Клинико-нейрофизиологическое изучение комбинаций новых форм антиконвульсантов и антиоксиданта у больных эпилепсией с вторично-генерализованными приступами тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.11, кандидат медицинских наук Авакян, Георгий Гагикович

• Авакян, Георгий Гагикович
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Авакян, Георгий Гагикович

Список сокращений

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1 Литературный обзор

1.1 Эпилепсии

1.2 Механизмы возникновения припадков. Эпилептогенез. Эпилептическая и противоэпилептическая системы

1.3 Экспериментальное моделирование эпилептических припадков

1.4 Изучение действия противоэпилептических препаратов (ПЭП) в эксперименте

1.5 Возможный поиск новых технологий и новых форма ПЭП в эксперименте

1.6 Классификация эпилепсий и эпилептических припадков

1.7 Диагностика эпилепсий

1.8 Роль электроэнцефалографических исследований в подборе адекватной противоэпилептической терапии (фармако-ЭЭГ исследование) и,прогнозе лечения эпилепсии

1.9 Современные концепции и стратегии противосудорожной терапии, основанные на результатах клинико-экспериментальных исследований

1.10 Феназепам; механизм их действия

1.11 Побочные эффекты феназепама

Глава 2 Материал и методы исследования

2.1 Экспериментальное исследование

2.1.1 Материалы и методы экспериментального исследования

2.1.2 Используемые вещества

2.1.3 Методика проведения теста с максимальным электрошоком (МЭШ)

2.1.4 Методика проведения теста по антагонизму с коразолом при его подкожном введении

2.1.5 Методика регистрации биоэлектрической активности головного мозга крыс в условиях свободного поведения

2.1.6 Методика создания хронического кобальтового эпилептогенного очага

2.1.7 Методика экспериментального эпилептического статуса у крыс кобальт - индуцированным эпилептогенным очагом

2.1.8 Серии экспериментов

2.1.9 Схема проведения экспериментов

2.1.10 Морфологический контроль

2.1.11 Статистическая обработка результатов

2.2 Клинические исследования '

2.2.1 Клиническая характеристика больных

2.2.2 Оценка тяжести приступов - шкала NHS3 (национальная госпитальная шкала приступов - NHS3)

2.2.3 Методика электроэнцефалографического (ЭЭГ) исследования

2.2.4 Компьютерный анализ и статистическая обработка ЭЭГ

2.2.5 Исследование характера пароксизмальной-активности.

2.2.6 Статистическая обработка данных.

Глава 3. Результаты экспериментальных исследований и их обсуждение 70 3.1 Сравнительное изучение противосудорожной активности новых лекарственных форм Депакина и феназепама и комбинации Депакина Хроносферы и мексидола на экспериментальных моделях первично-генерализованной эпилепсии

3.1.1 Изучение противосудорожной активности Депакина субстанции, Депакина Хроно, Депакина Хроносферы, феназепама и нанофеназепама на судороги, вызванные максимальным электрошоком, моделирующим большие припадки по типу "Grand mal"

3.1.2 Сравнительное изучение Депакина в субстанции и Депакина Хроносферы на параметры судорог при максимальном электрошоке по показателям начала и продолжительности эффекта

3.1.3 Сравнительное изучение противосудорожной активности комбинации Депакина Хроносферы с антиоксидантом Мексидолом

3.1.4*Влияние веществ на судороги, вызванные подкожным введением коразола

3.2. Влияние исследуемых веществ на вторично-генерализованные судороги у крыс с кобальтовым эпилептогенным очагом в сенсомоторной области коры левого полушария головного мозга

3.2.1 Динамика эпилептической активности у контрольных крыс с экспериментальной кобальтовой эпилепсией

3.2.2 Влияние исследуемых веществ на вторично-генерализованную судорожную активность

Глава 4 Клинико-нейрофизиологические исследования фокальных симптоматических и/или криптогенных форм эпилепсий со вторично-генерализованными приступами

4.1 Клиническая картина обследованных больных

4.2 Визуальный анализ электроэнцефалографии на фоне комбинированной терапии Депакин Хроносферы и Мексидола

4.3. Когерентный анализ компьютеризированного ЭЭГ-исследования у больных эпилепсией на фоне совместного применения ПЭП - препарата вальпроевой кислоты Депакин Хроносферы и антиоксиданта из группы

3 -окси-пиридина Мексидола

4.3.1 Оценка пространственной организации по тета-активности

4.3.2 Оценка пространственной организации по альфа-активности

4.3.3 Влияние курсового сочетанного применения Депакин Хроносферы и антиоксиданта Мексидола на частоту и тяжесть приступов

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-нейрофизиологическое изучение комбинаций новых форм антиконвульсантов и антиоксиданта у больных эпилепсией с вторично-генерализованными приступами»

Актуальность проблемы

Эпилепсия - одно из распространенных заболеваний, затрагивающих функции ЦНС с хроническим прогредиентным течением и высоким уровнем инвалидизации (28, 50, 51). По меньшей мере, 60 миллионов человек во всём мире страдают эпилепсией (ILAE, 2011), и это без учета таких стран, как Китай и Индия и континентов, как Африка и Южная Америка (120). 0,5%-1% населения Земли страдает эпилепсией (49,56,71, 116, 117,119, 168,179, 180).

Распространенность эпилепсии в популяции увеличивается с возрастом, что связано с увеличением продолжительности жизни, и, соответственно, осложнениями, возникающими на протяжении всей жизни человека (черепно-мозговые травмы, новообразования, интоксикации, цереброваскулярные заболевания головного мозга и др.), что определяет группу приобретенных фокальных (парциальных) симптоматических эпилепсий. Распространённость эпилепсий среди взрослого населения превышает 3 случая на 1000 обследуемого населения, т.е. составляют более 441 тыс. человек в РФ. 80% этих пациентов страдают фокальными (парциальными) эпилепсиями. У каждого второго из них приступы протекают с вторичной генерализацией. При этом, противоэпилептическую терапию в РФ получают только 80% пациентов; у 40% пациентов отмечается более 12 приступов в год. Недостаточный контроль приступов наблюдается у 80-95% пациентов (30).

Большинство приступов при симптоматической форме эпилепсии, при отсутствии адекватной противоэпилептической терапии, переходят во вторично-генерализованные и в дальнейшем могут привести к эпилептическому статусу.

