarbose in hepatic encephalopathy / S. Gentile et al. // Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2005. - Vol. 3. - P. 184 - 191.

101. Gerber, T. Hepatic encephalopathy in liver cirrhosis: pathogenesis, diagnosis and management / T. Gerber et al. // Drugs: - 2000. - Vol. 60. - P. 1353 - 1370.

102. Ghoshal, U.C. Tropical sprue is associated with contamination- of small bowel with aerobic bacteria and reversible prolongation of orocecal transit time /U.S. Ghoshal et al. // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2003. - Vol. 18. - P. 540 - 547.

103. Gibson, G.R. Colonic microbiota, nutrition and health / G.R. Gibson et al. -Dordrecht.: Kluwer Academic, 1999. - 304 p.

104. Gibson, G.R. Dietary modulation of the human colonic microbiota: introducing the concept of prebiotics / G.R. Gibson et al. // J. Nutr. 1995. - Vol. 125. -P. 1401-1412.

105. Goeneweg, M. Screening of subclinical hepatic encephalopathy / M. Goeneweg et al. // J. Hepatol. - 2000. - Vol. 32. - P. 748 - 753.

106. Goulenok, C. Flumazenil versus placebo in hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis: a meta-analysis / C. Goulenok et al. // Aliment. Pharm. Ther. - 2002. -Vol. 16.-P. 361 -372.

107. Grover, V.P. Current and future applications of magnetic resonance imaging and spectroscopy of the brain in hepatic encephalopathy / V.P. Grover et al. // World J. Gastroenterol. - 2006. - Vol. 12. - P. 2969 - 2678.

108. Gupta, A. Role of small intestinal bacterial overgrowth and delayed gastrointestinal transit time in cirrhotic patients with minimal hepatic encephalopathy / A. Gupta et al. // J. Hepatol. - 2010. - Vol. 53. - P. 849 - 855.

109. Hashimoto, N. Effect of acute portal hypertension on gut mucosa / N. Hashimoto et al. // J. Hepatogastroenterol. - 2002. - Vol. 49. - P. 1567 -1570.

110. Hauser, W. Determinants of health-related quality of life in patients with chronic liver diseases / W. Hauser et al. // Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2004. -Vol. 2.-P. 157- 163.

111. Haussinger, D. Proton magnetic resonance spectroscopy studies on human brain myoinositol in hypoosmolarity and hepatic encephalopathy / D. Haussinger et al. // Gastroenterol. - 1994. - Vol. 107. - P. 1475 - 1480.

112. Haussinger, D. Pathogenesis of hepatic encephalopathy / D. Haussinger et al. // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2002. - Vol. 17. - P. 256 - 259.

113. Hawrelak, J.A. The causes of intestinal dysbiosis: a review / J.A. Hawrelak et al. // Altern. Med. Rev. - 2004. - Vol. 9. - P. 180 - 197.

114. Ijichi, C. Branched-chain amino acid promote albumin synthesis in rat primary hepatocytes through the mTOR signal transduction system / C. Ijichi et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2003. - Vol. 303. - P. 59 - 64.

115. Jalan, R. L-Ornithine phenylacetate: a novel treatment for hyperammonemia and hepatic encephalopathy / R. Jalan et al. // Med. Hypotheses. - 2007. - Vol. 69. - P. 1064 -1069.

116. James, J.H. Branched chain amino acids in hepatic encephalopathy / J.H. James // Am. J. Surgery. - 2002. - Vol. 183. - P. 424 - 429.

117. Kalaitzakis, E. Gastrointestinal symptoms in patients with liver cirrhosis. Associations with nutritional status and health-related quality of life / E. Kalaitzakis et al. // Scan. J. Gastroenterol. - 2006. - Vol. 41. - P. 1464 - 1472.

118. Kalaitzakis, E. Type and etiology of liver cirrhosis are not related to the presence of hepatic encephalopathy or health-related quality of life: a cross-sectional study / E. Kalaitzakis et al. // BMC. - Gastroenterol. - 2008. - Vol. 8. - P. 46.

119. Kerckhoffs, A.P. Critical evaluation of diagnosing bacterial overgrowth in the proximal small intestine / A.P. Kerckhoffs et al // J. Clin. Gastroenterol. - 2008. -Vol. 42.-P. 1095-1102.

