Терапевтическая эффективность и основные побочные действия препаратов вальпроевой кислоты при эпилепсии у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, кандидат медицинских наук Каркашадзе, Магда Зурабовна

• Каркашадзе, Магда Зурабовна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Каркашадзе, Магда Зурабовна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. Современные данные о действии препаратов вальп роевой кислоты (обзор литературы)

1.1 Основные побочные эффекты препаратов вальпроевой кислоты

1.2 Взаимодействие препаратов вальпроевой кислоты с другими препаратами

1.3 Предосторожности при использовании препаратов вальпроевой кислоты

ГЛАВА Ц. Объем и методы исследований

ГЛАВА Ш. Клиническая характеристика наблюдаемых пациентов

ГЛАВА IV. Клиническая эффективность и фармакоэкономические аспекты применения вальпроевой кислоты при эпилепсии у детей

ГЛАВА V. Побочные эффекты терапии вальпроатами и методы их профилактики и коррекции

ГЛАВА VI. Показатели иммунного статуса детей при терапии эпилепсии вальпроатами и карбамазепином

ГЛАВА VH. Обсуждение

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Терапевтическая эффективность и основные побочные действия препаратов вальпроевой кислоты при эпилепсии у детей»

Актуальность. Эпилепсия представляет собой одно из наиболее распространенных неврологических расстройств. Многообразие ее проявлений, внезапность развития приступов, тяжелые нарушения сознания и жизненных функций, трудности в подборе терапии определяют неизменную актуальность данной проблемы. В настоящее время распространенность эпилепсии среди детей остается сравнительно высокой, достигая в популяции уровня 0,4-2% [4, 22, 39,46,125].

Современные представления об адекватном лечении эпилептических синдромов предусматривают широкое применение препаратов вальпроевой кислоты [16, 21,23, 30,53, 75,102].

Внедрение в клиническую практику в конце 1970-х годов препаратов, являющихся производными вальпроевой кислоты, произвело революцию в лечении эпилепсии. Указанные препараты обладают высокой эффективностью, являются препаратом выбора в лечении большинства форм эпилепсии. При многих формах идиопатической эпилепсии они применяются преимущественно в виде монотерапии, у больных с другими формами в качестве базового препарата при полигерапии [13, 24, 26, 34, 35, 47, 109, 110]. В последние годы появилось множество публикаций, свидетельствующих о высокой эффективности вальпроата натрия также в лечении симптоматических парциальных форм эпилепсии [27, 38,61,70,77,79, 91, 94, 137,154,163].

В то же время, в доступной литературе имеются данные о целом ряде побочных эффектов при лечении детей и взрослых антиконвульсантами этого класса [12, 32, 37, 45, 50, 86, 88,104]. В некоторых случаях достижение полной ремиссии дается ценой возникновения тяжелых побочных эффектов, значительно снижающих качество жизни пациентов, что сводит к минимуму терапевтическую ценность препарата.

Спектр возможных побочных эффектов при терапии вальпроатами не исчерпывается гепатотоксичным действием, они проявляются в виде 7 идиосинкразии и дозозависимых реакций. Сообщается о возможности неблагоприятного влияния указанных препаратов на систему кроветворения, иммунную, эндокринную систему и т.д. [103,107,108,127,131].

В отделении психоневрологии НИИ педиатрии ГУ НЦЗД РАМН на протяжении ряда лет продолжается изучение различных аспектов терапии эпилепсии с использованием антиконвульсантов различных классов (в том числе, препаратов вальпроевой кислоты) [1, 2, 14, 17, 25, 44]. При выполнении указанных исследований в клиническую практику внедрены методики контроля за содержанием антиконвульсантов в крови, использование тестовых компьютерных систем для контроля за состоянием когнитивных функций у пациентов педиатрического возраста, страдающих эпилепсией и т.д. [3, 9, 10, 15,18,19,31].

В этой связи научный и практический интерес представляет оценка не только клинической эффективности препаратов вальпроевой кислоты, как наиболее широко используемых в клинической практике антиконвульсантов, но и изучение основных побочных эффектов при их применении.

Все вышеизложенное определило актуальность выбранной нами темы исследовательной работы.

Цель исследования - изучить эффективность препаратов вальпроевой кислоты при лечении различных форм эпилепсии у детей, выявить и систематизировать основные побочные действия вальпроатов, оптимизировать терапию эпилепсии у детей с использованием этого класса антиконвульсантов.

Задачи исследования:

1. Оценить клиническую эффективность препаратов вальпроевой кислоты в зависимости от формы эпилепсии и типов приступов.

2. Выявить распространенность и выраженность основных побочных реакций препаратов вальпроевой кислоты при лечении эпилепсии у детей.

3. Классифицировать основные побочные реакции терапии вальпроатами (клинически манифестные признаки и параклинические данные).

4. Изучить особенности иммунологического статуса (гуморального и клеточного) на фоне лечения эпилепсии у детей вальпроатами и карбамазепином.

5. Разработать схему обследования детей, получающих препараты вальпроевой кислоты.

6. Предложить методы профилактики и коррекции основных побочных реакций при лечении эпилепсии у детей антиконвульсантами данного класса.

Научная новизна

Впервые проведена комплексная оценка эффективности лечения различных видов эпилепсии у детей препаратами вальпроевой кислоты в составе моно- и политерапии.

Выявлено, что эффективность вальпроатов достоверно зависит не от характера приступов, а от формы эпилепсии (идиопатическая, криптогенная или симптоматическая).

