Исследование противоэпилептической активности и особенностей фармакокинетики нового амидного производного вальпроевой кислоты и 1,3,4-тиадиазола тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Малыгин Александр Сергеевич

• Малыгин Александр Сергеевич
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Малыгин Александр Сергеевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. ПЕРСПЕКТИВЫ ПОИСКА ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ СРЕДИ ПРОИЗВОДНЫХ ВАЛЬПРОЕВОЙ КИСЛОТЫ И 1,3,4-ТИАДИАЗОЛА

1.1 Эпидемиология эпилепсии

1.2 Современные противоэпилептические средства

1.3 Противоэпилептические свойства вальпроевой кислоты и ее производных

1.4 Молекулярные мишени противоэпилептических средств

1.5 Фармакокинетические параметры противоэпилептических средств

1.6 Фармакорезистентность и нежелательные побочные реакции противоэпилептических средств

1.7 Возможности поиска противоэпилептических средств среди производных 1,3,4-

тиадиазола

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Материалы исследования

2.1.1 Экспериментальные животные

2.1.2 Исследованные лекарственные средства

2.1.3 Приборы и оборудование

2.1.4 Лекарственные средства, реактивы и расходные материалы

2.1.5 Программное обеспечение

2.2 Дизайн экспериментального исследования

2.3 Методы исследования

2.3.1 Оценка острой токсичности вальпразоламида

2.3.2 Оценка нейротоксичности вальпразоламида

2.3.3 Оценка влияния вальпразоламида на ориентировочно-исследовательскую активность мышей

2.3.4 Оценка противоэпилептической активности вальпразоламида

2.3.5 Определение терапевтического и протективного индексов

2.3.6 Биохимические (хромато-масс-спектрометрические) исследования

2.3.7 Фармакокинетические исследования

2.4 Статистические методы исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ НАБЛЮДЕНИЙ

3.1 Оценка острой токсичности и нейротоксичности вальпразоламида (Ы-(5-этил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-пропилпентанамида)

3.2 Оценка влияния вальпразоламида (№(5-этил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-пропилпентанамида) на ориентировочно-исследовательское поведение животных

3.3 Экспериментальная оценка противоэпилептической активности вальпразоламида (№(5-этил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-пропилпентанамида)

3.3.1 Оценка противоэпилептической активности вальпразоламида при судорогах, индуцированных максимальным электрошоком

3.3.2 Оценка противоэпилептической активности вальпразоламида при судорогах, индуцированных пентилентетразолом при подкожном введении

3.3.3 Оценка противоэпилептической активности вальпразоламида в тестах химического антагонизма (с изониазидом, тиосемикарбазидом, пилокарпином и камфорой)

3.4 Исследование влияния вальпразоламида(^(5-этил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-пропилпентанамида) на содержание нейроактивных аминокислот в головном мозге крыс

3.5 Фармакокинетические исследования вальпразоламида (№(5-этил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-пропилпентанамида)

3.5.1 Исследование фармакокинетических параметров вальпразоламида при внутривенном и внутрижелудочном введении кроликам

3.5.2 Результаты хромато-масс-спектрометрического исследования содержания вальпразоламида в биологических жидкостях и гомогенатах внутренних органов крыс

3.5.3 Экспериментальное исследование метаболитов вальпроевой кислоты и вальпразоламида

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПЕРЕЧЕНЬ СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование противоэпилептической активности и особенностей фармакокинетики нового амидного производного вальпроевой кислоты и 1,3,4-тиадиазола»

Актуальность темы исследования

Эпилепсия является одним из наиболее распространенных и опасных неврологических заболеваний [58, 109, 136, 148, 239], требующих постоянной фармакотерапии для надежного контроля за развитием судорожных припадков. Потребность в противоэпилептических средствах (ПЭС) постоянно возрастает, так как эпилепсией в мире страдает более 75 млн человек [1, 239]. Распространенность эпилепсии в РФ составляет 3,2 %о [2] и среди неврологических заболеваний она находится на 3-м месте после инсультов и деменции [23].

Несмотря на наличие большого числа основных (вальпроаты, карбамазепин, фенитоин, топирамат, леветирацетам) и дополнительных (ретигабин, перампанел, лакосамид и др.) ПЭС лечение больных эпилепсией далеко не всегда оказывается эффективным и безопасным [99, 169, 283]. Существенной проблемой эпилептологии остается также наличие фармакорезистентных форм заболевания, частота которых составляет до 30% [131, 180, 189, 216, 269, 301], поэтому поиск новых препаратов этого ряда сохраняет свою актуальность. Наряду с разработкой оригинальных молекул перспективным является модификация химической структуры известных противоэпилептических средств, в том числе вальпроевой (пропилпентановой) кислоты (ВК).

Степень разработанности темы

Вальпроаты являются одними из наиболее широко применяемых антиконвульсантов, так как эффективны при эпилептических припадках различных форм (в том числе при парциальных, генерализованных, миоклонических, атонических, тонико-клонических) и других заболеваниях ЦНС, сопровождающихся судорожным синдромом [78, 114, 206, 281]. Они оказывают также противоопухолевое [289], противовирусное [290, 294], нейропротекторное действие [191, 237] и уменьшают выраженность нейропатической боли [232, 287]. Механизм действия вальпроатов сложен и до конца не изучен. Известно, что ВК повышает концентрацию ГАМК в тканях головного мозга, активируя

глутаматдекарбоксилазу (фермент, участвующий в синтезе ГАМК) и угнетая ГАМК-транферазу (фермент, разрушающий ГАМК) [92, 212]. Она может блокировать низкопороговые кальциевые каналы Т-типа аналогично действию этосуксимида, а также потенциал-зависимые натриевые каналы по механизму, схожему с фенитоином и карбамазепином [7]. Механизм противоопухолевого действия ВК связывают с ее способностью угнетать активность гистон-деацетилаз, активирующих пролиферацию клеток и тормозящих их дифференцировку [153].

Вальпроаты обычно хорошо переносятся пациентами, однако при их применении возможно развитие ряда серьезных неблагоприятных реакций, среди которых наиболее значимыми являются поражение печени (в том числе развитие жирового гепатоза) и тератогенность [186, 213, 280]. Препараты ВК могут оказывать негативное влияние на обменные процессы, ослабляя окисление жирных кислот в митохондриях и нарушая цикл мочевины, что может привести к развитию гипераммониемии с последующим формированием энцефалопатии [299]. При их применении в высоких дозах может снижаться скорость психомоторных реакций и мышления, развиваться повышенная сонливость, поведенческие нарушения, изменения настроения [14, 80, 261]. Существенным недостатком вальпроатов является нелинейный характер фармакокинетики, что требует проведения терапевтического лекарственного мониторинга при их использовании [4, 35, 83, 123], так как ВК в низкой концентрации не обеспечивает терапевтическую эффективность, а в высокой увеличивает риск токсических реакций. Развитие токсических реакций встречается даже при использовании вальпроатов в средних терапевтических дозах, особенно у пациентов с генетически замедленным метаболизмом [26, 105, 273]. В механизме токсического действия вальпроатов особое значение имеют метаболиты, прежде всего продукты ш-окисления жирных кислот.

В клинической практике ВК применяют в виде солей (натриевых, кальциевых и магниевых) и амидов (вальпромид). Перспективным направлением повышения эффективности и безопасности препаратов этого

ряда является видоизменение их химической структуры. В настоящее время получены различные амидные производные ВК (например, 5-вальпроиламидо-1,3,4-тиадиазолил-2-сульфонамид, глицинамид вальпроевой кислоты и его производные с различными алкильными заместителями, метоксивальпроиламид и др.), которые в экспериментальных условиях продемонстрировали более высокую фармакологическую активность и меньшую нейротоксичность [88, 95, 116, 133, 193]. Одним из таких соединений является №(5-этил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-пропилпентанамид - новое амидное производное ВК и 1,3,4-тиадиазола.

Цель исследования: экспериментальная оценка противоэпилептической активности и особенностей фармакокинетики вальпразоламида - нового амидного производного ВК и 1,3,4-тиадиазола.

Задачи:

1. Определить значение LD50 нового амидного производного ВК и 1,3,4-тиадиазола с лабораторным наименованием вальпразоламид при внутрибрюшинном введении мышам.

2. Оценить нейротоксичность вальпразоламида в тестах «вращающийся стержнь» и «перекладина» у мышей.

3. Исследовать влияние вальпразоламида на ориентировочно-исследовательскую активность мышей в тестах «открытое поле» и «темная/светлая камера».

4. Оценить противоэпилептическую активность вальпразоламида в тестах максимального электрошока, антагонизма с пентилентетразолом и на других экспериментальных моделях эпилепсии.

5. Определить влияние вальпразоламида на содержание нейроактивных аминокислот в головном мозге крыс.

6. Разработать и валидировать методику ВЭЖХ-масс-спектрометрического определения вальпразоламида и ВК в плазме крови.

7. Исследовать особенности фармакокинетики вальпразоламида в экспериментах на кроликах и крысах.

Научная новизна исследования

Впервые в экспериментах на животных на моделях максимального электрошока, антагонизма с пентилентеразолом, изониазидом, тиосемикарбазидом и камфорой было выявлено наличие противоэпилептической активности у вальпразоламида - нового амидного производного ВК и 1,3,4-тиадиазола. Показано, что высокая эффективность нового вальпроата сочетается с меньшей острой токсичностью и нейротоксичностью по сравнению с ВК. По параметрам острой токсичности при внутрибрюшинном введении новое амидное производное ВК и 1,3,4-тиадиазола можно отнести к группе малотоксичных веществ. Впервые была разработана и валидирована методика ВЭЖХ-масс-спектрометрического определения вальпразоламида в плазме крови и определены основные фармакокинетические параметры исследуемого вальпроата при внутрижелудочном и внутривенном введении у кроликов. Установлено, что N-(5-этил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-пропилпентанамид в организме не метаболизируется до ВК и не дает общих с ВК продуктов окисления. Отмечено, что основным направлением метаболизма вальпразоламида является конъюгация с глюкуроновой и фосфорной кислотами. Выявлено, что вальпразоламид хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер и вызывает выраженные изменения содержания нейроактивных аминокислот преимущественно во фронтальной коре большого мозга и гиппокампе у крыс. По результатам исследования получен 1 патент РФ на изобретение и созданы 2 базы данных.

Теоретическая и практическая значимость Результаты работы подтверждают целесообразность химической модификации ВК с целью получения на ее основе более эффективных и менее токсичных ПЭС. Оригинальное 1,3,4-тиадиазолиламидное производное ВК предложено для дальнейших расширенных доклинических исследований в качестве перспективного ПЭС.

Методология и методы исследования В работе был реализован комплексный подход к экспериментальной оценке безопасности и эффективности нового амидного производного ВК и 1,3,4-

тиадиазола как потенциального ПЭС. Эксперименты выполнены согласно методическим рекомендациям, изложенным в «Руководстве по проведению доклинических исследований лекарственных средств» [66]. Исследование противоэпилептической активности, острой токсичности, нейротоксичности и особенностей фармакокинетики нового амидного производного вальпроевой кислоты и 1,3,4-тиадиазола было проведено в экспериментальной лаборатории Научно-исследовательского центра ФГБОУ ВО Тверской ГМУ Минздрава России с использованием современных высокоинформативных методов, позволяющих с высокой степенью достоверности оценить эффекты исследуемого вещества. Дизайн исследования был одобрен локальным этическим комитетом.

Внедрение результатов научного исследования

Разработанная и валидированная методика ВЭЖХ-масс-спектрометрического определения ВК и ее метаболитов внедрена для проведения терапевтического лекарственного мониторинга в работу клинико-диагностической лаборатории ФГБОУ ВО Тверской ГМУ Минздрава России. Разработанные биоаналитические методики внедрены в научную работу АО «ВНЦ БАВ» (Московская область, Старая Купавна). Сведения о фармакологической активности нового вальпроата используются в учебной и научной работе кафедр фармакологии и клинической фармакологии, управления и экономики фармации с курсами фармакогнозии, фармацевтической технологии, фармацевтической и токсикологической химии, биохимии с курсом клинической лабораторной диагностики ФГБОУ ВО Тверского ГМУ Минздрава России.

Положения, выносимые на защиту

1. Новое амидное производное ВК и 1,3,4-тиадиазола вальпразоламид обладает меньшей токсичностью по сравнению с ВК.

2. Вальпразоламид оказывает противоэпилептическое действие при судорогах, индуцированных максимальным электрошоком и пентилентетразолом при подкожном введении.

3. Вальпразоламид увеличивает содержание ГАМК и снижает уровень возбуждающих нейроаминокислот - аспарагиновой и глутаминовой - во фронтальной коре большого мозга.

4. Вальпразоламид не метаболизируется до ВК и не образует общих с вальпроевой кислотой метаболитов.

5. Определены значения фармакокинетических параметров вальпразоламида при внутривенном и внутрижелудочном применении у кроликов.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность полученных результатов подтверждается значительным объемом проведенных экспериментальных исследований в соответствии с Руководством по проведению доклинических исследований лекарственных средств [66], использованием адекватных экспериментальных моделей эпилепсии [19, 97, 228, 245, 271], высокотехнологичного оборудования и общепринятых для медико-биологических исследований методов математической статистики. Основные положения диссертационной работы были доложены и обсуждены на на IV российском конгрессе лабораторной медицины (Москва, 2018), на всероссийской конференции «Эстафета вузовской науки - 2020» (Москва, 2020), на XVII международном междисциплинарном конгрессе «Нейронаука для медицины и психологии» (Судак, 2021), на расширенном заседании кафедры управления и экономики фармации ФГБОУ ВО Тверского ГМУ Минздрава России (г. Тверь, 2021).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 20 научных работ, из них 4 статьи - в рецензируемых научных изданиях, рекомендуемых ВАК при Министерстве науки и высшего образования Российской Федерации, 3 - в изданиях, входящих в международную базу данных Scopus, получен 1 патент РФ на изобретение и 2 свидетельства на базы данных.