Несмотря на большое количество работ, посвященных медикаментозному лечению эпилепсии, относительно широкий выбор противоэпилептических препаратов (ПЭП), в том числе пролонгированного действия, более 75% из 60 миллионов больных эпилепсией не получают адекватного лечения; при этом качество жизни пациентов остается неудовлетворительным (29, 51, 52, 182). В значительной степени это связано с недостаточной эффективностью доступных антиконвульсантов или необходимостью назначения высоких доз и, соответственно, появлением доза зависимых побочных эффектов известных ПЭП. В настоящее время базисными; противоэпилептическими препаратами широкого спектра действия, которые могут использоваться при различных формах эпилепсии, в том числе при симптоматических эпилепсиях у взрослых, являются препараты вальпроевой кислоты, которые считаются «золотым стандартом» в лечении эпилепсии. Однако, и у препаратов вальпроевой кислоты имеются побочные эффекты, усиливающиеся- при их длительном: применении, что является причиной снижения дозы препарата и приводит к ослаблению эффективности лечения.

Продуктивным подходом? к повышению эффективности и снижению побочного- действия антиконвульсантов является их комбинированное использование с антиоксидантами (2, 21-24, 86), что обосновывается; данными* о важной роли свободнорадикальных процессов в патогенезе эпилепсии (75^ 183). Возможности применения такой; терапии для оптимизации лечения больных эпилепсией еще недостаточно изучены, и этой проблеме' посвящены лишь единичные работы. В: частности, показана высокая эффективность комбинированного применения фенитоина и мексидола в= эксперименте; в клинических работах выявлена высокая эффективность комбинации карбамазепина и мексидола у больных с парциальной эпилепсией (7).

Раннее было показано, что гипоталамус является основной детерминантной структурой, при котором возникают вторично-генерализованные припадки. В то же время гипоталамус — одна из основных «мишеней» воздействия для препаратов вальпроевой кислоты (88):

Отсюда целесообразность, дальнейшего изучения* новой формы препарата вальпроевой кислоты - Депакин Хроносфера в гранулах пролонгированного действия. Нет достаточных данных о возможностях применения препарата при лечении взрослых больных со симптоматическими эпилепсиями с вторично-генерализованными приступами. Недостаточно изучены также возможности применения различных доз Мексидола, временные интервалы чередования и комбинирования этого антиоксиданта с препаратами вальпроевой кислоты при лечении больных с фокальными симптоматическими эпилеписями с вторично-генерализованными приступами.

В ряде исследований показано, что применение Феназепама при эпилепсии приводит к уменьшению выраженности диффузных и фокальных пароксизмальных нарушений. Феназепам вызывает у больных эпилепсией уменьшение раздражительности, напряженности, сглаживание дистрофических расстройств, улучшение сна, что связано не только с прямым анксиолитическим действием препарата, но и урежением припадков (46, 61,80). Однако при длительном применении высоких доз феназепама развиваются побочные эффекты и лекарственная зависимость (17-20, 25).

На протяжении последних лет предприняты, попытки разработки новых технологий, новых форм ПЭП и альтернативных источников доставки лекарственных средств. Одним из таких источников служат биомолекулы. С целью устранения побочных эффектов феназепама в Институте молекулярной медицины Московской Государственной медицинской академии им. И.М. Сеченова изучена возможность доставки феназепама альтернативным путём, при помощи наночастиц. Разработана новая форма феназепама -Нанофеназепам, который не вызывает «синдрома отмены», а также проявляет некоторые противосудорожное свойства (81). Широкого изучения антиконвульсантных свойств Нанофеназепама и возможностей его использования для купирования вторично-генерализованных приступов и предотвращения (профилактики) развития эпилептического статуса ранее не проводилось.

Современный этап изучения эпилепсий и эпилептических синдромов ознаменовался внедрением новых диагностических методик: цифровой электроэнцефалографии (ЭЭГ) с возможностью компьютерной обработки данных, фармако-ЭЭГ исследования, видео-ЭЭГ мониторинга, новейших методов нейровизуализации. Однако остаются малоизученными нейрофизиологические механизмы формирования эпилептической системы, не достаточно разработаны патогенетические подходы к медикаментозной коррекции эпилепсий, основанных на новых методах исследования.

Исходя из вышеизложенного, целью исследования явилось изучение возможностей применения новых форм и комбинаций антиконвульсантов и антиоксиданта при вторично-генерализованных приступах в эксперименте и у больных эпилепсией.

Задачи исследования

1. Изучить нейрофизиологические механизмы формирования эпилептической системы и вторично-генерализованных судорог в эксперименте и определить «мишени» терапевтических воздействий.

2. Определить спектр противосудорожных эффектов феназепама на полибутилацианоакрилатных (ПБЦА) наночастицах - Нанофеназепама и исследовать особенности его влияния на вторично-генерализованные судороги на модели эпилептического статуса у крыс с кобальт индуцированной эпилепсией.

3. Оценить эффективность антиконвульсантов производных вальпроевой кислоты - Депакин Хроно, Депакин Хроносферы у больных фокальной симптоматической и/или криптогенной эпилепсией с вторично-генерализованными приступами по результатам клинико-нейрофизиологического исследования.

4. Определить целесообразность применения комбинации производных вальпроевой кислоты и антиоксиданта из группы 3-оксипиридинов при лечении вторично-генерализованных приступов на основе неврологического обследования и компьютеризированного электроэнцефалографического исследования у больных фокальной симптоматической эпилепсией.

Научная новизна

Впервые установлено, что для развития вторично-генерализованных тонико-клонических судорог необходимым условием является формирование стойкой эпилептической системы с устойчивым уровнем синхронизации корково-подкорковых структур и обязательным вовлечением в патологическую эпилептическую систему не только подкорковых структур, и в первую очередь гипоталамуса, являющихся ведущими детерминантными структурами, но и контралатеральной (зеркальной) коры.

Впервые изучены возможности применения Нанофеназепама (феназепама, включенного в матрицу полибутилацианоакрилатных наночастиц) при купировании первично-генерализованных и вторично-генерализованных судорог и предотвращения возникновения эпилептического статуса. Установлены основные «мишени» реализации противосудорожных эффектов Нанофеназепама: уменьшение числа эпилептиформных разрядов в электрограммах контралатеральной коры, гипоталамуса и гиппокампа.

Показано, что динамика и характер развития противосудорожных эффектов препаратов в значительной степени зависят от фармацевтической формы, в частности доказана большая эффективность пролонгированной гранулированной формы препарата вальпроевой кислоты - Депакина Хроносферы при купировании вторично-генерализованных приступов. Определены, основные механизмы подавления патологической эпилептической системы и детерминантных структур.

На основании клинико-нейрофизиологических исследований (фармако

ЭЭГ, компьютеризированного ЭЭГ исследований) впервые доказана патогенетическая обоснованность комбинирования ПЭП (Депакин Хроносфера) и препарата из группы 3-оксипиридина (Мексидола) с целью оптимизации лечения фокальных симптоматических эпилепсий.

Практическая значимость

Внедрение цифрового ЭЭГ с возможностью компьютерной обработки данных, с анализом когерентности, локализации эквивалентных дипольных источников пароксизмальной активности и математических показателей биоэлектрической активности, фармако-ЭЭГ исследование расширяют возможности диагностики и контроля эффективности проводимой терапии больных с фокальными симптоматическими эпилепсиями.

