Абсансные формы эпилепсии: особенности клиники и лечения препаратами вальпроевой кислоты с учетом индивидуальной фармакокинетики тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.13, Волков, Иосиф Вячеславович

• Волков, Иосиф Вячеславович
• 2005

Оглавление диссертации Волков, Иосиф Вячеславович

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1 Современные представления об абсансных формах эпилепсии.

1.2 Препараты вальпроевой кислоты в лечении абсансных форм эпилепсий.

Глава 2.Материалы и методы исследования.

Глава З.Результаты исследования.

3.1. Характеристика группы пациентов, страдающих детской абсанс эпилепсией.

3.2. Характеристика группы пациентов, страдающих ювенильной абсанс эпилепсией.

3.3. Терапевтическая эффективность вальпроевой кислоты при абсансных формах эпилепсии.

3.3.1. Терапевтическая эффективность вальпроевой кислоты при лечении детской абсанс эпилепсии.

3.3.2. Терапевтическая эффективность вальпроевой кислоты при лечении ювенильной абсанс эпилепсии.

Глава 4. Обсуждение результатов.

4.1. Обсуждение результатов, полученных в группе пациентов, страдающих детской абсанс эпилепсией.

4.2. Обсуждение результатов, полученных в группе пациентов, страдающих ювенильной абсанс эпилепсией.

4.3. Обсуждение результатов, полученных при анализе используемых доз вальпроевой кислоты и её концентраций в сыворотке крови у больных, страдающих генерализованными абсансными эпилепсиями.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Абсансные формы эпилепсии: особенности клиники и лечения препаратами вальпроевой кислоты с учетом индивидуальной фармакокинетики»

Актуальность темы

Эпилепсия является одним из наиболее распространенных заболеваний у детей и взрослых (Бадалян JI. О., 1980). В последней Международной классификации эпилепсии и эпилептических синдромов в разделе 2.1 выделена идиопатическая генерализованная эпилепсия (ИГЭ), представленная следующими формами, при которых характерны абсансы, а именно: детская абсанс эпилепсия (ДАЭ) и юношеская абсанс эпилепсия (ЮАЭ). В клинической картине пациентов, страдающих ДАЭ и ЮАЭ, доминируют абсансные приступы, поэтому они объединены общим названием: абсанс эпилепсия.

Частота ДАЭ составляет 6,5-8 % среди других форм эпилепсии (Карлов В. А., 1990; Cavazzuti G. В., 1980). По данным I. Olsson (1988), P. Loiseau et al. (1992) ежегодная заболеваемость ДАЭ и ЮАЭ составляет 6,3 на 100000 в возрастной группе детей 0-15 лет. На сегодняшний день в литературе довольно подробно представлено клиническое описание абсансных форм эпилепсии и определены критерии диагностики (Гусев Е. И., Бурд Г. С., 1994, 1995; Одинак М. М., Дыскин Д. Е., 1997; Мухин К.Ю., 1996, 2000; Wolf Р., 1992; Aicardi J., 1994; Doose Н., 1994; Panayiotopoulos С. P., 1992; Obied Т., 1994). Особую актуальность представляет изучение факторов, влияющих на течение и прогноз заболевания, определение тактики противоэпилептической терапии.

Вальпроаты являются одними из наиболее эффективных «традиционных» антиэпилептических препаратов (АЭП) и препаратами выбора при лечении идиопатических генерализованных эпилепсий. В аннотации к ним предлагается лечебная дозировка из расчета на 1 кг веса больного и не дифференцируется в зависимости от характера припадка, формы эпилепсии и показателей концентрации его в сыворотке крови пациента. В литературе очень мало сведений о сравнительной терапевтической эффективности препаратов вальпроевой кислоты. Известно, что биотрансформация антиконвульсантов в организме во многом зависит от функции ферментативных систем печени и желудочно-кишечного тракта. В связи с этим представляет не только теоретический, но и чисто практический интерес лечебная дозировка АЭП вальпроевой кислоты, основанная на концентрации их в крови больного, в зависимости от возраста, массы тела и характера припадка в структуре генерализованной абсанс эпилепсии.

Цель исследования:

Изучить особенности клиники различных форм абсанс эпилепсий, терапевтические дозы и терапевтические сывороточные концентрации препаратов вальпроевой кислоты.

