Оптимизация фармакотерапии эпилепсии на основе персонализированного подхода к оценке безопасности лекарственных средств тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, доктор наук Бочанова Елена Николаевна

• Бочанова Елена Николаевна
• доктор наук
• 2018

Оглавление диссертации доктор наук Бочанова Елена Николаевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Социальное и экономическое бремя эпилепсии

1.2. Классификация и методология регистрации нежелательных реакций лекарственных препаратов

1.3. Безопасность противоэпилептической терапии

1.5. Терапевтический лекарственный мониторинг как способ предотвращения или минимизации рисков развития нежелательных побочных реакций противоэпилептических препаратов

1.6. Фармакогенетическое тестирование и безопасность противоэпилептических препаратов

1.7. Особенности безопасности и фармакогенетики вальпроатов

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материалы исследования

2.2. Материалы и методы исследования

2.2.1. Оценка потребления и частоты назначения противоэпилептических препаратов пациентам, страдающим эпилепсией, в Красноярском крае

2.2.3. Ретроспективный и проспективный (лонгитюдинальный) анализ амбулаторных карт больных с эпилепсией, имеющих зарегистрированные нежелательные побочные реакции, вызванные приемом

противоэпилептических препаратов

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Анализ потребления противоэпилептических препаратов в Красноярском крае

3.2. Осведомленность врачей - неврологов Красноярского края о системе фармаконадзора

3.3 Анализ нежелательных реакций противоэпилептических препаратов

3.4 Изучение носительства однонуклеотидных полиморфизмов гена СУР2С9 у пациентов, страдающих эпилепсией, в разных этнических группах в Восточной

и Северо-Восточной Сибири

3.5. Оптимизация назначения препаратов вальпроевой кислоты на основе персонализированного подхода к оценке безопасности фармакотерапии

3.6 Фармакоэкономическая оценка алгоритма назначения препаратов вальпроевой кислоты на основе персонализированного подхода по сравнению с традиционным

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение

Приложение

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оптимизация фармакотерапии эпилепсии на основе персонализированного подхода к оценке безопасности лекарственных средств»

Актуальность

Эпилепсия считается одним из наиболее распространенных психоневрологических заболеваний в мире и регистрируется с частотой до 1 % населения [179]. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в глобальных масштабах эпилепсия ежегодно диагностируется у 2,4 миллиона человек [119]. Особенность лечения эпилепсии заключается в необходимости длительного (иногда многолетнего или пожизненного) ежедневного приема противоэпилептических препаратов (ПЭП), в процессе которого метаболизм ПЭП может быть изменен вследствие присоединения сопутствующей патологии или приема дополнительных лекарственных препаратов (ЛП). При подборе ПЭП пациентам с эпилепсией первоочередной задачей является эффективный контроль эпилептических припадков - выбор эффективного ПЭП. Но успех лечения зависит и от переносимости ПЭП (минимального числа побочных эффектов и нежелательных реакций), при этом начальные стратегии терапии эпилепсии не должны приводить к серьезным осложнениям в последующие годы жизни пациента Частота развития нежелательных реакций (НР) ПЭП по данным различных авторов составляет от 7 до 25 % [95]. НР могут снижать качество жизни пациента, а иногда и вызывать серьезные социальные (например, распад семьи) и новые медицинские (депрессию, нервную анорексию и др.) проблемы и, соответственно, приводить к дополнительным финансовым затратам, связанным с неэффективностью лечения, развитием осложнений и необходимостью назначения других ЛП или методов терапии как для лечения основного заболевания, так и коррекции НР [1]. Поиск предикторов развития НР ЛП и возможности снижения риска развития НР являются актуальной задачей клинической фармакологии.

Многие НР генетически детерминированы [138; 254]. До 50 % неблагоприятных фармакологических ответов (НР или недостаточная эффективность) зависят от генетических особенностей пациента [103]. Выявление

генетических особенностей пациента позволит врачу персонализированно выбирать как ЛП, так и его дозу, обеспечивая максимальный эффект при минимальном риске НР. В эпилептологии внедрение фармакогенетических тестов позволит заранее прогнозировать не только фармакологический ответ на ПЭП, но и риск НР, которые зачастую в большей мере снижают качество жизни больных эпилепсией, чем эпилептические припадки сами по себе [32; 103].

В настоящее время известно более 20 ПЭП, которые условно разделяют на группы или «поколения» в зависимости от времени их создания. К I поколению («старые ПЭП») относят бромиды (натрия бромид), барбитураты (фенобарбитал, бензонал, примидон), гидантоины (фенитоин). Ко II поколению («традиционные ПЭП») относятся сукцинимиды (этосуксимид), карбамазепин, производные вальпроевой кислоты. К III поколению («новые ПЭП») относятся ламотриджин, топирамат, фелбамат, вигабатрин, габапентин, тиагабин, окскарбазепин, клобазам, леветирацетам, зонисамид, перампанел, руфинамид, лакосамид, эсликарбазепин [95]. Сравнение потребления ПЭП в реальной клинической практике предоставляет важную информацию о предпочтениях врачей и пациентов, является методом оценки рациональности использования ЛП в практическом здравоохранении [17; 40].

Российская Федерация (РФ), наряду со всеми странами, в настоящее время входящими в Таможенный союз, с 1998 г. является официальным участником международной программы ВОЗ по мониторингу безопасности ЛП. С 2009 года контроль безопасности ЛП в РФ является стратегической целью национальной безопасности в сфере здравоохранения и здоровья нации [74; 75]. Количество ежегодно поступающих в Росздравнадзор сообщений постоянно увеличивается, однако остается по-прежнему существенно ниже, чем в Европейском союзе или в США [64]. Эффективность выявления проблем безопасности ЛП во многом зависит от внимания к фармаконадзору врачей и фармацевтических работников, их готовности информировать Росздравнадзор и фармацевтических производителей о выявленных НР [63]. Анализ информации по безопасности, выявление превышения

ожидаемой частоты серьезных НР, может свидетельствовать об изменениях в соотношении польза-риск ЛП [90].

Как правило, специалистом, отвечающим за мониторинг безопасности ЛП на уровне медицинской организации (МО), является врач - клинический фармаколог. Согласно приказу Минздрава России от 2.10.2012 г. №575н «Об утверждении порядка оказания медицинской помощи по профилю "клиническая фармакология"» [83], консультация клинического фармаколога должна проводится в случае выявления серьезных и непредвиденных НР, связанных с применением ЛП, а так же при подозрении на наличие и (или) выявлении фармакогенетических особенностей больного. Однако, несмотря на более чем 20-летний период с момента введения специальности [71], количество клинических фармакологов в регионах РФ в целом и в Красноярском крае, в частности, недостаточно (ниже установленного норматива), отсутствует возможность рутинного проведения фармакогенетических исследований в рамках оказания бесплатной медицинской помощи, врачи имеют недостаточный уровень подготовки по вопросам фармакогенетики. Все это затрудняет реализацию задачи 1 «Формирование системы рационального назначения и использования лекарственных средств» одного из основных системообразующих документов РФ «Стратегия лекарственного обеспечения населения Российской Федерации на период до 2025 года», где большое внимание уделено вопросам безопасности и персонализации фармакотерапии. Степень разработанности

Проблемы безопасности противоэпилептической терапии в связи необходимостью длительного лечения и регулярного приема ПЭП для достижения стойкой клинико - электроэнцефалографической ремиссии припадков являются чрезвычайно значимыми [87; 122]. НР могут перевешивать достигнутый позитивный эффект фармакотерапиии, ассоциированный с редукцией припадков [21; 179]. На метаболизм ПЭП может влиять полиморфизм генов СУР2С9, СУР2С19, СУР3А4 изоферментов цитохрома Р450 печени [49]. Однако

персонализированный подход к профилактике НР у пациентов, страдающих эпилепсией, с учетом индивидуальных фармакогенетических особенностей, внедрен лишь в отдельных регионах РФ [25; 114]. С другой стороны, исследования структуры потребления ПЭП в регионах России нами не найдены. Все это побудило нас к проведению настоящего исследования.

Цель: Оптимизация фармакотерапии эпилепсии на основе персонализированного подхода к оценке нежелательных реакций на противоэпилептические лекарственные препараты различных поколений. Задачи:

1. Изучить структуру потребления и частоту назначения противоэпилептических препаратов пациентам, страдающим эпилепсией, в Красноярском крае.

2. Изучить знания врачей - неврологов Красноярского края о системе фармаконадзора.

3. Изучить частоту возникновения и структуру нежелательных реакций противоэпилептических препаратов различных поколений, в том числе в зависимости от носительства однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП) гена СУР2С9, по данным Неврологического центра эпилептологиии, нейрогенетики и исследования мозга Университетской клиники КрасГМУ (далее - НЦ УК).

4. Изучить частоту носительства ОНП гена СУР2С9 у пациентов, страдающих эпилепсией, в разных этнических группах в Восточной и СевероВосточной Сибири.

5. Изучить зависимость частоты развития нежелательных реакций и токсического уровня вальпроевой кислоты в крови (более 100 мкг/мл) от наличия носительства ОНП гена СУР2С9.

6. Сравнить безопасность противоэпилептической терапии на примере препаратов вальпроевой кислоты, назначаемых по стандартной схеме и на основе персонализированного подхода.

7. Разработать и внедрить в практическое здравоохранение Красноярского края алгоритм персонализированного назначения препаратов вальпроевой кислоты пациентам, страдающим эпилепсией в зависимости от типа носительства ОНП гена CYP2C9, провести его фармакоэкономическую оценку. Научная новизна

Впервые на основе количественной оценки потребления ПЭП с использованием методологии АТС/DDD (Anatomical Therapeutic Chemical classification /Defined Daily Dose), установлено преимущественное потребление препаратов вальпроевой кислоты на уровне региона.

Впервые изучены знания врачей Красноярского края в области фармаконадзора и их отношение к проблеме регистрации НР.

Впервые в Красноярском крае изучена частота встречаемости и установлена структура НР ПЭП различных поколений, возрастные и гендерные аспекты безопасности противоэпилептической терапии. Установлена связь риска развития НР с гетеро - и гомозиготным носительством полиморфизмов CYP2C9*2 и/или CYP2C9*3 гена CYP2C9, кодирующего изофермент 2С9 цитохрома Р450 печени, а также с кумуляцией вальпроевой кислоты в крови более 100 мкг/мл у пациентов, принимающих вальпроаты.

Впервые изучено носительство ОНП гена CYP2C9 у пациентов, страдающих эпилепсией, в этнических группах русских, якутов и тувинцев, проживающих в Восточной и Северо-Восточной Сибири.

Впервые разработан и внедрен в практическое здравоохранения Красноярского края алгоритм персонализированного назначения препаратов вальпроевой кислоты пациентам, страдающим эпилепсией, проведена сравнительная оценка безопасности применения вальпроатов, назначенных традиционным и персонализированным способом.

Установлено, что внедрение в Красноярском крае алгоритма персонализированного назначения препаратов вальпроевой кислоты пациентам, страдающим эпилепсией, на основании результатов фармакогенетического

тестирования и терапевтического лекарственного мониторинга вальпроевой кислоты, фармакоэкономически обоснованно. Теоретическая и практическая значимость работы

Полученные данные о структуре НР ПЭП и их связи с носительством полиморфных аллельных вариантов изофермента 2С9 цитохрома Р450 печени у больных, страдающих эпилепсией, послужили основой для разработки рекомендаций по персонализированному подходу к оценке безопасности и эффективности ПЭП. С использованием современных фармакогенетических технологий и терапевтического лекарственного мониторинга реализован алгоритм персонализированного подбора дозы ПЭП (на примере препаратов вальпроевой кислоты) и профилактики НР, включая ПЭП-индуцированную энцефалопатию и аггравацию припадков. Персонализированный подход к применению препаратов вальпроевой кислоты на основании учета носительства полиморфизмов гена СУР2С9 позволяет повысить безопасность проводимой терапии за счет снижения частоты развития НР более чем в 5 раз. С целью коррекции НР предложено назначение препаратов L-карнитина и урсодезоксихолевой кислоты.

Доказано, что внедрение технологий лечения эпилепсии, повышающих безопасность применения ПЭП, не требует дополнительных затрат.

Выявление более высокой частоты носительства ОНП гена СУР2С9 у русских пациентов, страдающих эпилепсией, проживающих на территории Красноярского края, по сравнению с якутами и тувинцами, служит обоснованием широкого внедрения фармакогенетического тестирования в клиническую практику неврологов - эпилептологов Красноярского края, население которого, по данным переписи населения 2010 года, состоит из лиц русской национальности на 88,07 %.

Полученные данные о низкой информированности врачей - неврологов, как и врачей других специальностей, Красноярского края по вопросам фармаконадзора послужили основой для разработки рекомендаций по порядку оформления и регистрации нежелательных побочных реакций противоэпилептических препаратов.