120. Khungar, V. Management of overt hepatic encephalopathy / V. Khungar et al. // Clin. Liv. Dis. - 2012. - Vol.16. - P.73 - 89.

121. Kuntz, E. Hepatology. Principles and practice: history, morphology, biochemistry, diagnostics, clinic, therapy / E. Kuntz et al. - 2nd ed. - Berlin.: Springer Medizin Verlag Heidelberg, 2006. - 906 p.

122. Lassaletta, A. Reversal of an antihistamine-induced coma with flumazenil / A. Lassaletta et al. // Pediatr. Emerg. Care - 2004. - Vol. 20. - P. 319 - 320.

123. Layrargues, G.P. Accumulation of manganese and copper in pallidum of cirrhotic patients: role in the pathogenesis of hepatic encephalopathy? / G. P. Layrargues et al. // Metab. Brain Dis. - 1995. - Vol. 10. - P. 353 - 356.

124. Ledochowski, M. Hydrogen Breath tests / M. Ledochowski, et al. - 1st ed. -Innsbruck.: Akademie, 2008. - 59 p.

125. Lewis, S.J. Stool form scale as a useful guide to intestinal transit time / S.J. Lewis et al. // Scand. J. Gastroenterol. - 1997. - Vol. 32. - P. 920 - 924.

126. Levitt, M.D. Stability of human methanogenic flora over 35 years and a review of insights obtained from breath methane measurements / M.D. Levitt et al. // Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2006. - Vol. 4. - P. 123 - 129.

tVi

127. Lezak, M.D. Neuropsychological Assessment / M.D. Lezak et al. - 4 ed. -New York.: Oxford University Press, 2004. - 985 p.

128. Li, T. Dynamic susceptibility contrastenhanced first-pass perfusion MR imaging in patients with subclinical hepatic encephalopathy / T. Li et al. // J. Neuroradiol. -2012.-Vol. 39.-P. 290-294.

129. Lin, H.C. Small intestinal bacterial overgrowth: a framework for understanding irritable bowel syndrome / H.S. Lin // JAMA. - 2004. - Vol. 292. - P. 852 - 858.

130. Liu, Q. Synbiotic modulation of gut flora: effect on minimal hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis / Q. Liu et al. // J. Hepatol. - 2004. -Vol. 39.-P. 1441 -1449.

131. Lock, B.G. Evidence-based emergency medicine. Systematic review abstract. Is flumazenil an effective treatment for hepatic encephalopathy? / B.G. Lock et al. // Ann. Emerg. Med. - 2006. - Vol. 47. - P. 286 - 288.

132. Loft, S. Metronidazole pharmacokinetics in patients with hepatic encephalopathy / S. Loft et al. // Scand. J. Gastroenterol. -1987. - Vol. 22. - P. 117 -123.

133. Loguercio, C. Cyclic treatment of chronic hepatic encephalopathy with rifaximin. Results of a double-blind clinical study / C. Loguercio et al. // Minerva Gastroenterol. Dietol. - 2003. - Vol. 49. - P. 53 - 62.

134. Lozeva, V. Increased brain serotonin turnover correlates with the degree of shunting and hyperammonemia in rats following variable portal vein stenosis / V. Lozeva et al. // J. Hepatol. - 2004. - Vol. 40. - P. 742 - 748.

135. Madden, J.A., Hunter J.O. A review of the role of the gut microflora in irritable bowel syndrome and the effect of probiotics / J.A. Madden et al. // Br. J. Nutr. - 2002. -Vol. 88.-P. 67-72.

136. Madrid, A.M. Small intestinal bacterial overgrowth in patients with functional gastrointestinal diseases / A.M. Madrid et al. // Rev. Med. Chil. - 2007. - Vol. 135. -P. 1245-1252.

137. Mahboob, F. Frequency of risk factors for hepatic encephalopathy in patients of chronic liver disease / F. Mahboob // Ann. King Edward Med. Coll. - 2003. - Vol. 9. -P. 29-30.

138. Malaguarnera, M. Acetyl-L-carnitine treatment in minimal hepatic encephalopathy / M. Malaguarnera et al. // Dig. Dis. Sci. - 2008. - Vol. 53. -P. 3018-3025.