Личный вклад автора

Состоит в непосредственном выполнении всех этапов диссертационного исследования по оценке острой токсичности, нейротоксичности,

противоэпилептической активности и особенностей фармакокинетики нового амидного производного вальпроевой кислоты и 1,3,4-тиадиазола, в разработке и валидации методик хромато-масс-спектрометрического исследования, в проведении биохимических исследований, углубленном анализе отечественной и зарубежной литературы по теме исследования, статистической обработке, интерпретации и систематизации полученных данных с последующим описанием результатов работы, написании и оформлении рукописи диссертации, а также основных публикаций.

Объем и структура работы

Диссертационная работа изложена на 196 страницах машинописного текста, результаты исследования сопровождаются 56 таблицами и 36 рисунками. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, заключения, выводов и списка литературы, включающего 305 источников, в том числе 248 зарубежных.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. ПЕРСПЕКТИВЫ ПОИСКА ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ СРЕДИ ПРОИЗВОДНЫХ ВАЛЬПРОЕВОЙ КИСЛОТЫ И 1,3,4-ТИАДИАЗОЛА

1.1 Эпидемиология эпилепсии

Разработка новых ПЭС является важной задачей эпилептологии. В первую очередь это обусловлено тем, что эпилепсия (от греч. epileptio - схватываю) представляет собой полиэтиологическое заболевание головного мозга, характеризующееся стойкой предрасположенностью к спонтанным эпилептическим приступам и требующее длительной и нередко пожизненной фармакотерапии. Международная противоэпилептическая лига ILAE (от англ. International League Against Epilepsy - международная противоэпилептическая лига) определяет эпилепсию как заболевание головного мозга, при котором отмечается не менее двух неспровоцированных эпилептических приступов с интервалом не менее 24 часов или одного неспровоцированного приступа с вероятностью повторения близкой к общему риску рецидива после двух спонтанных приступов в последующие 10 лет или при наличии диагноза эпилептического синдрома. В соответствии с консенсусом ILAE и IBE (от англ. International Bureau for Epilepsy - международное бюро по эпилепсии) эпилепсия включает в себя различные расстройства и состояния [2]. Наличие большого числа различных форм эпилепсии и эпилептических припадков осложняет возможности адекватной фармакотерапии.

В рамках резолюции WHA 68.20 «Глобальное бремя эпилепсии и необходимость координированных мер на уровне стран в целях воздействия на ее последствия в области здравоохранения, социальной сфере и области информирования общественности» (68-я ассамблея, 2015) Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) настоятельно призывает государства-члены принять следующие меры: поддерживать разработку и реализацию стратегий борьбы с эпилепсией, в том числе для улучшения доступа пациентов к безопасным,

эффективным, качественным ПЭС, содействовать повышению их доступности, а также включать их в национальные перечни основных лекарственных средств [147].

Эпилепсия встречается у пациентов всех возрастов и во всех странах мира [137]. По результатам глобального исследования, опубликованного в 2019 г. в Lancet Neurology [148], в 2016 г. число больных эпилепсией в мире составляло 45,9 млн. (95% ДИ: 39,9 - 54,6) человек, а стандартизованная по возрасту распространенность заболевания была 621,5 (95% ДИ: 540,1 - 737,0) человек на 100 000 населения. При этом идиопатическая эпилепсия отмечалась у 24,0 млн. (95% ДИ: 20,4-27,7) пациентов, а ее распространенность составляла 326,7 (95% ДИ: 278,4-378,1) случаев на 100 000 населения. По мнению Г.Н. Авакяна [1], с учетом ежегодной выявляемости около 2,5 млн новых случаев заболевания в настоящее время в мире эпилепсией страдает не менее 75 млн человек. Эти данные подтверждают и другие исследования [239]. В РФ распространенность эпилепсии составляет в среднем 3,2 случаев на 1000 населения [2] и среди неврологических заболеваний находится на 3-м месте после инсультов и деменции [23].

По данным I. Málaga et al. [192], у детей эпилепсия встречается с частотой 0,5-0,8%. Причем наибольшая распространенность заболевания отмечается в возрасте 5-9 лет (в среднем 374,8 случаев на 100000 [148]). В Российской Федерации около 800 тыс. детей и подростков страдают эпилепсией в активной форме; при этом дебют заболевания в возрасте до трех лет отмечается у 29% детей с эпилепсией; до 15 лет - около 50% всех больных эпилепсией; до 20 лет - у 75% пациентов [3]. Среди взрослых эпилепсия наиболее часто встречается в возрастной группе 50-59 лет [150] и старше 80 лет [148].

Являясь хроническим заболеванием, эпилепсия создает не только медицинские проблемы, связанные с эффективностью и безопасностью лечения, но и имеет серьезные социально-экономические последствия, так как нередко приводит к преждевременной инвалидизации пациентов, социальным и трудовым ограничениям, снижению качества жизни [23]. В обществе эпилепсия считается трудноконтролируемым, опасным заболеванием, которое часто ассоциируется с

наличием психических и поведенческих расстройств [2, 137]. Согласно результатам психологических исследований, в инициальном периоде заболевания показатели умственной деятельности больных эпилепсией незначительно отличаются от таковых у здоровых. Формирование клинической симптоматики эпилептизации головного мозга с постепенной дезорганизацией интеллектуально-мнестических функций начинается, как правило, спустя 2-3 года от появления первых симптомов [22]. Заболевание характеризуется высоким уровнем социальной стигматизации больных [47] и трудовых ограничений [187, 270]. Сохранение эпилептических приступов на фоне медикаментозной терапии, формирование эпилептического статуса, развитие побочных эффектов от приема ПЭС, зачастую, приводят к невозможности пациентов работать по специальности [45, 71].

Наибольшие потери связаны с преждевременной смертью людей, страдающих эпилепсией. К основным причинам смерти при эпилепсии относят события, индуцированные приступами: черепно-мозговая травма при падениях, дорожно-транспортные происшествия, ожоги, аспирационная пневмония [130]. Ежегодно в мире регистрируется более 125 000 смертей, связанных с эпилепсией [240]. Стандартизированная по возрасту смертность при идиопатической эпилепсии составляет 1,74 (95% ДИ: 1,64-1,87) случаев на 100 000 населения [148]. По данным того же исследования [148] медико-санитарные потери, связанные с эпилепсией, ежегодно составляют более 13 млн DALY (англ. Disability-adjusted life year - годы жизни, скорректированные по нетрудоспособности) или 0,56% от общего числа DALY в мире. Стандартизованные по возрасту показатели DALY при идиопатической эпилепсии у мужчин (201,2 на 100 000 населения) выше, чем у женщин (163,6 на 100 000 населения), что соответствует более высокому значению YLL (от англ. years of life lost - ожидаемое количество потерянных лет жизни) у мужского населения (96,1 на 100 000 у мужчин против 63,5 у женщин). Стандартизованные по возрасту показатели YLD (от. англ. years lost due to disability - ожидаемое количество потерянных лет трудоспособной жизни) являются сходными для мужчин и женщин и составляют более 100 на 100 000 населения.

Приведенные статистические данные свидетельствуют о высокой потребности в ПЭС во всем мире.

1.2 Современные противоэпилептические средства

За 70 лет с момента синтеза в 1912 г. первого ПЭС, фенобарбитала, в практическую эпилептологию было внедрено всего шесть ПЭС (фенобарбитал, примидон, фенитоин, этосуксимид, карбамазепин, вальпроат). За последние 25 лет появилось еще 15 ПЭС, что существенно расширило фармакотерапевтические возможности [12]. В настоящее время в лечении эпилепсии используют около 30 ПЭС в соответствии с их международным непатентованным наименованием (МНН) [24, 196], при этом целый ряд новых препаратов находится на различных этапах доклинических и клинических исследований [296]. Современные ПЭС имеют различную химическую структуру, что является свидетельством сложности патогенеза эпилепсии и эпилептических синдромов, а также множества молекулярных мишеней антиконвульсантов. Этот аспект существенно расширяет возможности поиска новых препаратов для лечения эпилепсии. Современные ПЭС принято разделять на поколения в зависимости от времени начала их использования (таблица 1.1).

Таблица 1.1 - Классификация противоэпилептических средств (ПЭС) по химической структуре и поколениям

Химическая структура ПЭС

I. Противоэпилептические средства первого поколения

Барбитураты Фенобарбитал

Гидантоины Фенитоин, фосфофенитоин

Имиды янтарной кислоты (сукцинимид) Этосуксимид

Иминостильбены Карбамазепин

Производные вальпроевой кислоты Вальпроат

Оксазолидиндионы Триметин

II. Противоэпилептические средства второго поколения

Пирролидоны Леветирацетам

Производные ГАМК Вигабатрин, габапентин

Иминостильбены Оксикарбамазепин

Фенилтриазины Ламотриджин

Алкилкарбаматы (дикарбамат) Фелбамат

Сульфаматзамещенные полисахариды Топирамат

Производные нипекотиновой кислоты Тиагабин

Бензоизоксазолы Зонисамид

Бензодиазепины Клобазам

III. Противоэпилептические средства третьего поколения

Иминостильбены Эсликарбамазепин

Пирролидоны Бриварацетам

Производные вальпроевой кислоты Вальпромид

Циклические аналоги ГАМК Прегабалин

Алкилкарбаматы (монокарбоматы) Карисбамат, ценобамат

Производные 1,2,4-триаминобензена Ретигабин

Триазолы Руфинамид

Бипиридины Перампанел

Серинамиды Лакосамид

Эпилептические припадки в зависимости от локализации очага возбуждения и причины патологического возбуждения нейронов могут иметь множество форм: проявляться в виде двигательных, психических и вегетативных (висцеральных) феноменов. Эффективность ПЭС зависит от формы эпилепсии и эпилептических синдромов. Так, карбамазепин, окскарбазепин, вигабатрин показаны больным эпилепсией с фокальными припадками. Леветирацетам, ламотриджин, руфинамид, топирамат и зонисамид используют при большинстве типов судорог [196]. В настоящее время накоплены сведения о сравнительной фармакокинетике,

эффективности, профиле побочных эффектов и лекарственных взаимодействиях ПЭС, однако остается проблема низкого уровня убедительности и достоверности доказательств, определяющих выбор лечения при большинстве форм эпилепсий, особенно в педиатрической практике [205]. В таблице 1.2 на основании данных мета-анализа с указанием уровня доказательности [283] приведены рекомендации 1ЬЛБ первоначального выбора противоэпилептических средств для монотерапии.

Таблица 1.2 - Уровни доказательности эффективности противоэпилептических средств при различных формах эпилепсии и эпилептических синдромов

Формы эпилепсии или эпилептического синдрома Уровень доказательности эффективности

Фокальная эпилепсия у взрослых А: ЗНС, КБЗ, ЛЕВ, ФТ В: ВК С: ВГБ, ГБП, ЛТД, ОКС, ТПМ, ФБ Б: КЗП, ПРМ

Фокальная эпилепсия у пожилых А: ГБП, ЛТД В: нет С: КБЗ Б: ВК, ТПМ

Первично-генерализованные тонико- клонические приступы у взрослых А: нет В: нет С: ВК, КБЗ, ЛТД, ОКС, ТПМ, ФТ, ФБ D: ВГБ, ГБП, ЛЕВ

Первично-генерализованные тонико-клонические приступы у детей А: нет В: нет С: ВК, КБЗ, ТПМ, ФБ, ФТ D: ОКС

Абсансы у детей А: ВК, ЭСМ В: нет С: ЛТД D: нет

Эпилепсия с центротемпоральными спайками А: нет В: нет С: ВК, КБЗ* D: ГБП, ЛЕВ, ОКС, СТМ

Ювенильная миоклоническая эпилепсия А: нет В: нет С: нет D: ВК, ТПМ

Примечания: здесь и в таблице 1.6: ВК - вальпроевая кислота; КБЗ - карбамазепин; ВГБ - вигабатрин; ГБП - габапентин; ЗНС - зонисамид; КЗП - клоназепам; КЛБ -клобазам; ЛЕВ - леветирацетам; ЛКМ - лакосамид; ЛТД - ламотриджин; ОКС -окскарбазепин; ПГБ - прегабалин; ПЦТ - пирацетам; РУФ - руфинамид; ТГБ -тиагабин; ТПМ - топирамат; ФБ - фенобарбитал; ФТ - фенитоин; ЭСЛ -эсликарбазепин; ЭСМ - этосуксимид, ПРМ - примидон, СТМ - сультиам; * -возможна аггравация с утяжелением течения заболевания.

Актуальность поиска новых антиконвульсантов обусловлена наличием у всех современных ПЭС множества побочных действий [42], недостатков фармакокинетических свойств (большинство ПЭС обладают узким терапевтическим диапазоном, многие имеют нелинейную фармакокинетику [300], высокую степень связывания с белками крови [41]). Кроме того, в настоящее время большинство эффективных препаратов производятся за рубежом и имеют высокую стоимость [20].

Применение ПЭС новых поколений позволило осуществлять лечение в соответствии с индивидуальными особенностями каждого пациента. Вместе с тем новые ПЭС не оказались более эффективными при трудноизлечимых формах эпилепсии по сравнению со старыми препаратами [118], в связи с чем проблема фармакорезистентности по-прежнему остается актуальной, а парадигма поиска новых антиконвульсантов становится нацеленной на основные причины и

механизмы эпилепсии, а не на ее симптомы. Предполагается, что тестирование потенциальных противосудорожных препаратов потребует новых дизайнов испытаний и конечных точек [205].

Механизм действия антиконвульсантов продолжает интенсивно изучаться. Учитывая тот факт, что нервные клетки-пейсмеккеры, инициирующие эпилептический припадок, отличаются от остальных нейронов нестабильностью мембранного потенциала покоя, основной целью фармакотерапии при эпилепсии является усиление тормозных влияний на нейроны эпилептогенного очага или ослабление возбуждающих.