Впервые в Красноярском крае был организован консультативный прием врача - клинического фармаколога на базе НЦ УК для больных эпилепсией, с разработкой фармакогенетического паспорта больного эпилепсией и карты межлекарственного взаимодействия на основании индивидуального фармакогенетического профиля пациента с дальнейшей их передачей в медицинские организации по месту жительства или прикрепления пациентов. Практическая ценность работы подтверждена разработкой и внедрением результатов исследования в практическое здравоохранение на городском, краевом и межрегиональном уровнях (Красноярский край, Санкт - Петербург, Самарская область, Забайкальский край, Иркутская область). Положения, выносимые на защиту:

1. Частота НР на фоне ПЭП III поколения не уступает таковой на фоне приема ПЭП II поколения, при этом структура НР различна: НР ПЭП III поколения имеют более высокую частоту развития НР со стороны ЦНС, включая утяжеление течения эпилепсии.

2. Отношения шансов кумуляции вальпроевой кислоты с достижением токсической концентрации в крови и развитием нежелательных побочных реакций у медленных метаболизаторов (носителей полиморфизма СУР2С9*2 или СУР2С9*3) гена, кодирующего изофермент 2С9 цитохрома Р450 печени, составляет 5,94 и 4,27 соответственно.

3. Персонализированный подход к обеспечению безопасности применения препаратов вальпроевой кислоты на основании учета носительства полиморфизмов гена СУР2С9 позволяет снизить частоту НР у пациентов, получающих препараты вальпроевой кислоты с 59,28 % до 10,78 %.

4. Внедрение персонализированного подхода к назначению препаратов вальпроевой кислоты пациентам, страдающим эпилепсией, в Красноярском крае, не приводит к увеличению прямых затрат.

Степень достоверности и апробация результатов работы: о достоверности результатов работы свидетельствуют достаточный объем выборки, адекватные

методы статистической обработки результатов исследования, использование лицензионных программ SPSS 22.0, STATISTICA 7.0 (США). Основные результаты работы доложены и обсуждены на международном конгрессе по нейронаукам (International Congress on Neuroscince) (Красноярск, 2014), V юбилейном Балтийском конгрессе по детской неврологии (Санкт-Петербург, 2015), межрегиональной научно-практической конференции "Современные вопросы организации специализированной медицинской помощи детям и взрослым с эпилепсией" (Красноярск, 2015 г.), 12 Европейском конгрессе по эпилептологии (12th European Congress on Epileptology Prague) (Прага, Чехия, 2016), X Всероссийской конференции «Проблемы женского здоровья и пути их решения» (Москва, 2016), VI Балтийском конгрессе по детской неврологии (Санкт-Петербург, 2016), V Сибирском конгрессе "Человек и лекарство" (Красноярск, 2016 г.), межрегиональной научно-практической конференции "Актуальные вопросы эпилептологии" (Красноярск, 2016 г.), 32 международный конгресс по эпилепсии (32nd International Epilepsy Congress. Barcelona) (Барселона, Испания, 2017); заседаниях Красноярского общества клинических фармакологов в 2014-2017 гг. Публикации: По теме диссертации опубликовано 32 печатных работы, в том числе 13 - в журналах, рецензируемых ВАК. В международных англоязычных журналах - 7, в том числе 2 - в изданиях, цитируемых в Web of Science, 1 глава в монографии, изданной центральным издательством (г. Москва). Подготовлены и внедрены в практическое здравоохранение методические рекомендации «Порядок оформления и регистрации нежелательных побочных реакций противоэпилептических препаратов» и учебное пособие «Фармакогенетические особенности метаболизма препаратов вальпроевой кислоты».

Личный вклад автора: автором проведен анализ отечественной и зарубежной литературы по рассматриваемой проблеме, базы данных отпущенных лекарственных препаратов Министерства здравоохранения Красноярского края и ГПКК «Губернские аптеки», социологическое анкетирование врачей. Автором проведен анализ медицинской документации пациентов, страдающих эпилепсией

и стоящих на учете в неврологическом центре Университетской клиники КрасГМУ, проведен статистический анализ полученных данных, сформулированы выводы и опубликованы результаты работы в научных изданиях, осуществлено их внедрение в практику здравоохранения и в учебный процесс медицинских вузов. Благодарности: Автор выражает благодарность доктору медицинских наук Сергею Кенсариновичу Зырянову и доктору медицинских наук Наталье Алексеевне Шнайдер за помощь, оказанную при работе над диссертацией, а также всему коллективу Неврологического центра эпилептологии, нейрогенетики и исследования мозга Университетской клиники и лично его главному врачу Елене Юрьевне Чешейко за искреннюю поддержку в совместной работе.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Социальное и экономическое бремя эпилепсии

Эпилепсия является одним из наиболее распространенных социально -значимых неврологических заболеваний, частота встречаемости которого достигает 1 % населения в мире. Согласно данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), около 50 млн человек в мире страдают эпилепсией, а 500 млн человек участвуют в решении медицинских и социальных проблем своих больных родственников, друзей или коллег [163; 179].

В целом, заболеваемость эпилепсией и эпилептическими синдромами достигает 43,4 на 100 000 населения промышленно - развитых стран и 68,7 на 100 000 развивающихся стран [131; 224; 182]. Показатели распространенности эпилепсии в экономически развитых странах варьирует от 4 до 10 на 1000 человек [173; 195], а в развивающихся странах варьирует в более широком диапазоне: от 17 до 57 на 1 000 - в Южной Америке; от 5,2 до 43 на 1 000 - в африканских странах; от 1,5 до 14 на 1 000 - в азиатских странах [193]. Проведенные ранее популяционные исследования показали, что распространенность эпилепсии в Российской Федерации занимает промежуточное положение, приближаясь к таковой в экономически развитых странах (3,2 на 1 000 населения), статистически незначимо различаясь в зависимости от пола пациентов (4,0 на 1 000 мужчин против 2,5 на 1 000 женщин) [26; 59; 23]. Средневзвешенная распространенность эпилепсии среди взрослых г. Красноярска (средний возраст больных - 48,6±17,20 лет) составила 44,1 на 100000 взрослого населения, в том числе: идиопатические формы эпилепсии - 1,7/100 000, симптоматические формы - 29,1/100 000 (постинсультаная - 10,8/100 000; посттравматическая - 9,3/100 000; симптоматическая эпилепсия на фоне нейроинфекций - 4,9/100 000; симптоматическая эпилепсия на фоне врожденных аномалий развития головного мозга - 0,8/100 000; эпилепсия на фоне наследственных заболеваний центральной нервной системы - 0,8/100 000; онкогенная эпилепсия - 2,5/100000); криптогенные

формы эпилепсии - 13,3/100 000. Распространенность эпилепсии с поздним дебютом (средний возраст больных - 59,1±10,47; средний возраст дебюта -52,3±15,14 лет) составила 30,83 случаев на 100 000 взрослого населения старше 40 лет, в том числе: идиопатические формы эпилепсии - 0,83/100 000; симптоматические формы эпилепсии - 21,7/100 000; криптогенные формы эпилепсии - 8,3/100 000.

Средняя стандартизированная распространенность эпилепсии в Красноярском крае (на примере ЗАТО г. Железногорск) составила 279,7 на 100 000 населения, в том числе: идиопатические формы - 21,4/100 000, симптоматические формы - 123,8/100 000 (постинсультная эпилепсия - 46,8/100 000; посттравматическая эпилепсия - 23,8/100 000; симптоматическая эпилепсия на фоне врожденных аномалий головного мозга - 21,4/100 000; онкогенная эпилепсия

- 17,4/100 000), криптогенные формы - 134,5/100 000. Распространенность эпилепсии у детей до 15 лет в Красноярском крае (средний возраст больных -9,8±11 лет; средний возраст дебюта - 6,1±6 лет), идиопатические формы -65,0/100 000, симптоматические формы - 252,1/100 000, криптогенные формы -187,0/100 000. Распространенность эпилепсии у подростков в Красноярском крае (средний возраст - 15,9±15 лет, средний возраст дебюта - 11,5±11,0 лет), идиопатические формы - 122,6/100 000 подростков от 15 до 18 лет, симптоматические формы - 220,8/100 000, криптогенные формы - 269,8/100 000. Распространенность эпилепсии у взрослых в Красноярском крае (средний возраст

- 44,5±45,7 лет, средний возраст дебюта - 34,5±31,0 лет), идиопатические формы -10,4/100 000 взрослых, симптоматические формы - 99,7/100 000, криптогенные формы - 120,6/100 000 [232]. Таким образом, Красноярск и Красноярский край, в целом, относятся к регионам Российской Федерации с высокой распространенностью эпилепсии.

Риск преждевременной смерти среди людей с эпилепсией в 2-3 раза превышает аналогичный показатель среди населения в странах с высоким уровнем доходов и более чем в 6 раз - в странах с низким и средним уровнем доходов. По

данным ВОЗ [119], люди с эпилепсией часто страдают от сопутствующих патологий, таких как депрессия и состояние тревоги, сопутствующие ограниченные интеллектуальные возможности, особенно у детей, и физические травмы (например, переломы и ожоги), которые часты при генерализованных судорожных припадках.

На современном этапе развития здравоохранения нормализация качества жизни пациента рассматривается в качестве одной из ключевых задач при лечении эпилепсии [58]. Снижение связанного со здоровьем качества жизни (health related quality of life - HRQOL) у больных эпилепсией выявлены в большом количестве исследований [107; 150]. Отклонения наблюдаются в различных аспектах, однако наиболее выражены в психологической и социальной сферах. Результаты некоторых исследований свидетельствуют о том, что взрослые пациенты с полностью контролируемыми приступами могут иметь такой же уровень качества жизни, что и население в целом [187]. Поиск ПЭП, улучшающих не только контроль над эпилепсией, но и обеспечивающих улучшение качества жизни, является перспективным направлением современных исследований [198].

Помимо социальных последствий эпилепсия приводит к огромным экономическим издержкам. Так, например, в странах Евросоюза эти издержки оцениваются ВОЗ в 20 млрд евро в год [153], в США - $15,5 млрд в год [226]. Оценка прямых затрат на лечение эпилепсии в Китае показала, что затраты составляют примерно $594 на человека в год [189]. Основная доля затрат приходится на ПЭП, при этом общие затраты и затраты на ЛП увеличиваются у пациентов с тяжелой эпилепсией [169]. По данным испанских и итальянских исследователей, величина среднегодовой стоимости лечения выше в 2,6-3,8 раз у пациентов с неконтролируемой эпилепсией по сравнению с пациентами, находящимися в ремиссии [130]. В случае неконтролируемой эпилепсии основная доля затрат приходится на оплату стационарной помощи, а в случае ремиссии - на ЛП. Ретроспективный анализ стоимости лечения пациентов, страдающих эпилепсией, в США за 2004-2008 гг. показал, что наличие фармакорезистентности

достоверно повышает расходы на здравоохранение ($ 33 613 против $ 19 085), в том числе при проведении стационарного лечения ($ 11 780 против $ 6 076), амбулаторного лечения ($ 13 431 против $ 8 637), а также аптечные затраты ($ 8 402 против $ 4 372) [145]. Значительная часть экономического бремени эпилепсии (24,5%) приходится на пациентов молодого, трудоспособного возраста [44; 178].

Исследования, проведенные в России, свидетельствуют, что прямые медицинские затраты на лечение взрослых больных эпилепсией в 2010 г. составили 2,8 млрд руб. В структуре затрат наибольшая доля (68 %) приходится на лекарственное обеспечение, на втором месте - затраты на оказание медицинской помощи в стационарах (24 %). Расходы системы здравоохранения в расчете на 1 больного с фармакорезистентностью составляют 19 643 руб. Это почти вдвое выше затрат на больного с управляемым течением заболевания (11 785 руб.) или в состоянии ремиссии (9 984 руб.), что связано с более высоким уровнем потребления ресурсов системы здравоохранения в сегменте стационарной помощи [18; 118]. Минимальные затраты (прямые и косвенные) при лечении одного пациента с эпилепсией отмечаются при спонтанной или рано достигнутой фармакоиндуцированной ремиссии припадкой и хорошей переносимости ПЭП. Однако, при 50 % эффективности противоэпилептической терапии затраты (прямые и косвенные) увеличиваются в двое и более раз, а при низкой эффективности и низкой безопасности ПЭП - увеличиваются более чем в 3 раза. При этом, непрямые расходы при потере достигнутого фармакоиндуцированного контроля над припадками превышают экономию прямых расходов на ЛП [111]. Стоимость эпилепсии оказалась обратно пропорциональна эффективности терапии.

При исследовании затрат в зависимости от различных форм эпилепсии выявлено, что максимальные затраты как с учетом, так и без учета затрат на ПЭП, пришлись на симптоматическую эпилепсию, минимальные - на идиопатическую парциальную эпилепсию. Стоимость затрат на ПЭП от общегодовых затрат на лечение составила около 17 %, 25 %, 21 %, 19 % при симптоматической,

криптогенной, идиопатической генерализованной и идиопатической парциальной эпилепсией соответственно [111]. В случае потери контроля над приступами и появлении НР стоимость затрат увеличивалась более чем на 40 тыс. руб. на одного пациента.