Задачи исследования:

1. Выявить особенности клинической картины при ДАЭ и ЮАЭ;

2. Дать оценку влияния экзогенных и эндогенных факторов на течение и прогноз заболевания;

3. Определить терапевтические дозы и концентрации вальпроатов в сыворотке крови у детей, страдающих генерализованной абсанс эпилепсией;

4. Выявить возможную зависимость между формой эпилепсии, характером эпилептических приступов и лечебной дозой вальпроатов, основанной на терапевтической концентрации их в сыворотке крови больного.

Научная новизна:

Впервые выполнено комплексное клинико-нейрофизиологическое обследование с проведением фармакологического мониторинга у больных генерализованной абсансной эпилепсией. Доказано, что форма эпилепсии, характер и частота приступов определяют величину лечебных доз, основанных на терапевтических сывороточных концентрациях препаратов вальпроевой кислоты у детей, страдающих генерализованной абсансной эпилепсией.

Практическая значимость:

Данные, полученные при исследовании, позволяют охарактеризовать ДАЭ как более доброкачественную форму эпилепсии по сравнению с ЮАЭ. При ДАЭ возраст дебюта заболевания, наличие резидуально-органического фона и присутствие в клинике ГСП не влияют на тактику лечения и прогноз. Уточнены факторы, негативно влияющие на течение и прогноз ЮАЭ: дебют заболевания с ГСП, наличие в клинике частых ГСП, неправильный выбор стартового АЭП, назначение низких доз АЭП.

Оптимизированы схемы лечения абсансных форм эпилепсий: доказано, что вальпроаты высоко эффективны при лечении этой патологии, при этом их терапевтичская эффективность может возрастать при увеличении концентрации препаратов вальпроевой кислоты в сыворотке крови; частые ГСП в клинике ЮАЭ диктуют назначение препаратов вальпроевой кислоты в дозе не менее 30 мг/кг/сут. для достижения эффективной сывороточной концентрации не менее 90-100 мг / л.

Апробация работы и внедрение результатов:

1. По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ.

2. Материалы диссертации докладывались на детской секции областного научного общества невропатологов, на городских и областных научно-практических конференциях врачей в 1999-2002 годах (г. Новосибирск), III Восточно-Европейской конференции «Эпилепсия и клиническая нейрофизиология» (Украина, Гурзуф, 2000 г.).

3. Материалы диссертации используются в преподавании курса эпилептологии на кафедре, неврологии ФУВ Новосибирской государственной медицинской академии.

4. Алгоритм курации и протоколы лечения абсансных форм эпилепсий используются невропатологами в муниципальном детском психоневрологическом центре г. Новосибирска.

5. Подготовлены практические рекомендации по диагностике и лечению абсансных форм эпилепсий.

Положения, выносимые на защиту:

1. ДАЭ и ЮАЭ являются самостоятельными формами эпилепсии, имеют различную клиническую картину, особенности которой влияют на течение и прогноз.

2. При генерализованных абсансных эпилепсиях высокую лечебную эффективность имеют вальпроаты.

3. Существует корреляция дозы, сывороточной концентрации и терапевтического эффекта при лечении абсансных форм эпилепсии препаратами вальпроевой кислоты. Определение сывороточной концентрации препаратов вальпроевой кислоты повышает эффективность лечения абсансных форм эпилепсии.

Заключение диссертации по теме «Нервные болезни», Волков, Иосиф Вячеславович

выводы

1. Детская абсанс эпилепсия манифестирует в возрастном диапазоне от 1 г. 3 мес. до 9 лет и характеризуется наличием сложных абсансов (78,2%), чаще тонических (55,5%) и миоклонических (33,3%), с частотой от десятков до сотен раз в день. В структуру детской абсанс эпилепсии входят генерализованные судорожные приступы (19,6%), которые доминируют у мальчиков (р < 0,1). В большинстве случаев (77,7%) генерализованные судорожные приступы бывают единичными и дебютируют в 8-10 лет. Возраст дебюта заболевания, присутствие в клинике генерализованных судорожных приступов не влияют на тактику лечения и прогноз при детской абсанс эпилепсии.

2. Генерализованная пик-волновая активность (66,5%) или генерализованные билатеральные комплексы «острая-медленная» волна (32,5%) частотой 3 Гц являются типичными для детской абсанс эпилепсии (р < 0,1). В 100% случаев провоцирующим абсансы фактором является гипервентиляция.