Полученные результаты экспериментальных исследований л

Нанофеназепама обосновывают перспективность его дальнейшей разработки в качестве противоэпилептического средства купирования вторично-генерализованных приступов и профилактики эпилептического статуса.

Новую лекарственную форму препарата вальпроевой кислоты в гранулах пролонгированного действия - Депакин Хроносфера, с учетом полученных экспериментальных и клинических данных, целесообразно более широко применять при лечении взрослых пациентов фокальной симптоматической и/или криптогенной с вторично-генерализованными приступами.

Установлена оптимальная суточная доза - 200 мг антиоксиданта Мексидола (5%-4,0) при лечении больных с вторично-генерализованными приступами на основании метода фармако-ЭЭГ тестирования больных. Оптимальным интервалом между приемом Депакин Хроносфера в дозе 10002000 мг и инъекцией Мексидола в дозе 200 мг является время равное 4-м часам.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Для развития вторично-генерализованных тонико-клонических судорог необходимо формирование устойчивой патологической эпилептической системы с синхронизацией корково-подкорковых структур, где ведущими детерминантными структурами являются не только подкорковые структуры, но и контралатеральная зеркальная кора.

2. Внедренный в матрицу полибутилацианоакрилатных наночастиц феназепам - Нанофеназепам обладает выраженной противосудорожной активностью и влияет на основные структуры эпилептической системы — контралатеральную кору, гипоталамус и гиппокамп и в перспективе может успешно применяться в клинической практике при купировании первично-генерализованных, вторично-генерализованных приступов и эпилептического статуса.

3. Гранулированная пролонгированная форма вальпроевой кислоты -Депакин Хроносфера в отличие от Депакина в субстанции, имеет более продолжительный и выраженный эффект; обладает избирательным действием на детерминантные структуры патологической эпилептической системы при развитии вторично-генерализованных тонико-клонических припадков.

4. Препарат из группы 3-оксипиридина - антиоксидант Мексидол обладает способностью усиливать противосудорожный эффект Депакина Хроносферы. Комбинированное применение препаратов вальпроевой кислоты и антиоксиданта мексидола значительно расширяет спектр воздействия на корково-подкорковые структуры мозга и в первую очередь на контралатеральный зеркальный корковый очаг.

5. Внедрение современных клинико-нейрофизиологических методов исследования - компьютеризированное ЭЭГ, фармако-ЭЭГ исследования расширяют возможности оптимизации диагностики и лечения: определен оптимальный интервал между приемом Депакин Хроносферы в дозе 1000-2000 мг и инъекцией антиоксиданта - время равное 4-м часам; оптимальная суточная доза антиоксиданта Мексидола (5%-4,0) — 200 мг при лечении больных фокальными симптоматическими эпилепсиями со вторичногенерализованными приступами.

Внедрение результатов исследования

Результаты проведенного исследования внедрены в практику в неврологических отделениях 12 и 13 ГКБ №1 им. Пирогова Департамента Здравоохранения г. Москвы, используются в педагогическом процессе -образовательных циклах для слушателей ФУВ на кафедре неврологии и нейрохирургии лечебного факультета ГОУ ВПО РГМУ имени Н.И. Пирогова Росздрава.

Апробация работы

Официальная апробация работы состоялась на совместной научно-практической конференции сотрудников кафедры неврологии и нейрохирургии лечебного факультета ГОУ ВПО РГМУ имени Н.И. Пирогова Росздрава, сотрудников НИИ Фармакологии РАМН им. В.В. Закусова и сотрудников неврологических отделений №12, №13 ГКБ №1 им. Н.И. Пирогова г. Москвы от 14.06.2011 г.

Основные положения и результаты работы представлены и доложены на постерной сессии 29 Международного Конгресса по эпилепсии в Риме в августе 2011 года.

Публикации по теме диссертации

По теме диссертации опубликовано 14 печатных работ, в том числе в 5 ведущих рецензируемых научных журналах.

Объём и структура диссертации

Работа изложена на 156 страницах машинописного текста, иллюстрирована 22 таблицами и 35 рисунками. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материала и методов исследования; содержит материалы 2-х глав собственных исследований, в том числе, результаты экспериментальных и клинических исследований, заключение, выводы, практические рекомендации, указатель литературы. Указатель литературы включает 184 источника, в том числе 90 отечественных и 94 зарубежных источников.

Заключение диссертации по теме «Нервные болезни», Авакян, Георгий Гагикович

Выводы

1. Установлено, что для развития вторично-генерализованных тонико-клонических судорог необходимым условием является формирование стойкой эпилептической системы с устойчивым уровнем синхронизации и обязательным вовлечением не только подкорковых структур, и в первую очередь гипоталамуса, ■ являющихся ведущими детерминантными структурами патологической эпилептической системы, но и 1 контралатеральной зеркальной коры.

2. Нанофеназепам - феназепам, включенный в матрицу полибутилацианоакрилатных (ПБЦА) наночастиц, обладает эквипотенциальной противосудорожной активностью как при первично-генерализованных, так и вторично-генерализованных судорогах; достоверно уменьшает эпилиптиформные разряды во всех структурах - в контралатеральной коре, гипоталамусе и гиппокампе.

3. Эффекты препаратов в значительной степени зависят от фармацевтической формы, при этом меняется не только динамика развития противосудорожных эффектов, но и характер влияния: вальпроевая кислота в гранулированной форме (Депакин Хроносфера) имеет более продолжительный и выраженный эффект, чем Депакин в субстанции, а также уменьшает число разрядов и устраняет приступы тонико-клонических судорог.

4. Антиоксидант из группы 3-оксипиридинов - Мексидол обладает способностью усиливать противосудорожный эффект Депакин Хроносферы. оказывая наибольший эффект при схеме введения антиоксиданта после приема препарата вальпроевой кислоты.

5. Определена оптимальная суточная доза — 200 мг антиоксиданта Мексидола (5%-4,0) при сочетанной терапии больных фокальной симптоматической эпилепсией с вторично-генерализованными приступами. Сравнительный анализ показателей фармако-ЭЭГ исследования выявил большую адекватность интервала между приемом новой формы препарата вальпроевой кислоты Депакин Хроносфера в- гранулах и инъекцией Мексидола в 4 часа.

6. Сочетанное применение антиоксиданта Мексидола и антиконвульсанта Депакин Хроносфера способствует большему контролю над приступами у больных с фокальными симптоматическими и/или криптогенными эпилепсиями. Препарат Депакин Хроносфера является альтернативой препаратам вальпроевой кислоты пролонгированного действия для более частого применения при лечении эпилепсии у взрослых.