Другая сторона высокого экономического бремени эпилепсии - увеличение стоимости лечения в связи с развитием НР ПЭП [222]. Внедрение эффективных стратегий по профилактике и лечению эпилепсии [178; 141], приводящих к сокращению частоты развития НР ПЭП, является не только клинически, но и экономически оправданным.

Резюмируя, необходимо отметить, что в связи с ежегодным увеличением количества больных эпилепсией от 30 до 50 на 100 000 человек и выше [119], актуальность мер, направленных не только на повышение эффективности и безопасности лечения эпилепсии, но и на уменьшение ее экономического бремени, будет возрастать.

1.2. Классификация и методология регистрации нежелательных реакций

лекарственных препаратов

1.2.1 Фармаконадзор - основные понятия, эпидемиология

В настоящее время, применение ЛП в повседневной клинической практике основано на необходимости персонализированной оценки соотношения польза/риск фармакотерапии, когда вероятная польза от применения ЛП существенно превышает потенциальный риск развития НР. Такой подход в клинической фармакологии требует не только убедительных доказательств эффективности ЛП, но и учета профиля их безопасности [64].

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Бочанова Елена Николаевна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абаимов, Д.А. Современные технологии в терапевтическом лекарственном мониторинге / Д.А. Абаимов, А.К. Сариев, Т.Ю. Носкова, В.В. Шведков, М.В. Ширяева, Е.Ю. Стырова, Д.И. Прохоров, Р.Д. Сейфулла // Эпилепсия и пароксизмальные состояния. - 2013. - Т. 5. - № 2. - С. 31 -41.

2. Абаимов, Д.А. Терапевтический лекарственный мониторинг ламотриджина: разработка фармакокинетических подходов с целью индивидуализации противосудорожной терапии / Д.А. Абаимов, А.К. Сариев, М.В. Танкевич, Е.Ю. Стырова, В.В. Шведков, Т.Ю. Носкова, Р.Д. Сейфулла // Эпилепсия и пароксизмальные состояния. - 2013. - Т. 5. - №4. - С. 44-48.

3. Айвазян, С.О. Терапевтический лекарственный мониторинг у детей / С.О. Айвазян // Эпилепсия и пароксизмальные состояния. - 2010. - Т. 2. - № 3. -С. 2-7.

4. Андреева, О.В. Применение терапевтического лекарственного мониторинга финлепсина в крови в клинической практике / О.В. Андреева // Клинич. фармакокинетика. - 2005. - № 1. - С. 29-33.

5. Астахова, А.В. Лекарства. Неблагоприятные побочные реакции и контроль безопасности / А.В. Астахова, В.К. Лепахин. - М. : Эксмо, 2008. - 256 с.

6. Астахова, А.В. Анализ назначений лекарственных средств с нарушением предписаний инструкции (off-label) в российской федерации на основе базы данных АИС «Росздравнадзор» / А.В. Астахова, А.П. Переверзев, В.К. Лепахин // Безопасность лекарств и фармаконадзор. - 2011. - № 2. - С. 8-13.

7. Белоусов, Ю.Б. Терапевтический лекарственный мониторинг антиконвульсантов в реальной практике / Ю.Б. Белоусов, М.В. Леонова, Л.Л. Штейнберг, И.Ф. Тищенкова, А.В. Соколов // Эпилепсия и пароксизмальные состояния. - 2013. - Т. 5. - № 3. - С. 6-16.

8. Белоусов, Ю.Б. Применение антиконвульсантов с позиции мониторинга концентраций: современные данные / Ю.Б. Белоусов, М.В. Леонова, Л.Л.

Штейнберг, И.Ф. Тищенкова, А.В. Соколов // Фарматека. - 2014. - № 7. - С. 98-103.

9. Белоусов, Ю.Б. Клиническая фармакокинетика. Практика дозирования лекарств / Ю.Б. Белоусов, К.Г. Гуревич - М. : Литтера, 2005. - 288 с.

10.Белоусова, Е.Д. Лечение эпилепсии у детей: специальные лекарственные формы / Е.Д. Белоусова // Эпилепсия и пароксизмальные состояния. - 2009.

- Т. 1. - № 1. - С. 26-30.

11.Бочанова, Е.Н. Опыт регистрации нежелательных побочных реакций на противоэпилептические препараты в клинике Красноярского медицинского университета / Е.Н. Бочанова, Н.А. Шнайдер, Д.В. Дмитренко, Е.А. Шаповалова, О.Ф. Веселова, О.С. Шилкина, Т.В. Потупчик // Врач. - 2016. -№ 4.- С. 6-8.

12. Бочанова, Е.Н. Оценка потребления противоэпилептических препаратов в амбулаторной практике Красноярского края / Е.Н. Бочанова, Н.А. Шнайдер, С.К. Зырянов, Д.В. Дмитренко, Д.А. Журавлев, К.Г. Ноздрачев, В.В. Богданов, О.Ф. Веселова // Фарматека. - 2016. - № 7 (20). - С. 92-95.

13.Бюллетень для оптовых покупателей и поставщиков медикаментов «Фарминдекс» - URL: https://www.pharmindex.ru

14.Вне инструкций: для чего применяются препараты офф-лейбл. / Наталия Константинова - URL: http://www.pravmir.ru/vne-mstruktsiy-dlya-chego-primenyayutsya-preparatyi-off-leybl

15. Власов, П.Н. Эпилепсия у взрослых: гендерные коморбидные расстройства, применение вальпроатов / П.Н. Власов // Эпилепсия и пароксизмальные состояния. - 2016. - Т. 8. - № 1. - С. 43-49.

16.Власов, П.Н. Побочные эффекты вальпроатов / П.Н. Власов, Н.В. Орехова, М.В. Антонюк, Н.В. Филатова // Клиническая эпилептология. - 2009. - № 1.

- С. 2-6.

17.Власов, П.Н. Эффективность и безопасность препаратов вальпроевой кислоты с контролируемым высвобождением активного вещества у взрослых

в реальной клинической практике с позиции фармакокинетического и фармакогенетического подхода / П.Н. Власов, Н.В. Орехова, М.В. Антонюк, Н.В. Филатова, Н.А. Шнайдер, Д.В. Дмитренко, С.Н. Зобова, И.Е. Повереннова, А.В. Якунина, В.А. Калинин, С.К. Зырянов, И.Ф. Тищенкова // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2017. - № 9. - С. 11-20.

18.Власов, П.Н. Эпилепсия у взрослых в контексте стоимости заболевания / П.Н. Власов, Н.В. Орехова, Н.В. Филатова, М.В. Леонова // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. - 2010. - №3. - Т. 110. - С. 44-47.

19.Волкова, М.Ю. Итоги работы РЦ мониторинга безопасности лекарств г. Москвы за период 2009-2010 гг. / М.Ю. Волкова // Безопасность лекарств и фармаконадзор. - 2011. - № 2. - С. 50-55.

20.Воробьев, П.А. Клинико-экономический анализ / П.А. Воробьев, М.В. Авксентьева, А.С. Юрьев [и др.] // М. : Ньюдиамед, 2004. - 404 с.

21.Воронкова, К.В. Современные принципы терапии эпилепсии / К.В. Воронкова, О.А. Пылаева, Е.С. Косякова, О.В. Мазальская, Г.С. Голосная, М.А. Проваторова, Н.Ю. Королева, Т.М. Ахмедов, Т.В. Ананьева, А.С. Петрухин // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2010. - №2 6. - С. 24-36.

22. Генетический паспорт - основа индивидуальной и предиктивной медицины / Под ред. В.С. Баранова. - СПб. : Изд-во Н-Л, 2009. - 528 с.

23.Гехт, А.Б. Эпидемиология эпилепсии в России / А.Б. Гехт, Л.Е. Мильчакова, Ю.Ю. Чурилин [и др.] // Журн. неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. - 2006. - № 1. (Прил. «Эпилепсия»). - С. 3-7.

24.Гомон, Ю.М. Фармакоэкономические аспекты нежелательных побочных реакций лекарственных средств / Ю.М. Гомон, А.С. Колбин, А.Т. Бурбелло // Клиническая фармакология и терапия. - 2011. - Т. 20. - № 1. - С. 81-85.

25.Гузева, В.И. Клиническое значение исследования генов детоксикации системы Р450 СУР2С9 и СУР2С19 у детей с эпилепсией / В.И. Гузева, Е.Н.

Имянитов // Эпилепсия и пароксизмальные состояния. - 2013. - Т. 5. - № 3.

- С. 17-23.

26.Гуляев, С.А. Современные аспекты эпидемиологии эпилепсии / С.А. Гуляев, И.В. Архипенко, А.А. Овчинникова // Рус. журн. детской неврологии. - 2011.

- № 1. - С. 11-18.

27.Данилов, Д.С. Терапевтическое сотрудничество (комплаенс): содержание понятия, механизмы формирования и методы оптимизации / Д.С. Данилов // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2014. - № 2. - С. 4-12.

28.Двойникова, Н.А. Технология мониторинга безопасности лекарств в клинической практике / Н.А. Двойникова, Н.В. Верлан, Е.О. Кочкина, Т.В. Окунь, О.И. Кольченко // Сибирский медицинский журнал (Иркутск). - 2014.

- № 6. - С. 103-105.

29.Депакин хроно: Инструкция по применению. Противопоказания - URL https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_1187.htm#protivopokazaniya

30.Дмитренко, Д.В. Исследование полиморфизма гена CYP2C9 у женщин, принимающих вальпроаты / Д.В. Дмитренко, Н.А. Шнайдер // Медицинская генетика. - 2015. - № 10. - С. 36-42.

31. Дмитренко, Д.В. Генетические особенности метаболизма вальпроатов как фактор риска развития нежелательных лекарственных явлений / Д.В. Дмитренко, Н.А. Шнайдер, Ю.Б. Говорина [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2015. - № 5. - С. 1-9.

32.Дмитренко, Д.В. Эпилепсия и беременность: монография / Д.В.Дмитренко, Н.А. Шнайдер, А.Т. Егорова - М. : Медика, 2014. - 142 с.

33. Дмитренко, Д.В. Этнические аспекты носительства полизморфизмов гена CYP2C9 у детей и подростков с эпилепсией в Восточной и Северо-Восточной Сибири / Д.В. Дмитренко, Н.А. Шнайдер, Ю.Б. Говорина [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2015. - № 6. - URL: http://www.science-education.ru/130-23133 (дата обращения: 26.11.2015).

34.Дмитренко, Д.В. Фармакогенетические особенности метаболизма препаратов вальпроевой кислоты: учебное пособие / Д.В. Дмитренко, Н.А.Шнайдер, Е.А. Шаповалова, Е.Н. Бочанова, Ю.Б. Говорина -Красноярск, 2015. - 77 с.

35.Доклад об осуществлении государственного контроля (надзора) в сфере охраны здоровья граждан и об эффективности такого контроля (надзора) в 2016 году. - М., 2017. - URL: http://www.roszdravnadzor.ru/i/ upload/images/2017/3/15/1489608674.49804-1-20681.docx (дата обращения: 18.03.2017).

36.Докукина, Т.В. Возможности оптимизации терапии противоэпилептическими средствами с использованием фармакогенетических биомаркеров / Т.В. Докукина Т.В., М.В. Махров, И.В. Гайдукевич, А.А. Гилеп, Т.С. Голубева, Ф.П. Хлебоказов, Н.Н. Мисюк, П.П. Королевич // Эпилепсия и пароксизмальные состояния. - 2015. - Т. 7. - № 4. - С. 22-28.

37.Ермаков, А.Ю. Применение антиконвульсантов в педиатрической практике / А.Ю. Ермаков // Лечащий врач. - 2005. - № 2. - URL: https://www.lvrach.ru/2005/02/4532167

38.Зборовский, А.Б. Неблагоприятные побочные эффекты лекарственных средств / А.Б. Зборовский, И.Н. Тюренков, Ю.Б. Белоусов - М. : Медицинское информационное агентство, 2008. - 656 с.

39.3енков, Л.Р. Кеппра в лечении эпилепсии: монография / Л.Р. Зенков - URL: http://medi.ru/doc/0700512.htm (Дата обращения: 26.09.2016).

40.Зиганшина, Л.Е. ATC/DDD: классификационная система в фармакоэпидемиологических исследованиях / Л.Е. Зиганшина, Д.Р. Магсумова, А.В. Кучаева, О.И. Пикуза, В.Б. Герасимов, А.Н. Яворский // Качественная клиническая практика. - 2004. - № 1. - С. 28-33.

41.Зиганшина, Л.Е. Методические рекомендации по проведению клинико-фармакологического анализа использования лекарственных средств в

программе ДЛО при помощи информационных систем / Л.Е. Зиганшина, С.А. Маклецова, Р.Р. Ниязов [и др.] - М. : 2007. - 40 с

42.Итоги государственного контроля качества ЛП, контроля проведения доклинических исследований ЛП и клинических исследований ЛП, мониторинга безопасности ЛП и медицинских изделий за 2014 год - URL: http://www.roszdravnadzor.ru/i/upload/images/2015/4/6/1428320549.08744-1 -27554.pdf (дата обращения: 26.09.2016).