3. Юношеская абсанс эпилепсия характеризуется началом заболевания в 8-16 лет с абсансов (57,9 %) либо с генерализованных судорожных приступов (42,1 %). Клиническое ядро юношеской абсанс эпилепсии включает простые абсансы (71 %), которые в 60% случаев сочетаются с редкими генерализованными тонико-клоническими приступами. Дебют заболевания с генерализованных судорожных приступов и наличие в клинике частых генерализованных судорожных приступов негативно влияют на течение и прогноз юношеской абсанс эпилепсии: клинико-электроэнцефалографическая ремиссия достигается в 60% случаев.

4. При юношеской абсанс эпилепсии ЭЭГ-паттерны имеют характеристику генерализованных билатеральных комплексов «пик-волна» (64,2%), «острая-медленная» волна (35,7%), «полипик-волна» (21,4%) 3-4 Гц (92,8%). Эпилептическая активность на электроэнцефалограмме у пациентов с юношеской абсанс эпилепсией выявляется реже (73,6%), чем у детей с детской формой (87,0%), при этом отмечается большая фотосенситивность (13,1% и 5% соответственно, р < 0,1) и меньшая чувствительность к гипервентиляции (21% и 100% соответственно, р < 0,1).

5. Существует корреляция дозы, сывороточной концентрации и терапевтического эффекта при лечении абсансных форм эпилепсии препаратами вальпроевой кислоты. При детской абсанс эпилепсии величина терапевтической дозы вальпроатов составляет 20-35 мг / кг / сут., а величина терапевтической сывороточной концентрации 60-100 мг/л. и не зависит от наличия и частоты генерализованных судорожных приступов. При юношеской абсанс эпилепсии терапевтическая доза и эффективная сывороточная концентрация препаратов вальпроевой кислоты зависят от наличия и частоты генерализованных судорожных приступов. При частых генерализованных тонико-клонических приступах требуется назначение высоких доз вальпроатов (не менее 30 мг/кг/сут.), для поддержания достаточно высокой концентрации в сыворотке крови (выше 90 мг / л).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При ДАЭ дифференциально-диагностическими критериями являются: дебют в возрастном диапазоне от 1 г. 3 мес. до 9 лет с пиком заболеваемости в 4-5 лет; наличие сложных абсансов (78,2%), чаще тонических (55,5%) и миоклонических (33,3%), с частотой от десятков до сотен раз в день; наличие единичных ГСП (19,6%), которые доминируют у мальчиков; нормальный неврологический статус и интеллект; генерализованные билатеральные комплексы «спайк-волна» частотой 3 Гц на ЭЭГ; гипервентиляция является фактором, в 100% случаев провоцирующим абсансы у неле^ченных больных; благоприятный прогноз.

2. При ЮАЭ дифференциально-диагностическими критериями являются: начало заболевания в 8-16 лет (пик заболеваемости в 10-11 лет) с абсансов (57,9%) либо с ГСП (42,1 %); сочетание простых абсансов (71%) и редких ГСП (60%); нормальный неврологический статус и интеллект; генерализованные билатеральные комплексы «спайк-волна» частотой 3-4 Гц на ЭЭГ; эпилептическая активность выявляется реже (73,6%), чем у детей с ДАЭ (87,0%), при этом отмечается большая фотосенситивность (13,1% и 5% соответственно, р < 0,1) и меньшая чувствительность к гипервентиляции (21% и 100% соответственно, р < 0,1); дебют заболевания с ГСП и наличие в клинике частых ГСП негативно влияют на течение и прогноз: клинико-электроэнцефалографическая ремиссия достигается в 60% случаев.

3. При ИАЭ высокую лечебную эффективность имеют вальпроаты. Определение сывороточной концентрации препаратов вальпроевой кислоты повышает эффективность лечения абсансных форм эпилепсий.

4. Существует положительная корреляция дозы, сывороточной концентрации и терапевтического эффекта при лечении абсансных форм эпилепсии препаратами вальпроевой кислоты. При ДАЭ величина терапевтической дозы вальпроатов составляет 20-35 мг / кг / сут., а величина терапевтической сывороточной концентрации 60-100 мг/л. и не зависит от наличия и частоты ГСП. При ЮАЭ терапевтическая доза и эффективная сывороточная концентрация препаратов вальпроевой кислоты зависят от наличия и частоты ГСП. При частых ГТКП требуется назначение высоких доз вальпроатов (не менее 30 мг / кг / сут.), для поддержания достаточно высокой концентрации в сыворотке крови (выше 90 мг / л).