Впервые получены объективные данные о частоте и характере побочных эффектов при назначении разных форм препаратов вальпроевой кислоты детям в составе моно- и политерапии. Выявлено, что в структуре основных побочных реакций вальпроатов представлены: гастроинтестинальные, неврологические, нейроэндокринные и гематологические изменения.

Изучен иммунный статус (гуморальный, клеточный иммунитет) детей, страдающих эпилепсией и получавших препараты вальпроевой кислоты, продемонстрированы изменения со стороны лимфоидных популяций крови, зависящие от указанной терапии.

На основе данных клинических, параклинических и специальных методов исследования классифицированы основные побочные реакции лечения детей вальпроатами и выделены дозозависимые, идиосинкратические эффекты и реакции гиперсенситивности.

Выработан комплекс диагностических исследований для достоверного мониторинга действия препаратов на организм детей получавших препараты вальпроевой кислоты.

Впервые созданы и представлены практические рекомендации по предупреждению и коррекции побочных действий вальпроатов у детей: дан план обследования детей, получавших препараты вальпроевой кислоты, и предложена схема лечебных мероприятий.

Практическая значимость

Осуществлена объективная оценка клинической эффективности различных форм вальпроатов и их побочных реакций при лечении эпилепсии у детей.

На основании результатов наблюдения выделены диагностические критерии, позволяющие отнести детей, страдающих эпилепсией, в группу риска по реализации побочных эффектов терапии препаратами изучаемого класса.

Схема коррекции основных побочных эффектов терапии препаратами вальпроевой кислоты позволит обеспечить своевременное устранение патологического воздействия на различные органы и системы детей в ходе лечения. Проводимые исследования отображает область так называемой "соматоневрологии", представляющей интерес для неврологов, эпилептологов и представителей других медицинских специальностей.

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в практическую деятельность психоневрологического отделения НИИ педиатрии ГУ НЦЗД РАМН руководитель - засл. деятель науки РФ, д.м.н., профессор Маслова О.И.), Консультативно-диагностического центра НЦЗД РАМН (главный врач - д.м.н. Намазова JI.C.), Центра обучения ГУ НЦЗД РАМН (руководитель центра -д.м.н., профессор Альбицкий В.Ю.).

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Каркашадзе, Магда Зурабовна

выводы

1. Терапевтический эффект препаратов вальпроевой кислоты (стандартных и пролонгированных) зависит от формы эпилепсии (идиопатической, криптогенной или симптоматической) и отмечается у 92,3 % больных при идиопатической эпилепсии, у 75% при криптогенной и у 48,9% при симптоматической эпилепсии.

2. В обеспечении контроля над парциальными эпилептическими приступами, препараты вальпроевой кислоты обладают эффективностью, практически аналогичной таковой при использовании карбамазепина (57,3% и 61,2%, соответственно).

3. Распространенность побочных действий вальпроатов составляет суммарно 76,3%, выраженность их легкая и умеренная у 92,5% больных, тяжелая - у 7,5% детей. Сочетание различных видов побочных действий указанных антиэпилептических препаратов отмечается у 59,3% пациентов.

4. В структуре основных побочных реакций препаратов вальпроевой кислоты у наблюдаемых детей с эпилепсией представлены: гастроинтестинальные (43,8%), неврологические (28,3%), нейроэндокринные (21,3%) и гематологические (15,0%).

5. Общее число зарегистрированных побочных эффектов вальпроатов при монотерапии более чем в два раза меньше (14), чем при комбинированной терапии с использованием двух и более антиэпилептических препаратов (37).

6. Побочные действия препаратов вальпроевой кислоты в 72,3% случаев являются дозозависимыми. Ранние побочные эффекты вальпроатов значительно преобладают над поздними (67,3% и 32,7%, соответственно).

7. Повышение активности ряда сывороточных ферментов (АсТ, АлТ, ГГТ, ЩФ, КФК), индуцированное приемом препаратов вальпроевой кислоты, чаще бывает транзигорным. Стойкий характер изменений служит ранним прогностическим признаком поражения желудочно-кишечного тракта и печени.

8. Состояние гуморального иммунитета (содержание в крови иммуноглобулинов основных классов - G, А, М) у детей с эпилепсией является сравнительно стабильным. У пациентов, получающих вальпроаты, как правило, отмечается транзиторное повышение в крови уровня IgE, независимо от дозы препарата. Наиболее значимыми изменениями клеточного иммунитета у детей с эпилепсией на фоне терапии вальпроатами являются: снижение соотношения CD4/CD8, уменьшение относительной численности CD28+ лимфоцитов с одновременным нарастанием процентного содержания CD 122+ клеток.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Необходимым условием оптимизации лечения вальпроатами и профилактики побочных реакций является фармакомониторинг содержания ПВК в крови (при изменении дозировки, переходе на политерапию и т.д.).

2. При обследовании детей, получающих терапию препаратами вальпроевой кислоты, для своевременного выявления побочных реакций АЭП рекомендуется комплекс исследований: 1) биохимическое исследование сыворотки крови (содержание белка и его фракции, активность АлТ, АсТ, ЛДГ, ПТ, ЩФ, КФК и др.), 2) УЗИ органов брюшной полости (1 раз в 6-12 мес.), 3) общий анализ крови (включая содержание тромбоцитов, время кровотечения и свертывания, в течение 1-го года терапии — ежемесячно, далее - 1 раз в 3 мес), 4) ЭЭГ-исследованйе (1 раз в 6 мес.), 5) определение протромбинового индекса,

6) эзофагогастродуоденоскопия (при наличии соответствующих жалоб и при условии продолжительного приема препаратов вальпроевой кислоты),

7)исследование гуморального и клеточного иммунитетов.