139. Marchesini, G. Zinc supplementation and amino acid-nitrogen metabolism in patients with advanced cirrhosis / G. Marchesini et al. // J. Hepatol. - 1996. - Vol. 23. -P. 1084- 1092.

140. Marchesini, G. Nutritional supplementation with branched-chain amino acids in advanced cirrhosis: a double-blind, randomized trial / G. Marchesini et al. // J. Gastroenterol. - 2003. - Vol. 124. - P. 1792 - 1801.

141. Mardini, H. Computerized psychometric testing in minimal encephalopathy and modulation by nitrogen challenge and liver transplant / H. Mardini et al. // J. Gastroenterol. - 2008. - Vol. 135. - P. 1582 - 1590.

142. Mardini H. Magnetic resonance quantification of water and metabolites in the brain of cirrhotics following induced hyperammonaemia / H. Mardini et al. // J. Hepatol. - 2011. - Vol. 54. - P. 1154-1160.

143. Mas, A. Hepatic encephalopathy: from pathophysiology to treatment / A. Mas // Dig. Dis. Sci. - 2006. - Vol. 73. - P. 86 - 93.

144. Mattarozzi, K. Minimal hepatic encephalopathy: longitudinal effects of liver transplantation / K. Mattarozzi et al. // Arch. Neurol. - 2004. - Vol. 61. - P. 242 - 247.

145. McCartney, A.L. Application of molecular biological metods for studying probiotics and the gut flora / A.L. McCartney // Brit. J. Nutr. - 2002. - Vol. 88. -P. 29-37.

146. Michl, P. Transjugular intrahepatics portosystemic shunt for cirrhosis and ascites: effects in patients with organic or functional renal failure / P. Michl et al. // Scand. J. Gastroenterol. - 2000. - Vol. 35. - P. 654 - 658.

147. Miller, T.L. Pathways of acetate, propionate, and butyrate formation by the human fecal microbial flora / T.L. Miller et al. // Appl. Env. Microbiol. - 1996. -Vol. 62.-P. 1589- 1592.

148. Mittal, V.V. Treatment of minimal hepatic encephalopathy: A randomised controlled trial comparing lactulose, probiotics and 1-ornithine 1-aspartate with placebo / V.V. Mittal et al. // J. Hepatol. - 2009. - Vol. 50. - 471 A.

149. Miyajima, H. Relationship among gastric motility, autonomic activity, and portal hemodynamics in patients with liver cirrhosis / H. Miyajima et al. // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2001. - Vol. 16. - P. 646 - 659.

150. Montoliu, C. IL-6 and IL-18 in blood may discriminate cirrhotic patients with and without minimal hepatic encephalopathy / C. Montoliu et al. // J. Clin. Gastroenterol. -2009. - Vol. 43. - P. 272 - 279.

151. Morgan, M.H. Treatment of hepatic encephalopathy with metronidazole / M.H. Morgan et al. // Gut. - 1982. - Vol. 23. - P. 1 - 7.

152. Muhlberger, N. HCV-related burden of disease in Europe: a systematic assessment of incidence, prevalence,morbidity, and mortality / N. Muhlberger et al. // BMC Public Health. - 2009. - Vol. 9. - article 34.

153. Muscarâ, M.N. Plasma hydroxy-metronidazole/metronidazole ratio in patients with liver disease and in healthy volunteers / M.N. Muscarâ et al. // Br. J. Clin. Pharmacol. - 1995. - Vol. 40. - P. 477 - 480.

154. Mutimer, D.J. Management of HBV- and HCV-induced end stage liver disease / D. J. Mutimer et al. // Gut. - 2012. - Vol. 61. - P. 59 - 67.

155. Naegele, T. MR imaging and ,(l) H spectroscopy of brain metabolites in hepatic encephalopathy: time-course of renormalization after liver transplantation / T. Naegele et al. // J. Radiol. - 2000. - Vol. 52. - P. 348 - 54.

156. Norenberg, M.D. New concepts in the mechanism of ammoniainduced astrocyte swelling / M.D. Norenberg et al. H Met. Brain Dis. - 2007. - Vol. 22. - P. 219 - 234.