Список литературы диссертационного исследования Волков, Иосиф Вячеславович, 2005 год

1. Багаев В.И. Роль гипоксически- травматических поражений ЦНС в этиологии эпилепсии у детей: Автореф. дис. канд. мед. наук. — Ленинград, 1982. 20 с.

2. Бадалян Л.О. Эпилепсия и судорожные синдромы в эволюционно-неврологическом освещении // Тез. докл. I съезд невропатологов,Iпсихиатров и нейрохирургов Армении. Ереван, 1980. - с.75 - 77.

3. Болдырев А. И. Эпилепсия у детей и подростков. М., 1990. - с.316.

4. Болдырев А. И. Лечение детей и подростков в начальной стадии эпилепсии // Журнал неврол. психиатр. 1988. - Т.88. - №6. - с.61-66.

5. Бурд Г.С. Международная классификация эпилепсии и основные направления ее лечения // Журнал неврол. психиатр. 1995. - Т.95.- №3. -с.4-12.

6. Вайнтруб М.Я. Эпилепсия: многолетнее медикаментозное лечение и его осложнения. М., 1995. - с. 191-192.

7. Геладзе Т.Ш. Гиперактивное поведение детей как осложнение противоэпилептического лечения // Журнал неврол. психиатр. 1987. -Т.87.- №12. - с.1791-1796.

8. Громов С.А., Лобзин B.C. Лечение и реабилитация больных эпилепсией. СПб. Образование,-1993. - с.236.

9. Ю.Гусев Е.И., Бурд Г.С. Эпилепсия. М., 1994. - с.63.

10. П.Гусев Е.И., Белоусов Ю.Б., Гехт А.Б., Бондарева И.Б., Соколов А.Б.,

11. Калинина Л.В. Милованова О.А. Клинико-диагностические аспекты абсанс-эпилепсии у детей. // 5 конгресс детских неврологов стран Азии и Океании. Октябрь 9-11, 1996. Стамбул,Турция.

12. Карлов В.А. Стратегия и тактика патогенетической фармакотерапии эпилептических припадков // Современные проблемы нейропсихофармакилогии, принципы лечения больных нервными и психическими заболеваниями М., 1984. - с. 106-108.

13. Карлов В.А., Лапин А.А., Стулин И.Д. Прогноз эпилептических припадков // Журнал неврол. психиатр. 1984. - Т.84. - № 6. - с.823 -828

14. Карлов В.А., Овнатанов Б.С. Медиобазальные эпилептические очаги и абсансная активность на ЭЭГ // Журнал неврол. психиатр. 1987. - Т. 87. - № 6. - с.805 -812.

15. Карлов В.А. Эпилепсия. М.: Медицина, 1990. - с.336.

16. Королева С.А. Значение лабораторной диагностики для современного подхода к лечению эпилепсии // Актуальные вопросы современной медицины. Новосибирск, 1999. - с. 91.

17. Кравцов Ю.И., Кравцова Е.Ю. Абсансы у детей. Пермь, 1994. - с.92.

18. Кравцова Е.Ю. Лечение типичных абсансов у детей // Актуальные вопросы клинической педиатрии, акушерства и гинекологии. Киров. — 1993. - с.220-221.

19. Кравцова Е.Ю. Состояние адаптивных систем мозга при типичных абсансах у детей в процессе лечения // Журнал невропат., психиатр. -1994.-Т.94.-С.31-34.

20. Козлов В.П. Лечение малых форм эпилепсии у детей и подростков

21. Вопросы прогнозирования терапевтической эффективности): Автореф. » •дис. канд. мед. наук. Л., 1974.

22. Коровин A.M. Судорожные состояния у детей. М.: Медицина, 1984.

23. Лебедев Б.В., Фрейдков В.И. Справочник по неврологии детского возраста. М.: Медицина, 1995. - с.447.

24. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Пособие для врачей. М.: Медицина, 1995. - Т. 1. - с.46-47.