43.Каримов, Х.Я. Анализ генотипических вариантов полиморфизма гена CYP2C9 в узбекской популяции / Х.Я. Каримов, С.Б. Азимова, К.Т. Бобоев // Междунар. мед. журн. - 2012. - № 4. - С. 106-109.

44.Карлов, В.А. Эпилепсия у детей и взрослых женщин и мужчин: Руководство для врачей / В.А. Карлов - М. : 2010. - 720 с.

45.Карлов, В.А. Оценка эффективности топирамата при длительной терапии эпилепсии / В.А. Карлов, Н.В. Фрейдкова, И.А. Жидкова [и др.] // Фарматека. - 2011. - № 19. - С. 90-94.

46. Клиническая фармакология: нац. рук. / под ред. Ю.Б. Белоусова, В.Г. Кукеса, В.К. Лепахина, В.И. Петрова. - М. : ГЕОТАР-Медиа. - 2009. - 976 с.

47. Костюкова, Е.Г. Обзор рандомизированных контролируемых исследований атипичных антипсихотиков при длительной противорецидивной терапии биполярного аффективного расстройства / Е.Г. Костюкова, С.Н. Мосолов // Современная терапия психических расстройств. - 2013. - № 1. - С. 2-11.

48.Котов, А.С. Противоэпилептические препараты и аггравация приступов / А.С. Котов // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуск - 2014. - № 114(11). - С. 32-36. - URL: https://www.mediasphera.ru/issues/zhurnal-nevrologii-i-psikhiatrii-im-s-s-korsakova-2/2014/11/downloads/ru/031997-729820141135

49. Кукес, В.Г. Метаболизм лекарственных средств. Научные основы персонализированной медицины: руководство для врачей / В.Г. Кукес, С.В. Грачев, Д.А. Сычев, Г.В. Раменская - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 304 с.

50.Курц, Е.М. Мониторинг безопасности фармакотерапии на территории Красноярского края / Е.М. Курц, Л.Н. Свидерская, О.Ф. Веселова // Первая краевая. - 2016. - № 2 (63). - С. 9-12.

51.Ламотриджин (Lamotrigine): инструкция, применение и формула - URL: http://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_1665.htm (дата обращения: 16.03.2017).

52. Леонова, М.В. Терапевтический лекарственный мониторинг антиконвульсантов у детей в реальной практике / М.В. Леонова, М. А. Ивжиц, И.Ф. Тищенкова, Л.Л. Штейнберг // Эпилепсия и пароксизмальные состояния. - 2017. - Т. 9. - № 1. - С. 26-34.

53. Леонова, М.В. Результаты терапевтического лекарственного мониторинга при комбинированной терапии антиконвульсантами в клинической практике / М.В. Леонова, Ю.Б. Белоусов, И.Ф. Тищенкова, Л.Л. Штейнберг, А.В. Соколов // Эпилепсия и пароксизмальные состояния. - 2014. - Т. 6. - № 4. -С. 6-14.

54.Лепахин, В.К. Разработка методов изучения и профилактики осложнений фармакотерапии: учебное пособие / В.К. Лепахин, А.В. Астахова, Е.А. Ушкалова, Т.С. Илларионова, С.Б. Фитилев, И.И. Шкребнева - М., 2008. -258 с.

55. Лепахин, В.К. Методы выявления и регистрации неблагоприятных побочных реакций на лекарственные средства в период их широкого применения / В.К. Лепахин, Н.В. Стуров, А.В. Астахова // Трудный пациент (журнал для врачей). - 2008. - Т.6. - № 8. - С.42-46.

56.Липатова, Л.В. Вопросы эффективности и безопасности при лечении эпилепсии у больных пожилого возраста / Л.В. Липатова // Эпилепсия и пароксизмальные состояния. - 2013. - Т. 5. - № 2. - С. 58-61.

57. Литовченко, Т.А. Резистентные эпилепсии: причины и методы лечения / Т.А. Литовченко // Нейро News: психоневрология и нейропсихиатрия. - 2010. - № 6 (25). - URL: http://neuronews.com.ua/page/rezistentnye-epilepsii-prichiny-i-metody-lecheniya (дата обращения: 10.02.2017).

58.Меликян, Э.Г. Особенности оценки качества жизни у больных эпилепсией детского и подросткового возраста / Э.Г. Меликян, К.Ю. Мухин // Эпилепсия и пароксизмальные состояния. - 2010. - Т. 2. - № 2. - С.32-38.

59.Мильчакова, Л.Е. Эпилепсия в отдельных субъектах Российской Федерации: эпидемиология, клиника, социальные аспекты, возможности оптимизации фармакотерапии: автореф. дис. ... д-ра мед.наук : 14.00.13 / Мильчакова Лариса Евгеньевна - М., 2008. - 39 с.

60.Мирошниченко, И.И. Генетический полиморфизм и фармакокинетика лекарственных средств / И.И. Мирошниченко, С.Н. Птицина // Клиническая фармакокинетика. - 2005. - № 2 (3). - С. 35-39.

61.Михеев, С.М. Финлепсин: мифы и реальность / С.М. Михеев // РМЖ. - 2001. - Т. 9. - № 7-8. - С. 338-340.

62.Михеева, Ю.А. Полиморфизм гена цитохрома Р4502С9 (CYP2C9) и безопасность терапии варфарином / Ю.А. Михеева, Е.С. Кропачева, И.В. Игнатьев [и др.] // Кардиология. - 2008. - № 48. - C. 52-57.

63.Мурашко, М.А. Мониторинг безопасности лекарственных препаратов в вопросах и ответах: брошюра для специалистов здравоохранения / М.А. Мурашко, В.В. Косенко, С.В. Глаголев, В.Г. Шипков // Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения. - 2014. - 23 с. - URL: http://www.aipm.org/upfile/doc/MBLPR.pdf (Дата обращения: 12 марта 2017 г.)

64.Мурашко, М.А. Роль и практика фармаконадзора в российском здравоохранении / М.А. Мурашко, Д.В. Пархоменко, И.Л. Асецкая [и др.] // Вестник Росздравнадзора. - 2014. - № 3. - С. 54-61.

65. Мухин, К.Ю. Побочные эффекты антиконвульсантов при лечении идиопатической генерализованной эпилепсии / К.Ю. Мухин, А.С. Петрухин, Е.А. Рыкова // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 1997. -№ 7. - С. 25-31.

66.Мухин, К.Ю. К проблеме аггравации эпилептических приступов на фоне терапии антиэпилептическими препаратами / К.Ю. Мухин, О.А. Пылаева // Русский журнал детской неврологии. - 2014. - № 2. - С. 30-31

67.Насырова, Р.Ф. Биологические маркеры эффективности и безопасности противоэпилептических препаратов: фармакогенетика и фармакокинетика / Р.Ф. Насырова, Н.А. Сивакова, Л.В. Липатова, Д.В. Иващенко, К.А. Сосина, А.П. Дроков, Н.А. Шнайдер // Сибирское медицинское обозрение. - 2017. -№ 1. - С. 17-25.

68.Национальный состав и владение языками, гражданство. (По данным Всероссийской переписи населения 2010 года) / Территориальный орган Федеральной службы государственной статистики по Красноярскому краю. Статистический сборник, № 1. - 2010. Т. 4. - URL: http://krasstat.gks.ru/wps/wcm/connect/rosstat_ts/krasstat/ru/census_and_researc hing/census/national_census_2010 (дата обращения: 12 января 2016 г.).

69.Неврология: национальное руководство / под ред. Е.И. Гусева, А.Н. Коновалова, В.И. Скворцовой, А.Б. Гехт. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 1035 с.

70.Носкова, Т.Ю. Возможности оптимизации фармакотерапии эпилепсии / Т.Ю. Носкова // Анналы неврологии. - 2009. - Том 3. - № 3. - С. 37-40.

71. О введении специальности "Клиническая фармакология": приказ Минздрава РФ от 05.05.97 N 131 (ред. от 28.09.99).

72. О государственной поддержке развития медицинской промышленности и улучшении обеспечения населения и учреждений здравоохранения лекарственными средствами и изделиями медицинского назначения: постановление Правительства РФ от 30.07.1994 N 890 (ред. от 14.02.2002).

73.О государственной социальной помощи: федеральный закон от 17.07.1999 № 178-ФЗ (ред. от 22.08.04 № 122-ФЗ).

74.О стратегии национальной безопасности Российской Федерации до 2020 года: Указ Президента Российской Федерации от 12 мая 2009 г. № 537

75.О стратегии национальной безопасности Российской Федерации: Указ Президента Российской Федерации от 31 декабря 2015 г. № 683.

76. О мониторинге безопасности лекарственных препаратов: письмо Федеральной службы в сфере здравоохранения и социального развития (Росздравнадзор) от 12.11.2014 № 01И-1789/14.

77. О срочном предоставлении сведений о летальных нежелательных реакциях на лекарственные препараты: письмо Федеральной службы в сфере здравоохранения и социального развития (Росздравнадзор) от 11.04.2012.

78. О телемедицинских услугах: модельный закон. Принят на тридцать пятом пленарном заседании Межпарламентской Ассамблеи государств-участников СНГ Постановлением от 28 октября 2010 года № 35-7.

79.Об обращении лекарственных средств: федеральный закон № 61-ФЗ от 12.04.2010 (ред. от 29.12.2015).

80.Об утверждении концепции развития телемедицинских технологий в Российской федерации и плана ее реализации: приказ Министерства здравоохранения РФ и Российской Академии медицинских наук от 27 августа 2001 г. № 344/76.

81. Об утверждении Перечня лекарственных препаратов, в том числе перечня лекарственных препаратов, назначаемых по решению врачебной комиссии лечебно-профилактических учреждений, обеспечение которыми осуществляется в соответствии со стандартами медицинской помощи по рецептам врача (фельдшера) при оказании государственной социальной помощи в виде набора социальных услуг: приказ Минздравсоцразвития России от 18.09.2006 № 665 (ред. от 10.11.2011, действовал до 01.03.2015).

82.Об утверждении порядка назначения и выписывания лекарственных препаратов, а также форм рецептурных бланков на лекарственные препараты, порядка оформления указанных бланков, их учета и хранения: приказ Министерства здравоохранения РФ от 20.12.2012 г. № 1175н.

83. Об утверждении порядка оказания медицинской помощи по профилю "клиническая фармакология": приказ Министерства здравоохранения РФ от 2.10.2012 г. № 575н.

84. Об утверждении порядка осуществления мониторинга безопасности лекарственных препаратов для медицинского применения, регистрации побочных действий, серьезных нежелательных реакций, непредвиденных нежелательных реакций при применении лекарственных препаратов для медицинского применения: приказ Минздравсоцразвития России №757н от 26.08.2010.

85. Об утверждении порядка осуществления фармаконадзора: приказ Росздравнадзора от 15.02.2017 № 1071.

86. Об утверждении территориальной программы государственных гарантий бесплатного оказания гражданам Российской Федерации медицинской помощи в Красноярском крае на 2015 год и на плановый период 2016 и 2017 годов: постановление Правительства Красноярского края от 23.12.2014 № 636-п.

87.Одинцова, Г.В. Побочное действие антиэпилептических препаратов на репродуктивное здоровье при эпилепсии у женщин / Г.В. Одинцова, Л.А. Сайкова // Фарматека. - 2012. - № 4. - С. 60-64.

88. Определение степени достоверности причинно-следственной связи «Неблагоприятная побочная реакция - лекарственное средство» (классификация и методы). Методические рекомендации»: Утверждено Росздравнадзором 02.10.2008 г.

89.Петрухина, И.К. Результаты мониторинга неблагоприятных побочных реакций при применении лекарственных препаратов в регионах приволжского федерального округа / И.К. Петрухина, В.А. Куркин, В.Н. Ежков // Фундаментальные исследования. - 2015. - № 2. - С. 3126-3130.

90.Правила надлежащей практики фармаконадзора: утверждены решением Совета евразийской Экономической Комиссии от 3 ноября 2016 года № 87.

91. Правовые последствия применения препаратов за пределами разрешенных показаний. - URL: https://www.zdrav.ru/articles/77597-pravovye-posledstviya-primeneniya-preparatov-za-predelami-razreshennyh-pokazaniy?ustp=W

92.Провоторова, М.А. Аггравация эпилепсии / М.А. Провоторова, К.В. Воронкова, О.А. Пылаева, А.А. Холин, О.В. Мазальская, Е.С. Косякова, Н.Ю. Королева, Т.М. Ахмедов, Е.В. Бочкарева // Неврологический вестник. - 2011.

- Т. XLIII. - Вып. 2. - С. 86-91.