Практические рекомендации

1. Оптимальную суточную дозу у больных эпилепсией с вторично-генерализованными приступами следует подбирать, начиная со стартовой дозы Депакина Хроносферы 500 мг в 1-2 приема и постепенным увеличением дозы препарата до 1000-1500-2000 мг в 1-2 приема, из расчета на 20-30 мг/кг веса больного.

2. Для оптимизации терапии больных фокальными симптоматической и/или криптогенной эпилепсией с вторично-генерализованными приступами необходимо дополнительное проведение фармако-ЭЭГ-исследования и определение концентрации ПЭП в сыворотке крови.

3. Более адекватной при лечении больных эпилепсией является оптимальность интервала между приемом новой формы препарата из группы вальпроевой кислоты - Депакина Хроносферы и в/м введением антиоксиданта мексидола — 4 часа; оптимальная доза мексидола - 5%-4,0 (200 мг).

4. При лечении больных фокальными симптоматическими и/или криптгенными эпилепсиями с вторично-генерализованными приступами целесообразно сочетанная терапия антиоксидантом мексидолом и антиконвульсантом Депакин Хроносфера, что способствует достоверному снижению частоты и тяжести приступов.

5. Рекомендуется дальнейшее изучение Нанофеназепама в качестве потенциального средства для профилактики и лечения эпилепсии с вторично-генерализованными приступами и эпилептического статуса.

6. Для оценки противосудорожной активности веществ и их комбинаций при вторично-генерализованных судорогах и эпилептическом статусе целесообразно применение экспериментального метода, основанного на применении нейротоксина гомоцистеина тиолактона у крыс с кобальт-индуцированным эпилептогенным очагом, позволяющая выявить патогенетические механизмы и основные «мишени» действия препаратов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Авакян, Георгий Гагикович, 2011 год

1. Авакян Г.Н., Олейникова О.М., Хромых Е.А. и соавт. Терапия эпилепсии пролонгированными формами вальпроевой кислоты в условиях поликлинической сети. Эпилепсия 2009;1:31-38.

2. Авакян Г. Н. Современные аспекты лечения эпилепсии. Атмосфера. Нервные болезни 2005; 4:3-7.

3. Авакян Г.Н., Бадалян O.JL, Бурд С.Г., Вальдман Е.А., Воронина Т.А., Неробкова JI.H., Крикова К.,В., Авакян Г.Г., Чукапнова A.C., Стойко М.И., Савенков A.A. Экспериментальная и клиническая эпилептология. Эпилепсия 2010 СПб.: 215-242.

4. Аведисова A.C. К вопросу о зависимости к бензодиазепинам. Психиатрия и психофармакотерапия 1999; 1; 1: 5-10.

5. Аксенова М.Г., Бурд С.Г., Авакян Г.Н. и др. Ассоциация полиморфизма С802Т гена глюкуронозилтрансферазы с эффективной дозой топирамата. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова: научно-практический рецензируемый журнал 2007; 107; 5: 63-64.

6. Бадалян O.JL Влияние комбинированного применения карбамазепина и антиоксидантов на эпилептическую систему. Автореф. дисс. канд. мед. наук. Москва, 1998, 22с.

7. Бендат Дж., Пирсол А. Прикладной анализ случайных данных. М.; «Мир»; 1989: 85-149.

8. Болдырев A.A. , Курелла А.Ю. , Тюлина О.В., Окислительная устойчивость натрий-калиевой АТФ-азы. ДАН РФ 1995; 342: 435-442.

9. П.Болдырев А.И; Психические особенности больных эпилепсией. 2000; М.: • Медицина; 383 с.

10. Бурлакова Е.В., Хохлов А.П. Влияние мембранотропных веществ на состав, структуру и функциональную активность-мембран синаптического комплекса. Биологич. Мембраны 1984; 1; 2: 117-123.

11. Вальдман Е.А. Проблемы внедрения достижений фармакогеномики. Журнал «Ремедиум» 2008; 3.

12. Вейн A.M., Биниауришвили P.F., Гафуров Б.Г. Эпилепсия и функциональные состояния мозга. Ташкент; 1986. 239 с.

13. Вихляев Ю.И, Клыгуль Т.А: Соотношение основного и побочного видов действия у транквилизаторов бенздиазепинового ряда.- Современные психотропные средства 1ММИ. М. - 1970.-вып. З.-с. 93-101.

14. Волошина Н.П. Функциональное состояние головного мозга у больных с деменциями различного генеза. Русск. мед. журн. 1997; 4: 28-31.

15. Воронина Т.А., Вихляев Ю.И., Неробкова JI.H. и др.-В кн.: Феназепам, Киев, изд. "Наукова Думка" Под ред. A.B. Богатских, 1982, 87-169/ '

16. Воронина Т.А., Смирнов Л.Д., Дюмаев K.M. Влияние мембраномодулятора из класса 3-оксипиридина на фармакологическую активность психотропных препаратов. Бюлл. эксперим. биологии и медицины 1985; 99; 5:519-522.1. V*

17. Воронина Т.А. Фармакология современных противосудорожных средств. Антиконвульсанты в психиатрической и неврологической практике. Под ред. A.M. Вейн, С.Н. Мосолов.- Спб.: Мед. инф. агенство, 1994.- С. 3-30.

18. Воронина Т.А. Антиоксидант мексидол. Основные нейропсихотропные эффекты и механизм действия. Психофармакология. Биол. Наркология 2001; 1; 1:2-12.

19. Воронина Т.А. Отечественнывй препарат нового поколения МЕКСИДОЛ Основные эффекты, механизм действия, применение. М.- 2003г.- 20с.

20. Воронина Т.А., Неробкова Л.Н. Методические указания по изучению противосудорожной активности фармакологических веществ. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М., 2005. - С. 277-294.

21. Воронина Т.А. Авакян Г.Н. Современные направления поиска новых противоэпилептических препаратов. Материалы конференции «Современная эпилептология»; Санкт-Петербург 23-25 мая 2011.

22. Гарибова Т.Л. Изучение толерантности и зависимости к препаратам с анксиолитической и ноотропной активностью. Автореф. Дисс. 1окт. биол. наук. -М.-1993. -45с

23. Голованова И.В. Клинико-эпидемиологическое исследование эпилепсии в Москве: Автореф. дис. канд. мед. наук. М 2003.

24. Громов С.А,, Михайлов В.А., Липатова Л.В. Материалы II Российско-Американского симпозиума по клиническим и социальным аспектам эпилепсии. СПб., 1998: 144- 146.

25. Гусев Е.И., Бурд Г.С. Эпилепсия; М.; 1994; 63 с.

26. Гусев Е.И., Белоусов Ю.Б., Гехт А.Б. Лечение эпилепсии: рациональное дозирование антиконвульсантов. Спб.: Актовая речь 2000; 201 с.