25. Милованова О.А. Детская абсансная эпилепсия. // Журнал неврол. психиатр. 1996. - Т. 96. - № 4. - с.96-98.

26. Миридонов В.Т. Этиология эпилепсии у детей // Актуальные вопросы психиатр., наркол. Пермь, 1990. - с.71-72.

27. Молчанов В.В., Ганженко Л.А., Куликова Т.Н. и др. Детская . «эпилепсия как проявление перинатальной патологии // Перинатальнаяневрология. Казань, 1983 - с.160-161.

28. Мухин К.Ю., Темин ПА, Никанорова М.Ю., Милованова О.А. Эпилепсия с миоклоническими абсансами. // Журнал неврол. психиатр. — 1996.-Т. 96. № 2. - с79-82.

29. Мухин К.Ю., Петрухин А.С. Идиопатические генерализованные формы эпилепсии: систематика, диагностика, терапия. М.: Арт-Бизнес-Центр,2000. — с.63-109, 285-318.

30. Мухин К.Ю., Петрухин А. С., Калинина Л.В., Рыкова Е.А. Типичные абсансы: клиническая систематизация и терапия // Вестник практич. неврол. 1995. - Т.1. - №1. - с.30-40.

31. Пенфильд У., Джаспер Г. Эпилепсия и функциональная анатомия головного мозга человека. М., 1958. - с.481.

32. Перунова Н.Ю. Клиническая дифференциация детской и юношеской абсансных форм эпилепсии.// Современные аспекты нейроинфекций. -Екатеринбург. 2000. - с.46-47.

33. Перунова Н.Ю. Сравнительная оценка вариантов течения абсансных форм эпилепсии. // EPI-2000 (2 Восточно-Европейской конференции «Эпилепсия и клиническая нейрофизиология»). — Украина, Ялта-Гурзуф. -2000.-с.210-211.

34. Петрухин А.С., Мухин К.Ю., Колпакчи JI.M., Шпрехер Б. Л. Миоклония век с абсансами // Журнал невропат., психиатр. 1997. - Т.97. -№12. - с.58-61.

35. Сараджишвили П.М., Геладзе Т.Н. Эпилепсия. М.: Медицина, 1977.

36. Сараджишвили П.М. К проблеме генерализованных эпилептических припадков. // Журнал неврол. психиатр. 1976. - Т. 76. - № 6. - с.710-720.

37. Темин П.А., Якунин Ю.А., Никанорова М.Ю. Актуальные вопросы детской эпилептологии. // Российский вестник перинаталогии и педиатрии. М.: Медицина, 1994. - № 3. - с.2-7.

38. Чубинидзе А.И., Чубинидзе М.А. О морфогенезе эпилептических припадков // Журнал неврол. психиатр. 1982. - Т. 82. - № 6. - с.6-9

39. Фрейдкова Н.В., Милованова О.А. Вопросы патогенеза и лечения абсанс-эпилепсии у детей. // Материалы юбилейного выпуска Морозовской детской клинической больницы. Москва', 1996.

40. Холодов Л.Е., Яковлев В.П. Клиническая фармакология. Руководство для врачей. М.: Медицина, 1985. - 464 с.

41. Цукер М.Б. Клиническая невропатология детского возраста. М.: Медицина, 1986. - с.322-341.

42. Эди М.Ж., Тайрер Дж. X. Противосудорожная терапия. М.: Медицина, 1983.

43. Aarts J.P., Binnie C.D., Smit М.А., Wilkins A.J. Selective cognitive impairment during focal and generalized epileptiform EEG activity // Brain. — 1984. V.107.-p.293-308.

44. Aicardi J. Epilepsy in Children. New York: Raven Press, 1994. p.1-555.

45. Aicardi J. The benign epilepsies of childhood // In: Research Progress in Epilepsy / Edited by F. Clifford Rose London, 1983. - p.231-239.

46. Andermann F. Absences are non-specific symptoms of epilepsies // In: Epileptic seizures and syndromes / Eds. P.Wolf. London, 1994. - p. 127-131

47. Armit-R; Vitale-S; Maytal-J, How long to treat childhood onset absence epilepsy // Clin. Electroencephalogr. 1995. - V.26, (3). - p.163-165.

48. Bartolomei Roger J., Bureau M. at al. Prognostic factors for childhood and juvinile absence epilepsies // Eur. Neurol. 1997. - V.37. - №3. - p. 169175.