93.Профилактика неблагоприятных побочных реакций: врачебная тактика рационального выбора и применения лекарственных средств: руководство / под ред. Н.В. Юргеля, В.Г. Кукеса. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 448 с.

94.Пылаева, О.А. Побочные эффекты и осложнения антиэпилептической терапии / О.А. Пылаева, К.В. Воронкова, А.С. Петрухин // Фарматека. - 2004.

- № 9/10. - URL: http://Hb.medvestnik.ru/articles/Pobochnye-effekty-i-oslojneniya-antiepilepticheskoi-terapii.html (дата обращения: 26.09.2016).

95.Пылаева, О.А. Побочные эффекты антиэпилептической терапии / О.А. Пылаева, К.Ю. Мухин, А.С. Петрухин - М. : ГРАНАТ, 2016. - 232 с.

96.Резистентные эпилепсии: причины и методы лечения // НейроNews: Психоневрология и нейропсихиатрия. - 2010. - №6(25) - URL: http://neuronews.com.ua/page/rezistentnye-epilepsii-prichiny-i-metody-lecheniya (дата обращения: 26.09.2016).

97.Рекомендации Экспертного совета Российской Противоэпилептической Лиги по применению оригинальных и воспроизведенных препаратов (дженериков) для лечения эпилепсии // Эпилепсия и пароксизмальные состояния. - 2011. - № 1. - С. 17-19.

98.Рудакова, И.Г. Фармакорезистентная эпилепсия поддается лечению / И.Г. Рудакова, Ю.А. Белова, А.С. Котов // Вестник эпилептологии. - 2013. - № 1.

- С. 3-8.

99.Середенин, С.Б. Лекции по фармакогенетике / С.Б. Середенин - М. : Медицинское информационное агентство, 2004. - 303 с.

100. Сироткина, О.В. Аллельные варианты CYP2C9*2 и CYP2C9*3 гена цитохрома CYP2C9 в популяции Санкт-Петербурга и их клиническое значение при антикоагулянтной терапии варфарином / О.В. Сироткина, А.С. Улитина, А.Е. Тараскина [и др.] // Рос. кардиол. журн. - 2004. - № 6. - C. 4751.

101. Система стандартизации здравоохранения в Российской Федерации. Отраслевой стандарт клинико - экономического исследования. Общие положения 91500.14.0001-2002: приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 27 мая 2002 года № 163.

102. Стуров, Н.В. Новые направления в области контроля осложнений фармакотерапии / Н.В. Стуров, А.В. Фомина, В.И. Кузнецов // Земский врач. - 2013. - №2 (19). - С. 23-25.

103. Сычев, Д.А. Клиническая фармакогенетика: учебное пособие / Д.А. Сычев, Г.В. Раменская, И.В. Игнатьев, В.Г. Кукес; под ред. В.Г.Кукеса, Н.П. Бочкова. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 248 с.

104. Сюняков, Т.С. Молекулярная генетика и фармакогенетика биполярного аффективного расстройства: обзор материалов 26-го Конгресса Европейской коллегии нейропсихофармакологии, Барселона, 5-9 октября 2013 г. / Т.С. Сюняков // Психиатрия. - 2014. - № 3. - С. 25-35.

105. Телемедицина. Возможности и развитие в государствах-членах: доклад о результатах второго глобального обследования в области электронного здравоохранения. // Всемирная организация здравоохранения, 2012 г. - 94 с.

106. Титова, А.Р., Асецкая И.Л., Зырянов С.К., Поливанов В.А. Нерегламентированное (off-label) применение лекарственных препаратов в педиатрической практике: нерешенные проблемы / А.Р. Титова, И.Л. Асецкая, С.К. Зырянов, В.А. Поливанов // Педиатрическая фармакология. -2015. - Т. 12. - № 3. - С. 304-308.

107. Ушкалова, Е.А. Влияние антиконвультантов на качество жизни больных эпилепсией / Е.А. Ушкалова // Фарматека. - 2003. - № 16. - С. 5668.

108. Холин, А.А. Аггравация эпилепсии при терапии леветирацетамом: наблюдение 28 клинических случаев, факторы риска и профилактика / А.А. Холин, И.Д. Федонюк, Л.М. Колпакчи, Е.С. Ильина, К.Ю. Мухин // Русский журнал детской неврологии. - 2014. - № 9(1). - С. 5-22.

109. Хосева, Е.Н. Организация контроля качества, эффективности и безопасности лекарственных средств на государственном уровне за рубежом и в России / Е.Н. Хосева, Т.Е. Морозова // Качественная клиническая практика. - 2013. - №2. - С. 53-58.

110. Хосева, Е.Н. Вопросы контроля безопасности лекарственной терапии в широкой клинической практике: позиции пациентов и медицинских работников / Е.Н. Хосева, Т.Е. Морозова, Д.А. Ермаков, С.Д. Ошорова -URL: http://vrach-aspirant.ru/articles/pharmacology/13078/ (дата обращения: 15 февраля 2015 г.)

111. Шагрова, Е.В. Структура затрат на антиэпилептическую терапию по данным центра для детей, больных эпилепсией / Е.В. Шагрова, Н.В. Орехова, М.В. Леонова, П.Н. Власов // Рус.жур.дет.невр. - 2012. - Т. 7. - Вып.3. - С. 17-24.

112. Шепелева, Е.Н. Информированность врачей о нежелательных побочных реакциях на лекарственные средства / Е.Н. Шепелева, Е.В. Горбачева // Дальневосточный медицинский журнал. - 2010. - №. 2. - С. 9798.

113. Шнайдер, Н.А. Стратификация больных эпилепсией по группам риска развития нежелательных лекарственных явлений на фоне приема препаратов вальпроевой кислоты / Н.А. Шнайдер, М.С. Пилюгина, Д.В. Дмитренко // Заместитель главного врача: лечебная работа и мед. экспертиза. - 2011. - № 7. - С. 50-61.

114. Шнайдер, Н.А. Хроническая интоксикация вальпроевой кислотой в эпилептологии: диагностика и лечение / Н.А. Шнайдер, Д.В. Дмитренко // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2016. - Т. 8. - № 2. - С. 9499.

115. Шнайдер, Н.А. Влияние полиморфизмов гена CYP2C9 на уровень вальпроевой кислоты в крови у женщин репродуктивного возраста с эпилепсией / Н.А. Шнайдер, Д.В. Дмитренко, Ю.Б. Говорина [и др.] // Фармакогенетика и Фармакогеномика. - 2015. - № 2. - С. 24-28.

116. Шнайдер, Н.А. Фармакогенетика антиэпилептических препаратов / Н.А. Шнайдер, Д.В. Дмитренко, М.С. Пилюгина // Бюллетень сибирской медицины. - 2008. - № 4. - С. 111-118.

117. Шнайдер, Н.А. Токсичность препаратов вальпроевой кислоты / Н.А. Шнайдер, М.С. Пилюгина, Д.В. Дмитренко, Е.А. Шаповалова, Е.Н. Бочанова // Клиническая фармакология и фармакоэкономика. - 2011. - Т. 4. - № 3. - С. 15-27.

118. Экономическое бремя эпилепсии в Российской Федерации - URL: http://www.hta-rus.ru/research-2-1/4 (дата обращения: 11.08.2016).

119. Эпилепсия: информационный бюллетень ВОЗ. Февраль 2017 г. - URL: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs999/ru/ (дата обращения 18.03.2017).

120. Якунина, А.В. Роль терапевтического лекарственного мониторинга при использовании противоэпилептических препаратов / А.В. Якунина, И.Е. Повереннова // Эпилепсия и пароксизмальные состояния. - 2016. - Том 8. -№ 3. - С. 66 -73.

121. Adherence to long-term therapies: Evidence for action. // World Health Organization. - Geneva: 2003. 212 p. - URL: http://www.who.int/chp/ knowledge/publications/adherence_full_report.pdf?ua=1 (дата обращения: 26.09.2016).

122. Adcock, D.M. Effect of polymorphisms in the cytochrome P450 CYP2C9 gene on warfarin anticoagulation / D.M. Adcock, C. Koftan, D. Crisan [et al.] // Arch. Pathol. Lab. Med. - 2004. - Vol. 128. - P. 1360-1363.

123. Adverse reactions to antiepileptic drugs: a multicenter survey of clinical practice / Collaborative Group for Epidemiology of Epilepsy // Epilepsia. - 1986.

- Vol. 27. - P. 323-330.

124. Artyukhov I.P., Shilkina O.S., Shnayder N.A., Dmitrenko D.V., Bochanova E.N., Babina I.S. Paradigms in Management of Juvenile Myoclonic Epilepsy // Archiv Euromedica. - 2016. - Vol. 6 (2). - P. 2-7.

125. Aynacioglu, A.S. Frequency of cytochrome P450 CYP2C9 variants in a Turkish population and functional relevance for phenytoin / A.S. Aynacioglu, J. Brockmoller, S. Bauer [et al.] // Br. J. Clin. Pharmacol. - 1999. - Vol. 483. - P. 409-415.

126. Azarpira, N. Investigation of allele and genotype frequencies of CYP2C9, CYP2C19 and VKORC1 in Iran / N. Azarpira, S. Namazi, F. Hendijani [et al.] // Pharmacol. Rep. - 2010. - Vol. 62. - P. 740-746.

127. Bae, J.-W. Allele and genotype frequencies of CYP2C9 in a Korean population / J.-W. Bae, H.-K. Kim, J.-H. Kim [et al.] // Br. J. Clin. Pharmacol. -2005. - Vol. 60. - P. 18-422.

128. Bardai, A. Sudden cardiac death is associated both with epilepsy and with use of antiepileptic medications / A. Bardai, M.T. Blom, C. van Noord, K.M. Verhamme, M. C.J.M. Sturkenboom, H.L. Tan // Heart. - 2015. - Vol. 101. - № 1. - P. 17-22.

129. Beghi, E. Randomised controlled monotherapy trials: which comparators to use? / E. Beghi // Epileptic Disord. - 2012 Sep;14(3):235-41. doi: 10.1684/epd.2012.0531.

130. Beghi, E. A review of the costs of managing childhood epilepsy / E. Beghi, B. Frigeni, M. Beghi, P. DeCompadri, L. Garattini // Pharmacoeconomics. - 2005.

- № 23(1). P. 27-45.

131. Bell, G.S. The epidemiology of epilepsy: the size of the problem / G.S. Bell, J.W. Sander // Seizure. - 2001. - Vol. 10. - № 4. - P. 315-316.

132. Ben Mahmoud, L. Influence of age and co-medication on the steady-state pharmacokinetics of valproic acid in Tunisian patients with epilepsy / L. Ben Mahmoud, A. Hakim, H. Ghozzi, R. Atheymen, Z. Sahnoun, K. Zeghal // Rev Neurol (Paris). - 2017 Mar;173(3):159-163.

133. Berman, E. Utilization of antiepileptic drugs in Israel / E. Berman, E. Marom, D. Ekstein, I. Blatt, S. Eyal // Epilepsy Behav. - 2016 Aug;61:82-5. doi: 10.1016/j.yebeh.2016.05.004. Epub 2016 Jun 23.

134. Bergman, U. Drug utilization 90%--a simple method for assessing the quality of drug prescribing / U. Bergman, C. Popa, Y. Tomson, B. Wettermark, T.R. Einarson, H. Aberg, F. Sjoqvist // Eur J Clin Pharmacol. - 1998 Apr. - Vol. 54. -№ 2. - P. 113-118. - URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9626914? ordinalpos=12&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pu bmed_RVDocSum.

135. Besag, F.M. Clinical efficacy of perampanel for partial-onset and primary generalized tonic-clonic seizures / F.M. Besag, P.N. Patsalos // Neuropsychiatr Dis Treat. - 2016. - May 17;12:1215-20.

136. Blackford, M.G. Valproic Acid and topiramate induced hyperammonemic encephalopathy in a patient with normal serum carnitine / M.G. Blackford, S.T. Do, T.C. Enlow, M.D. Reed // J. Pediatr. Pharmacol. Ther. - 2013 Apr. - Vol. 18. - № 2. - P. 128-136. doi: 10.5863/1551-6776-18.2.128.]

137. Brodie, M.J. Enzyme induction with antiepileptic drugs: cause for concern? / M.J. Brodie, S. Mintzer, A.M. Pack, B.E. Gidal, C.J. Vecht, D. Schmidt // Epilepsia. - 2013 Jan;54(1):11-27. doi: 10.1111/j.1528-1167.2012.03671.x. Epub 2012 Sep 27.

138. Brusturean-Bota, E. Impact of CYP2C9 genetic polymorphisms on valproate dosage, plasma concentrations of valproate and clinical response to valproate / E.

Brusturean-Bota, A.P. Trifa, C.A. Coada [et al.] // Hum. Veterinary Med. Int. J. Bioflux Soc. - 2013. - Vol. 5, № 3. - P. 94-98.