27. Гусев Е.И., Гехт А.Б., Hauser W.A., Мильчакова Л.Е., Чурилин Ю.Ю. Эпидемиология эпилепсии в Российской Федерации. Современная эпилептология; М., 2011: 77-85.

28. Давиденков С. Н. Эволюционно-генетические проблемы в невропатологии. Д.; 1947.

29. Дюмаев K.M., Воронина Т.А., Смирнов Л.Д. Антиоксиданты в профилактике и терапии патологии ЦНС, М.; Институт биомедицинской химии РАМН, 1995 г: 266-267.

30. Дюмаев K.M., Воронина Т.А., Смирнов Л.Д. Антиоксиданты в профилактике и терапии патологий ЦНС. М., 1995; 185 с

31. Земская А.Г., Рябуха Н.П. Клиника и диагностика и хирургическое лечение многоочаговой эпилепсии у детей. Вопр. нейрохирургии 1980; 4:10-18.

32. Зенков Л.Р., Ронкин М.А. Функциональная диагностика нервных болезней. М.: Медицина, 1991. - 640 с.

33. Зенков Л.Р. Клиническая эпилептология. Мед. инф. агентство 2002; 229с.

34. Зенков Л.Р. Место вальпроатов в современном лечении эпилепсии. Неврологический журнал 2002; 7: 31-33.

35. Зенков Л.Р. Применение депакина хроно при фокальной эпилепсии. Неврологический журнал 2002;.7; 6: 40-45.I

36. Зенков Л.Р. Клиническое значение изменений электроэнцефалограммы при лечении эпилепсии вальпроатом (Депакин хроно) Ж. невропатологии и психиатрии 2002; 102: 20-26.

37. Зенков Л.Р. Топамакс в лечении эпилепсии. М 2003; 12-13.

38. Зенков Л.Р. Вальпроевая кислота в ретро— и перспективе. Неврологический журнал 2005; 10; 6: 37-42.

39. Зенков Л.Р., Белоусова> Е.Д., Ермаков А.Ю., Мухин К.Ю., Петрухин A.C. Экспертный консенсус по сравнительной оценке противоэпилептических препаратов, применяемых в России. Медицинская газета-2005; 66; 12.

40. Зенков Л.Р. Непароксизмальные эпилептические расстройства (руководство для врачей). М.:МЕДпресс-информ, 2007.

41. Зенков Л.Р. Противосудорожная терапия может утяжелять течение эпилепсии. Неврологический журнал 2007; 12; 3: 8-13.

42. Калинин В.В. Новый антиэпилептический препарат топамакс. Рус мед журн 2002; 10:25.

43. Карлов В.А. Современная концепция лечения эпилепсии. Журнал невролоии и психиатрии 1999; 99:5:3-8.

44. Карлов В.А., Власов П.Н., Хабибова А.О. Депакин 300 и депакин-хроно в терапии эпилепсии. Журнал неврологии и психиатрии 1999; 99; 10: 20-25.

45. Карлов В.А. Эпилепсия как клиническая и нейрофизиологическая проблема. Журнал неврологии'и психиатрии 2000; 100; 9:7-15.

46. Карлов В.А. Детская эпилепсия как инструмент познания развивающегося мозга. Журнал неврологии и психиатрии им.С.С. Корсакова 2002; 5:4-5.

47. Карлов В.А., Петрухин A.C. Эпилепсия у подростков. Неврология и психиатрия. М., 2002:9-13.

48. Карлов В.А. Эпилепсия у детей и взрослых женщин и мужчин М., Медицина; 2010; 718с.

49. Клыгуль Т. А., Вихляев Ю. И. Фармакологияs феназепама. Новые лекарственные средства. Экспресс-информация; ВНИИМИ; 1978: 2-16.

50. Клыгуль Т. А. Новое психотропное средство феназепам и пути его создания. Материалы пленума правления Всесоюзного общества фармакологов "Фармакология физиологически активных веществ" 1978; Фрунзе: 10-11.

51. Коптелов Ю.М., Исайчев С.А., Осипова Д.С. Дипольные модели генераторов альфа-ритма. Ж. Высшей нервной деятельности им. И.П. Павлова 2003; 5: 577-586.

52. Котов С. В., Рудакова И.Г., Котов А. С. Эпилепсия у взрослых. М.: «Пульс»; 2008.

53. Котов А. С. Височная эпилепсия у взрослых. Сборник трудов Московской Областной Ассоциации Неврологов. М., 2008: 50-56.

54. Котов А. С, Лаврентьева Н. С. Криптогенные и симптоматические фокальные эпилепсии с неустановленной локализацией эпилептического очага. Сборник трудов Московской Областной Ассоциации Неврологов. М., 2008: 61-69.

55. Котов C.B. , Белова Ю.А., Рудакова И.Г., Котов А. С. Анализ клинической и экономической эффективности лечения больных с фокальной эпилепсией. Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова 2008; 2: 57-62.

56. Крыжановский Г.Н. В кн.: Детерминантные структуры в патологии нервной системы. Генераторные механизмы нейропатологических синдромов, Москва, «Медицина», 1980; 359 с.

57. Лукьянова Л.Д., Атабаева P.E., Шепелева С.Ю. Биоэнергетические механизмы антигипоксического действия сукцинатсодержащего производногоЗ-оксипиридина. Бюлл. эксперим. биологии и< медицины 1993;3:259-260.

58. Лукьянова Л.Д. Современные проблемы гипоксии. Вестник РАМН. 2000; 9: 3-12.

59. Маслова О. И., Шелковский В. И., Студеникин В.М., Балканская C.B. Анализ побочных эффектов препаратов вальпроевой кислоты при лечении эпилепсии у детей. Материалы VIII Всероссийского съезда неврологов; Казань; 2001; 412-3.

60. Маслова О. И., Аникин A.B., Харламов Д.А., Смирнов И.Е. Вальпроевая кислота: лекарственный мониторинг в контроле за. терапией судорог у детей. Материалы VIII Всероссийского съезда неврологов. Казань 2001; 375-6.

61. Мельникова Т.С., Лапин И.А. Когерентный анализ ЭЭГ при депрессивных расстройствах различного генеза. Журнал «Социальная и клиническая психиатрия» 2008; 3: 27-32.

62. Мильчакова JI.E. Клинические и фармакоэкономические аспекты эпилепсии: Автореф. дисс. канд. мед. наук. М.; 2003; 24с.

63. Митрофанов A.A., Мельникова Т.С. Использование нейрометрического банка ЭЭГ данных в клинической практике. Материалы. Российской конференции «Взаимодействие науки и практики в современной-психиатрии»; М.; 0941 октября 2007: 343-344.

64. Москети К. с соавт. Изучение противосудорожных свойств эномеланина: Бюлл. эксперим. биологии1 и медицины. 1986; 101 ;2: 174-177.