49. Bauer L. A., Davis R., Wilenski A., Raisys V.A., Levi R.H. Valproic acid clearance: unbound fraction and diurnal variations in young and elderly adults // Clin. Pharmacol. Ther. 1985. - V.37. - p.697-700

50. Beyer L., Jovanovic U.J. Elektroencephalographische und klinishe Korrelate bei Aufwachepileptikern mit besonderer Berucksi'chtigung der therapeutischen Probleme // Nervenarzt. 1966. - V.37. - p.333-336.

51. Berkovic S.F., Andermann E., Gloor P. Concepts of absence epileptic discrete syndromes or biological continuum? // Neurology. 1987. - V.37. -p.993-1000.

52. Berkovic S.F. Generalized absence seizures // In: Wyllie E. (ed.). Treatment of epilepsy. Principles and practice. Philadelphia: Lea and Febiger, 1993. -p.401-410.

53. Berkovic S.F., Howell R.A., Hopper J.I. et al. Atwin study of the epilepsies //Epilepsia. 1990. - V. 31. - №1. - p.813.

54. Binnie C.D., Jeavons P.M. Photosensitive epilepsies. // In: Epileptic syndromes in infancy, childhood and adolescence / Eds. J.Roger, M. Bureau, C. Dravet, F.E. Dreifuss, A. Ferret and P. Wolf. London. - 1992. - p.299-305.

55. Borowitz S.M. Valproic acid in the treatment of pediatric seizures // Pediatr. Pharmacother. 1997. - V.3. - p. 19-22.

56. BreningstalI G.N. Gelastic seizures, precocious puberty and hypothalamic hamartoma // Neurology. 1985. - V.35. - p. 1180-1183.

57. Bourgeois B.F.D. Antiepileptic Medication. Pharmacokinetics and pharmacodynamics in clinical practice in the treatment of epilepsy: principles and practice / Edited by E. Wyllie. Willians & Wilkins, 1997. p.728-736.

58. Bourgeois В., Beaumanoir A., Blajev B. at al. Monotherapy with valproate in primary generalized epilepsies // Epilepsia. 1987. - V.28. - p. 8-11.

59. Bourgeois B.F.D. Pharmacologic intervention and treatment of childhood seizure disorders: Relative afficasy and safety of antiepileptic drugs // Epilepsia. 1994. - V.35. - suppl.2. - p. 18-23.

60. Braathen G.,,Theorell K., Persson A., Rane A. Valproate in the treatment of absence epilepsy in children: a study of dose-response relationships // Epilepsia. 1988. - V.29. - №5. - p.548-552.

61. Cascino G.D., Hesdorffer D., Logroscino G., Hauser W.A. Morbidity of nonfebrile status epilepticus in Rochester, Minnesota, 1965-1984 // Epilepsia. -1998.- V.39/8.- p.829-832.

62. Cavazzuti G.B. Epidemiology of different types of epilepsy in school-age children of Modena, Italy // Epilepsia. 1980. - V.21. - p.57-62.

63. Cavazzuti G.B., Ferrari F., Galli V., Benatti A. Epilepsy with typical absance seizures with oncet during the first year of life // Epilepsia. 1989. -V.30. -p.802-806.

64. Chadwick D.W. Valproat monotherapy in maganement of generalized and partial seizures // Epilepsia. 1987. - V.28. - p.12-17.

65. Chadwick D.W. Concentration-effect relationships of valproic acid // Clin. Pharmacokin. 1985. - V. 10. - p. 155-163.

66. Cloyd J.C., Kriel R.L., Fischer J.H. at al. Pharmacokinetics of valproic acid in children: multiple antiepileptic drug therapy // Neurology.- 1983. V.33. -p. 185-191.

67. Cloyd J.C., Kriel R.L., Fischer J.H. at al. Pharmacokinetics of valproic acid in children: Effects of age and antiepileptic drugs on protein binding and intrinsic clearence // Clin. Pharmacol. Ther. 1993. - V.53. - №1. - p. 22-30.

68. Cloyd J.C., Birnbaum A.K., Kriel R.L. Antiepileptic medications. Pharmocokinetics in infancy, childhood and adolescence in the treatment of epilepci: principles and practice / Edited by E. Wyllie. Willians & Wilkins, 1997. p.737-746.