3. При хорошем контроле приступов и/или достижении клинической ремиссии снижение дозы вальпроатов и/или отмена указанных АЭП при реализации неугрожающих жизни пациента побочных реакциях крайне нежелательны. Безусловным показанием к отмене ПВК независимо от эффективности терапии является появление идиосинкратических реакций, тяжелые поражения ЖКТ и печени, выраженные нарушения поведения.

4. Основные медикаментозные средства для профилактики наиболее частых побочных реакций ПВК включают препараты, обладающие: антацидным, желчегонным, гепатопротекторным действием, а также пищеварительные ферменты. Помимо поливитаминных препаратов, детям грудного и раннего возраста для профилактики или лечения вальпроатиндуцированного рахита показаны препараты витамина D. Детям любого возраста рекомендуется прием препаратов кальция (в возрастных дозировках) с контролем содержания Са в крови.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Каркашадзе, Магда Зурабовна, 2004 год

1. Аникин А.В., Харламов Д.А., Маслова О.И. Фармакомониторинг в контроле терапии судорог у детей препаратами вальпроевой кислоты//Узбекистон педиатрларининг IV Съездининг Тезислари.- Тошкент.2000.- С. 102.

2. Аникин А.В., Харламов Д.А., Маслова О.И., Смирнов И.Е. Вальпроевая кислота: лекарственный мониторинг в контроле за терапией судорог у детей//Мат. VIII-го Всероссийского съезда неврологов.- Казань.2001.-С. 375-376.

3. Аникин А.В. Лекарственный мониторинг препаратов вальпроевой кислоты в оптимизации терапии судорожных синдромов у детей//Автореф. дисс. . к.м.н. Москва. - 2002. - 26 с.

4. Бадалян Л. О. Детская неврология. Москва 2001.- С 695

5. Баканов М.И. Высокие технологии в клинической биохимии в педиатрии // "Вестник Научного центра здоровья детей" 2002, N1(2) с.2.

6. Баканов М.И., Васильева Е.М., Гордеева Г.Ф. Фосфолипидный состав эритроцитов при детском церебральном параличе и других неврологических нарушениях. //Неврология и психиатрия им. С.С. Корсакова 2002-N7, с7.

7. Баканов М.И. Высокие технологии лабораторной биохимической службы ВДЗД РАМН. // "Вестник" НЦЗД РАМН, 2003, N1. с 4.

8. Баканов М.И., Алатырцев В.В. Возможности применения метаболитнгой терапии в педиатрической практике. (Информационное письмо для врачей). М.2003.С. 1-30.

9. Балканская С.В., Маслова О.И., Макулова Н.Д. Скрининг физиологических параметров познавательных функций у школьников тестовыми компьютерными системами (ТКС)//Сб. мат. Научно-практ. Конференции «Планета и здоровье-2000».- Москва.- 2000,- С. 32-37.

10. Баранов А. А. Здоровье детей России: научные и организационныеприоритеты//Педиатрия.-1999.-№3.- С. 4-6.

11. Болдырев А.И. Психические особенности больных эпилепсией.-М.: Медицина.- 2000.- 384 с.

12. Вайнтруб М.Я. Медикаментозные осложнения у больных эпилепсией // Современная психиатрия, 1998, С.32-34.

13. Гехт А.Б., Авакян Г.Н., Гусев Е.И. Современные стандарты диагностики и лечения эпилепсии в Европе // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1999.- №7.- С.4-7.

14. Глоба О.В. Биологические факторы развития судорожных пароксизмов//Автореф. дисс. . к.м.н. -Москва.-1998.- 24с.

15. Гурьева М.Б. Диагностика и коррекция когнитивных нарушений при синдроме дефицита внимания с гипер активностью у детей школьного возраста//Автореф. дисс. . к.м.н.-Москва.-2004-25с.

16. Гусев Е.И., Белоусов Ю.Б., Гехт А.Б., Бондарева И.Б. Лечение эпилепсии: рациональное дозирование антиконвульсантов (стандартные схемы, терапевтический лекарственный мониторинг, популяционное моделирование). СПб.: Речь 1999; 203с.

17. Дзюба С.В. Состояние когнитивных функций при эпилепсии у детей//Автореф. дисс. к.м.н. -Москва.- 1998.- 25 с.

18. Русский медицинский журнал.- 2000 том 8. - № 15-16 (116-117). - С. 647651.

19. Зенков JI.P. Лечение эпилепсии (Справочное руководство для врачей)/Под ред. Яхно Н.Н.- Москва.- 2001.- 229 с.

20. Зенков Л.Р. Современное лечение эпилепсии (место вальпроевой кислоты). Москва, "Печатный город", 2003. С. 108

21. Зенков Л.Р. Притыко А.Г. Фармакорезистентные эпилепсии -Москва, "МЕДпресс-информ", 2003. С.246.

22. Зенков Л.Р., Яхно Н.Н., Усачева Е.Л. Депакин хроно в лечении эпилепсии, резистентной к другим препаратам // Неврологический журнал, 2000.-том5.-С. 39-42

23. Каркашадзе Г.А. Диагностические критерии неэпилептических пароксизмов у детей//Автореф. дисс. . к.м.н.-Москва.- 2001, 25с.

24. Карлов В.Ф. Эпилепсия.- М.: Медицина.-1990.- 336 с.