Одно из наиболее старых ПЭС - производное барбитуровой кислоты фенобарбитал (5-этил-5-фенилкарбитуровая кислота). Его начали использовать для лечения эпилепсии в 1912 г. В настоящее время ВОЗ рекомендует фенобарбитал для лечения тонико-клонических припадков в развивающихся странах [209]. Противоэпилептические эффекты фенобарбитала основаны на активации ГАМКа-рецепторов в ЦНС, что приводит к увеличению содержания хлорид-ионов и уменьшению возбудимости нейронов.

Производные гидантоина (фенитоин и фосфенитоин) показаны при фокальных и генерализованных тонико-клонических припадках, как правило при тяжелом течении заболевания и нередко в стационарных условиях [197, 298]. Их действие основано на модуляции потенциал-зависимых натриевых каналов [238].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Малыгин Александр Сергеевич, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Авакян, Г. Н. Вопросы современной эпилептологии / Г. Н. Авакян // Эпилепсия и пароксизмальные состояния. - 2015. - Т. 7, № 4. - С. 16-21.

2. Авакян, Г. Н. Классификация эпилепсии Международной Противоэпилептической Лиги: пересмотр и обновление 2017 года / Г. Н. Авакян, Д. В. Блинов, А. В. Лебедева [и др.] // Эпилепсия и пароксизмальные состояния. -2017. - Т. 9, № 1. - С. 6-25.

3. Авакян, Г.Н. Современная эпилептология. Проблемы и решения / Г.Н. Авакян // Эпилепсия и пароксизмальные состояния. - 2014. - Т. 6, № 4. - С. 46-49.

4. Айвазян, С. О. Терапевтический лекарственный мониторинг антиконвульсантов у детей / С. О. Айвазян // Эпилепсия и пароксизмальные состояния. - 2010. - Т. 2, № 3. - С. 2-7.

5. Активность новых соединений на основе азолоазина на моделях оценки антигликирующего действия и ингибирования ДПП-4 / Е. В. Соколова, Е. А. Хохлачева, Д. Д. Шамшина [и др.] // Вестник ВолГМУ. - 2019. - Т. 1, № 69. - С. 79-82.

6. Альтернативные и дополнительные методы фармакотерапии эпилепсии / В. М. Студеникин, С. Ш. Турсунхужаева, Н. Г. Звонкова [и др.] // Эффективная фармакотерапия. - 2012. - Т. 13. - С. 10-15.

7. Бадалян, О. Л. Сравнительная оценка эффективности и безопасности производных вальпроевой кислоты: опыт применения / О. Л. Бадалян, С. Г. Бурд, А. А. Савенков [и др.] // Эпилепсия и пароксизмальные состояния - 2014. - №2. -С. 39-44.

8. Береговых, В. В. Валидация аналитических методик для производителей лекарств : типовое руководство предприятия по производству лекарственных средств / под ред. В. В. Береговых. - Москва : Литтерра, 2008. - 70 с. - ISBN: 9785982161208

9. Березовская, И. В. Классификация химических веществ по параметрам острой токсичности при парентеральных способах введения / И. В. Березовская // Химико-фармацевтический журнал. - 2003. - т. 37, № 3. - С.32-34.

10. Березовская, И. В. Прогноз безопасности лекарственных средств в доклинических токсикологических исследованиях / И. В. Березовская // Токсикологический вестник. - 2010. - № 5. - С. 17-22.

11. Биологические маркеры эффективности и безопасности противоэпилептических препаратов: фармакогенетика и фармакокинетика / Р. Ф. Насырова, Н. А. Сивакова, Л. В. Липатова [и др.] // Сибирское медицинское обозрение. - 2017. - № 1. - С. 17-25.

12. Власов, П. Н. Перспективы применения новых противоэпилептических препаратов / П. Н. Власов // Эпилепсия и пароксизмальные состояния. - 2015. - Т. 7, № 4. - С. 40-49.

13. Власов, П. Н. Новые возможности фармакотерапии пациента с рефрактерной эпилепсией / П. Н. Власов // Эпилепсия и пароксизмальные состояния. - 2016. - Т. 8, №4. - С. 49-57.

14. Власов, П. Н. Побочные эффекты вальпроатов / П. Н. Власов, Н. В. Орехова, М. В. Антонюк, Н. В. Филатова // Клиническая эпилептология. - 2009. -№ 1. - С. 2-6.

15. Власов, П. Н. Применение вальпроата и карбамазепина в терапии эпилепсии (в помощь практическому врачу) / П. Н. Власов // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2018. - Т. 10, № 4. - С. 129-138.

16. Влияние вальпразоламида на ориентировочно-исследовательское поведение мышей / А. С. Малыгин, И. А. Ломоносова, О. А. Богомолова, М. А. Демидова // Медицина. - 2018. - № 4 - С. 109-119.

17. Влияние вальпразоламида на содержание нейроактивных аминокислот в головном мозге крыс / А. С. Малыгин, Н. С. Попов, М. А. Демидова [и др.] // Медицина. - 2019. - №1 - С. 99-108.

18. Возможности применения ноотропных препаратов в комплексном лечении эпилепсии / О. Л. Бадалян, А. А. Савенков, Г. Н. Авакян, Е. В. Юцкова // Эпилепсия и пароксизмальные состояния. - 2013. - Т. 5, № 2. - С. 24-30.

19. Воронина, Т. А. Методические рекомендации по доклиническому изучению противосудорожной активности лекарственных средств / Т. А. Воронина, Л. Н. Неробкова // Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств; под ред. А. Н. Миронова [и др.]. - Москва : Гриф и К, 2012. - Ч. 1. - С. 235-250.

20. Гайдуков, И. О. Поиск веществ с противосудорожной активностью среди производных оксимов 3- и 4-бензоилпиридина : автореферат дисс. ... канд. биол. наук : 14.03.06 / И. О. Гайдуков. - Москва, 2018. - 23 с.

21. Генетические особенности метаболизма вальпроатов как фактор риска развития нежелательных лекарственных явлений [Электронный ресурс] / Д. В. Дмитренко, Н. А. Шнайдер, Ю. Б. Говорина [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2015. - №. 5. - URL: http://science-education.ru/ru/article/view?id=22340 (дата обращения: 02.06.2021).

22. Громов, С. А. Непсихотические психические расстройства и изменения личности на начальных стадиях эпилепсии (клинико-психологическое исследование) / С. А. Громов, О. Н. Якунина // Эпилепсия и пароксизмальные состояния. - 2015. - Т. 7, № 2. - С. 18-24.

23. Гуляев, С. А. Современные аспекты эпидемиологии эпилепсии / С. А. Гуляев, И. В. Архипенко, А. А. Овчинникова // Русский журнал детской неврологии. - 2011. - № 1. - С. 11-18.

24. Демидова, О. А. Новые антиконвульсанты: проблемы взаимозаменяемости и применения воспроизведенных лекарственных препаратов в клинической практике / О. А. Демидова, Т. В. Александрова // Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. - 2019. - Т. 9, № 2. - С. 101-107.

25. Джагацпанян, И. А. Экспериментальная характеристика нейротропного спектра некоторых антиэпилептических препаратов / И. А.

Джагацпанян, Р. Г. Пароникян, И. М. Назарян // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2003. - Т. 66, № 6. - С. 20-23.

26. Дмитренко, Д. В. Генетические особенности метаболизма вальпроатов как фактор риска развития нежелательных лекарственных явлений / Д. В. Дмитренко, Н. А. Шнайдер, Ю. Б. Говорина [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2015, № 5. - С. 1-9.

27. Заключение Совета экспертов по применению вальпроатов у пациенток с эпилепсией / Г. Н. Авакян, П. Н. Власов, И. А. Жидкова [и др.] // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. Эпилепсия. - 2015. - № 1. - С. 6364.

28. Зенков, Л. Р. Лечение фармакорезистентных эпилепсий / Л. Р. Зенков // Реферативный медицинский журнал. - 2001. - № 7. - С. 301-305.

29. Использование регистра пациентов с эпилепсией и эпилептическими синдромами для анализа побочных эффектов противоэпилептических препаратов / Н. А. Шнайдер, Е. Н. Бочанова, С. К. Зырянов [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2016. - № 2. - С. 1-6.

30. Использование хромато-масс-спектрометрии для исследования особенностей фармакокинетики вальпразоламида у кроликов / А. С. Малыгин, Н. С. Попов, М. А. Демидова, М. А. Горшкова // Вестник Тверского государственного университета. Серия: Биология и экология. - 2018. - № 4. - С. 191-202.

31. Исследование эндотелио и кардиопротективных эффектов ламотриджина и вальпроатов при экспериментальной эндотелиальной дисфункции [Электронный ресурс] /Е. В. Лучкина, И. Н. Ершов, М. В. Покровский [и др.] // Российский медико-биологический вестник им. академика И.П. Павлова. - №. 2. -URL: https://cyberleninka.ru/article/n/issledovanie-endotelio-i-kardioprotektivnyh-effektov-lamotridzhina-i-valproatov-pri-eksperimentalnoy-endotelialnoy-disfunktsii (дата обращения: 28.02.2021).

32. Каинатные рецепторы - ключ к пониманию синаптической пластичности, обучения и памяти (обзор) [Электронный ресурс] / А. В. Попов, Л. А. Кушнирёва, М. С. Доронин, J. M. Henley // Современные технологии в медицине.

- 2017. - №. 4. - URL: https://cyberleninka.ru/article/n/kainatnye-retseptory-klyuch-k-ponimaniyu-sinapticheskoy-plastichnosti-obucheniya-i-pamyati-obzor (дата

обращения: 24.02.2021).

33. Карлов, В.А. Современные представления об эпилептическом статусе и возможности терапии с использованием инъекционной формы вальпроата (Конвулекс) / В. А. Карлов, О. В. Андреева // Журнал неврологии и психиатрии. -2010. - Т. 11. - С. 7 - 11.

34. Ковалева, И. Ю. Побочные эффекты антиэпилептической терапии / И. Ю. Ковалева // Эпилепсия и пароксизмальные состояния. - 2017. - Т. 9, № 1. - С. 51-61.

35. Леонова, М. В. Терапевтический лекарственный мониторинг антиконвульсантов у детей в реальной практике / М. В. Леонова, М. А. Ивжиц, И. Ф. Тищенкова [и др.] // Эпилепсия и пароксизмальные состояния. - 2017. - Т. 9, № 1 - С. 26-34.

36. Малыгин, А. С. Исследование противоэпилептической активности нового амидного производного вальпроевой кислоты и 1,3,4-тиадиазола / А. С. Малыгин // Эпилепсия и пароксизмальные состояния. - 2019. - № 4 - С. 357-363.

37. Малыгин, А. С. Оценка острой токсичности и нейротоксичности нового амидного производного вальпроевой кислоты и 1,3,4-тиадиазола / А. С. Малыгин // Медицина. - 2019. - № 3 - С. 37-46.

38. Малыгин, А. С. Экспериментальное исследование особенностей метаболизма вальпразоламида / А. С. Малыгин, Н. С. Попов, М. А. Демидова // Верхневолжский медицинский журнал. - 2018. - т. 17, вып. 4. - С. 3-8.

39. Мониторинг безопасности лекарственных препаратов в вопросах и ответах: брошюра для специалистов здравоохранения [Электронный ресурс] / М.А. Мурашко, В.В. Косенко, С.В. Глаголев, В.Г. Шипков // Москва : Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения, 2014. - URL: http://www.roszdravnadzor. ru /i/upload/ images/2014/12/2/1417522012.38688-1-10261.pdf (дата обращения: 01.02.2021).

40. Мухин, К. Ю. Безопасность и переносимость антиэпилептических препаратов у женщин с эпилепсией (обзор литературы и собственные данные) / К. Ю. Мухин, О. А. Пылаева, А. С. Петрухин // Русский журнал детской неврологии.

- 2018. - Т. 13, № 4. - С. 7-22.

41. Мухин, К. Ю. Вальпроат натрия (Депакин) в достижении ремиссии у больных идиопатической генерализованной эпилепсией (долгосрочный катамнез) / К. Ю. Мухин, А. С. Петрухин, М. Б. Миронов // Неврологический журнал. - 2004.

- № 4. - С. 34-39.

42. Новые антиконвульсанты: проблемы взаимозаменяемости и применения воспроизведенных лекарственных препаратов в клинической практике / В. В. Архипов, Е. А. Сокова, Г. И. Городецкая [и др.] // Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. - 2019. - Т. 9, № 2. - С. 101107.

43. Новые биомолекулярные мишени для создания протовоэпилептических препаратов / Т. А. Воронина, Г. Г. Авакян, Л. Н. Неробкова [и др.] // Эпилепсия и пароксизмальные состояния. - 2015. - Т. 7, № 4. - С. 59 - 65.

44. Определение вальпроевой кислоты и ее метаболитов в плазме крови методом ВЭЖХ-масс-спектрометрии (ВЭЖХ-МС/МС) / А. С. Малыгин, Н. С. Попов, М. А. Демидова, М. Н. Кудряшова // Эпилепсия и пароксизмальные состояния. - 2018. - №2 - С. 35-42.

45. Основные психотерапевтические задачи в процессе дестигматизации пациентов с эпилепсией / И. В. Григорьева, Т. В. Докукина, М. М. Махров, Ф. П. Хлебоказов // Эпилепсия и пароксизмальные состояния. - 2013. - Т. 5, № 4. - С. 10-12.

46. Оценка биодоступности этилтиадиазолиламида ацетиламиногексановой кислоты при внутрижелудочном введении кроликам / Н. С. Попов, А. С. Малыгин, М. А. Демидова, С. Б. Марасанов // Фармакокинетика и фармакодинамика. - 2018. - № 1 - С. 56-63.

47. Парфенова, Е. В. Стигматизация пациентов с эпилепсией / Е. В. Парфенова, Ф. К. Ридер, А. Г. Герсамия // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2017. - Т 9, № 1S. - С. 78-83.

48. Патогенез фармакорезистентной эпилепсии / С. М. Малышев, Т. М. Алексеева, В. А. Хачатрян, М. М. Галагудза // Эпилепсия и пароксизмальные состояния. - 2018. - Т. 10, № 4. - С. 79-87.