69. Coulter D.A., Huguenard J.R., Prince, D.A. Differential effects of petit malanticonvulsants on thalamic neurones: calcium current reduction // Br. J.

70. Pharmacol. 1990. - V. 100. - p.800-806.>

71. Chevrie J.J., Aicardi J. Convulsive disorders in the first year of life: neurologic and mental outcome and mortality // Epilepsia. 1978. - V.19. -p.67-74.

72. Commission on Classification and Terminology of International League Against Epilepsy. Proposal for classification of epilepsies and epileptic syndromes // Epilepsia. 1989. - V.30. - p.389-399.

73. Covanis A. EEG and clinical correlates of early onset typical absences ( age less then three years) // Epilepsia. 1998. - V.39. - Suppl.2. - p.92.

74. Dalby M.A. Epilepsy and 3 per second spike and wave rhythms: a clinical, EEG and prognostic analysis of 346 patients // Acta Neurol. Scand. 1969. -Suppl.40. -p.1-183.

75. Dean J.Ch. The Treatment of Epilepsy: Principles and Practice. / Edited by E. Wyllie. Willians & Wilkins, 1997. p.824-832.

76. Dieterich E., Baier W.K., Doose H. et al. Long term follow-up of childhood epilepsy with absences. 1. Epilepsy with absences at onset // Neuropediatrics. -1985.- V.16.-p.l49-154.

77. Davis R., Peters D., Mc Tavish D. Valproic Acid. A reappraisal of its pharmacological properties and clinical Efficacy in Epilepsy // Drags. -V.47(2). p.332-372.

78. Dean J. Ch. // Valproate, in the treatment of epilepsy: principles and practice. / Edites by E.Wyllie. Willians & Wilcins,1997. p.824-832.

79. Delgado-Escueta A.V., Serratosa J.M., Liu A., Weissbecker K., Medina M.T., Gee M., Treiman L.J., Sparkes R.S. Progress in mapping human epilepsy genes // Epilepsia. 1994. - V.35. - suppl.l. - p.29-40.

80. Doose H., Gerken H., Hortsmann Т., Volzke E. Genetic factors in spike wave absences // Epilepsia. 1973. - V.14. - p.57-75.

81. Doose H., Baier W.K. Genetic factors in epilepsies with primarily generalized minor seizures // Neuropediatrics. 1987. - V.18. - suppl.l. - p.l-64.

82. Doose H. Absence epilepsy of early childhood-genetic aspects // Eur. J. Pediatr. 1994. - V.153. - p 372-377.

83. Dreifuss F.E. Classification of epileptic seizures and the epilepsies // The Pediatric Clin. North Am. 1989,- V.36. - №2.

84. Duncan J.S. Idiopathic generalized epilepsies with typical absences. // J. Neurol. 1997. - V.244/7. - p.403-411.

85. Eeg-01ofsson O., Eeg-Olofsson K.E., Hansson P. A Case of therapy resistant childhood absence epilepsy // Epilepsia. 1998. - V.39. - Suppl.2. -p.37.

86. Ercegovac D.V., Ercegovac M.D., Jovanovic Z.Z., Jovanovic D.B. Progress in early evaluation of therapeutic efficacy in juvenile absence epilepsy // Epilepsia. 1995. - V.36. - Suppl.3. - p.75.

87. Faingold C.L., Browning A. Mechanisms of anticonvulsant drug action: drugs primarily used for absence epilepsy // Eur. J. Pediatr. 1987. - V.146. -p.8-14.

88. Fountain N.B., Lothman E.W. Pathophysiology of status epilepticus // J. Clin. Neurophysiol. 1995. - V.12. - p.326-342

89. Fenwick P.B. EEG epileptic waveforms: their genesis and clinical correlates. // In: F. Clifford Rose (ed.) Research progress in epilepsy. -London: Pitman, 1983. p.103-114.

90. Gastaut H., £ifkin B.G., Mariani E., Salas-Puig J. The long-term course of primary generalized epilepsy with persisting absences. // Neurology. 1986. -V.36. -p.1021-1028.

91. Gastaut H., Tassinari C.A. Ictal discharges in different types of seizures // In: Handbook of Electroencephalography and Clinical Neurophysiology. -Amsterdam: Elsevier, 1975. V.13. - Part A. - p.39-45.