25. Карлов В.А. Основные принципы лечения эпилептических припадков//Современная психиатрия, 1998. № 4. - С. 28-32.

26. Картамышева Н.Н., Чумакова О.В., Баканов М.И. Показатели электролитов в крови и моче при остеопении у детей //Вопросы современной Педиатрии. 2003.Т.2. прилож.1.с.148.

27. Ковалев В.В. Психиатрия детского возраста: Руководство для врачей: Изд. 2-е.- перераб. и доп.- М.: Медицина-1995.- 560 с.

28. Маслова О.И., Балканская С.В., Студеникин В.М., Шелковский В.И. Когнитивные функции при эпилепсиях у детей//Мат.УШ-го Всероссийского съезда неврологов.- Казань. 2001,- С. 400-401.

29. Маслова О.И., Дзюба С.В. Антиконвульсантная терапия у детей с эпилепсией и динамика когнитивных функций//Мат. V-ro Всероссийского

30. Национального конгресса «Человек и лекарство».- Москва.-1998.- С. 268.

31. Машин В.В., Буктимиров Т.З., Семенихин Д.Г. и др. Влияние депакина на психологическое и эмоциональное состояние при эпилепсии. В сб.; Актуальные вопросы современной неврологии. Саратов, 1997.-С 101.

32. Мухин К.Ю., Петрухин А.С. Идиопатические формы эпилепсии: систематика, диагностика, терапия.- М.: Арт-Бизнес-Центр.- 2000.- 319 с.

33. Мухин К.Ю., Петрухин А.С. Эпилептические синдромы у детей: диагностика и лечение // методические рекомендации. Москва, 2000.- С 29.

34. Мухин К.Ю., Петрухин А.С., Калашникова Н.Б. Современные представления о детской эпилептической энцефалопатии с диффузными медленными пик-волнами (синдром Ленокса-Гасто) (учебно-методическое пособие) Москва 2002. С 72.

35. Мухин К.Ю., Петрухин А.С., Рыкова Е.А. Побочные эффекты антиконвульсантов при лечении идиопатической генерализованной эпилепии // Журн. невропатол. и психиатр, им. С.С. Корсакова -1997, №7. - С. 26-30.

36. Петрухин А.С., Мухин К.Ю., Медведев М.И., Заваденко Н.Н. Справочник по эпилепсии: классификация, диагностика, антиэпилептические препараты, лечение эпилепсии, особые ситуации.-Москва.-1999.- 42 с.

37. Справочник детского психиатра и невропатолога/Под ред. Булаховой Л.А. (Булахова Л.А., Саган О.М., Зинченко С.Н. и др.). -К.: Здоров'я.-1985.-288с.

38. Справочник по неврологии детского возраста/Под ред Лебедева Б.В. (Лебедев Б.В., Фрейдков В.И., Шанько Г.Г., Бондаренко Е.С. и др.).- М.: Медицина.-1995.- 448 с.

39. Студеникин В.М. Витамин D-дефицитный рахит//Детский доктор.2000.-№4.-С. 43-46.

40. Харламов Д.А. Лечение синдрома инфантилных спазмов при туберозном склерозе // Сборник статей под редакцией Притыко А.Г., Бельченко

41. B.А. "Передовые технологии медицины на стыке веков". — Москва, 2000. — Издательство "Эдикта Принт". С. 325-330.

42. Шамансуров Ш.Ш. Клинико-фармакокинетическая оптимизация противосудорожной терапии у детей//Автореф. дисс. . д.м.н. Москва. -1988.-43с.

43. Шелковский В.И., Маслова О.И., Студеникин В.М., Балканская С.В. и соавт. Анализ побочных эффектов препаратов вальпроевой кислоты при лечении эпилепсии//Мат. УШ-го Всероссийского съезда неврологов. Казань.2001.-С. 412-413.

44. Эпилептология детского возраста. Под редакцией А. С. Петрухина (руководство для врачей) М. "Медицина".- 2000. С.622

45. Эпилепсии и судорожные синдромы у детей. Под редакцией П.А. Темина, М.Ю. Никаноровой (руководство для врачей) М. "Медицина" 1999.1. C. 653

46. Неврология (ред. Саму эль с М.).- Пер. с англ. Москва.- Практика.-1997.-638 с.

47. Aicardi J. Epilepsy in children. New York 1994. P. 1045.

48. Aicardi's epilepsy in children. Third edition. Lippincott Williams & Wilkins. 2004. P. 1528.

49. Anderson H.H., Rapley J.W., Williams D.R. Gingival overgrowth with valproic acid: a case report//ASDC J. Dent. Child.-1997.- vol. 64,- P. 294-297.

50. Anderson G.D., Acheampong A.A., Wilensky A.J., Levy R.H. Effect of valproate dose on formation of hepatotoxic metabolites //Epilepsia -1992.- vol.33.-P.736-742.

51. Arzimanoglou A. Treatment options in paediatric epilepsy syndromes// Epileptic Disord. 2002. 4:217-225.

52. Arzimanoglou A. Prognosis of epilepsies. Paris: John Libbey Eurotext.2003. 277-288.

53. Asconape J.J., Manning K.R., Lancman M.E. Systemic lupus erythematosus withuse ofvalproate//Epilepsia.-1994.- vol. 35.-P. 162-163.

54. Asconape J.J., Penry J.K., Dreifuss F.E., Riela A. et al. Valproate-associated pancreatitis//Epilepsia.-1993.-vol. 34.-P. 177-183.

55. Berg AT, Langfitt J, Shinnar S, et al. 2003. How long does it take for partial epilepsy to become intractable?// Neurology 60:186-190.