157. Ong, J.P. Hepatic encephalopathy / J.P. Ong et al. // Eur. J. Gastroenterol., Hepatol. - 2001. - Vol. 13. - P. 325 - 334.

158. Ortiz, M. Minimal hepatic encephalopathy: diagnosis, clinical significance and recommendations / M. Ortiz et al. // J. Hepatol. - 2005. - Vol. 42. - P. 45 - 53.

159. Ortiz, M. Development of a clinical hepatic encephalopathy staging scale / M. Ortiz et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2007. - Vol. 26. - P. 859 - 867.

160. Pande, C. Small-intestinal bacterial overgrowth in cirrhosis is related to the severity of liver disease / C. Pande et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2009. -Vol. 29.-P. 1273-1281.

161. Parham, N.J. Microbes involved in dissimilatory nitrate reduction in the human large intestine / N.J. Parham et al. // FEMS Microbiol. Ecol. - 2000. - Vol. 31. -P. 21 -28.

162. Parodi, A. H2-breath testing for small-intestinal bacterial overgrowth / A. Parodi et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2009. - Vol. 29. - P. 18 - 22.

163. Peck-Radosavljevic, M. Hypersplenism / M. Peck-Radosavljevic // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. - 2001. - Vol. 13. - P. 317 - 323.

164. Pimentel, M. Eradication of small intestinal overgrowth reduce symptoms of irritable bowel syndrome / M. Pimentel et al. // Am. J. Gastroenterol. - 2000. -Vol. 95.-P. 3503-3506.

165. Plauth, M. ESPEN guidelines for nutrition: liver disease / M. Plauth et al. I I Clin. Nutr. - 2006. - Vol. 25. - P. 285 - 294.

166. Poh, Z. A Current Review of the diagnostic and treatment strategies of hepatic encephalopathy / Z. Poh et al. // Int. J. Hepatol. - 2012. - Vol.1. - P. 1-10.

167. Pol, S. Hepatitis C: epidemiology, diagnosis, natural history and therapy /S. Pol et al. // J. Contrib. Nephrol. - 2012. - Vol. 176. - P. 1 - 9.

168. Poo, J.L. Efficacy of oral L-ornithine-L-aspartate in cirrhotic patients with hyperammonemic hepatic encephalopathy. Results of a randomized, lactulose-controlled study / J.L. Poo et al. // Ann. Hepatol. - 2006. - Vol. 5. - P. 281 - 288.

169. Poordad, F.F. Review article: the burden of hepatic encephalopathy / F.F. Poordad // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2007. - Vol. 25. - P. 3 - 9.

170. Prasad, S. Lactulose improves cognitive functions and health-related quality of life in patients with cirrhosis who have minimal hepatic encephalopathy / S. Prasad et al. // J. Hepatol. - 2007. - Vol. 45. - P. 549 - 559.

171. Primignani, M. Natural history of portal hypertensive gastropathy in patients with liver cirrhosis. The New Italian Endoscopic Club for the study and treatment of esophageal varices (NIEC) / M. Primignani et al. // J. Gastroenterol. - 2000. -Vol. 119.-P. 181-187.

172. Pugh, R.N.H. Transection of the oesophagus for bleeding esophageal varices / R.N.H. Pugh et al. // Brit. J. Surg. - 1973. - Vol. 60. - P. 646 - 654.

173. Radha, K. Minimal hepatic encephalopathy / K. Radha et al. // Indian J. Gastroenterol. - 2009. - Vol. 28. - P. 5 - 16.

174. Randolph, C. Neuropsychological assessment of hepatic encephalopathy. ISHEN practice guidelines / C. Randolph // Liver Int. - 2009. - Vol. 29. - P. 629 -635.

175. Rama Rao, K.V. Manganese induces cell swelling in cultured astrocytes / K.V. Rama Rao et al. // J. Neurotoxicol. - 2007. - Vol. 28. - P. 807 - 812.

176. Rama Rao, K.V. Brain energy metabolism and mitochondrial dysfunction in acute and chronic hepatic encephalopathy / K.V. Rama Rao et al. // Neur. Int. - 2012. -Vol. 60.-P. 697-706.