139. Camfield, P. Monitoring for adverse effects of antiepileptic drugs / P. Camfield, C. Camfield // Epilepsia. - 2006. - Vol. 47, Suppl. 1. - P. 31-34

140. Canevini, M.P. Relationship between adverse effects of antiepileptic drugs, number of coprescribed drugs, and drug load in a large cohort of consecutive patients with drug-refractory epilepsy / M.P. Canevini, G. De Sarro, C.A. Galimberti, G. Gatti, L. Licchetta, A. Malerba, G. Muscas, A. La Neve, P. Striano, E. Perucca // Epilepsia. - 2010. May;51(5):797-804.

141. Chang, L. Economic burden of disease studies in patients with epilepsy / L. Chang, B.Y. Zhu, J. Chang, S.X. Feng, G. Zhou // Zhonghua Yu Fang Yi Xue Za Zhi. - 2012 Dec;46(12): 1084-7.

142. Chang, Y. Correlation of the UGT1A4 gene polymorphism with serum concentration and therapeutic efficacy of lamotrigine in Han Chinese of Northern China / Y. Chang, L.Y. Yang, M.C. Zhang, S.Y. Liu // Eur. J. Clin. Pharmacol. -2014. - Vol. 70. - № 8. - P. 941-946.

143. Chaudhary, N. Frequencies of CYP2C9 polymorphisms in North Indian population and their association with drug levels in children on phenytoin monotherapy / N. Chaudhary, M. Kabra, S. Gulati, Y.K. Gupta, R.M. Pandey, B.D. Bhatia // BMC Pediatr. - 2016. May 14; 16:66.

144. Chbili, C. Effects of EPHX1 and CYP3A4*22 genetic polymorphisms on carbamazepine metabolism and drug response among Tunisian epileptic patients / C. Chbili, N. Fathallah, A. Laouani, M. Nouira, A. Hassine, S. Ben Amor, S. Ben Ammou, C. Ben Salem, S. Saguem // J Neurogenet. - 2016 Mar;30(1): 16-21.

145. Chen, S.Y. Antiepileptic drug treatment patterns and economic burden of commercially - insured patients with refractory epilepsy with partial onset seizures in the United States / S.Y. Chen, N. Wu, L. Boulanger, P. Sacco // J Med Econ. 2013; 16(2):240-8.

146. Chu, X.M. Influence of UDP-glucuronosyltransferase polymorphisms on valproic acid pharmacokinetics in Chinese epilepsy patients / X.M. Chu, L.F. Zhang, G.J. Wang, S.N. Zhang, J.H. Zhou, H.P. Hao // Eur. J. Clin. Pharmacol. -2012. - Vol. 68. - № 10. - P. 1395-1401.

147. Conroy, S. Survey of unlicensed and off label drug use in paediatric wards in European countries. European Network for Drug Investigations in Children / S. Conroy, I. Choonara, P. Impicciatore, et al. // Br Med J. - 2000;320:79-82.

148. Cramer, J.A. Non-interventional surveillance study of adverse events in patients with epilepsy / J.A. Cramer, B. Steinborn, P. Striano, L. Hlinkova, A. Bergmann, I. Bacos, C. Baukens, S. Buyle // Acta Neurol Scand. - 2011 Jul;124(1):13-21.

149. Daly, A.K. Direct-to-consumer pharmacogenomic testing assessed in a US-based study / A.K. Daly // J R Coll Physicians Edinb. 2014;44(3):212-3.

150. deKinderen, R.J. From clinically relevant outcome measures to quality of life in epilepsy: A time trade-off study / R.J. deKinderen, B.F. Wijnen, G. van Breukelen, D. Postulart, M.H. Majoie, A.P. Aldenkamp, S.M. Evers // Epilepsy Res. - 2016 Sep;125:24-31.

151. Depondt, C. Epilepsy pharmacogenetics: science or fiction? / C. Depondt // Med Sci (Paris). - 2013. Feb;29(2):189-93.

152. Einarson T.R. Drug-related hospital admissions // Ann. Pharmacother. -1993. - Vol. 27. - P. 832-840.

153. Epilepsy in the WHO European Region: fostering epilepsy care in Europe. -URL: http: //www.who .int/mental_health/neurology/epilepsy/euro_report.pdf (Дата обращения: 09.10.2016)

154. Franco, V. CYP2C9 polymorphisms and phenytoin metabolism: implications for adverse effects / V. Franco, E. Perucca // Expert Opin Drug Metab Toxicol. - 2015;11(8):1269-79.

155. Franco, V. Off-label prescribing of antiepileptic drugs in pharmacoresistant epilepsy: a cross-sectional drug utilization study of tertiary care centers in Italy /

V. Franco, M.P. Canevini, G. Capovilla, G. De Sarro, C.A. Galimberti, G. Gatti, R. Guerrini, A. La Neve, E. Rosati, L.M. Specchio, S. Striano, P. Tinuper, E. Perucca // CNS Drugs. - 2014 0ct;28(10):939-49. doi: 10.1007/s40263-014-0189-8.

156. French, J.A. New generation antiepileptic drugs: what do they offer in terms of improved tolerability and safety? / J.A. French, D.M. Gazzola // Ther. Adv. Drug Saf. - 2011. - № 2. - P. 141-158. doi: 10.1177/2042098611411127.

157. Gijsen, R. Frequency of ill-founded off-label prescribing in Dutch general practice / R. Gijsen, H. Jochemsen, L. van Dijk, P. Caspers // Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2009 Jan;18(1):84-91.

158. Girgin, M.C. Emergency department visits caused by adverse drug reactions: results of aTurkish university hospital / M.C. Girgin, S. Yanturali, M.A. Arici, N. Qolak Oray, O. Doylan, Y. Demiral, Y. Tunfok // Turk J Med Sci. - 2016. - Jun 23;46(4):945-52.

159. Glauser, T.A. Biomarkers for antiepileptic drug response / T.A. Glauser // Biomark Med. 2011 0ct;5(5):635-41.

160. Guidelines for therapeutic monitoring on antiepileptic drugs: Commissionon Antiepileptic Drugs, International League Against Epilepsy // Epilepsia 1993; 34: 585-587.

161. Gulcebi, M.I. The relationship between UGT1A4 polymorphism and serum concentration of lamotrigine in patients with epilepsy / M.I. Gulcebi, A. Ozkaynakci, M.Z. Goren, R.G. Aker, C. Ozkara, F.Y. Onat // Epilepsy Res. - 2011. - Vol. 95. - № 1-2. - P. 1-8.

162. Gupta, V. An Analytical Study to Correlate Serum Levels of Levetiracetam with Clinical Course in Patients with Epilepsy / V. Gupta, K. Gupta, G. Singh, S. Kaushal // J. Neurosci. Rural. Pract. - 2016 Dec;7(Suppl 1):S31-S36.

163. Hauser, W.A. Incidence of epilepsy and unprovoked seizures in Rochester, Minnesota: 1935-1984 / W.A. Hauser, J.F. Annegers, L.T. Kurland // Epilepsia. -1993. - Vol. 34, № 3. - P. 453-468.

164. Haerian, B.S. Association of ABCB1 gene polymorphisms and their haplotypes with response to antiepileptic drugs: a systematic review and metaanalysis / B.S. Haerian, K.S. Lim, C.T. Tan, A.A. Raymond, Z. Mohamed // Pharmacogenomics. - 2011. - May;12(5). P.713-725.

165. Haerian, B.S. ABCB1 C3435T polymorphism and the risk of resistance to antiepileptic drugs in epilepsy: a systematic review and meta-analysis / B.S. Haerian, H. Roslan, A.A. Raymond, C.T. Tan, K.S. Lim, S.Z. Zulkifli, E.H. Mohamed, H.J. Tan, Z. Mohamed // Seizure. - 2010. - Jul;19(6). - P.339-346.

166. Hilgers, A., Schaefer M. Systematic adverse drug reaction monitoring of patients under newer antiepileptic drugs using routine clinical data of inpatients. / A. Hilgers, M. Schaefer // Drugs Real World Outcomes. - 2016 May 25;3(2):209-221.

167. Ho, P.C. Influence of CYP2C9 genotypes on the formation of a hepatotoxic metabolite of valproic acid in human liver microsomes / P.C. Ho, F.S. Abbott, U.M. Zanger // Pharmacogenomics J. - 2003. - Vol. 3, № 6. - P. 335-342.

168. Hollingworth, S.A. Antiepileptic drugs in Australia: 2002-2007 / S.A. Hollingworth, M.J. Eadie // Pharmacoepidemiol. Drug Saf. - 2010 Jan;19(1):82-9. doi: 10.1002/pds.1871.

169. Hong, Z. Economic burden of epilepsy in a developing country: a retrospective cost analysis in China / Z. Hong, B. Qu, X.T. Wu, T.H. Yang, Q. Zhang, D. Zhou // Epilepsia. - 2009 0ct;50(10):2192-8.

170. Hung, C.C. Dosage recommendation of phenytoin for patients with epilepsy with different CYP2C9/CYP2C19 polymorphisms / C.C. Hung, C.J. Lin, C.C. Chen, C.J. Chang, H.H. Liou // Ther Drug Monit. - 2004. - 0ct;26(5):534-40.

171. Hwang, H. Long-term effectiveness of ethosuximide, valproic acid, and lamotrigine in childhood absence epilepsy / H. Hwang, H. Kim, S.H. Kim, S.H. Kim, B.C. Lim, J.H. Chae, J.E. Choi, K.J. Kim, Y.S. Hwang // Brain Dev. -2012;34:344-348.

172. Inoue, K. Influence of uridine diphosphate glucuronosyltransferase 2B7 -161C>T polymorphism on the concentration of valproic acid in pediatric epilepsy patients / K. Inoue, E. Suzuki, R. Yazawa, Y. Yamamoto, T. Takahashi, Y. Takahashi, K. Imai, S. Koyama, Y. Inoue, D. Tsuji, H. Hayashi, K. Itoh // Ther Drug Monit. - 2014. - Vol. 36. - № 3. - P. 406-409.

173. Jallon, P. ILAE workshop report: Epilepsy in developing countries / P. Jallon // Epilepsia. - 1997. - Vol. 38, № 10. - P. 1143-1151.

174. Jannuzzi, G. A multicenter randomized controlled trial on the clinical impact of therapeutic drug monitoring in patients with newly diagnosed epilepsy. The Italian TDM Study Group in Epilepsy / G. Jannuzzi, P. Cian, C. Fattore, G. Gatti, A. Bartoli, F. Monaco, E. Perucca // Epilepsia. - 2000 Feb;41(2):222-30.

175. Johnson, J.A. Drug-related morbidityand mortality: A cost-of-illness model / J.A. Johnson, J.L. Bootman // Archives of Internal Medicine. - 1995. - Vol. 155. - P.1949-1956.

176. Jong, G.W. Survey of the use of off- label and unlicensed drugs in a dutch childrens hospital / G.W. Jong, A.G. Vulto,M. de Hoog, K.J. Schimmel, D. Tibboel, J.N.A. van Den Anker // Pediatrics. - 2001;108:1089-1093.

177. Ju, C. Mechanism of idiosyncratic drug reactions: reactive metabolite formation, protein binding and the regulation of the immune system / C. Ju, J.P. Uetrecht // Curr. Drug Metab. - 2002. - Vol. 3, № 4. - P. 367-377.

178. Jung, J. The economic burden of epilepsy in Korea, 2010 / J. Jung, H.Y. Seo, Y.A. Kim, I.H. Oh, Y.H. Lee, S.J. Yoon // J Prev Med Public Health. - 2013 Nov; 46(6):293-299.

179. Kale, R. Global campaign against epilepsy: the treatment gap / R. Kale // Epilepsia. - 2002. - Vol. 43. - № 6. - P. 31-33.

180. Kiang, T.K. Contribution of CYP2C9, CYP2A6, and CYP2B6 to valproic acid metabolism in hepatic microsomes from individuals with the CYP2C9*1/*1 genotype / T.K. Kiang, P.C. Ho, M.R. Anari, et al. // Toxicol. Sci. - 2006 Dec. -Vol. 94. - № 2. - P. 261-271.

181. Koristkova, B. Comparison of the consumption of antiepileptic drugs in the Czech Republic, Scandinavia, and Australia / B. Koristkova, M. Grundmann // Ceska Slov. Farm. - 2005 May. - Vol. 54. - № 3. - P. 130-136.

182. Kotsopoulos, I.A.W. Systematic review and meta-analysis of incidence studies of epilepsy and unprovoked seizures / I.A.W. Kotsopoulos, T. van Merode, F.G. Kessels [et al.] // Epilepsia. - 2002. - Vol. 43. - P. 1402-1409.

183. Kousar, S. Clinical relevance of genetic polymorphism in CYP2C9 gene to pharmacodynamics and pharmacokinetics of phenytoin in epileptic patients: validatory pharmacogenomic approach to pharmacovigilance / S. Kousar, Z.A. Wafai, M.A. Wani, T.R. Jan, K.I. Andrabi // Int J Clin Pharmacol Ther. - 2015. -Jul;53(7):504-516.