49. Пизова, Н. В. Эпилепсия и когнитивные нарушения. Какой антиконвульсант выбрать? / Н. В. Пизова // Медицинский совет. - 2019. - № 9. - С. 32-38.

50. Побочные эффекты вальпроатов / П. Н. Власов, Н. В. Орехова, М. В. Антонюк, Н. В. Филатова // Клиническая эпилептология. - 2009. - № 1. - С. 3-7.

51. Поиск противоэпилептических препаратов на основе представлений о механизмах формирования эпилептической системы / T. A. Воронина, Л. Н. Неробкова, Г. Н Авакян [и др.] // Эпилепсия и пароксизмальные состояния. - 2013. - Т. 5, № 4 - С. 29-30.

52. Понамарева, Н. С. Влияние амтизола и умеренной гипоксии в режиме прекондиционирования на функцию митохондрий мозга в условиях нормоксии и ишемии головного мозга в эксперименте / Н. С. Понамарева // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2019. - Т. 82, № 12. - С. 3-8.

53. Попов, Н. С. Разработка ВЭЖХ-МС/МС-метода для идентификации и количественного определения нового производного тиадиазола [Электронный ресурс] / Н. С. Попов, А. С. Малыгин, М. А. Демидова // Современные проблемы науки и образования. - 2017. - № 5. - URL: www.science-education.ru/ru/article/view?id=26988 (дата обращения: 02.06.2021).

54. Потенцирование антигипоксантами эффекта гипоксического прекондиционирования [Электронный ресурс] / В. Е. Новиков, О. С. Левченкова, Е.И. Климкина, К. Н. Кулагин // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2019. - №1. - URL: https://cyberleninka.ru/article/n/potentsirovanie-antigipoksantami-effekta-gipoksicheskogo-prekonditsionirovaniya (дата обращения: 28.02.2021).

55. О совершенствовании деятельности врачей клинических фармакологов : Приказ Минздрава России от 22.10.2003 №494 // Справочная правовая система «Гарант». - URL: https://base.garant.ru/12133140/(дата обращения 02.06.2021).

56. Об утверждении правил надлежащей лабораторной практики : приказ Минздрава России от 01.04. 2016 г. №199н // Справочная правовая система «Гарант». - URL: https://base.garant.ru/71466108/ (дата обращения 02.06.2021).

57. Применение ВЭЖХ-МС/МС для разделения и идентификации метаболитов вальпроевой кислоты в плазме крови / М. А. Демидова, Н. С. Попов, А. С. Малыгин, М. А. Горшкова // Лабораторная служба. - 2018 - Т. 7, №3 (2) - С. 181-182.

58. Проблемы эпилептологии. Ключевые приоритеты, задачи, вызовы и способы их решения / Г. Н. Авакян, Е. Д. Белоусова, С. Г. Бурд [и др.] // Эпилепсия и пароксизмальные состояния. - 2019. - Т. 11, № 4. - С. 395-406.

59. Пылаева, O. A. Применение нового антиэпилептического препарата зонегран (зонисамид) в лечении эпилепсии (обзор литературы) / O. A. Пылаева, К. Ю. Мухин // Русский журнал детской неврологии. - 2012. - Т. 7, № 2. - С. 13-34.

60. Пылаева, О. А. Актуальные вопросы безопасности и переносимости антиэпилептической терапии: акцент на применение препаратов вальпроевой кислоты (обзор литературы) / О. А. Пылаева, К. Ю. Мухин // Русский журнал детской неврологии. - 2019. - Т. 14, № 3. - С. 37-58.

61. Пылаева, О. А. Побочные эффекты антиэпилептической терапии / О. А. Пылаева, К. Ю. Мухин, А. С. Петрухин // Москва: Гранат, 2016. - 236 c. - ISBN: 978-5-906456-15-1.

62. Разработка и валидация методики высокоэффективной жидкостной хроматографии с масс-детектированием определения нового производного вальпроевой кислоты и 1,3,4-тиадиазола в головном мозге крыс / А. С. Малыгин, Н. С. Попов, М. А. Демидова, Н. А. Шатохина // Молекулярная медицина. - 2020. - Т. 18, № 4. - С. 42-46.

63. Разработка и валидация методики ВЭЖХ-масс-спектрометрического определения вальпроатов в плазме крови / А. С. Малыгин, Н. С. Попов, М. А. Демидова, М. А. Горшкова // Вестник Тверского государственного университета. Серия биология и экология. - 2018. - № 1. - С. 47-57.

64. Разработка и валидация методики ВЭЖХ-масс-спектрометрического определения нового производного вальпроевой кислоты и 1,3,4-тиадиазола в плазме крови кроликов для фармакокинетических исследований / А. С. Малыгин, Н. С. Попов, М. А. Демидова, Н. А. Шатохина // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2020. - №8 - С. 35-41.

65. Руководство по валидации биоаналитического метода Guideline on Bioanalytical Method Validation / EMEA, 2011. - URL: https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-bioanalytical-method-validation_en.pdf (дата обращения: 02.06.2021).

66. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств / М-во здравоохранения и соц. развития, Науч. центр экспертизы средств медицинского применения ; под ред. А. Н. Миронова [и др.]. -Москва : Гриф и К, 2012. - Ч. 1. - 944 c. - ISBN: 978-5-8125-1466-3.

67. Рукосуева, Н. В. Препараты на основе нано частиц в клинической практике: достижения и перспективы / Н. В. Рукосуева // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2014. - Т. 2, № 4. - С. 19-22.

68. Рутинная практика терапевтического лекарственного мониторинга -некоторые итоги работы в системе ОМС / В. А. Батурин, М. В. Батурина, А. А. Котова, А. А. Скрипнюк // Качественная клиническая практика. - 2016. - № 1. - С. 47-49.

69. №(5-Этил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-пропилпентанамид, обладающий противоэпилептической и обезболивающей активностями: пат № 2672887 Российская Федерация : МПК C07D 285/135 (2006.01), A61K 31/433 (2006.01), A61P 25/08 (2006.01), A61P 29/00 (2006.01) / С. Я. Скачилова, А. С. Малыгин, Н. С. Попов [и др.] ; заявитель и патентообладатель ОАО ВНЦ БАВ. - № 2018108779 ; заявл. 13.03.2018 ; опубл. 20.11.2018, Бюл. № 32. - 8 с.

70. Современный выбор антиэпилептической терапии: этапы и рекомендации / К. В. Воронкова, А. Э. Никитин, И. Г. Рудакова [и др.] // Эпилепсия и пароксизмальные состояния. - 2018. - Т. 10, № 2 - С. 74-81.

71. Социальная адаптация и качество жизни женщин репродуктивного возраста, страдающих эпилепсией / Д.В. Дмитренко, Н.А. Шнайдер, Ю. Б. Говорина, А. В. Муравьева // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. -2015. - № 3. - С. 15-20.

72. Сравнение эффектов и электрофизиологических механизмов действия вальпроевой кислоты и леветирацетама на экспериментальной модели очаговой эпилепсии / С. А. Литвинова, Г. Г. Авакян, Т. А. Воронина, [и др.] // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. - 2018. - Т. 12, № 3. - С. 45-53.

73. Сравнительная оценка частоты аггравации эпилептических припадков на фоне приема противоэпилептических препаратов различных поколений / Е. Н. Бочанова, Н. А. Шнайдер, Д. В. Дмитренко [и др.] // Фарматека. - 2017. - Т. 9. - С. 56-60.

74. Терапевтический лекарственный мониторинг антиконвульсантов у детей в реальной практике / М. В. Леонова, М. А. Ивжиц, И. Ф. Тищенкова [и др.] // Эпилепсия и пароксизмальные состояния. - 2017. - Т. 9, № 1. - С. 26-34.

75. Терапевтический лекарственный мониторинг в реальной практике / Ю. Б. Белоусов, М. В. Леонова, Л. Л. Штейнберг, И. Ф. Тищенкова // Эпилепсия и пароксизмальные состояния. - 2013. - № 3. - С. 6-15.

76. Фармакогенетические особенности метаболизма препаратов вальпроевой кислоты: учебное пособие / Д. В. Дмитренко, Н. А. Шнайдер, Е. А. Шаповалова [и др.]. - Красноярск: Оперативная полиграфия, 2015. - 75 с.

77. Фирсов, К.В. Можно ли предсказать эффективность лечения фокальных эпилепсий у взрослых? / К. В. Фирсов, М. Г. Амирханян, А. С. Котов // Эпилепсия и пароксизмальные состояния. - 2019. - Т. 11, № 4. - С. 312 - 320.

78. Фрейдкова, Н. В. Вальпарин ХР в лечении эпилепсии (обзор литературы и описание клинических случаев) / Н. В. Фрейдкова, О. В. Пылаева, К. Ю. Мухин // Русский журнал детской неврологии. - 2015. - Т. 10, № 3. - С. 37-42.

79. Характеристика масс-спектров биологически активных веществ из группы производных пропилпентановой и аминогексановой кислот: база данных №2020620659 Российская Федерация / А.С. Малыгин, О.А. Богомолова, Е.В. Андрианова, М.А. Демидова, заявитель ФГБОУ ВО Тверской ГМУ Минздрава России. - № 2020620491 ; заявл. 24.03.2020 ; опубл. 09.04.2020, Бюл. № 4. - 1 с.

80. Шнайдер, Н. А. Хроническая интоксикация вальпроевой кислотой в эпилептологии: диагностика и лечение / Н. А. Шнайдер, Д. В. Дмитренко // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2016. - Т. 8, № 2. - С. 94-99.

81. Экспериментальное изучение противосудорожных и психотропных свойств пуфемида, пиратидина и соединения N3212 в сравнении с известными противоэпилептическими препаратами / Р. Г. Пароникян, М. Н. Авагян, А. А. Арутюнян [и др.] // Эпилепсия и пароксизмальные состояния. - 2019. - Т. 11, № 3

- С. 244-254.

82. Эпилептические синдромы. Диагностика и терапия : руководство для врачей / К. Ю. Мухин, Л. Ю. Глухова, М. Ю. Бобылова [и др.] // Москва : Издательский Дом "Бином", 2020. - 5-е изд-е. - 672 с. - ISBN 978-5-9500083-7-5.

83. Якунина, А. В. Роль терапевтического лекарственного мониторинга при использовании противоэпилептических препаратов / А. В. Якунина, И. Е. Повереннова // Эпилепсия и пароксизмальные состояния. - 2016. - № 3. - С. 66-73.

84. Якунина, А.В. Особенности межлекарственного взаимодействия карбамазепина и вальпроевой кислоты вв клинической практике / А. В. Якунина, В. А. Калинин, Е.Д.Вельдяксова // Здоровье и образование в XXI веке. - 2019. - № 1. - С. 103-107.

85. 1,3,4-thiadiazole and its derivatives: a review on recent progress in biological activities / A. K. Jain, S. Sharma, A. Vaidya [et al.] // Chemical biology and drug design. - 2013. - Vol. 81, № 5. - Р. 557-576.

86. 1,3,4-Thiadiazole: a biologically active scaffold / H. Khalilullah, M. Khan, D. Mahmood [et al.] // International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences.

- 2014. - Vol. 6, № 9. - P. 8-15.

87. 2-Amino-1,3,4-thiadiazole as a potential scaffold for promising antimicrobial agents / G. Serban, O. Stanasel, E. Serban, S. Bota // Drug design, development and therapy. - 2018. - №. 12. - P. 1545-1566.

88. A new derivative of valproic acid amide possesses a broad-spectrum antiseizure profile and unique activity against status epilepticus and organophosphate neuronal damage / H. S. White, A. B. Alex, A. Pollock [et al.] // Epilepsia. - 2012. -Vol. 53, № 1. - P. 134-146.

89. A pharmacological overview of lamotrigine for the treatment of epilepsy / V. R. Yasam, S. L. Jakki, V. Senthil [et al.] // Expert review of clinical pharmacology. -2016. - Vol. 9, №12. - P. 1533-1546.

90. Abdelriheem, N. A. Synthesis of Some New 1,3,4-Thiadiazole, Thiazole and Pyridine Derivatives Containing 1,2,3-Triazole Moiety [Electronic resource] / N. A. Abdelriheem, AM. M. Mohamed, A. O. Abdelhamid // Molecules. - 2017. - Vol. 22, № 2. - Art. 268. - Mode of access: doi.org/10.3390/molecules 22020268.

91. Acute and chronic effects of the synthetic neuroactive steroid, ganaxolone, against the convulsive and lethal effects of pentylenetetrazol in seizure-kindled mice: comparison with diazepam and valproate / M. Gasior, J. T. Ungard, M. Beekman [et al.] // Neuropharmacology. - 2000. - Vol. 39, № 7. - P. 1184-1196.

92. Acute in vivo effect of valproic acid on the GABAergic system in rat brain: A [11C]Ro15-4513 microPET study / F. Bertelsen, A. M. Landau, K. H. Vase, [et al.] // Brain Research. - 2018. - Vol. 1680. - P. 110-114.

93. Acute valproate poisoning: pharmacokinetics, alteration in fatty acid metabolism, and changes during therapy / F. Eyer, N. Felgenhauer, K. Gempel [et al.] // Clinical Psychopharmacology. - 2005. - Vol. 25, № 4. - C. 376 - 380.

94. Aledo-Serrano, A. Anticonvulsant Agents: Carbamazepine, Oxcarbazepine, and Eslicarbazepine Acetate [Electronic resource] / A. Aledo-Serrano, A. Gil-Nagel // NeuroPsychopharmacotherapy. Springer, Cham. - 2020. - P. 1-8. - Mode of access: doi.org/10.1007/978-3-319-56015-1_294-1.

95. Amidic modification of valproic acid reduces skeletal teratogenicity in mice / A. Okada, H. Kurihara, Y. Aoki [et al.] // Birth defects research. Part B, Developmental and reproductive toxicology. - 2004. - Vol. 71, № 1. - P. 47-53.