56. Berkovic SF, Scheffer IE. Genetics of the epilepsies// Epilepsia. 2001. 42 (Suppl.5): 16-23.

57. Berkovic SF, Arzimanoglou A. Kuzniecky R, et al. Hypothalamic hamartoma and seizures: a treatable epileptic encephalopathy// Epilepsia. 2003. -44:969-973.

58. Bernus I., Dickinson G., Hooper W.E., Eadie M.J. The mechanism of the carbamazepine-valproate interaction in humans//Br. J. Clin. Pharmacol. 1997.-vol. 44.-P. 21-27.

59. Beydoun A., J.C. Sackellares, V. Shu et al. Safety and efficacy of divalproex sodium monoterapy in partial epilepsy: A double blind, concentration response design clinical trial // Neurology. 1997. vol. 45. - P. 182-188.

60. Bialer M, Johannessen SI, Kupferbery HJ, et al. Progress report on new antiepileptic drugs: a summary of the Sixth Eilat Conference//Epilepsy Res. 2002.-51:31-71.

61. Bleasel AF, Liiders HO. Tonic seizures. In: Liiders HO, Noachtar S. (eds). Epileptic seizures: pathophysiology and clinical semiology.- 2000.-Philadelphia: Churchill Livingstone, 389-411.

62. Bocti C, Robitaille Y, Diadori P, et al. The pathological basis of temporal lobe epilepsy in childhood//Neurology. 2003. P. 203

63. Bonanni P, Parmeggiani L, Guerrini R. Different neurophysiologic patterns of myoclonus characterize Lennox-Gastaut syndrome and myoclonic astatic epilepsy//Epilepsia/ 2002. 43:609-615.

64. Bottom K.S., Adams D.M., Mann K.P., Ware R.E. Trilineage hematopoietic toxicity associated with valproic acid therapy//J. Fed. Hematol. Oncol.-1997.-vol. 19.-P. 73-76.

65. Bohles H., Sewell A.C., Wenzel D. The effect of carnitine supplementation in valproate-induced hyperammonaemia //Acta Paediatr. Int. J. Paediatr. -1996.-vol. 85,- P. 446-449.

66. Branten A.J., Wetzels J.F., Weber A.M., Koene R.A. Hyponatremia due to sodium valproate //Ann. Neurol. -1998.- vol. 43. P. 256-257.

67. Brodersen R., Jorgensen N., Vorum H., Krukow-N Valproate and palmitate binding to human serum albumin: An hypothesis of obesity //Mol. Pharmacol. -1990.-vol. 37. -P. 704-709.

68. Bourgeois В., Elkis L. Efficacy of a second antiepileptic drug in children with partial epilepsy // In: I. Tuxhorn, H. Holthausen, H. Boenigk (eds.) Pediatric epilepsy syndromes and their surgical tritment London: John Libbey, 1997.-P. 99-103.

69. Bryant A.E., Dreifuss F.E. Valproic acid hepatic fatalities. III. U.S. experience since 1986//Neurology.- 1996.-vol. 46.-P. 465-469.

70. Calandre E.P., Dominguez-Granados R., Gomez-Rubio M. Cognitive effects of long-term treatment with phenobarbital and valproic acid in school children//Acta Neurol. Scand. -1990.-vol. 81.-P. 504-506.

71. Callaghan N, Majeed Т., O'Connell A., Oliveira D.B.G. A comparative study of serum F protein and other liver function tests as an index of hepatocellular damage in epileptic patients//Acta Neurol. Scand. -1994.- vol. 89.- P. 237-241.

72. Canafoglia L, Franceschetti S, Antozzi C, et al. 2001. Epileptic phenotypes associated with mitochondrial disorders// Neurology. 2001. 56:13401346.

73. Child Neurology (Menkes J.H., Sarnat H.B., eds.).- 6th. Ed. Lippincott Williams & Wilkins.- Philadelphia-Baltimore.- 2000. P. 674.

74. Curtis V.L., Oelberg D.G., Willmore L.J. Infertility secondary to valproate//! Epilepsy.- 1994.- vol. 7.- P. 259-261.

75. Davis R., Peters D.H., McTavish D. Valproic Acid. A reappraisal of its pharmacological properties and clinical efficacy in epilepsy//Drugs.-1994.- vol. 47. -P. 332-372.

76. De Falco FA, Majello L, Santangelo R, et al. 2001. Epileptic phenotypes associated with mitochondrial disorders//Neurology 56:1340-1446.

77. Dean J.C. Valproate. In: "The Treatment of Epilepsy: Principles and Practice" (Wyllie E., ed.).- 2d ed.- Williams and Wilkins.- Baltimore-Philadelphia. -1997,- P. 824-832.

78. Demir E., Aysun S. Weight gain associated with valproate in childhood // Pediatr-Neurol.- 2000. vol.22 (5) - P. 361-364.

79. Di Mauro S., Bonilla E., Zeviani M., Nakagawa M. et al. Mitochondrial myopathies//Ann. Neurol. -1985.-vol. 17.-P. 521-538.

80. Dinesen H., Gram L., Andersen N., Dam M. Weight gain during treatment with valproate//Acta Neurol. Scand. -1984.-vol. 70,-P. 65-69.

81. Dreifuss F.E., Santilli N., Langer D.H., Sweeny K.P. et aL Valproic acid hepatic fatalities: a retrospective review//Neurology.- 1987.- vol. 37.- P. 397400.