177. Rebrikov, D.V. Real-time PCR: a review of approaches to data analysis / D.V. Rebrikov et al. // Appl. Biochem. Microbiol. - 2006. - Vol. 42. - P. 455 - 463.

178. Reynolds, N. Treatment with L-ornitine-L-aspartate infusion restores muscle protein synthesis responsiveness to feeding in patients with cirrhosis / N. Reynolds et al. // J. Hepatol. - 1999. - Vol. 30. - P. 68 - 69.

179. Riggio, O. Zinc supplementation reduces blood ammonia and increases liver rnithine transcarbamylase activity in experimental cirrhosis / O. Riggio et al. // J. Hepatol. - 1992. - Vol. 16. - P. 785 - 789.

180. Riordan, S.M. The lactulose breath hydrogen test and small intestinal bacterial overgrowth / S.M. Riordan et al. // Am. J. Gastroenterol. - 1996. - Vol. 91. -P. 1795- 1803.

181. Romagnuolo, J. Using breath tests wisely in a gastroenterology practice: an evidence-based review of indications and pitfalls in interpretation / J. Romagnuolo, D. Schiller et al. // Am. J. Gastroenterol. - 2002. - Vol. 97. - P. 1113 - 1126.

182. Romero-Gomez, M. Subclinical hepatic encephalopathy predicts the development of overt hepatic encephalopathy / M. Romero-Gomez et al. // Am. J. Gastroenterol. -2001. - Vol. 96. - P. 2718 - 2723.

183. Romero-Gomez, M. Value of the critical flicker frequency in patients with minimal hepatic encephalopathy / M. Romero-Gomez et al. // J. Hepatol. - 2007. -Vol. 45.-P. 879-885.

184. Saab, S. MELD fails to measure quality of life in liver transplant candidates / S. Saab et al. // Liver Transpl. - 2005. - Vol. 11. - P. 218 - 223.

185. Sadik, R. Gender differences in gut transit shown with a newly developed radiological procedure / R. Sadik et al. // Scand. J. Gastroenterol. - 2003. - Vol. 38. -P. 36-42.

186. Sadik, R. Etiology of portal hypertension may influence gastrointestinal transit / R. Sadik et al. // Scand. J. Gastroenterol. - 2003. - Vol. 38. - P. 1039 - 1044.

187. Salminen, S. Gut flora in normal and disordered states / S. Salminen et al. // Chemotherapy. - 1995. - Vol. 41. - P. 5 - 15.

188. Saunders, J.B. Development of the Alcohol Use Disorders Identification Test (AUDIT): WHO Collaborative Project on Early Detection of Persons with Harmful Alcohol Consumption - II / J.B. Saunders et al. // J. Addiction. - 1993. - Vol. 88. -P. 791 -804.

189. Schomerus, H. Quality of life in cirrhotics with minimal hepatic encephalopathy / H. Schomerus et al. // Metab. Brain Dis. - 2001. - Vol. 16. - P. 37 - 41.

190. Sharma, P. Critical flicker frequency: diagnostic tool for minimal hepatic encephalopathy / P. Sharma et al. // J. Hepatol. - 2007. - Vol. 47. - P. 67 - 73.

191. Sharma, P. An open-label randomized controlled trial of lactulose and probiotics in the treatment of minimal hepatic encephalopathy / P. Sharma et al. // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. - 2008. - Vol. 20. - P. 506 -511.

192. Sharma, P. Neuropsychological impairment in severe acute viral hepatitis is due to minimal hepatic encephalopathy / P. Sharma et al. // Liver. Int. - 2009. - Vol. 29. -P. 260-264.

193. Sharma, B.C. Secondary prophylaxis of hepatic encephalopathy: an open-label randomized controlled trial of lactulose versus placebo / B.C. Sharma et al. // J. Gastroenterol. - 2009. - Vol. 137. - P. 885 - 891.

194. Shawcross, D.L. Treatment of hepatic encephalopathy: it's not lactulose / D.L. Shawcross et al. // BMJ. - 2004. - Vol. 329. - P. 112.

195. Shawcross, D.L. Role of ammonia and inflammation in minimal hepatic encephalopathy / D.L. Shawcross et al. // Metab. Brain Dis. - 2007. - Vol. 22. -P. 125-138.