96. Amir, M. Synthesis of some new condensed heterocyclic 6-substituted-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiadiazole derivatives of 2-naphthoxyacetic acid as potent anti-inflammatory agents with reduced ulcerogenicity moiety / M. Amir, M. Akhter, E. Haq // Indian Journal of Chemistry - Section B (IJC - B). - 2017. - Vol. 56 B, № 11. -P. 1177-1184.

97. Animal models of epilepsy: use and limitations / L. Kandratavicius, P. Balista, C. Lopes-Aguiar [et al.] // Neuropsychiatric disease and treatment. - 2014. - № 10. - P. 1693-1705.

98. Anticonvulsant profile and teratogenic evaluation of potent new analogues of a valproic acid urea derivative in NMRI mice / A. Okada, H. Noyori, B. Yagen [et al.] // Birth Defects Research. - 2009. - Vol. 86, № 5. - P. 394-401.

99. Antiepileptic drug monotherapy for epilepsy: a network meta-analysis of individual participant data [Electronic resource] / S. J. Nevitt, M. Sudell, J. Weston [et al.] // Cochrane Database Systematic Reviews. - 2017. - Vol. 12. - Art. CD011412. -Mode of access: doi:10.1002/14651858.CD011412.pub3.

100. Antiepileptic drugs and agents that inhibit voltage-gated sodium channels prevent NMDA antagonist neurotoxicity / N. B. Farber, X. P. Jiang, C. Heinkel [et al.] // Molecular psychiatry. - 2002. - T. 7, №. 7. - C. 726.

101. Antiepileptic drugs-best practice guideline for therapeutic drug monitoring: a position paper by the subcommissionon therapeutic drug monitoring, ILAE commission on Therapeutic Strategies / P. N. Patsalos, D. J. Berry, B. F. Bourgeois [et al.] // Epilepsia. - 2008. - Vol. 49, № 7. - P. 1239-1276.

102. Antiepileptic treatment in patients with epilepsy and other comorbidities / J. Ruiz-Gimernez, J. C. Sanchez-Alvarez, F. Canadillas-Hidalgo [et al.] // Seizure -European Journal of Epilepsy. - 2010. - Vol. 19, № 7. - P. 375-382.

103. Aquaporin 4 inhibition decreased synthesis of cytokines by acetazolamide in the hippocampus of rats with pentrazol-induced chronic epilepsy [Electronic resource]

/ H. Yu, GL. Qi, J. Wang [et al.] // Genetics and Molecular Research. - Vol. 15, № 3. -Mode of access: doi: 10.4238/gmr.15039012.

104. Argikar, U. A. Effect of aging on glucuronidation of valproic acid in human liver microsomes and the role of UDP-glucuronosyltransferase UGT1A4, UGT1A8, and UGT1A10. / U. A. Argikar, R. P. Remmel // Drug Metabolism and Disposition. - 2009.

- Vol. 37, № 1. - P. 229-236.

105. Association of SCN1A, SCN2A, and UGT2B7 Polymorphisms with Responsiveness to Valproic Acid in the Treatment of Epilepsy [Electronic resource] / Y. Lu, Q. Su, M. Li [et al.] // BioMed research international. - 2020. - Iss. 2020. - Art. 8096235. - Mode of access: doi:10.1155/2020/8096235.

106. Associations of CYP2C9 and CYP2A6 Polymorphisms with the Concentrations of Valproate and its Hepatotoxin Metabolites and Valproate-Induced Hepatotoxicity / M. Zhao, T. Zhang, G. Li [et al.] // Basic Clinical Pharmacology Toxicology. - 2017. - Vol. 121, № 2. - P. 138-143.

107. Avvaru, S. P. Synthesis and anticancer activity of thiadiazole containing thiourea, benzothiazole and imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole scaffolds [Electronic resource] / S.P. Avvaru, M. N. Noolvi, U. A. More [et al.] // Medicinal chemistry. - 2020.

- Mode of access: doi: 10.2174/1573406416666200519085626.

108. Baillie, T. A. Metabolism of valproate to hepatotoxic intermediates / T.A. Baillie // Pharmaceutisch Weekblad. Scientific. Edition. - 1992. - Vol. 14, № 3A. - P. 122-125.

109. Beghi, E. The epidemiology of epilepsy / E. Beghi // Neuroepidemiology. -2020. - Vol. 54, № 2. - P. 185-191. - Mode of access: doi: 10.1111/j.1600-0404.2011.01596.x.

110. Ben-Menachem, E. Mechanism of action of vigabatrin: Correcting misperceptions / E. Ben-Menachem // Acta neurologica Scandinavica. Supplementum. -2011. - Vol. 192. - P. 5-15.

111. Bialer, M. New antiepileptic drugs that are second generation to existing antiepileptic drugs / M. Bialer // Expert Opinion on Investigational Drugs. - 2006. - Vol. 15, № 6. - P. 637-647.

112. Bialer, M. Valproic Acid: second generation / M. Bialer, B. Yagen // Neurotherapeutics. - 2007. - Vol. 4, № 1. - P. 130-137.

113. Blotnik, S. Disposition of valpromide, valproic acid, and valnoctamide in the brain, liver, plasma, and urine of rats / S. Blotnik, F. Bergman, M. Bialer// Drug Metabolism & Disposition. - 1996. - Vol. 24, № 5. - P. 560-564.

114. Brigo, F. Ethosuximide, sodium valproate or lamotrigine for absence seizures in children and adolescents [Electronic resource] / F. Brigo, S. C. Igwe, S. Lattanzi [et al.] // Cochrane database Systematic Revievs. - 2019. - Vol. 2, №2. - Art. CD003032. - Mode of access: doi: 10.1002/14651858.CD003032.pub4.

115. Buck, M.L. Stiripentol: A Novel Antiseizure Medication for the Management of Dravet Syndrome / M. L. Buck, H. P. Goodkin // The Annals of pharmacotherapy. - 2019. - Vol. 53, №11. - P. 1136-144.

116. Carbonic anhydrase inhibitors: anticonvulsant sulfonamides incorporating valproyl and other lipophilic moieties / B. Masereel, S. Rolin, F. Abbate [et al.] // Journal Medical Chemistry - 2002. - Vol. 45, № 2. - P. 312-320.

117. Characterization and preliminary anticonvulsant assessment of some 1,3,4-thiadiazole derivatives / J. J. Luszczki, M. Kaspinska, J. Matysiak, A. Niewiadomy // Pharmacological reports. - 2015. - Vol. 67, № 3. - P. 588-592.

118. Chen, Z. What has been the impact of new drug treatments on epilepsy? / Chen Z, Brodie MJ, P. Kwan // Current opinion in neurology. - 2020. - Vol. 33, № 2. -P. 185-190.

119. Chronic administration of valproic acid reduces brain NMDA signaling via arachidonic acid in unanesthetized rats / M. Basselin, L. Chang, M. Chen [et al.] // Neurochemical research. - 2008. - Vol. 33, № 11. - P. 2229-2240.

120. Clobazam add-on therapy for drug-resistant epilepsy [Electronic resource] / R. Bresnahan, K. J. Martin-McGill, J. Williamson [et al.] // Cochrane Database Systematic Reviews. - 2019. - Vol. 10, № 10. - Art. CD004154. - Mode of access: doi: 10.1002/14651858.CD004154.pub5.

121. Clobazam and its active metabolite N-desmethylclobazam display significantly greater affinities for a2-versus ai-GABA(A)-receptor complexes

[Electronic resource] / H. S. Jensen, K. Nichol, D. Lee, B. Ebert // Public Library of Science one. - 2014. - Vol. 9, № 2. - Art. e88456. - Mode of access: doi: 10.1371/journal.pone.0088456.

122. Cognitive and behavioral effects of new antiepileptic drugs in pediatric epilepsy / R. Moavero, M. E. Santarone, C. Galasso, P. Curatolo // Brain development.

- 2017. - Vol. 39, № 6. - P. 464-469.

123. Collins-Yoder, A. Valproic Acid: Special Considerations and Targeted Monitoring / A. Collins-Yoder, J. Lowell // The Journal of neuroscience nursing. - 2017.

- Vol. 49, № 1. - P. 56-61.

124. Comparative Safety of Antiepileptic Drugs During Pregnancy / S. Hernandez-Diaz, C. R. Smith, A. Shen [et al.] // Neurology. - 2012. - Vol. 78, № 21. -P. 1692 -1699.

125. Depression and anxiety are associated with reduced antiepileptic drug adherence in Chinese patients / Y. Guo, D. Xiao-Yan, L. Ru-Yi [et al.] // Epilepsy and Behavior. - 2015. - Vol. 50. - P. 91-95.

126. Design and Development of Novel Pyrazole-Thiadiazole Derivatives as NF-kB Inhibitor and Cardioprotective Effect against Isoproterenol Induced Myocardial Infarction in Sprague-Dawley Rats / J. Wang, Y. Guo, X .Wu, Y. Zhang // Pharmacology. - 2020. - Vol. 105, № 5-6. - P. 260-271.

127. Design and evaluation of Nrf2 activators with 1,3,4-oxa/thiadiazole core as neuro-protective agents against oxidative stress in PC-12 cells [Electronic resource] / H. Lin, Y. Qiao, H. Yang [et al.] // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 2020. -Vol. 30, № 2. - Art.126853. - Mode of access: doi: 10.1016/j.bmcl.2019.126853.

128. Design and pharmacological activity of glycinamide and N-methoxy amide derivatives of analogs and constitutional isomers of valproic acid / N. Pessah, B. Yagen, N. Hen [et al.] // Epilepsy & Behavior. - 2011. - Vol. 22, № 3. - P. 461-468.

129. Design, Synthesis, and Molecular Docking Study of Novel Heterocycles Incorporating 1,3,4-Thiadiazole Moiety as Potential Antimicrobial and Anticancer Agents [Electronic resource] / M. El-Naggar, H. A. Sallam, S. S. Shaban [et al.] //

Molecules. - 2019. - Vol. 24, № 6. - Art. 1066. - Mode of access: doi: 10.3390/molecules24061066.

130. Devinsky, O. Recognizing and preventing epilepsy-related mortality / O. Devinsky // Neurology. - 2016. - Vol. 86, №8. - P. 779-786.

131. Drug Resistance in Epilepsy: Clinical Impact, Potential Mechanisms, and New Innovative Treatment Options / W. Löscher, H. Potschka, S. M. Sisodiya, A. Vezzani // Pharmacological reviews. - 2020. - Vol. 72, № 3. - P. 606-638.

132. Efficacy of antiepileptic isomers of valproic acid and valpromide in a rat model of neuropatic pain / I. Winkler, S. Blotnik, J. Shimshoni [et al.] / British Journal of Pharmacology. - 2005. - Vol. 146, № 2. - P. 198-208.

133. Efficacy of antiepileptic tetramethylcyclopropyl analogues of valproic acid amides in a rat model of neuropathic pain / I. Winkler, E. Sobol, B. Yagen [et al.] // Neuropharmacology. - 2005. - Vol. 49, № 8. - P. 1110-1120.

134. Efficacy of clobazam as add-on therapy in brain tumor-related epilepsy / N. Brahmbhatt, R. Stupp, O. Bushara [et al.] // Journal Neurooncology - 2021. - Vol. 151, № 2. - P. 287-293.

135. Epilepsy [Electronic resource] / O. Devinsky, A. Vezzani, T.J. O'Brien [et al.] // Nature Reviews Disease Primers. - 2018. - №. 4. - Art. 20184. - Mode of access: doi: 10.1038/nrdp.2018.24.

136. Epilepsy in adults / R. D. Thijs, R. Surges, T. J. O'Brien, J. W. Sander // Lancet. - 2019. - Vol. 393, №10172 - P. 689-701.

137. Epilepsy: New advances [Electronic resource] / S. Moshe, E. Perucca, P. Ryvlin, T. Tomson // Lancet. - 2015. - Vol. 385, № 9971. - P. 884-898. - Mode of access: doi: 10.1016/S0140-6736(14)60456-6.

138. Eschbach, K. Stiripentol for the treatment of seizures in Dravet syndrome / K. Eschbach, K. G. Knupp // Expert review of clinical pharmacology. - 2019. - Vol. 12, №5. - P. 379-388.

139. Evaluation of stereoselective anticonvulsant, teratogenic, and pharmacokinetic profile of valnoctylurea (capuride): a chiral stereoisomer of valproic

acid urea derivative / J. A. Shimshoni, B. Yagen, B. Wlodarczyk [et al.] // Epilepsia. -2010. - Vol. 51, № 3. - P. 323-332.

140. Evaluation of the antiallodynic, teratogenic and pharmacokinetic profile of stereoisomers of valnoctamide, an amide derivative of a chiral isomer of valproic acid / D. Kaufmann, B. Yagen, A. Minert [et al.] // Neuropharmacology. - 2010. - Vol. 58, № 8. - P. 1228-1236.

141. Evaluation of the enantioselective antiallodynic and pharmacokinetic profile of propylisopropylacetamide, a chiral isomer of valproic acid amide / D. Kaufmann, B. Yagen, A. Minert [et al.] // Neuropharmacology. - 2008. - Vol. 54, № 4. - P. 699-707.

142. Farghaly, T. A. Synthesis and antimicrobial activity of some new 1,3,4-thiadiazole derivatives / T. A. Farghaly, M. A. Abdallah, M. R. Aziz // Molecules. - 2012. - Vol. 17, № 12. - Р. 14625-14636.

143. Fisher, J. L. The effects of stiripentol on GABAA receptors / J. L. Fisher // Epilepsia. - 2011. - Vol. 52, №2. - P. 76-78.

144. Gajcy, K. A. Role of GABA Analogues in the Treatment of Neurological Diseases / K. Gajcy, S. Lochynski, T. A. Librowski // Current medicinal chemistry. -2010. - Vol. 17, №22. - P. 2338-2347.