82. Dreifuss F.E., Langer D.H., Moline K.A., Maxwell J.E. Valproic acid hepatic fatalities.in. US experience since 1984//Neurology.-1989.- vol. 39. -P. 201207.

83. Eadie MJ, Bladin PF. A disease once sacred: a history of the medical understanding of epilepsy. 2001. London: John Libbey. P. 574

84. Ebbesen F, Joergensen A., Hoseth E. et al. Neonatal hypoglykemia and withdrawal syndromes after exposure in utero to valproate. // Arch-Dis-Child-Fetal-Neonatal-Ed.-2000. vol 83 (2). 124-129.

85. Egger J., Brett E.M. Effects of sodium valproate in 100 children with special reference to weight//Br. Med. J. -1981.- vol. 283.- P. 577-583.

86. Farrar H.C., Herold D.A., Reed M.D. Acute valproic acid intoxication: enhanced drug clearance with oral-activated charcoal//Crit. Care Med. -1993.- vol. 21.-P. 299-301.

87. Foley С, Legido A, Miles DK, et al. 2000. Long-term computer-assisted outpatient electroencephalogram monitoring in children and adolescents. J child Neurol 15:49-55.

88. Forsythe I., Butler R., Berg I. Cognitive impairment in new case of epilepsy randomly assigned to carbamazepine, phenytoin and sodium valproate//Dev. Med. Child. Neurol. 1991.-vol. 33. -P. 524-534.

89. Franco A., Arcangeli D., Pastella L., Darra F. et al. Valproate treatment in childhood partial epilepsy: one hundred cases // Epilepsia -1996. vol. 37 (Suppl 4) -P. 66.

90. Froomes P.R., Stewart M.R. A reversible parkinsonian syndrome and hepatotoxicity following addition of carbamazepine to sodium valproate//Aus. New Zeal. J. Med. 1994.- vol. 24.- P. 413-414.

91. Gaily E, Liukkohen E, Paetau R, et al. 2001. Infantile spasms: diagnosis and assessment of treatment response by video EEG// Der Med Child Neurol. 2001.- 43:658-667.

92. Gidal B.E., Anderson G.D., Spencer W.D. Valproic acid (VPA) associated weight gain in monotherapy patients with epilepsies/Epilepsia.-1994,- vol. 35.-S. 142.

93. Gidal B.E., Inglese C.M., Meyer J.F., Pitterle M.E. et al. Diet- and valproate-inducedhyperammoniaemia: effect of L-carnitine//Ped. Neurol. 1997.-vol. 16.-P. 301-305.

94. Gidal В., Spencer N. Maly M, Pitterle M et al. Valproate-mediated disturbances of hemostasis: Relationship to dose and plasma concentration/Neurology.- 1994. -vol. 44. -P. 1418-1422.

95. Glaxo Wellcome. Lamictal Monograph (1998).- London. -1997.

96. Gorman C.L., Leung N.M., Guberman A.H. Weight gain in epileptic patients during treatment with valproic acid: a retrospective study//Can. J. Neurol. Sci. -1997.- vol. 24. -P. 240-244.

97. Guerrini R., Belmonte A., Canapicchi R., Casalini C. et al. Reversible pseudoatrophy of the brain and mental deterioration associated with valproatetreatment/Epilepsia.-1998.- vol. 39.- S. 27-32.

98. Guerrini R., Casari G, Marini C. The genetic and molecular basis of epilepsy. Trends in Molecular Mediacine. 2003. 9:300-306.

99. Hanson R.A., Menkes J.H. Iatrogenic perpetuation of epilepsy/Annals. Am. Neurol. Assoc. 1972,- vol. 97,- P. 290-291.

100. Hassan M.N., Laljee H.C.K., Parsonage M.J. Sodium valproate in the treatment of resistant epilepsy//Acta Neurol. Scand. -1976.- vol. 54.- P. 209-218.

101. Herranz J.L., Arteaga R., Armijo J.A. Side-effects of sodium valproate in monotherapy controlled by plasma levels: a study in 88 pediatric patients//Epilepsia.-1982.-vol. 23.-P. 203-214.

102. Hirsch E., Borodia M.F. Is there a risk of paradoxical seizure aggravation with valproate? // Epilepsia, 2000/ vol. 41, suppl. Florence. — P. 141.

103. Holmes L.B, Harvey E.A, Coull B.A, et al. 2001. The teratogenicity of anticonvulsant drugs// N Engl J Med/ 2001. 344:1132-1138.

104. Hurst S.I., Hargreaves J.A., Howald W.N., Racha J.K. et al. Enzymatic mechanism for the phenobarbital-valproate interaction/ZEpilepsia. 1997.- vol. 38.-suppl. 8.-S. 111-112.

105. Isojarvi J.I.T., Laatikainen T.J., Knip M., Pakarinen A.J. et al. Obesity and endocrine disorders in women taking valproate for epilepsy//Ann. Neurol. -1996.-vol. 39.-P. 579-584.

106. Isojarvi J.I.Т., Laatikainen T.J., Pakarinen A.J., Juntunen K.T. et al. Polycystic ovaries and hyperandrogenism in woman taking valproate for epilepsy//N. Engl. J. Med. 1993.-vol. 329.-P. 1383-1388.

107. Jallon P. 2003. Prognosis of the epilepsies. Paris. 2003. John Libbey Eurotext. P 31.

108. Jeavons P.M., Clark J.E. Sodium valproate in treatment of epilepsy//Brit. Med. J. -1974.- vol. 2. -P. 584-586.

109. Jedrejczak J., Dlawichowska E., Majkowski J. Comparative study of valproic acid serum levels in epileptic patients: Depakine Chrono and conventionalform in mono- and polytherapy // Conference on epilepsy: Warsaw, June 24-26. 1992.- P.42-43.