184. Krishnamoorthy, G. Early predisposition to osteomalacia in Indian adults on phenytoin or valproate monotherapy and effective prophylaxis by simultaneous supplementation with calcium and 25-hydroxy vitamin D at recommended daily allowance dosage: a prospective study / G. Krishnamoorthy, R. Nair, U. Sundar, P. Kini, M. Shrivastava // Neurol India. - 2010;58:213-219.

185. Krishnan, A. Cost of epilepsy in patients attending a secondary-level hospital in India / A. Krishnan, S.U. Sahariah, S.K. Kapoor // Epilepsia. - 2004 Mar. - Vol. 45. - № 3. - P. 289-291.

186. Lazarou, J. Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients / J. Lazarou, B.H. Pomeranz, P.N. Corey // JAMA. - 1998. - Vol. 279. - P.1200-1205.

187. Leidy, N.K. Seizure frequency and the health-related quality of life of adults with epilepsy / N.K. Leidy, B.V. Elixhauser, E. Means, M.K. Willian // Neurology. - 1999;53:162-166.

188. Li, H. The roles of variants in human multidrug resistance (MDR1) gene and their haplotypes on antiepileptic drugs response: a meta-analysis of 57 studies / H. Li, B. Wang, C. Chang, M. Wu, Y. Xu, Y. Jiang // PLoSOne. - 2015 Mar 27;10(3):e0122043.

189. Liu, J. The economic burden of epilepsy in a sample of people with epilepsy in China / J. Liu, Z. Liu, F. Meng // Epilepsy Res. - 2013 Feb;103(2-3):288-93.

190. Löscher, W. The clinical impact of pharmacogenetics on the treatment of epilepsy / W. Löscher, U. Klotz, F. Zimprich, D. Schmidt // Epilepsia. - 2009 Jan;50(1):1-23.

191. LoVecchio, F. L-carnitine was safely administered in the setting of valproate toxicity / F. LoVecchio, J. Shriki, R. Samaddar // Am. J. Emerg. Med. - 2005. -Vol. 23, № 3. - P. 321-322.

192. Lucas, P.T. An epilepsy mutation in the beta1 subunit of the voltage-gated sodium channel results in reduced channel sensitivity to phenytoin / P.T. Lucas, L.S. Meadows, J. Nicholls, D.S. Ragsdale // Epilepsy Res. - 2005 May. - Vol. 64.

- № 3. - P. 77-84.

193. Mac, T.L. Epidemiology, aetiology, and clinical management of epilepsy in Asia: a systematic review / T.L. Mac, D.S. Tran, F. Quet [et al.] // Lancet Neurol.

- 2007. - Vol. 6. - P. 533-543.

194. Malerba, A. Patterns of prescription of antiepileptic drugs in patients with refractory epilepsy at tertiary referral centres in Italy / A. Malerba, C. Ciampa, S. De Fazio, C. Fattore, B. Frassine, A. La Neve, S. Pellacani, L.M. Specchio, A. Tiberti, P. Tinuper, E. Perucca // Epilepsy Res. - 2010 Oct;91(2-3):273-82. doi: 10.1016/j.eplepsyres.2010.08.002.

195. McHugh, J.C. Epidemiology and classification of epilepsy: gender comparisons / J.C. McHugh, N. Delanty // Int. Rev. Neurobiol. - 2008. - Vol. 83.

- P. 11-26.

196. McLernon, D.J. Adverse drug reaction reporting in the UK: a retrospective observational comparison of yellow card reports submitted by patients and healthcare professionals / D.J. McLernon, C.M. Bond, P.C. Hannaford, M.C. Watson, A.J. Lee, L. Hazell, A. Avery // DrugSaf. - 2010 Sep 1;33(9):775-88.

197. Mojumder, D.K. Differential ammonia decay kinetics indicates more than one concurrent etiological mechanism for symptomatic hyperammonemia caused

by valproate overdose / D.K. Mojumder, R.R. De Oleo // Indian J. Pharmacol. -2014 May-Jun. - Vol. 46. - № 3. - P. 345-347. doi: 10.4103/0253-7613.132200.

198. Morceau, F. Molecular and Therapeutic Potential and Toxicity of Valproic Acid / F. Morceau, M. Dicato, M. Diederich // J. Biomed. Biotechnol. - 2010. 2010: 479364. doi: 10.1155/2010/479364

199. Mulhern, B. The development of a QALY measure for epilepsy: NEWQOL-6D / B. Mulhern, D. Rowen, A. Jacoby, T. Marson, D. Snape, D. Hughes, N. Latimer, G.A. Baker, J.E. Brazier // EpilepsyBehav. - 2012 May;24(1):36-43.

200. Naranjo, C.A. A method for estimating the probability of adverse drug reactions / C.A. Naranjo, U. Busto, E.M. Sellers, P. Sandor, I. Ruiz, E.A. Roberts, E. Janecek, C. Domecq, D.J. Greenblatt // Clin. Pharmacol. Ther. - 1981. - Vol. 30. - № 2. - P. 239-245.

201. Nanau, R.M. Adverse drug reactions induced by valproic acid / R.M. Nanau, M.G. Neuman // Clin Biochem. - 2013 Oct;46(15):1323-38. doi: 10.1016/j.clinbiochem.2013.06.012.

202. Nevitt, S.J. Antiepileptic drug monotherapy for epilepsy: a network meta-analysis of individual participant data / S.J. Nevitt, M. Sudell, J. Weston, C. Tudur Smith, A.G. Marson // Cochrane Database Syst. Rev. - 2017 Jun 29;6:CD011412. doi: 10.1002/14651858.CD011412.pub2.

203. Nidanapu, R.P. Comparative Effect of Divided Doses of Adult Solid and Liquid Oral Formulations of Antiepileptic Drugs in the Management of Pediatric Epilepsy / R.P. Nidanapu, B. Tamijarassy, S. Mahadevan, B. Gitanjali // J. Pharmacol. Pharmacother. - 2017 Apr-Jun;8(2). - P. 54-61.

204. Nolan, S.J. Carbamazepine versus phenobarbitone monotherapy for epilepsy: an individual participant data review / S.J. Nolan, A.G. Marson, J. Weston, C. Tudur Smith // Cochrane Database Syst Rev. - 2016 Dec 15;12:CD001904. doi: 10.1002/14651858.CD001904.pub3..

205. Oros, M.M. Pharmacogenetic criteria of drug-resistant epilepsy / M.M. Oros // Lik Sprava. - 2012. - Dec;(8). - P.71-74.

206. Ortega-Vázquez, A. CYP2C9, CYP2C19, ABCB1 genetic polymorphisms and phenytoin plasma concentrations in Mexican-Mestizo patients with epilepsy / A. Ortega-Vázquez, P. Dorado, I. Fricke-Galindo, H. Jung-Cook, N. Monroy-Jaramillo, I.E. Martínez-Juárez, I. Familiar-López, E. Peñas-Lledó, A. Lerena, M. López-López // Pharmacogenomics J. - 2016 Jun;16(3):286-292.

207. Oteri, A. Prescribing pattern of anti-epileptic drugs in an Italian setting of elderly outpatients: a population-based study during 2004-07 / A. Oteri, G. Trifiro, M.S. Gagliostro, D.U. Tari, S. Moretti, P. Bramanti, E. Spina, A.P. Caputi, V. Arcoraci // Br J Clin Pharmacol. - 2010 Oct;70(4):514-522. doi: 10.1111/j.1365-2125.2010.03619.x.

208. Palcevski, G. Unlicensed and off-label drug use in hospitalized children in Croatia: a cross-sectional survey / G. Palcevski, N. Skocibusic, V. Vlahovic-Palcevski // Eur J Clin Pharmacol. - 2012 Jul;68(7):1073-1077. doi: 10.1007/s00228-012-1221 -x. Epub 2012 Feb 4.

209. Panayiotopoulos, C.P. Clinical Guide to Epileptic Syndromes and their Treatment / C.P. Panayiotopoulos // Berlin: Springer. - 2010. - 578 p.

210. Park, B.K. Idiosyncratic drug reactions: a mechanistic evaluation of risk factors / B.K. Park, M. Pirmohamed, N.R. Kitteringham // Br. J. Clin. Pharmacol. - 1992. - Vol. 34. - P. 377-395.

211. Patsalos, P.N. Drug interactions with the newer antiepileptic drugs (AEDs). Part 2: Pharmacokinetic and pharmacodynamic interactions between AEDs and drugs used to treat non-epilepsy disorders / P.N. Patsalos // Clin Pharmacokinet. -2013 Dec; 52(12):1045-1061. doi: 10.1007/s40262-013-0088-z.

212. Pedrós, C. Adverse drug reactions leading to urgent hospital admission in an elderly population: prevalence and main features / C. Pedrós, F. Formiga, X. Corbella, J.M. Arnau // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 2016, Feb. - Vol. 72(2). - P. 219-226.

213. Pedrós, C. Prevalence, risk factors and main features of adverse drug reactions leading to hospital admission / C. Pedrós, B. Quintana, M. Rebolledo, N.

Porta, A. Vallano, J.M. Arnau // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 2014, Mar. - Vol. 70(3). - P.361-367.

214. Perucca, E. Clinically relevant drug interactions with antiepileptic drugs / E. Perucca // Br. J. Clin. Pharmacol. - 2006 Mar; 61(3): - P. 246-255.

215. Pirmohamed, M. Adversedrugreactions / M. Pirmohamed, A.M. Breckenridge, N.R. Kitteringham, et al // BMJ. - 1998. - Vol. 316. - P.1295-1298.

216. Qu, J. Common variants of ATP1A3 but not ATP1A2 are associated with Chinese genetic generalized epilepsies / J. Qu, Z.Q. Yang, Y. Zhang Y., et al. // J. Neurol. Sci. - 2015 Jul 15;354(1-2):56-62. doi: 10.1016/j.jns.2015.04.045. Epub 2015 May 6.

217. Radley, D.C. Off-label prescribing among office-based physicians / D.C. Radley, S.N. Finkelstein, R.S. Safford // Arch. Intern. Med. - 2006;166. - P. 10211026.

218. Reimers, A. Frequencies of UGT1A4*2 (P24T) and *3 (L48V) and their effects on serum concentrations of lamotrigine / A. Reimers, W. Sjursen, G. Helde, E. Brodtkorb // Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. - 2016. - Vol. 41. - № 2. - P. 149-155.

219. Rosati, A. Antiepileptic Drug Treatment in Children with Epilepsy / A. Rosati, S. De Masi, R. Guerrini // CNS Drugs. - 2015;29(10):847-63. doi: 10.1007/s40263-015-0281-8.

220. Rousseau, M.C. Valproic acid-induced encephalopathy in very long course treated patients / M.C. Rousseau, M. Montana, P. Villano P., et al. // Brain Inj. -2009;23:981-4.

221. Ruiz-Gimenez, J. Antiepileptic treatment in patients with epilepsy and other comorbidities / J. Ruiz-Gimenez, J.C. Sanchez-Alvarez, F. Canadillas-Hidalgo, P.J. Serrano-Castro // Seizure. - 2010. - № 19. - P. 375-382.

222. Ryan, J.L. Health care charges for youth with newly diagnosed epilepsy / J.L. Ryan, M.E. McGrady, S.M. Guilfoyle, ey al. // Neurology. 2015 Aug 11;85(6):490-497.

223. Saldaña-Cruz, A.M. Pharmacogenetics and antiepileptic drug metabolism: implication of genetic variants in cytochromes P450 / A.M. Saldaña-Cruz, J. Sánchez-Corona, D.A. Márquez de Santiago, et al. // Rev Neurol. - 2013. May 1;56(9):471-479.

224. Sander, J.W. The epidemiology of epilepsy revisited / J. W. Sander // Curr. Opin.Neurol. - 2003. - Vol. 16, № 2. - P. 165-170.

225. Sanderson, S. CYP2C9 gene variants, drug dose and bleeding risk in warfarin treated patients: a HuGEnet systematic review and meta analysis / S. Sanderson, J. Emery, J. Higgins // Genet. Med. - 2005. - Vol. 7. - P. 97-104.

226. Sarma, A.K. Medical management of epileptic seizures: challenges and solutions / A.K. Sarma, N. Khandker, L. Kurczewski, G.M. Brophy // Neuropsychiatr. Dis. Treat. - 2016. Feb 24;12:467-485.

227. Sazgar, M. Aggravation of epilepsy by antiepileptic drugs / M. Sazgar, B.F. Bourgeois // Pediatr Neurol. — 2005. — Vol. 33(4) — P. 227-234.

228. Scordo, M.G. Genetic polymorphism of cytochrome P450 2C9 in a Caucasian and a black African population / M.G. Scordo, E. Aklillu, U. Yasar [et al.] // Br.J. Clin. Pharmacol. - 2001. - Vol. 52, № 4. - P. 447-450.

229. Seng, K.C. Frequency of cytochrome P450 2C9 (CYP2C9) alleles in three ethnic groups in Malaysia / K.C. Seng, G.G. Gin, J.V. Sangkar [et al.] // Asia Pacific J. Mol. Biol. Biotech. - 2003. - Vol 1. - P. 83-91.