65. Муранов К.О., Полянский Н.Б., Шведова A.A. Изменение уровня циклических нуклеотидов и торможение агрегации тромбоцитов человека при действии 3-оксипиридинов. Бюлл. эксперим. биологии и медицины 1993; 101 (10): 43-434.

66. Мухин К.Ю., Петрухин A.C.: Эпилептические синдромы у детей: диагностика и лечение. Методические рекомендации. Москва; 2000; 31с.

67. Незнамов Г.Г., Телешова Е.С., Сюняков С.А., Сафарова Т.П. Клинико-фармакологическое исследование анксиолитических свойств антиоксиданта мексидола: Материалы симпозиума- "Медицина и охрана здоровья. Медтехника и Аптека". Тюмень; 1997: 85-87.

68. Неробкова JI.H. О роли гипоталамуса в проявлении судорожной активности. Автореф. дисс. канд. биол. наук. Москва; 1971; 23с.

69. Никушкин Е.В., Бордюков М.М. Антиокислительная активность препаратов, применяемых в противосудорожной терапии. Бюлл. эксперим. биологии и медицины. 1993; 103;3: 254-256.

70. Нуллер Ю.Л. Тревога и её терапия. Журнал Психиатрия и психофармакотерапия. М.,2002; 2: 46-48.

71. Одинак М.М. и др. Новое в диагностике эпилепсии. Военно-медицинский журнал 1996; 11: 13-14.

72. Окуджава В.М. Роль процессов торможения в эпилептической активности. Нейрофизиологические механизмы эпилепсии; Тбилиси, 1980: 51-59.

73. Пенфилд У., Джаспер Г. Эпилепсия и функциональная анатомия головного мозга человека. Пер. с англ. М.: Медицина, 1968; 230 с.

74. Полякова Е.П., Шапиро Б.К., Марьенко П.Б., Долишня Н.И. Применение феназепама при очаговой эпилепсии. Экспресс-информация: Новыелекарственные препараты. М.: ВНИИМИ, 1984; 3:18-20.

75. Разживина В.А, Изучение эффектов феназепама на поли(бутил)цианокрилатных наночастицах. Автореферат докт. дисс. Москва 2009; 24с.

76. Рудакова И.Г., Котов С. В., Белова Ю.А., Котов А. С., Морозова О. С. Идиопатическая генерализованная эпилепсия. Опыт работы взрослого Русский журнал детской неврологии 2007; том II; выпуск 2: 8-14.

77. Сараджишвили П. М., Геладзе Т.Ш. Эпилепсия. М.: Медицина, 1977. -320 с.

78. Селицкий Г.В. Нейрофизиологическая* регуляция эпилептогенеза: Автореф. дис. докт. мед. наук; М.; 1991; 44 с.

79. Середенин С. Б. Лекции по фармакогенетике. 2004; М.: МИА.-303 с

80. Середенин С.Б., ВоронинаТ.А., Незнамов Г.Г., Жердев В.П. Феназепам: 25 лет в медицинской практике. М.; Наука; 2007; 381 с.

81. Чехонин, В.П. Наносистемы и направленный транспорт лекарственных препаратов в мозг. Вестник Российский АМН 2009: 2:32-38.

82. Цыпин А.В., Смирнов Л.Д., Кургинян Р.И. Влияние прозводных 3-оксипиридина на резистентность клеток крови к механической, травме. Патологическая физиология и экспериментальная терапия 1978; 5: 22-24.

83. Alyautdin R.N, Petrov V.E., Langer К. et al. Delivery of loperamide across the blood-brain barrier with, polysorbate 80-coated polybutylcyanoacrylate nanoparticles. // Pharm Res. 1997. - 14: P. 325-328.

84. Alyautdin R.N., Tezikov E.B, Ramge P., Kharkevich D.A., Begley D.J., Kreuter J. Significant entry of tubocurarine into the brain of rats by adsorption to polysorbate study. // JMicroencapsul. -1998. 15: P. 67-74.

85. Alyautdin, R.N., Kreuter J.,Kharkevich D:A. Interaction of poly(butyl)cyanoacrilate nanoparticles with blood-brain barrier in vivo and' in vitro. // J. Drug Target. -2001.-9: P. 209-221.

86. Andronati S.A., Voronina T.A.- Sov. Med. Rev J. Neuropharmacol. Harwood Academic Publish. GmbH. ed. A. V. Valdman, 1990, v. 1, pp. 7799.

87. Arnould J.M. Biosynthese de la carcinine in vivo Arch. Intern. Physiol. Biochin. 1985;9:351-361.

88. Arroyo S., Squires L., Wang S., Twyman R., Topiramate: effective as monotherapy in dose-response study in newly diagnosed epilepsy. Epilepsia 2002; 43 (Suppl. 7), 241.

89. Arzimanoglou A., Hirsch E., Nehlig A., Castelnau P., Gressens P., Pereira de Vasconcelos A. Epilepsy and neuroprotection: an illustrated review. Epileptic Disord. 2002; Sep;4(3): 173-82.

90. Avancini G., Perspectives in epileptology // Международная конференция « Эпилепсия: медико-социальные аспекты, диагностика н лечение». М.-2004.- С,23.

91. Berry D. et al. New antiepileptic drugs //Ann. Clin. Biochim. 2000. - Vol.37. -P. 551-553.;

92. Berto P. Quality of life in patients with epilepsy and impact of treatments. Pharmacoeconomics 2002 ; 20(15): 1039-59.

93. Brigger I., Aubert J et al. Poly(ethylene glycol)-coated hexadecylcyanoacrylate nanospheres display a combined effect for brain tumor targeting. // Pharmacol Exp Ther. 2002. - 303. - 3: P. 928-936.

94. Brigger, I. Nanoparticles in cancer therapy and diagnosis. I. Brigger, C. Dubernet, P. Couvreur // Adv. Drug Deliv. Rev. 2002. - 54: p. 631- 651.

95. Brodie MJ, D. Shorvon D, S. Johannessen S, P. Halasz, A. Reynolds, H.G. Wieser, P. Wolf ОБЩЕЕВРОПЕЙСКИЕ СТАНДАРТЫ ПОМОЩИ ПРИ ЭПИЛЕПСИИ: Доклад комиссии.

96. Cebollos-Picot The role of oxidative stress in Neuronal Death. 1997. Springer. 203 P.

97. Clemens B. et al. EEG frequency profiles of idiopathic generalized epilepsy syndromes //Epilpsy Res. 2000. - Vol.42. - P. 105-115.

98. Couvreur P., Tulkens P., Roland M., et al Nanocapsules: a new type of lysosomotropic carrier// FEBSLett. 1977.- 84: P. 323-326.

99. Duffy F.H., McAnulty G.B., Albert M.S. Effect of age upon interhemispheric EEG coherence in normal adults. Neurobiol Aging 1996; 17:587-99.