110. Jurima-Romet M., Abbott F.S., Tang W. et al. Cytotoxicity of unsaturated metabolites of valproic acid and protection by vitamins С and E in glutation-depleted rat hepatocytes // Toxicology 1996. - vol. 112. - P. 69-85.

111. Kanner A.M., Frey M. Adding valproate to lamotrigine: a study of their pharmacokinetic interaction // Neurology.-2000 vol.55 (4)- P. 588-591.

112. Konig St.A., Elger C.E., Vassella F., Schmidt D. et al. Empfehlungen zu Blutuntersuchungen und klinischer Uberwachung zur Fruherkennung des Valproat-assoziierten Leberversagens//Schweizerische Arztezeitung,- 1998.- vol. 79.- S. 580-585.

113. Lai M.-L., Huang J.D. Dual effect of valproic acid on the pharmacokinetics of phenytoin//Biopharm. Drug Dis. -1993.- vol. 14.- P. 365-370.

114. Levy R.H., Shen D. Valproic acid: absorption, distribution and excretion. In: Levy R., Mattson R., Meldrum B.S. (eds): Antiepileptic drugs, fourt edition. Raven Press, New York, 1995. P. 605-619.

115. Liu H., Delgado M.R., Browne R.H. Interactions of valproic acid with carbamazepine and its metabolites' concentrations, concentration ratios and level/dose ratios in epileptic children//Clin. Neuropharm. -1995.- vol. 18. -P. 1-12.

116. Loiseau P. Tolerability of newer and older antiepileptic drugs: a comparative review//CNS Drugs.- 1996.-vol. 6. -P. 148-166.

117. Loscher W. (ed.). Valproate.- Series: "Milestones in drug therapy" (Parnham M.J., Bruinvels I, eds.).- Birkhauser Verlag.- Basel.-1999. P. 32.

118. Mantelet S., Gremion J., Feline A., Masnou P. Valproate-associated encephalopathy: a case report//Ann. Med. Psycholog. -1997.- vol. 155.- P. 510-512.

119. Mattson R.H., Cramer J. A, Collins J.F. A comparisons of valproatewith carbamazepine for the treatment of complex partial seizures and secondarily generalized tonic-clonic seizures in adults//N. Engl. J. Med. 1992.- vol. 327.- P. 765-771.

120. McLaughlin D.B., M.J. Eadie, S.L. Parker-Scott et al. Valproate metabolism during valproate associated hepatotoxicity in a surviving adult patient // Epilepsy Research, 2000. vol.41. P. 259-268.

121. Meador KJ. 2001. Cognitive effects of epilepsy and of antiepileptic medications. In: Wyllie E, 3rd ed. The treatment of epilepsy, ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, P. 1215-1225.

122. Menkes J.H., Sankar R. Paroxysmal disorders. In: "Child Neurology" (Menkes J.H., Sarnat H.B., eds.)- 6th ed.- Philadelphia-Baltimore.- Lippincott Williams and Wilkins.- 2000.- P. 919-1026.

123. Moore S.J., Turnpenny P., Quinn A. et al. A clinical syudy of 57 children with fetal anticonvulsant syndromes // J-Med-Genet. 2000 - vol. 37 (7) -P. 489-497.

124. Nag D., Garg R.K., Baneijee A. Sodium valproate monotherapy and sex hormones in men//Neurology of India. 1997.- vol. 45.- P. 240-243.

125. Nicklas W.J., Vyas I., Heikkila RE. Inhibition of NADH-linked oxidation in brain mitochondria by l-methyl-4-phenylpyridine, a metabolite of neurotoxic l-methyl-4-phenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridine//Life Sci.- 1985.- vol. 36.-P. 2503-2506.

126. Papzian O., Canizales E., Alfonso I, Archila R. et al. Reversible dementia and apparent brain atrophy during valproate therapy//Ann. Neurol. -1995.-vol. 38.-P. 687-691.

127. Park-Matsumoto Y.C., Tazawa T. Valproate induced Parkinsonism//Brain Nerve. 1998.-vol. 50. -P. 81-84.

128. Pertoldi F., D'Orlando F., Galliazzo S., Mercante W.P. Haemodyalisis in the management of severe valproic acid overdose//Clin. Intensive Care. 1997.-vol. 8.-P. 244-246.

129. Physicians' Desk Reference.- 51st ed.- 1997.- Medical Economics1. Company,- Montvale.- NJ.

130. Ponchaut S., Veitch K. Valproate and mitochondria // Biochem. Pharmacol. -1993. vol.46. - P. 199-204.

131. Rambeck B. Antiepileptic drug interaction in polytherapy // Epileptologia, 1998. vol.6, suppl.2.- P. 43-53.

132. Ramsay R.E., MaManus D.Q., Guterman A., Briggle T.V. et al. Carbamazepine metabolism in humans: Effect of concurrent anticonvulsant therapy//Ther. Drug Monit.-1990.- vol. 12.- P. 235-241.

133. Raskind J.Y., El-Chaar G. M. The role of carnitine supplementation during valproic acid therapy // Ann-Pharmacother. 2000. - vol. 34 (5). - P. 630638.

134. Reynolds E.H., Shovron S.D. Monotherapy or polytherapy?//Epilepsia.-1981.-vol. 22.-P. 110.

135. Rho J.M., Shankan R. The pharmacologic basis of antiepileptic drug action // Epilepsia, 1999. vol. 40. - P. 1471-1483.