230. Serragui, S. Therapeutic drug monitoring of three antiepileptic drugs - Back on twenty years of experience / S. Serragui, F. Zalagh, D.S. Tanani D.S., et al. // Pan Afr. Med. J. - 2016 Sep 19;25:10. doi: 10.11604/pamj.2016.25.10.9664. eCollection 2016.

231. Shih, J.J. Epilepsy treatment in adults and adolescents: Expert opinion, 2016 / J.J. Shih, J.B. Whitlock, N. Chimato, E. Vargas, S.C. Karceski, R.D. Frank // Epilepsy Behav. - 2017. - Feb 22. pii: S1525-5050(16)30422-X. doi: 10.1016/j.yebeh.2016.11.018. [Epub ahead of print].

232. Shnayder, N. Epidemiological studies on epilepsy in Siberia / N. Shnayder, D. Dmitrenko, A. Sadykova // Medical and Health Science Journal. - 2011. - No. 6. - PP. 35-42.

233. Shnayder, N. The frequency of polymorphic alleles of CYP2C9 gene in Russian and Tuvan children with epilepsy / N. Shnayder, D. Dmitrenko, L. Sharavii, et al. // Eur. J. Pediatr. Neurol. - 2014. - № 18. - P.822.

234. Shnayder, N.A., Pilyugina M.S., Dmitrenko D.V., Bochanova E.N., Shapovalova E.A., Erikalova S.A., Shmatova E.N., Khamraeva E.H. Pharmacogenetics of valproic acid as unmodified risk factor of adverse drug reactions / N.A. Shnayder, M.S. Pilyugina, D.V. Dmitrenko, E.N. Bochanova, et al. // Medical and health science journal. - 2011. - Vol. 7.- P.20-28.

235. Shnaider, N.A. Importance of the Pharmacokinetics of Valproic Acid in an Individualized Approach to the Treatment of Epileptic Women of Fertile Age / N.A. Shnaider, D.A. Sychev, M.S.Pilyugina M.S., et al. // Neuroscience and Behavioral Physiology. - 2012. - Vol. 42. - Issue 9. - P. 963-968.

236. Stepanova, D. The benefits of antiepileptic drug (AED) blood level monitoring to complement clinical management of people with epilepsy / D. Stepanova, R.G. Beran // Epilepsy Behav. - 2015 Jan; 42:7-9.

237. Svendsen, T. Therapeutic Drug Monitoring of Lacosamide in Norway: Focus on Pharmacokinetic Variability, Efficacy and Tolerability / T. Svendsen, E. Brodtkorb, A. Baftiu, et al. // Neurochem Res. - 2017 Jul;42(7):2077-2083.

238. Svendsen, T. Pharmacokinetic variability, efficacy and tolerability of eslicarbazepine acetate-A national approach to the evaluation of therapeutic drug monitoring data and clinical outcome / T. Svendsen, E. Brodtkorb, A. Reimers, et al. // Epilepsy Res. - 2017 Jan;129:125-131.

239. Takahashi, H. Pharmacogenetics of warfarin elimination and its clinical implications / H. Takahashi, H. Echizen // Clin. Pharmacokinet. — 2001. - № 40. — P. 587-603.

240. Takata, A. Nominal association between a polymorphism in DGKH and bipolar disorder detected in a metaanalysis of East Asian case-control samples / A. Takata, H. Kawasaki, Y. Iwayama, et al. // Psychiatry. Clin. Neurosci. - 2011. - №2 65. - P. 280-285.

241. Tan, L. The influence of cytochrome oxidase CYP2A6, CYP2B6, and CYP2C9 polymorphisms on the plasma concentrations of valproic acid in epileptic patients / L. Tan, J.T. Yu, Y.P. Sun [et al.] // Clin. Neurol. Neurosurg. - 2010. -Vol. 112. - № 4. - P. 320-323.

242. Tomson, T. Therapeutic monitoring of antiepileptic drugs for epilepsy / T. Tomson, M.L. Dahl, E. Kimland // Cochrane Database Syst Rev. - 2007. - Iss. 2. Art.№ CD002216.

243. Turner, S. Use of 'off-label' and unlicensed drugs in paediatric intensive care unit / S. Turner, A. Gill, T. Nunn, B. Hewitt, I. Choonara // Lancet. - 1996;347:549-550.

244. van der Hooft, C.S. Adverse drug reaction-related hospitalisations: a population-based cohort study / C.S. van der Hooft, J.P. Dieleman, C. Siemes, et al. // Pharmacoepidemiol Drug Saf. - 2008. - Apr;17(4):365-371.

245. Verrotti, A. Hormonal and reproductive disturbances in epileptic male patients: emerging issues / A. Verrotti, G. Loiacono, M. Laus, et al. // Reprod. Toxicol. - 2011;31:519-27.

246. Wadzinski, J. Valproate-associated hyperammonemic encephalopathy / J. Wadzinski, R. Franks, D. Roane, et al. // J. Am. Board Fam. Med. - 2007 Sep-Oct. - Vol. 20. - № 5. - P. 499-502.

247. Wang, Q. Effects of UGT1A4 genetic polymorphisms on serum lamotrigine concentrations in Chinese children with epilepsy / Q. Wang, M. Liang, Y. Dong, et al. // Drug Metab. Pharmacokinet. - 2015 Jan 2. pii: S1347-4367(14)00028-7.

248. Wang, Q. Association between the HLA-B alleles and carbamazepine-induced SJS/TEN: A meta-analysis / Q. Wang, S. Sun, M. Xie, et al. // Epilepsy

Res. - 2017 Jun 3;135:19-28. doi: 10.1016/j.eplepsyres.2017.05.015. [Epub ahead of print

249. Witt, J.A. Which drug-induced side effects would be tolerated in the prospect of seizure control? / J.A. Witt, C.E. Elger, C. Helmstaedter // Epilepsy Behav. -2013. Oct; 29(1): 141-143.

250. Yamamoto, Y. Individualized phenytoin therapy for Japanese pediatric patients with epilepsy based on CYP2C9 and CYP2C19 genotypes / Y. Yamamoto, Y. Takahashi, K. Imai, et al. // Ther Drug Monit. - 2015. Apr;37(2):229-235.

251. Yamamoto, Y. Therapeutic Drug Monitoring for Perampanel in Japanese Epilepsy Patients: Influence of Concomitant Antiepileptic Drugs / Y. Yamamoto, N. Usui, T. Nishida, et al. // Ther Drug Monit. - 2017 Aug;39(4):446-449.

252. Yu, P.M. A 6-month prospective study on efficacy safety and QOL profiles of extended-release formulation of valproate in patients with epilepsy / P.M. Yu, G.X. Zhu, X.Y. Wu, et al. // Seizure. - 2011;20:23-26.

253. Yun, W. Effects of EPHX1, SCN1A and CYP3A4 genetic polymorphisms on plasma carbamazepine concentrations and pharmacoresistance in Chinese patients with epilepsy / W. Yun, F. Zhang, C. Hu, et al. // Epilepsy Res. - 2013 Dec;107(3):231-237.

254. Zaccara, G. Idiosyncratic adverse reactions to antiepileptic drugs / G. Zaccara, D. Franciotta, E. Perucca // Epilepsia. - 2007. - Vol. 48, № 7. - P. 12231244.

255. Zaccara, G. Interactions between antiepileptic drugs, and between antiepileptic drugs and other drugs / G. Zaccara, E. Perucca // Epileptic Disord. -2014 Dec;16(4):409-31. doi: 10.1684/epd.2014.0714.

ПРИЛОЖЕНИЯ Приложение 1

Анонимная анкета для врачей

1. Специальность_

2. Стаж работы врачом_

3. В каком году проходили последний цикл усовершенствования по своей специальности_

3. Обсуждались ли на цикле вопросы фармаконадзора

• да

• нет

5. Вы посещаете конференции, конгрессы различного уровня:

• Регулярно

• Иногда

6. Основная тема конференций

• вопросы безопасности ЛТ

• эффективности терапии по результатам клинических исследований

• преимуществам одних препаратов и недостаткам других

• схемам и стандартам терапии

7. Ваш интерес к проблеме безопасности фармакотерапии:

• Повышенный

• Высокий

• Умеренный

• Низкий

8. Дайте определение термину «фармаконадзор»:

• деятельность по контролю и надзору за качеством, эффективностью и безопасностью лекарств.

• орган исполнительной власти, контролирующий производство и оборот ЛП.

• не знаю/затрудняюсь ответить

9. Термин «неблагоприятная побочная реакция»

• любая непреднамеренная и вредная для организма человека реакция, которая возникает при использовании препарата в обычных дозах с целью профилактики, лечения и диагностики или для изменения физиологической функции

• это реакции, не требующие отмены препарата;

• это реакции требующие применения других ЛП,

• это аллергическая реакция,

• не знаю/затрудняюсь ответить

10. Как Вы относитесь к тому, что в аптеках можно купить практически все лекарства без рецепта врача? (выберите А или Б, затем отметьте один или несколько уточняющих ответов)

А) положительно:

• удобство и экономия времени

• свобода выбора

• доступность любых лекарств вплоть до сильнодействующих

• избегаем сложности с походом в поликлинику и очередями к врачам Б) отрицательно

• самолечение опасно и может вызвать побочные эффекты

• лекарства могут попасть в руки детей или преступников, что очень опасно

• в аптеках часто рекомендуют более дорогие лекарства.

11. Распределите характеристики (от 1 - самое главное до 4 - менее значимое) при выборе лекарственного препарата:

• эффективность

• безопасность

• качество

• стоимость

12. Отмечаете ли случаи развития НР (нежелательных реакций) в клинической практике:

• Часто

• Редко

• Крайне редко

• Не встречается

13. Ваши действия при выявлении НР:

• заполнение специальной формы извещение о НР.

• делаю запись в амбулаторной карте/истории болезни,

• отменяю препарат

• выясняю связь приема ЛП и развившейся НР

• сообщаю представителю фармкомпании

• никуда не сообщаю

• делюсь подобной информацией в основном с коллегами по работе

• сообщаю администрации лечебных учреждений

• сообщаю специалистам больничных аптек.

14. Причины не сообщения о НР установленным образом:

• нехватка времени

• незнание куда и как отправить форму отчета о НР

• считаю это нецелесообразным

• не задумывались об этом ранее

• побочный эффект одного препарата можно легко снять другим лекарством, поэтому нет необходимости об этом сообщать.

• НИР указано в инструкции, поэтому сообщать не надо

• Боязнь административных последствий

• Информация является конфиденциальной

15. Читаете ли Вы медицинские инструкции, вложенные в упаковку к препаратам или приведенные в лекарственных справочниках:

• часто

• редко

• никогда не читаю

16. В каком случае Вы обращаетесь к инструкции:

• уточнение дозировок

• уточнение лекарственных взаимодействий

• уточнение побочных эффектов

17. Знаете ли Вы о работе Красноярского Краевого центра мониторирования безопасности ЛИ:

•Да

•Нет

Приложение 2

Сравнение частоты назначения вальпроатов и других противоэпилептических препаратов в зависимости от формы эпилепсии (МКБ 040.0 - 040.5)

ПЭП 040.0 (п = 1438) 040.1 (п = 112) 040.2 (п = 230)

Абс. % X2 р Абс. % X2 р Абс. % X2 р

Вальпроаты 844 58,69 80 71,43 167 72,61

Карбамазепин 371 25,80 131,20 0,00001 19 16,96 27,03 0,00001 22 9,57 82,99 0,00001

Топирамат 255 17,73 233,52 0,00001 17 15,18 29,70 0,00001 51 22,17 43,14 0,00001

Бензобарбитал 129 8,97 406,62 0,00001 9 8,04 42,73 0,00001 12 5,22 102,66 0,00001

Ламотриджин 88 6,12 482,15 0,00001 13 11,61 35,70 0,00001 23 10,00 81,22 0,00001

Фенобарбитал 4 0,28 677,05 0,00001 0 0,00 2 0,87 126,52 0,00001

ПЭП 040.3 (п = 293) 040.4 (п = 88) 040.5 (п = 82)

Абс. % X2 р Абс. % X2 р Абс. % X2 р

Вальпроаты 158 53,92 52 59,09 48 58,54

Карбамазепин 107 36,52 6,78 0,00920 21 23,86 9,45 0,00210 25 30,49 5,06 0,02450

Топирамат 33 11,26 63,34 0,00001 18 20,45 12,05 0,00050 8 9,76 22,03 0,00001

Бензобарбитал 33 11,26 63,34 0,00001 14 15,91 16,31 0,00010 8 9,76 22,03 0,00001

Ламотриджин 4 1,37 119,77 0,00001 6 6,82 28,54 0,00001 2 2,44 34,00 0,00001

Фенобарбитал 2 0,68 124,94 0,00001 1 1,14 39,69 0,00001 0 0,00