100. Evans W.E., Johnson J.A. Pharmacogenomics: the inherited basis for interindividual differences in drug response Annu Rev Genomics Hum Genet. 2001;2:9-39.

101. Ferriero D., Margolis F.L . Denervation of primary olfactory pathway of mice. II. Effects on carnosine and other amine compounds. Brain Res. 1975. v. 94. p. 75-86.

102. French J.A. et al. Antiepileptic drug interactions // Epilepsia. 2000. - Vol.4, Suppl8. - S. 30-36.).

103. Goldstein D.B, Need A.C, Singh R, Sisodiya S.M. Potential genetic causes of heterogeneity of treatment effects. Am J Med. 2007; Apr; 120(4 Suppl l):S21-5.

104. Goodman L.S. Gilman A. (Eds.) The Pharmacological Basis of Therapeutics. N.Y. 1965 (124-15).

105. Grislain, L., Couvreur, V. Lenaerts et al. Pharmacokinetics and distribution of a biodegradable drug-carrier.// Int J Pharm. 1983. -15: P. 335-345.

106. Guillouzo A., Guguen-Guillouzo C. Evolving concepts in liver tissue modeling and implications for in vitro toxicology. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2008; Oct; 4(10): 1279.

107. Hauser N.A. Recent development the epidemiology of epilepsy //Acta Neurol. Scand. 1995. - Suppl. 162. - P. 17-21.

108. Hauser W.A. Thedescriptiveepidemiologyofepilepsy. Современная эпилептология. Под ред. Е.И. Гусева, А.Б. Гехт М.; АПКИППРО; 2011:977.

109. Ieiri I., Takane H., Hirota T., Otsubo K., Higuchi S. Genetic polymorphisms of drug transporters: pharmacokinetic and pharmacodynamic consequences in pharmacotherapy Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2006; Oct; 2 (5): 651-74.

110. Ikeda A. et al. Autosomal dominant temporal lobe epilepsy in a Japanese. //J. Neurol. Sci. 2000. - Vol.176, N2. - P. 162-165).

111. ILAE Commission report. Commission of European Affairs: Appropriate Standards of Epilepsy Care across Europe // Epilepsia. 1997. - Vol. 38'(11). -P. 1245-1250.

112. Johnson J.A., Evans W.E. Molecular diagnostics as a predictive tool: genetics' of drug efficacy and toxicity. Trends Mol Med. 2002; Jun;8(6):300-5

113. Karlow W. Pharmacogenetics and pharmacogenomics: origin, status, and the hope for personalized medicine. Pharmacogenomics J 2006; 6(3): 162-5.

114. Johannessen S.I., Landmarc C. Antiepileptic drugs in non-epilepsy disorders. CNS Drugs 2008; 22:27-47. '

115. Kirchheiner J., Fuhr U., Brockmoller J. Pharmacogenetics-based therapeutic: recommendations—ready for clinical practice? Nat Rev- Drug Discov. 2005; Aug; 4 (8): 639-47.

116. Knight A. Non-animal; methodologies within biomedical research and toxicity testing. ALTEX. 2008; 25(3): 213-31.

117. Kreuter J. Evaluation of nanoparticles as drug-delivery system I: Preparation methods (a). // Pharm Acta Helv. 1983. - 58: P. 196-209.

118. Kreuter J. Nanoparticle based drug delivery systems. // J. Controlled Release. 1991.-16: P. 169-176.

119. Kreuter, J. Nanoparticles. Edited by J.Swarbick and J.C. Boylan / Marcel Dekker, New York / in Encyclopedia of Pharmaceutical Technology. 1994. -10: P.165-190.

120. Kreuter J;, Alyautdin R. Using Nanoparticles to Target Drugs to the Central Nervous System. // Marcel Dekker, New York. 2000: P. 205-223.

121. Kreuter, J. Nanoparticulate systems for brain delivery of drugs. // Adv Drugs Rev.-2001.-47: P. 65-81.

122. Kreuter, J. Transport of drugs across the blood brain barrier by nanoparticles. // Curr. Med. Chem. 2002. -2: P. 241-249.

123. Kreuter, J. Nanopaticles a historical perspective. // Int. J. Pharm. - 2007. -331: p. 1-10.

124. Kreuter J., Alyautdin R.N., Ivanov A.A., Kharkevich D.A. Passage of peptides through the blood-brain barrier with colloidal polymer particles. // -1995.-4.-67: P. 171-174.

125. Kreuter, J., Petrov, D.A., Kharkevich D.A., Alyautdin R.N. Influence of the type of the surfactant on the analgesic effects induced by the peptide dalargin after its delivery across the BBB using surfactant-coated nanoparticales. // J.

126. Controlled Release. 1997.-49: P. 76-81.

127. Langer K., Seegmueller E., Zimmer A., Kreuter J. Characterization of polybutylcyanoacrylate nanoparticles: I. Quantification of PBCA polymer and dextrans// Int. J. Pharm. 1994. -110: P. 21-27.

128. Lazarowski A., Sevlever G., Taratuto A., Massaro M., Rabinowicz A. Tuberous sclerosis associated with MDR1 gene expression and drug-resistant epilepsy. Pediatr Neurol 1999; 21:731-734.

129. Lazarowski A., Massaro M., Schteinschnaider A., Intruvini S., Sevlever G., Rabinowicz A. Neuronal MDR-1 gene expression and persistant low levels of anticonvulsants in a child with refractoiy epilepsy.Ther Drug Monit 2004; 26:4446

130. Lee S.K. et al. The lateralizing and surgical prognostic value of a single 2hour EEG in mesial TLE //Seizure. 2000. - Vol.9, N5. - P. 336-339.).

131. LeemanS' J.C., Juffermans N.P., Florquin S. Depletion of alveolar macrophages exerts, protective effects in pulmonary tuberculosis in mice. // J. Immunol. 2001. - 166. - 7: P. 4604-4611.

132. Lesko L.J: (2007)- Personalized medicine: exclusive dream or imminent reality? Clin Pharmacol Ther. 2007; Jun; 81(6):807-16.

133. Lewis L.D. Personalized drug therapy; the genome, the chip and the physician. Br J Clin Pharmacol. 2005; Jul; 60 (l):l-4.

134. Loscher W., Klotz U., Zimprich F., Schmidt D. (2008) The clinical impact of pharmacogenetics on the treatment of epilepsy. Epilepsia, 2008;**(*) 1-23

135. Losher W. Role of multidrug transporters in pharmacoresistance to antiepileptic drugs // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002 Vol. 301. - P. 7-14.

136. Losher W. Mechanisms of antiepileptic drug resistance in models of intractable epilepsy .//Epileptic disorder. 2005. -Vol.7. №2.