136. Richens A. Textbook of epilepsy.- 4th ed.- Churchill Publ.- Edinburgh.1993.

137. Ronen G.M., Richards J.E., Cunningham C. et al. Can sodium valproate improve learning in children with epileptiform bursts but without clinical seizures? // Dev-Med-Child-Neurol.- 2000. vol.42 (11) -P. 751-755.

138. Ryan S.J., Bishof N.A., Baumann R.J. Occurrence of renal Fanconi syndrome in children on valproic acid therapy// Epilepsy.- 1996.- vol. 9,- P. 35-38.

139. Scheyer RD. 2002. Valproic acid: drug interactions. In: Levy RH, Mattson RH, Meldrum BS, Perucca E (eds) Antiepileptic drugs. 5th ed. -Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, P. 801-807.

140. Schmidt D. Adverse effects of antiepileptic drugs.- Raven Press.- New York. -1982.

141. Schmidt D. Adverse effects of valproate//Epilepsia.- 1984.- vol. 25.-Suppl. L.-S. 44-49.

142. Schmidt D. Anticonvulsants. In: "Meyler's side-effects of drugs"

143. Dukes M.N.G., ed.).- 12th ed.- Elsevier Science Publishers BV.- New York. -1992.-P. 122-143.

144. Schmidt D. Adverse effects and interactions with other drugs. In: "Valproate" (Loscher W., ed.).- Series: "Milestones in drug therapy" (Parnham M. J., Bruinvels J., eds.).- Birkhauser Verlag.- Basel. 1999.

145. Sidenvall R. Epidemiology. In: "Paediatric Epilepsy" (Sillanpaa M., Johannessen S., Blennow G., Dam M., eds.).- Petersfield.-1990.- P. 1-8.

146. Stenzel E., Albani M., Doose H., Penin H. et al. Valproate-Therapie und Lebertoxizitat//Padiatr. Prax. 1987.- vol. 35. -P. 159-163.

147. Stephens J.R., Levy R.H. Effects of valproate and citrulline on ammonium-induced encephalopathy/Tepilepsia.-1994.-vol. 35.-P. 164-171.

148. Studenikin V., Shelkovsky V., Maslova O., Balkanskaya S. et al. Main hematological disorders in children with epilepsy undergoing valproates treatment/Tpaed. Res. 2001. - vol. 49,- №6.- P. 881.

149. Svinarov D.A., Pippenger C.E. Valproic acid-carbamazepine interaction: Is valproic acid a selective inhibitor of epoxide hydrolase?//Ther. Drug Monit- 1995.-vol. 17. -P. 217-220.

150. Takei K., Miura H., Takanashi S. et al. Long-term outcome of epilepsy in children with grand mal seizures on awakening treated with sodium valproate monoterapy // Epilepsia. 1999. vol. 38 (suppl. 3). - P. 55.

151. Tennis P., Stern R.S. Risk of serious cutaneous disorders after initiation of use of phenytoin, carbamazepine, or sodium valproate: a record linkage study//Neurology.-1997.-vol. 49.-P. 542-546.

152. The treatment of epilepsy: principles and practice (Wyllie E., ed.).- 2d ed.- Williams and Wilkins.-Baltimore-Philadelphia. -1997. P. 76.

153. Trevathan E. Infantile spasms and Lehnox-Gastaut syndrome. J Child Neurol. 2002.17:2S9-2S22.

154. Trimble M. The psychoses of epilepsy.-1991.- Wrighston.- London.

155. Vermeulen J., Aldenkamp A.P. Cognitive side-effects of chronic antiepileptic drug treatment A review of 25 years of research/Epilepsy Res. -1995.vol. 22.- P. 65-95.

156. Verrotti A., Greco R., Pascarella R. et al. Renal tubular function in patients receiving anticonvulsant therapy: a long-term study // Epilepsia 2000. -vol. 41 (11)-P. 1432-1435.

157. Verrotti A., Pascarella R., Trotta D. et al. Hyperhomocysteinemia in children treated with sodium valproate and carbamazepine // Epilepsy Research, 2000.-vol.41.-P. 253-257.

158. Vining E.P., Mellitis E.D., Dorsen M.M., Freeman J.M. et al. Psychologic and behavioral effects of antiepileptic drugs in children: a double-blind comparison between Dhenobarbital and valproic acid//Pediatrics.- 1987,- vol. 80.- P. 165-174.

159. Walstra G.J. Reversible dementia due to valproic acid therapy//Ned. Tijd. Geneesk. -1997.- vol. 141. -P. 391-393.

160. Wyllie E, ed. 2001. The treatment of epilepsy: principles and practice. 3rd ed. 2001. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins.

161. Yamamoto L.G., Yim G.K., The role of intravenous acid in status epilepticus // Pediatr-Emerg-Care.- 2000. vol. 16 (4) - P. 296-298.

162. Yuen A.W., Land G., Weatherley B.C., Peck AW. Sodium valproate acutely inhibits lamotrigine metabolism//Br. J. Clin. Pharm. -1992.- vol. 33. P. 511513.

163. Zaret B.S., Cohen R.A. Reversible valproic acid-induced dementia: a case report/Epilepsia.-1986.- vol. 27. -P. 234-240.

164. Zenker M., Metzer M., Wegener E., Heideman P.H. Valproat-induzierte Pankreatitis/Monatsschr. Kinderheilkd.-1995.-vol. 143.- S. 843-846.