145. Gierbolini, J. Carbamazepine-related antiepileptic drugs for the treatment of epilepsy - a comparative review / J. Gierbolini, M. Giarratano, SR. Benbadis // Expert opinion on pharmacotherapy. - 2016. - Vol. 17, №7. - P. 885-888.

146. Giarratano, M. Clobazam for treatment of epilepsy / M. Giarratano, K. Standley, SR. Benbadis // Expert Opin Pharmacother. - 2012. - Vol. 13, № 2. - Р. 227233.

147. Global burden of epilepsy and the need for coordinated action at the country level to address its health, social and public knowledge implications [Electronic resource] / WHA // WHA Resolution. - 26 May 2015. - Mode of access: http://apps.who.int/gb/ebwha/pdf_files/WHA68/A68_R20-ru.pdf (доступ: 02.06.2021).

148. Global, regional, and national burden of epilepsy, 1990-2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016 / E. Beghi, G. Giussani, E. Nichols [et al.] // Lancet Neurology - 2019. - Vol. 18, № 4. - Р. 357-375.

149. Greenwood, J. Perampanel (Fycompa): A Review of Clinical Efficacy and Safety in Epilepsy / J. Greenwood, J. Valdes // Pharmacy and therapeutics. - 2016. - Vol. 41. - P. 683-698.

150. Guekht, A. The epidemiology of epilepsy in the Russion Federation / A. Guekht, W. A. Hauser, l. Milchacova [et al.] // Epilepsy Results - 2010. - Vol. 92, № 23. - P. 209-218.

151. Haider, S. 1,3,4-Thiadiazoles: A potent multi targeted pharmacological scaffold / S. Haider, M. Alam, H. Hamid // European Journal of Medicinal Chemistry. -2015. - Vol. 92. - P. 156-177.

152. Harish, K. P. Synthesis of new 2,5-disubstituted-1,3,4-thiadiazole derivatives and their in vivo anticonvulsant activity / K. P. Harish, K. N. Mohana, L. Mallesha // Bioorganicheskaia khimiia (Russian journal of bioorganic chemistry). - 2014. - Vol. 40, № 1. - P.108-116.

153. Heers, H. Valproic acid as an adjunctive therapeutic agent for the treatment of breast cancer / H. Heers, J. Stanislav, J. Harrelson, M.W. Lee // European journal of pharmacology. - 2018. - Vol. 835. - P. 61-74.

154. http://www.drugbank.ca/drugs/DB00313

155. Iliescu, C. Valproic acid, polycystic ovary syndrome and the adolescent with epilepsy / C. Iliescu, O. Tarta-Arsene, D. Craiu // Farmacia. - 2017. - Vol. 65. - P. 1-4.

156. In silico Molecular Docking and ADME Studies of 1,3,4-Thiadiazole Derivatives in Relation to in vitro PON1 Activity / B. Sever, K. Kucukoglu, H. Nadaroglu, M. D. Altintop // Current Computer-Aided Drug Design. - 2019. - Vol. 15, № 2. - C. 136-144.

157. Inhibition of neuronal Na+ currents by lacosamide: Differential binding affinity and kinetics to different inactivated states [Electronic resource] / Y. S. Peng, H. T. Wu, Y. C. Lai [et al.] // Neuropharmacology. - 2020. - Vol. 179. - Art. 108266. -Mode of access: doi: 10.1016/j.neuropharm.2020.108266.

158. Inoyama, K. Cognitive outcomes of prenatal antiepileptic drug exposure / K. Inoyama, K. J. Meador // Epilepsy Results. - 2015. - Vol. 114. - P. 89-97.

159. Interactions of stiripentol with clobazam and valproate in the mouse maximal electroshock-induced seizure model / J. J. Luszczki, M. K. Trojnar, N. Ratnaraj [et al.] // Epilepsy Reseach. - 2010. - Vol. 90, № 3. - P.188-198.

160. Johannessen, C. U. Valproate: past, present, and future / C. U. Johannessen, S. I. Johannessen // Nature reviews. Drug discovery. - 2003. - Vol. 9, № 2. - P. 199-216.

161. Khan, H. N. Ligand based pharmacophore model development for the identification of novel antiepileptic compound / H. N. Khan, S. Kulsoom, H. Rashid // Epilepsy research. - 2012. - Vol. 98, № 1. - P. 62-71.

162. Klotz, U. The role of pharmacogenetics in the metabolism of antiepileptic drugs: pharmacokinetic and therapeutic implications / U. Klotz // Clinical Pharmacokinetics. - 2007. - Vol. 46, №4. - P. 271-279.

163. Krivoshein, A. V. Antiepileptic Drugs Based on the a-Substituted Amide Group Pharmacophore: From Chemical Crystallography to Molecular Pharmaceutics / A. V. Krivoshein // Current Pharmaceutical Design - 2016. - Vol. 22, № 32. - P. 50295040.

164. Kumari, R. Synthesis and biological activity of 1,3,4-thiadiazole derivatives / R. Kumari, B. Sharma, V. Dubey // World Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences. - 2017. - Vol. 6, № 12. - P. 1310-1317.

165. Kwan, P. Drug-resistant epilepsy / P. Kwan, S. C. Schachter, M. J. Brodie // The New England journal of medicine. - 2011. - Vol. 365. - P. 919-926.

166. Kwan, P. Potential role of drug transporters in the pathogenesis of medically intractable epilepsy / P. Kwan, M. J. Brodie // Epilepsia. - 2005. - Vol. 46, №2. - P. 224235.

167. Lacosamide monotherapy in clinical practice: A retrospective chart review / V. Villanueva, B. G. Giraldez, M. Toledo [et al.] // Acta neurologica Scandinavica. Supplementum. - 2018. - Vol. 138, №3. - P. 186-194.

168. Lacosamide: A New Approach to Target Voltage-Gated Sodium Currents in Epileptic Disorders / G. Curia, G. Biagini, E. Perucca, M. Avoli // CNS Drugs. - 2009. -Vol. 23, №7. - P. 555-568.

169. Loizon, M. Therapeutic arsenal in adult epilepsy / M. Loizon, S. Rheims // La Revue du praticien. - 2017. - Vol. 67, № 3. - P. 272-278.

170. Löscher, W. Animal Models of Seizures and Epilepsy: Past, Present, and Future Role for the Discovery of Antiseizure Drugs / W. Löscher // Neurochemical Research. - 2017. - Vol. 42, № 7. - P. 1873-1888.

171. Löscher, W. Basic pharmacology of valproate: a review after 35 years of clinical use for the treatment of epilepsy / W. Löscher // CNS Drugs. - 2002. - Vol. 16, № 10. - P. 6696-6694.

172. Löscher, W. Basic pharmacology of valproate: a review after 35 years of clinical use for the treatment of epilepsy / W. Löscher // CNS Drugs. - 2002. - Vol. 16, № 10. - P. 6696-6694.

173. Löscher, W. Drug resistance in brain diseases and the role of drug efflux transporters / W. Löscher, H. Potschka // Nature reviews. Neuroscience. - 2005. - Vol. 6, №8. - P. 591-602.

174. Löscher, W. In vivo administration of valproate reduces the nerve terminal (synaptosomal) activity of GABA aminotransferase in discrete brain areas of rats / W. Löscher // Neuroscience letters. - 1993. - Vol. 160, № 2. - P. 177-180.

175. Loscher, W. Modern antiepileptic drug development has failed to deliver: ways out of the current dilemma / W. Loscher, D. Schmidt // Epilepsia. - 2011. - Vol. 52, №4. - P. 657-678.

176. Löscher, W. Pharmacological evaluation of various metabolites and analogues of valproic acid: anticonvulsant and toxic potencies in mice / W. Löscher, H. Nau // Neuropharmacology. - 1985. - Vol. 24, № 5. - P. 427-435.

177. Löscher, W. The ups and downs of alkyl-carbamates in epilepsy therapy: How does cenobamate differ? [Electronic resource] / W. Löscher, G. J. Sills, H. S. White // Epilepsia. - 2021. - Epub ahead of print. - Mode of access: doi: 10.1111/epi.16832.

178. Luszczki, J. J. Third-generation antiepileptic drugs: Mechanisms of action, pharmacokinetics and interactions / J. J. Luszczki // Pharmacology Reports. - 2009. -Vol. 61, №2. - P. 197-216.

179. Lux, A. The effectiveness of felbamate for drug-resistant infantile spasms / A. Lux // Developmental medicine and child neurology. - 2020. - Vol. 62, № 5. - P. 541542.

180. Management of drug-resistant epilepsy] / M. Loizon, S. Rheims // Presse Medicale. - 2018. - Vol. 47, № 3. - P. 234-242.

181. Mandhane, S. N. Timed pentylenetetrazol infusion test: a comparative analysis with s.c.PTZ and MES models of anticonvulsant screening in mice / S. N. Mandhane , K. Aavula, T. Rajamannar // Seizure. - 2007. - Vol. 16, № 7. - P. 636-644.

182. Mechanism of microglia neuroprotection: Involvement of P2X7, TNFa and valproic acid / A. Masuch, C. H. Shieh, N. van Rooijen // Glia. - 2016. - Vol. 64, № 1. -P. 76-89.

183. Mechanisms of epileptogenesis and preclinical approach to antiepileptogenic therapies / K. Lukawski, M. Andres-Mach, M. Czuczwar // Pharmacological reports. - 2018. - Vol. 70, № 2. - P. 284-293.

184. Mechanisms of idiosyncratic drug reactions: the case of felbamate / C. M. Dieckhaus, C. D. Thompson, S. G. Roller, T. L. Macdonald // Chemico-biological interactions. - 2002. - Vol. 142, №1-2. - P. 99-117.

185. Miller, J. W. Functional anatomy of pentylenetetrazol and electroshock seizures in the rat brain stem / J. W. Miller, A. C. McKeon, J. A. Ferrendelli // Annals of neurology. - 1987. - Vol. 22, №5. - P. 615-621.

186. Monotherapy treatment of epilepsy in pregnancy: congenital malformation outcomes in the child [Electronic resource] / J. Weston, R. Bromley, C. F. Jackson [et al.] // Cochrane Database Systematic Revievs. - 2016. - Vol. 11, №11. - CD010224. - Mode of access:doi:10.1002/14651858.CD010224.pub2.

187. Morell, M. J. Stygma and epilepsy / M. J. Morell // Epilepsy & Behavior. -2002. - Vol. 3, №6s2. - P. 21-25.

188. Morrisett, R.A. Effects of drugs on the initiation and maintenance of status epilepticus induced by administration of pilocarpine to lithium-pretreated rats / R. A. Morrisett, R. S. Jope, O. C. Snead // Experimental neurology. - 1987. - Vol. 97, № 1. -P. 193-200.

189. Nair, DR. Management of Drug-Resistant Epilepsy / D. R. Nair // Continuum (Minneap Minn). - 2016. - Vol. 22, № 1. - P. 157-172.

190. Nanau, R. M. Adverse drug reactions induced by valproic acid / R.M. Nanau, M.G. Neuman // Clinical Biochemestry. - 2013. - Vol. 46, № 15. - P.1323-1338.

191. Neuroprotective effects of valproic acid on brain ischemia are related to its HDAC and GSK3 inhibitions / M. R. Silva, A. O. Correia, G. CA. Dos Santos [et al.] // Pharmacology, biochemistry, and behavior. - 2018. - Vol. 167. - P. 17-28.

192. New anti-epileptic drugs in Paediatrics / I. Málaga, R. Sánchez-Carpintero, S. Roldán [et al] // Anales de pediatría. - 2019. - Vol. 91, № 6. - P. 415.e1-415.e10.

193. New generation of valproic acid / M. K Trojnar, E. Wierzchowska-Cioch, M. Krzyzanowski [et al.] // Polish Journal of Pharmacology and Pharmacy. - 2004. - Vol. 56, № 3. - P. 283-288.

194. New generation of valproic acid / M. K. Trojnar, E. Wierzchowska-Cioch, M. Krzyzanowski [et al.] // Polish journal of pharmacology. - 2004. - Vol. 56, № 3. - P. 283-288.

195. New insights into the molecular and epigenetic effects of antitumor Pt (IV)-valproic acid conjugates in human ovarian cancer cells / V. Novohradsky, L. Zerzankova, J. Stepankova [et al.] // Biochemical Pharmacology. - 2015. - Vol. 95, № 3. - P. 133144.

196. New Methods Used in Pharmacokinetics and Therapeutic Monitoring of the First and Newer Generations of Antiepileptic Drugs (AEDs) [Electronic resource] / K. Sommerfeld-Klatta, B. Zielinska-Psuja, M. Karazniewcz-Lada, F. K. Glówka // Molecules. - 2020. - Vol. 25, № 21. - Art. 5083. - Mode of access: doi: 10.3390/molecules25215083.

197. Noval, M. Evaluation of Fosphenytoin Therapeutic Drug Monitoring in the Neurocritical Care Unit / M. Noval, H. Seung, M. Armahizer // Drugs in R&D. - 2020. -Vol. 20. - P. 17-22.

198. Novel amide derivatives containing 1,3,4-thiadiazole moiety: Design, synthesis, nematocidal and antibacterial activities / J. Chen, C. Yi, S. Wang [et al.] // Bioorganic and medicinal chemistry letters. - 2019. - Vol. 29, № 10. - P. 1203-1210.

199. Okada, A. Amidic modification of valproic acid reduces skeletal teratogenicity in mice / A. Okada, H. Kurihara, Y. Aoki [et al.] // Birth Defects Research. Part B, Developmental and reproductive toxicology. - 2004. - Vol. 71, № 1. - P. 47-53.

200. Panayiotopoulos, C. P. A clinical guide to epileptic syndromes and their treatment [Electronic resource] / C. P. Panayiotopoulos // Springer, 2010. - 2nd edn. -Pp. 45-49, 325-335. - Mode of access: doi: 10.1007/978-1-84628-644-5.

201. Pandeya, S. N. Synthesis of isatin semicarbazones as novel anticonvulsants - role of hydrogen bonding / S. N. Pandeya, A. S. Raja, J. P. Stables // Journal of pharmaceutical sciences. - 2002. - Vol. 5, № 3. - P. 266-271.