137. Lu X., Hagg T. Glia-derived neurotrophic factor prevents death, but not reductions in tyrosine hydroxylase, of injured nigrostriatal neurons in adult rats //J. Comp. Neurol. 1997. V.388. N.3. P.484-494.

138. Lu X., Hagg T. Glia-derived neurotrophic factor prevents death, but not reductions in tyrosine hydroxylase, of injured nigrostriatal neurons in adult rats //J. Comp. Neurol. 1997; V388; N.3:484-494.

139. Margolis F.L. Carnosine: an olfactory neuropeptide. Ed. J. L. Baker, T.N.Y. Smith, 1980. P 545-572.

140. Mueller R.H., Lherm C., Herbort J., Couvreur P. In vitro model for the degradation of alkylcyanoacrylate nanoparticles. // Biomaterials. 1990. - 11: P. 590-595.

141. Mutani R. Experimental evidece for the existence of an extrarhinencephalic control of the activity of the cobalt rhinencephalic epileptogenic focus. I. The role played by the caudate nucleus. Epilepsia, 1969 , v.10, N 3,1. P.337-350.

142. Niedermeyer E. Petit mal. primary generalized epilepsy and sleep //Sleep and E. New York, 1982. - P. 191-200.

143. Oiler L.F.V., Burcet J., Ollei-Daurella L,-Epilepsia, 1993, v. 34, suppl2, p. 121

144. Perucca E. Assessing risk to benefit ratio in antiepileptic drug therapy //Epilepsy Res. 2000. - Vol.41, N2. - P. 107-139.

145. Perucca E. Clinical pharmacology and therapeutic use of the new antiepileptic drugs. Fundam Clin Pharmacol. 2001; Dec;15(6):405-17

146. Phillips K.A, Van Bebber S.L. A systematic review of cost-effectiveness analyses of pharmacogenomic interventions. Pharmacogenomics. 2004; Dec;5(8): 1139-49.

147. Pirazzoli A, Recchia G. Pharmacogenetics and pharmacogenomics:.are they ' still promising? Pharmacol Res. 2004; Apr;49(4):357-61.

148. Porter R.J., Morselly P.L. Position emission tomography (PET) in the diagnosis of epilepsy. The epilepsies .London etc.: Butterworths, 1985.

149. Rostock A., Siegemund Ch.-Epilepsia, 1993, v. 34, suppl 2, p. 5.

150. Scantlebury M.N., Heidal.G., Hassonl.G., et al. Age-dependent consequences of status epilepticus: animal models. Epilepsia 2007; 48 (2):75-82.

151. Scantlebury M.N., Galanpopulo A.S. VeliscovaJetal. Substancianigra in the control of seizures. In P.A. Schwartzkroin (Ed) Encyclopedia of basic epilepsy research. Oxford; Academic press; 2009: 846-854.

152. Scantlebury M.N., Moshe S.L. The epileptic hypothesis, developmentally related arguments based on animal models. Comprehensive Epileptololgy Eds. E.I. Gusev, A.B. Guekht2010; 103-112.

153. Schmidt D. et al. Tiagabine in the treatment of epilepsy a clinical review with a guide for the prescribing physician //Epilepsy Res. - 2000. - Vol.41, N3. -P. 245-251.

154. Schmidt D. et al. Tiagabine in the treatment of epilepsy a clinical review with a guide for the prescribing physician //Epilepsy Res. - 2000. - Vol.41, N3. -P. 245-251.

155. Schmidt, D. 'The clinical impact of new antiepileptic drugs after a decade of use in epilepsy'. Epilepsy Research 2002; 50:1-2.

156. Seredenin S.B., Blednov Y.A. A pharmacogenetic approach to the design of new selective, anxiolytic drugs // Biological basis of individual sensitivity to psychotropic drugs . Edinburgh; U.K.: 25-38.

157. Shorvon S.D. Epilepsy: 2nd ed. A. Hopkins et al. London, 1995. - P.331-354.

158. Stefan H., Feuerstein TJ. (2007) Novel anticonvulsant drugs. Pharmacol Ther. 2007; Jan;l 13(1): 165-83.

159. Swinyard, et.al. Laboratory Evaluation of Antiepileptic Drugs , Review of Laboratory Methods, Epilepsia 1969; 10, 107-119.

160. Tauscher J., Fischer P., Neumeister A., etal*. Low Frontal Electroencephalographic Coherence in Neuroleptic-Free Schizophrenic Patients. Society Biol Psychiatry 1998; 44: 438^17.

161. Torchilin, V.P. Targeted polymeric micelles for delivery of poorly, soluble drugs. // Cell Mol Life Sci. -2004. 61: P. 2549-2559.

162. Vauthier C., Dubernet C., Fattal E. et al Poly(alkylcyanoacrylates) as biodegradable materials for biomedical applications. // Adv Drug Deliv Rev. -2003.-55.-4: P. 519-548.

163. Voiculescu V., Sirian S., Ungher J. Concomitant cortical and hipothalamic experemental epileptic foci in cat. //Neurol, et Psych. (Buc.). -1980. -V.18. -№2. -P. 93-99.

164. Voronina T.A., Seredenin S.B. Analysis of the mechanism of psychotropic action of 3-hydroxypyridine derivative. // Ann. 1st. Super. Sanita. 24: 461-466. 1988.

165. VoroninaT.A.Modernapproachestothesearchforantiepilepticmedication.Farma teka 2009; 180: 1-4.

166. Voronina T.A., Avakyan G.N.(2011). Modern Approaches to the search for antiepileptic medications Современная Эпилептология. Под ред. Е.И. Гусева, А.Б. Гехт; Москва; АПКИППРО; 2011: 165-168.

167. Weber С., Coester С., Kreuter J., Langer К. Desolvation process and surface characterisation of protein nanoparticles. // Int. J. Pharm. 2000a. - 194: P. 91102.

168. Wolf P. Basic principles of the ILAE syndrome classification // Epilepsy Res. 2006. -Suppl 70. - P. 2026,

169. Wolf P. Acute Drug Administration in Epilepsy: A Review. CNS Neuroscience & Therapeutics, 17: 442-448. 2011.

170. World Health Organization 2001a. Epilepsy: etiology, epidemiology and prognosis. FactSheet 165.

171. Yerbey M.S. Quality of life, epilepsy advances, and the evolving role of anticonvulsants in women with epilepsy //Neurology. 2000. - Vol.55, N5, Suppl.l.-P. 21-31.

172. Yuksil A. et al. Erythrocyte gluthatione, gluthatione peroxidase, superoxide dismutase and serum lipid peroxidation in epileptic children with valproate and carbamazepine monotherapy. Hi.Basic.Clin.Physiol. 2000. Vol.11, N1. - P. 7381.

173. Zoli M., Agnati L.F. Wiring and volume transmission in the central nervous system: the concept of closed and open synapses. Progr. Neurobiol. 1996; 49; 4: 363-380.