196. Sheth, A.A. Probiotics and liver disease / A.A. Sheth et al. // J. Clin. Gastroenterol. - 2008. - Vol. 42. - P. 80 - 84.

197. Sidhu, S.S. Rifaximin improves psychometric performance and health-related quality of life in patients with minimal hepatic encephalopathy (the RIME Trial) / S.S. Sidhu et al. // Am. J. Gastroenterol. - 2010. - Vol.106. - P. 307 - 316.

198. Simrén, M. Use and abuse of hydrogen breath tests / M. Simrén et al. // Gut. - 2006. - Vol. 55. - P. 297 - 303.

199. Sinke, A.P. NFkB in the mechanism of ammonia-induced astrocyte swelling in culture / A.P. Sinke et al. // J. Neurochem. - 2008. - Vol. 106. - P. 2302 - 2311.

200. Skowronska, M. Alterations of blood brain barrier function in hyperammonemia : an overview / M. Skowronska et al. // Neur. Res. - 2012. - Vol. 21. - P. 236 - 244.

201. Soehendra, N. Praxis der therapeutischen / N. Soehendra et al. // Endoskopie. -1997.-Vol. 21.-P. 4.

202. Solga, S.F. Gut flora-based therapy in liver disease? The liver cares about the gut / S.F. Solga et al. // J. Hepatol. - 2004 - Vol. 39. - P. 1197 - 1200.

203. Sorrell, J.H. Cognitive impairment in people diagnosed with end-stage liver disease evaluated for liver transplantation / J.H. Sorrell et al. // Psych. Clin. Neurosci. -2006.-Vol. 60.-P. 174-181.

204. Srivastava, A. Pro-inflammatory cytokines are raised in extrahepatic portal venous obstruction, with minimal hepatic encephalopathy / A. Srivastava et al. // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2011. - Vol. 26. - P. 979 - 986.

205. Starr, S.P. Cirrhosis: diagnosis, management and prevention / S.P. Starr et al. // Am. Fam. Physician.-2011.-Vol.15.-P. 1353- 1359.

206. Strauss, E. Double-blind randomized clinical trial comparing neomycin and placebo in the treatment of exogenous hepatic encephalopathy / E. Strauss et al. II J. Hepatol. Gastroenterol. - 1992. - Vol. 39. - P. 542 - 545.

207. Strauss, E. Bacterial infections associated with hepatic encephalopathy: prevalence and outcome / E. Strauss // Ann. Hepatol. - 2003. - Vol. 2. - P. 41 - 45.

208. Sultzman, I.P. Nutritional consequences of intestinal bacterial overgrowth / I.P. Sultzman et al. // Compr. Ther. - 1994. - Vol. 20. - P. 23 - 30.

209. Sundaram, V. Hepatic encephalopathy: pathophysiology and emerging therapies / V. Sundaram et al. // Med. Clin. North. Am. - 2009. - Vol. 3. - P. 819 - 836.

210. Sushma, S. Sodium benzoate in the treatment of acute hepatic encephalopathy: a double-blind randomized trial / S. Sushma et al. // J. Hepatol. - 1992. - Vol. 16. -P. 138-144.

211. Takano, T. Astrocyte-mediated control of cerebral blood flow / T. Takano et al. // Nat. Neuro Sci. - 2006. - Vol. 9. - P. 260-270.

212. Tan, H.H. Minimal hepatic encephalopathy runs a fluctuating course: results from a three-year prospective cohort follow-up study / H.H. Tan et al. // Singapore Med. J. -2009. - Vol. 50. - P. 255 - 260.

213. Tarao, K. Successful use of vancomycin hydrochloride in the treatment of lactulose resistant chronic hepatic encephalopathy / K. Tarao et al. // Gut. - 1990. -Vol. 31.-P. 702-706.

214. Te, H.S. Epidemiology of hepatitis B and C viruses: a global overview / H.S. Te et al. //Clin. Liv. Dis. - 2010. - Vol. 14. - P. 1 -21.

215. Tilg, H. Serum levels of cytokines in chronic liver diseases / H. Tilg et al. // J. Gastroenterol. - 1992. - Vol. 103. - P. 264 - 274.