202. Panebianco, M. Rufinamide add-on therapy for drug-resistant epilepsy [Electronic resource] / M. Panebianco, H. Prabhakar, A. G. Marson // Cochrane Database of Systematic Reviews. - 2020. - Vol. 11, №11. - CD011772. - Mode of access: doi: 10.1002/14651858.CD011772.pub3.

203. Patsalos, P. N. The clinical pharmacology profile of the new antiepileptic drug perampanel: A novel noncompetitive AMPA receptor antagonist / P. N. Patsalos // Epilepsia. - 2015. - Vol. 56, № 1. - P. 12-27.

204. Pernea, M .Clobazam and Its Use in Epilepsy [Electronic resource] / M. Pernea, AG. Sutcliffe // Pediatric reports. - 2016. - Vol. 8, № 2. - P. 6516. - Mode of access: doi: 10.4081/pr.2016.6516.

205. Perucca, E. Antiepileptic drugs: evolution of our knowledge and changes in drug trials / E. Perucca // Epileptic Disorders. - 2019. - Vol. 21, № 4. - P. 319-329.

206. Perucca, E. Pharmacological and therapeutical properties of valproate: a summary after 35 years of clinical experience / E. Perucca // CNS Drugs. - 2012. - Vol. 16, № 10. - P. 695-714.

207. Pharmacogenetics of valproic acid as unmodified risk factor of adverse drug reactions / N. A Shnayder, M. S. Pilyugina, D. V. Dmitrenko [et al.] // International Journal of Medical Sciences. - 2011. - Vol. 7. - P. 20-28.

208. Pharmacogenomic association study on the role of drug metabolizing, drug transporters and drug target gene polymorphisms in drug-resistant epilepsy in a north

Indian population / R. Kumari, R. Lakhan, R. K. Garg [et al.] // Indian Journal of Human Genetics. - 2011. - Vol. 17, № 4. - P. 32-40.

209. Phenobarbital: Missing in action / N.B. Ilangaratne, N.N. Mannakkara, G. S. Bell, J.W. Sander // Bulletin World Health Organization. - 2012. - Vol. 90. - P. 871871.

210. Phenoconversion of CYP2C9 in epilepsy limits the predictive value of CYP2C9 genotype in optimizing valproate therapy / K. Toth, T. Budi, A. Kiss [et al.] // Journal of Personalized Medicine. - 2015. - Vol. 12. - P. 201-209.

211. Phospho-valproic acid (MDC-1112) reduces pancreatic cancer growth in patient-derived tumor xenografts and KPC mice: enhanced efficacy when combined with gemcitabine / D. Luo, M. G. Digiovanni, R. Wei [et al.] // Carcinogenesis. - 2020. - Vol. 41, № 7. - P. 927-939.

212. Piplani, S. Neuroinformatics analyses reveal GABAt and SSADH as major proteins involved in anticonvulsant activity of valproic acid / S. Piplani , P. K. Verma , A. Kumar // Biomedicine & pharmacotherapy. - 2016. - Vol. 81. - P. 402-410.

213. Ponzano, A. Teratology of valproic acid: an updated review of the possible mediating mechanisms / A. Ponzano, G. M. Tiboni // Minerva Ginecology - 2018. - Vol. 70, № 3. - P. 303-322.

214. Popov, N. Assessment of pharmacological activity and bioavailability of the new derivative 1,3,4-thiadiazole / N. Popov, M. Demidova, A. Malygin // Research Result: Pharmacology and Clinical Pharmacology. - 2018. - Vol. 4, № 2. - P. 27-46.

215. Pyridine and nitro-phenyl linked 1,3,4-thiadiazoles as MDR-TB inhibitors / H. Patel, H. Jadhav, I. Ansari [et al.] // European journal of medicinal chemistry. - 2019. - Vol. 167. - P. 1-9.

216. Prise en charge d'une épilepsie pharmacorésistante [Drug-resistant epilepsy: definition and treatment alternatives / F. J. López González, X. Rodríguez Osorio, A. Gil-Nagel Rein [et al.] // Neurologia. - 2015. - Vol. 30, № 7. - P. 439-446.

217. Proprietes pharmacodynamiques de l'acide n-dipropylacetique / H. Meunier, G. Carraz, Y. Meunier [et al.] // Therapie. - 1963. - Vol. 18. - P. 435-438.

218. Prospects of epileptogenesis prevention / I. Radzik, B. Miziak, J. Dudka [et al.] // Pharmacological reports. - 2015. - Vol. 67, № 3. - P. 663-668.

219. Quintero, G.C. Review about gabapentin misuse, interactions, contraindications and side effects / G. C. Quintero // Journal Experimental Pharmacology. - 2017. - Vol. 9. - P. 13-21.

220. Radatz, M. Valnoctamide, valpromide and valnoctic acid are much less teratogenic in mice than valproic acid / M. Radatz, K. Ehlers, B. Yagen [et al.] // Epilepsy Research. - 1998. - Vol. 30, № 1. - P.41-48.

221. Raj, V. Recent Update on 1,3,4-Thiadiazole Derivatives: As Anticonvulsant Agents [Electronic resource] / V. Raj, A. Rai, M. Singh // American Research Journal of Pharmacy. - 2015. - Vol. 1, №1. - Mode of access: doi:10.21694/2380-5706.15005.

222. Remy, S. Molecular and cellular mechanisms of pharmacoresistance in epilepsy / S. Remy, H. Beck // Brain. - 2006. - Vol. 129, № 1 - P. 18-35.

223. Retigabine, a Kv7.2/Kv7.3-channel opener, attenuates drug-induced seizures in knock-in mice harboring Kcnq2 mutations [Electronic resource] / Y. Ihara, Y. Tomonoh, M. Deshimaru [et al.] // Public Library of Science one. - 2016. - Vol. 11, № 2. - e0150095. - Mode of access: doi: 10.1371/journal.pone.0150095.

224. Rogawski, M. A. Mechanisms of Action of Antiseizure Drugs and the Ketogenic Diet [Electronic resource] / M. A. Rogawski, W. Löscher, J. M. Rho // Cold Spring Harbor Perspectives of Medicine. - 2016. - Vol. 6, № 5. - a022780. - Mode of access: doi:10.1101/cshperspec t.a022780.

225. Rogawski, M. A. Preclinical pharmacology of perampanel, a selective non-competitive AMPA receptor antagonist / M. A. Rogawski, T. Hanada // Acta neurologica Scandinavica. Supplementum. - 2013. - Vol. 197. - P. 19-24.

226. Rogawski, M. A. The intrinsic severity hypothesis of pharmacoresistance to antiepileptic drugs / M. A. Rogawski // Epilepsia. - 2013. Vol. - 54, № 2. - P. 33-40.

227. Rogawski, M.A. The neurobiology of antiepileptic drugs / M. A. Rogawski, W. Löscher // Nature reviews. Neuroscience. - 2004. - Vol. 5, № 7. - P. 553-564.

228. Sarma, Ph. Models of epilepsy used in antiepileptic drug discovery: a revie / Ph. Sarma, A. Bhattacharyya // Journal of pharmacy and pharmaceutical sciences. -2014. - Vol. 6, № 11. - P. 1-7.

229. Saruwatari, J. Update on the genetic polymorphisms of drug - metabolizing enzymes in antiepileptic drug therapy / J. Saruwatari, T. Ishitsu, K. Nakagawa // Pharmaceuticals. - 2010. - Vol. 3, №8. - P. 2709-2732.

230. Schafer, D.E. Measurement of receptor-ligand binding theory and practice / D.E. Schafer // Lecture Notes in Biomathematics. - 1983. - Vol. 48. - P. 445 - 507.

231. Schmidt, D. Drug resistance in epilepsy: putative neurobiologic and clinical mechanisms / D. Schmidt, W. Löscher // Epilepsia. - 2005. - Vol. 46, №6. - P. 858-877.

232. Sec-Butylpropylacetamide (SPD), a new amide derivative of valproic acid for the treatment of neuropathic and inflammatory pain / D. Kaufmann, P. J. West, M. D. Smith [et al.] // Pharmacological research. - 2017. - Vol. 117. - P. 129-139.

233. Serban, G. 2-Amino-1,3,4-thiadiazoles as prospective agents in trypanosomiasis and other parasitoses [Electronic resource] / G. Serban // Acta pharmaceutics - 2020. - Vol. 70, № 3. - P. 259-290.

234. Serban, G. Synthetic Compounds with 2-Amino-1,3,4-Thiadiazole Moiety Against Viral Infections / G. Serban // Molecules. - 2020. - Vol. 25, № 4. - Iss. 942. -Mode of access: doi: 10.3390/molecules25040942.

235. Shilov G.N. Cyclic GABA conformer and Glycine as natural endogen agonists of GABA-benzodiazepinereceptor complex // 31st International Epilepsy Congress. Istanbul. - Turkey, 2015. - P. 223.

236. Short-time gene expression response to valproic acid and valproic acid analogs in mouse embryonic stem cells / M. Jergil, M. Forsberg, H. Salter [et al.] // Toxicological Sciences. - 2011. - Vol. 121, № 2. - P. 328-342.

237. Shukla, S. Histone Deacetylases Inhibitors in Neurodegenerative Diseases, Neuroprotection and Neuronal Differentiation [Electronic resource] / S. Shukla, B. L. Tekwani // Frontiers in pharmacology. - 2020. - Vol. 11. - Art. 537. - Mode of access: doi: 10.3389/fphar.2020.00537.

238. Sills, G. J. Mechanisms of action of currently used antiseizure drugs [Electronic resource] / G. J. Sills, M. A. Rogawski // Neuropharmacology. - 2020. - Vol. 168. - Art. 107966. - Mode of access: doi: 10.1016/j.neuropharm.2020.107966.

239. Singh, A. The epidemiology of global epilepsy / A. Singh, S. Trevick // Neurologic clinics. - 2016. - Vol. 34, № 4. - P. 837-847.

240. Singh, G. The global burden of epilepsy report: Implications for low- and middle-income countries [Electronic resource] / G. Singh, J. W. Sander // Epilepsy behavior - 2020. - Vol. 105. - Art 106949. - Mode of access: doi: 10.1016/j.yebeh.2020.

241. Sodium Valproate Reduces Neuronal Apoptosis in Acute Pentylenetetrzole-Induced Seizures via Inhibiting ER Stress / J. Fu, L. Peng, W. Wang [et al.] // Neurochemical research. - 2019. - Vol. 44, № 11. - P. 2517-2526.

242. Steinhoff, B. J. First clinical experiences with perampanel - the Kork experience in 74 patients / B. J. Steinhoff, M. Bacher, T. Bast // Epilepsia. - 2014. - Vol. 55. - C. 16-18.

243. Steinhoff, B. J. Levetiracetam and brivaracetam: a review of evidence from clinical trials and clinical experience [Electronic resource] / B. J. Steinhoff, A. M. Staack // Therapeutic advances in neurological disorders. - 2019. - Vol. 12. - Art. 1756286419873518. - Mode of access: doi: 10.1177/1756286419873518.

244. Stephen, L. J. Drug treatment of epilepsy in elderly people: focus on valproic acid / L. J. Stephen // Drugs Aging. - 2003. - Vol. 20, № 2. - P. 141-152.

245. Steven, L. Neuropharmacology methods in epilepsy research / L. Steven, Peterson, Timothy E. Albertson. CRC press. - 1998. - 304 p.

246. Surendradoss, J. Assessment of the role of in situ generated (E)-2,4-diene-valproic acid in the toxicity of valproic acid and (E)-2-ene-valproic acid in sandwich-cultured rat hepatocytes / J. Surendradoss, T. K. Chang, F. S. Abbott // Toxicology and Applied Pharmacology. - 2012. - Vol. 264, №3. - P. 413-422.

247. Synergistic antitumor interaction of valproic acid and simvastatin sensitizes prostate cancer to docetaxel by targeting CSCs compartment via YAP inhibition [Electronic resource] / F. Iannelli, M. S. Roca, R. Lombardi [et al.] // Journal of

experimental & clinical cancer research. - 2020. - Vol. 39, №1. - Art. 213. - Mode of access: doi: 10.1186/s13046-020-01723-7.

248. Synthesis and anticonvulsant activities of some triazolothiadiazole derivatives / X. Q. Deng, Z. Q. Dong, M. X. Song [et al.] // Archiv der Pharmazie (Weinheim). - 2012. - Vol. 345, № 7. - 565-573.

249. Synthesis and anticonvulsant activity of new phenytoin derivatives / S. Botros, N. A. Khalil, B. H. Naguib, Y. El-Dash // European journal of medicinal chemistry. - 2013. - Vol. 60. - P. 57-63.

250. Synthesis and antiepileptic activity of some novel semicarbazones containing 1,3,4-thiadiazole and quinazoline ring / H. Rajak, B. S. Thakur, P. Kumar [et al] // Acta poloniae pharmaceutica. - 2012. - Vol. 69, № 2. - P. 253-261.

251. Synthesis and antiviral activity of some imidazo[1,2-b][1,3,4]thiadiazole carbohydrate derivatives / M. L. Fascio, C. S. Sepulveda, E. B. Damonte, N. B. D'Accorso // Carbohydrate research. - 2019. - Vol. 480. - P. 61-66.

252. Synthesis and biological evaluation of novel substituted 1,3,4-thiadiazole and 2,6-di aryl substituted imidazo [2,1-b] [1,3,4] thiadiazole derivatives / B. Chandrakantha, AM. Isloor, P. Shetty [et al] // European journal of medicinal chemistry.

- 2014. - Vol. 71. - P. 316-323.

253. Synthesis and Evaluation of a Series of 1,3,4-Thiadiazole Derivatives as Potential Anticancer Agents / M. D. Altintop, B. Sever, A. Özdemir [et al.] // Anticancer agents in medicinal chemistry. - 2018. - Vol. 18, № 11. - P. 1606-1616.