216. Timmermann, L. Cortical origin of mini-asterixis in hepatic encephalopathy / L. Timmermann et al. // J. Neurol. - 2002. - Vol. 58. - P. 295 - 298.

217. Torlot, F.J. Meta-analysis: the diagnostic accuracy of critical flicker frequency in minimal hepatic encephalopathy / F. J. Torlot et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. -2013. - Vol. 37. - P. 527 - 536.

218. Vandepitte J. Basic laboratory procedures in clinical bacteriology / J. Vandepitte et al. - Geneva.: WHO, 2003. - 167 p.

219. Walter, S.R. Risk factors for hepatocellular carcinoma in a cohort infected with hepatitis B or C / S.R. Walter et al. // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2011. - Vol. 26. -P. 1757- 1764.

220. Wang, X. Effects of the in vitro fermentation of oligofructose and inulin by bacteria growing in the human large intestine / X. Wang et al. // J. Appl. Bact. - 1993. -Vol. 75.-P. 373 -380.

221. Watanabe, A. Clinical efficacy of lactulose in cirrhotic patients with and without subclinical hepatic encephalopathy / A. Watanabe et al. // J. Hepatol. - 1997. -Vol. 26.-P. 1410-1414.

222. Wein, C. Minimal hepatic encephalopathy impairs fitness to drive / C. Wein et al. // J. Hepatol. - 2004. - Vol. 39. - P. 739 - 745.

223. Weissenborn, K. Neuropsychological characterization of hepatic encephalopathy / K. Weissenborn et al. // J. Hepatol. - 2001. - Vol. 34. - P. 768 - 773.

224. Weissenborn, K. Memory function in early hepatic encephalopathy / K. Weissenborn et al. // J. Hepatol. - 2003. - Vol. 39. - P. 320 -325.

225. Weissenborn, K. Functional imaging of the brain in patients with liver cirrhosis / K. Weissenborn et al. // Met. Brain Dis. - 2004. - Vol. 19. - P. 269 - 280.

226. Wigg, A.J. The role small intestinal bacterial overgrowth, intestinal permeability, endotoxaemia and tumor necrosis factor - alfa in a pathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis / A.J. Wigg et al. // Gut. - 2001. - Vol. 48. - P. 206 - 211.

227. Williams, R. Evaluation of the efficacy and safety of rifaximin in the treatment of hepatic encephalopathy: a double-blind, randomized, dose-finding multi-centre study / R. Williams et al. // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. - 2000. - Vol. 12. - P. 203 -208.

228. Williams, R. Review article: bacterial flora and pathogenesis in hepatic encephalopathy / R. Williams //Aliment. Pharmacol. Ther. - 2007. - Vol. 25. -P. 17-22.

229. World Health Organization. Guidance on prevention of viral hepatitis B and C among people who inject drugs / Geneva, Switzerland.: WHO Press, 2012. - 48 p.

230. Yadav, S.K. Encephalopathy assessment in children with extra-hepatic portal vein obstruction with MR, psychometry and critical flicker frequency / S.K. Yadav et al. // J. Hepatol. - 2010. - Vol. 216. - P. 683 - 691.

tVi

231. Yamada, T. Textbook of gastroenterology / T. Yamada. - 5 ed. - Vol. 1. -Philadelphia.: Lippincott Williams and Wilkins, 2009. - 3431 p.

232. Yoshida, Y. Effects of zinc deficiency / zinc supplementation on ammonia metabolism in patients with decompensated liver cirrhosis / Y. Yoshida et al. // Acta Med. Okayama. - 2001. - Vol. 55. - P. 349 - 355.

233. Zakaria, M. Hepatic encephalopathy: precipitating factors in patients with cirrhosis / M. Zakaria et al. // Prof. Med. J. - 2008. - Vol. 15. - P. 375 - 379.

234. Zhang, S.C. Effect of cisapride on intestinal bacterial and endotoxin translocation in cirrhosis / S.C. Zhang et al. // World J. Gastroenterol. - 2003. - Vol. 9. -P. 534-538.

235. Zhao, H.Y. Intestinal microflora in patients with liver cirrhosis / H.Y. Zhao et al. // Chin. J. Dig. - 2004. - Vol. 5. - P. 64 - 67.