254. Synthesis and evaluation of antiallodynic and anticonvulsant activity of novel amide and urea derivatives of valproic acid analogues / D. Kaufmann, M. Bialer, J. A. Shimshoni [et al.] // Journal of Medicinal Chemistry. - 2009. - Vol. 52, № 22. - P. 7236-7248.

255. Synthesis and Evaluation of New 1,3,4-Thiadiazole Derivatives as Potent Antifungal Agents / A. Q. Karaburun, U. Acar Qevik, D. Osmaniye [et al.] // Molecules.

- 2018. - Vol. 23, № 12. - P. 3129.

256. Synthesis and radioligand-binding assay of 2,5-disubstituted thiadiazoles and evaluation of their anticonvulsant activities [Electronic resource] / M. Toolabi, M.

Khoramjouy, A. Aghcheli [et al.] // Archiv der Pharmazie (Weinheim). Vol. 353, №12. -2020. - Art. e2000066. - Mode of access: doi: 10.1002/ardp.202000066.

257. Synthesis of a novel amide derivative of valproic acid and 1,3,4-thiadiazole with antiepileptic activity / A. S. Malygin, M. A. Demidova, S. Ya. Skachilova, E. V. Shilova // Bulletin of RSMU. - 2020 - № 1. - P. 75-80.

258. Synthesis of matrinic amide derivatives containing 1,3,4-thiadiazole scaffold as insecticidal/acaricidal agents / M. Lv, G. Liu, M. Jia, H. Xu // Bio-organic chemistry. - 2018. - Vol. 81. - P. 88-92.

259. Synthetic methods, chemistry, and the anticonvulsant activity of thiadiazoles [Electronic resource] / B. Sharma, A. Verma, S. Prajapati, UK. Sharma // International journal of medicinal chemistry. - 2013. - Vol. 2013. - Art. 348948. - Mode of access: doi: 10.1155/2013/348948.

260. Szeliga, M. Thiadiazole derivatives as anticancer agents / M. Szeliga // Pharmacological reports. - 2020. - Vol.72, №5. - P. 1079-1100.

261. Sztajnkrycer, M.D. Valproic acid toxicity: overview and management / M.D. Sztajnkrycer // Journal of toxicology. Clinical toxicology. - 2002. - Vol. 40, № 6. - P. 789-801.

262. Tahghighi, A. Thiadiazoles: the appropriate pharmacological scaffolds with leishmanicidal and antimalarial activities: a review / A. Tahghighi, F. Babalouei // Iranian journal of basic medical sciences. - 2017. - Vol. 20, № 6. - P. 613-622.

263. Tang, F. Drug-resistant epilepsy: multiple hypotheses, few answers [Electronic resource] / F. Tang, A. Hartz, B. Bauer // Frontiers in Neurology. - 2017. -Vol. 8. - Art. 301. - Mode of access: doi: 10.3389/fneur.2017.00301.

264. Targeting Breast Cancer Cells with G4 PAMAM Dendrimers and Valproic Acid Derivative Complexes / A. M. Muñoz, M. J. Fragoso-Vázquez, B. P. Martel [et al.] // Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry. - 2020. - Vol. 20, № 15. - P. 1857-1872.

265. The AMPAR antagonist perampanel regulates neuronal necroptosis via Akt/GSK3p signaling after acute traumatic injury in cortical neurons [Electronic resource] / T. Chen, L. K. Yang, J. Zhu [et al.] // CNS Neurol Disord Drug Targets. -

2020. - Epub ahead of print. - Mode of access: doi: 10.2174/1871527319666201001110937.

266. The clinical impact of pharmacogenetics on the treatment of epilepsy / W. Loscher, U. Klotz, F. Zimprich [et al.] // Epilepsia. - 2009. - Vol. 50, №1. - P. 1-23.

267. The effects of valproate and topiramate use on serum insulin, leptin, neuropeptide Y and ghrelin levels in epileptic children / N. P. Qi?ek, T. Kama§ak, M. Serin [et al.] // Seizure. - 2018. - Vol. 58. - P. 90-95.

268. The epidemiology of drug-resistant epilepsy: A systematic review and metaanalysis / L. Kalilani, X. Sun, B. Pelgrims [et al.] // Epilepsia. - 2018. - Vol. 59, № 12.

- P. 2179-2193.

269. The epidemiology of drug-resistant epilepsy: A systematic review and metaanalysis / L. Kalilani, X. Sun, B. Pelgrims [et al.] // Epilepsia. - 2018. - Vol. 59, № 12.

- P. 2179-2193.

270. The impact of epilepsy from the patient's perspective. II. Views about therapy and health care / R. S. Fisher, B. G. Vickrey, P. Gibson [et al.] // Epilepsy research. - 2000. - Vol. 41, №1. - P. 53-61.

271. The maximal electroshock seizure (MES) model in the preclinical assessment of potential new antiepileptic drugs / M. M. Castel-Branco, G. L. Alves, I. V. Figueiredo [et al.] // Methods Find Experimental and Clinical Pharmacology. - 2009. -Vol. 31, № 2. - P. 101-106.

272. The National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) Epilepsy Therapy Screening Program (ETSP) / J. H. Kehne, B. D. Klein, S. Raeissi, S. Sharma // Neurochemical Research. - 2017. - Vol. 42, № 7. - P. 1894-1903.

273. The pharmacogenomics of valproic acid / M. M. Zhu, H. L. Li, L. H. Shi [et al.] // Journal of human genetics. - 2017. - Vol. 62, № 12. - P. 1009-1014.

274. The relationship between treatment with valproate, lamotrigine, and topiramate and the prognosis of the idiopathic generalized epilepsies / A. Nicolson, R. E. Appleton, D. W. Chadwick, D.F. Smith // Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry. - 2004. - 75, № 1. - C. 75-79.

275. The relationship of depression to antiepileptic drug adherence and quality of life in epilepsy / A. B. Ettinger, M. B. Good, R. Manjunath [et al.] // Epilepsy and Behavior. - 2014. - Vol. 36. - P. 138-143.

276. The rise and fall of felbamate as a treatment for partial epilepsy — aplastic anemia and hepatic failure to blame? / K. Thakkar, G. Billa, J. Rane [et al.] // Expert review of neurotherapeutics. - 2015. - Vol. 15, №12. - P. 1373-1375.

277. Therapeutic window of opportunity for the neuroprotective effect of valproate versus the competitive AMPA receptor antagonist NS1209 following status epilepticus in rats / M. Langer, C. Brandt, C. Zellinger, W. Löscher // Neuropharmacology. - 2011. - Vol. 61, № 5-6. - P. 1033-1047.

278. Thiadiazole - a promising structure in medicinal chemistry / Y. Li, J. Geng, Y. Liu [et al.] // Chem Med Chem. - 2013. - Vol. 8, № 1. - P. 27-41.

279. Three amino acid derivatives of valproic acid: design, synthesis, theoretical and experimental evaluation as anticancer agents / G. R. Luna-Palencia, F. Martinez-Ramos, I. Vasquez-Moctezuma [et al.] // Anticancer Agents Med Chem. - 2014. - Vol. 14, № 7. - P. 984-993.

280. Tomson, T. Teratogenicity of antiepileptic drug / T. Tomson, D. Battino, E. Perucca // Current opinion in neurology. - 2019. - Vol. 32, № 2. - P. 246-252.

281. Tomson, T. The remarkable story of valproic acid / T. Tomson, D. Battino, E. Perucca // Lancet Neurology - 2016. - Vol. 15, № 2. - P. 141.

282. Tomson, T. The remarkable story of valproic acid / T. Tomson, D. Battino, E. Perucca // Lancet Neurology. - 2016. - Vol. 15, № 2. - P. 141.

283. Updated ILAE evidence review of antiepileptic drug efficacy and effectiveness as initial monotherapy for epileptic seizures and syndromes / T. Glauser, E. Ben-Menachem, B. Bourgeois [et al.] // Epilepsia. - 2013. - Vol. 54, № 3. - P. 551-563.

284. Upendra, A. Effect of aging on glucuronidation of valproic acid in human liver microsomes and the role of UDP-glucuronosyltransferase UGT1A4, UGT1A8, and UGT1A10 / A. Upendra, A. P. Remmel, R. P. Remmel // Drug Metabolism and Disposition. - 2009. - Vol. 37, №1. - P. 229-236.

285. Valproic Acid and Epilepsy: From Molecular Mechanisms to Clinical Evidences / M. Romoli, P. Mazzocchetti, R. D'Alonzo [et al.] // Current neuropharmacology. - 2019. - Vol. 17, № 10. - P. 926-946.

286. Valproic Acid and Its Amidic Derivatives as New Antivirals against Alphaherpesviruses [Electronic resource] / S. Andreu, I. Ripa, R. Bello-Morales [et al.] // Viruses. - 2020. - Vol. 12, № 12. - Art. 1356. - Mode of access: doi: 10.3390/v12121356.

287. Valproic acid and sodium valproate for neuropathic pain and fibromyalgia in adults / D. Gill, S. Derry, P. J. Wiffen, R. A. Moore [Electronic resource] // Cochrane Database Systematic Revievs. - 2011. - Vol. 10. - CD009183. - Mode of access: doi:10.1002/14651858.CD009183.pub2.

288. Valproic acid defines a novel class of HDAC inhibitors inducing differentiation of transformed cells / M. Göttlicher, S. Minucci, P. Zhu [et al.] // The EMBO journal. - 2001. - Vol. 20, № 24. - P. 6969-6978.

289. Valproic acid exhibits anti-tumor activity selectively against EGFR/ErbB2/ErbB3-coexpressing pancreatic cancer via induction of ErbB family members-targeting microRNAs [Electronic resource] / T. Lin, Q. Ren, W. Zuo [et al.] // Journal of experimental & clinical cancer research. - 2019. - Vol. 38, № 1. - Art.150. -Mode of access: doi:10.1186/s13046-019-1160-9.

290. Valproic acid interferes with antiviral treatment in human cytomegalovirus-infected endothelial cells / M. Michaelis, T. A. Ha, H. W. Doerr, J. Jr. Cinatl // Cardiovascular research. - 2008. - Vol. 77, № 3. - P. 544 - 550.

291. Valproic acid suppresses the synaptic response mediated by the NMDA receptors in rat amygdalar slices / P. W. Gean, C. C. Huang, C. R. Hung, J. J. Tsai // Brain research bulletin. - 1994. - Vol. 33, № 3. - P. 333-336.

292. Valproic acid suppresses the synaptic response mediated by the NMDA receptors in rat amygdalar slices / P. W. Gean, C. C. Huang, C. R. Hung, J. J. Tsai // Brain research bulletin.- 1994. - Vol. 33, № 3. - P. 333-336.

293. Valproic acid: a new candidate of therapeutic application for the acute central nervous system injuries / S. Chen, H. Wu, D. Klebe [et al.] // Neurochemical research. - 2014. - Vol. 39, № 9. - P. 1621-1633.

294. Valpromide Inhibits Lytic Cycle Reactivation of Epstein-Barr Virus [Electronic resource] / K. L. Gorres, D. Daigle, S. Mohanram [et al.] // mBio. - 2016. -Vol. 7, № 2. - Art.e00113. - Mode of access: doi:10.1128/mBio.00113-16.

295. Van Berkel, M. A. Evaluating off-label uses of acetazolamide / M. A. Van Berkel, J. L. Elefritz //American Journal of Health-System Pharmacy. - 2018. - Vol. 75, № 8. - P. 524-531.

296. Vidaurre, J. Nuevos fármacos antiepilépticos [New antiepileptic drugs] / J. Vidaurre, J. Herbst // Medicina (B Aires). - 2019. - Vol. 79, № 3. - P. 48-53.

297. Vossler, D. G. Remarkably High Efficacy of Cenobamate in Adults With Focal-Onset Seizures: A Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Trial / D. G. Vossler // Epilepsy Currently. - 2020. - Vol. 20, №2. - P. 85-87.

298. Vossler, D. G. The American Epilepsy Society Treatments Committee Summary of Antiepileptic Drugs Available in the United States of America / D. G. Vossler, M. Weingarten, B. E. Gidal // Epilepsy Currently. - 2018. - Vol. 18, № 4s1. -P. 1-26.

299. Wadzinski, J. Valproate-associated hyperammonemic encephalopathy / J. Wadzinski, R. Franks, D. Roane, M. Bayard // Journal of the American Board of Family Medicine. - 2007. - Vol. 20, № 5. - P. 499-502.

300. Warner, A. Standards of laboratory practice: antiepileptic drug monitoring / A. Warner, M. Privitera, D. Bates // Clinical Chemistry. - 1998. - Vol. 44, №5. - P. 1088-1095.

301. Yoo, J.Y. Identification and Treatment of Drug-Resistant Epilepsy / J.Y. Yoo, F. Panov // Continuum (Minneap Minn). - 2019. - Vol. 25, № 2. - P. 362 - 380.

302. Zanger, U. M. Cytochrome P450 enzymes in drug metabolism: regulation of gene expression, enzyme activities, and impact of genetic variation / U. M. Zanger, M. Schwab // Pharmacology & Therapeutics. - 2013. - Vol. 138, №1. - P. 103-141.

303. Zhang, C. The Concept of Drug-Resistant Epileptogenic Zone [Electronic resource] / C. Zhang, P. Kwan // Frontiers in Neurology. - 2019. - Vol. 10. - Art. 558. -Mode of access: doi: 10.3389/fneur.2019.00558.

304. Zonisamide: its pharmacology, efficacy and safety in clinical trials / MJ. Brodie, E. Ben-Menachem, I. Chouette, L. Giorgi // Acta neurologica Scandinavica. Supplementum. - 2012. - Vol. 194. - P. 19-28.

305. Zonisamide: Review of Recent Clinical Evidence for Treatment of Epilepsy / S. Y. Kwan, Y. C. Chuang, C. W. Huang [et al.] // CNS neuroscience & therapeutics. -2015. - Vol. 21, №9. - P. 683-691.