92. Gastaut H., Tassinari C.A. Status epilepticus // In: Handbook of Electroencephalography and Clinical Neuruphysiology. Amsterdam: Elsevier, 1975. - V.13. - Part A. - p.39-45.

93. Gastaut H., Broughton R. Epileptic Seizures: clinical and electrographic features, diagnosis and treatment // Springfield. 1972. - 284 p.

94. Giannakodimos S., Feme C.D., Panayiotopoulos C.P., Qualitative and*quantitative abnormalities of breath counting during brief generalized 3 Hzspike and slow wave 'subclinical' discharges // Clin. Efectroencephalogr. -1995. V.26. - p.200-203.

95. Giannakodimos S., Panayiotopoulos C.P. Eyelid myoclonia with absences in adalts: a clinical and video-EEG study // Epilepsia. 1996. -V.37/1. - p.36-44.

96. Gibaldi M. Biopharmaceutics and Clinical Pharmacokinetics // Philadelphia, London: Lea and Febiger, 4th ed., 1991. p. 17-23.

97. Greenberg D.A., Delgado-Escueta A.V. The chromosome 6p epilepsy locus: exploring mode of inheritance and heterogeneity through linkage analysis // Epilepsia. 1995. - V.34-. suppl.3. - p. 12-18.

98. Gram L., Flachs H., Parnas J. et al. Sodium valproate, serum level and clinical effect in epilepsy: a controller stady // Epilepsia. 1994. - V. 20. - p. 303-312.

99. Gordon, N., Aird, R.B. Idiopathic childhood absences: a system disorder. Its diagnosis and differentiation. // Dev.Med.Child. Neurol. 1991. -V.33. -p.744-748.

100. Gordon N. Petit mal epilepsy and cortical epileptogenic foci. // Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. 1979. - V.l 1. -p.151-153.

101. Gloor P. Electrophysiology of generalized epilepsy // In: H. Wheal, P.Schwartzkroin (eds.). Electrophysiology of Epilepsy. London: Academic Press., 1983.-p.205-211.

102. Guberman A., Cantu-Reyna G., Stuss D., Broughton R. Nonconvulsiveigeneralized status epilepticus: clinical features neuropsychological testing and long-term follow-up // Neurology. 1986. - V.36. - p.1284-1291.

103. Hauser W.A. The prevalence and incidence of convulsive disorders in children // Epilepsia. 1994. - V.35. - suppl.2. - p. 1-36.

104. Hashimoto К., FujitaТ., Furuya M. Absence seizures following febrile*seizures // Brain Dev. 1989. - V.l 1. - p.268.

105. Hanaya R., Sasa M., Ujihara H. et al. Effect of antiepileptic drugs on absence-like seizures in the tremor // Epilepsia. — 1995. V.36. - p.938-942.

106. Holowach J., Thurston D.L., O'Leary Petit mal epilepsy // Pediatrics. -1962.-V.30-p.893-901.

107. Holowach J., Thurston D.L, O'Leary Prognosis in childhood epilepsy. Follow-up study of 148 cases in which therapy had been suspended after prolonged anticonvulsant control // New Engl. J. Med. — 1972. V.286. -p.169-173.

108. Janz D, Beck-Mannagetta B. Syndrome idiopathischer generalizierter epilepsien. Unterschiede und Gemeinsauskeiten // Epilepsie-Blatter 1990. -V.2.-p.251-260.

109. Janz D., Beck-Managetta G., Sproder B. et al. Childhood absence epilepsy and juvenile absence epilepsy // In Wolf P. (ed.) Epileptic seizures and syndromes. London, 1994. - p. 115-131.

110. Janz D. The idiopathic generalized epilepsies of adolescence with childhood and juvenile age of onset // Epilepsia. 1997. - V.38. - №1. - p.4-11.

111. Kubota H., Fujikawa Y., Fujiwara T. et al. Long-term outcomes of children with complex partial seizures // Brain Dev. 1990 - V.l2 - p.631.

112. Liporace J.D., Sperling M.R., Dichter M.A. Absence seizures and carbamazepine in adalts // Epilepsia. 1994. - V.35. - p.1026-1028.

113. Loiseau J., Crespel A., Picot V.C., Duche B. et al. Idiopathic generalized epilepsy of late onset // Seizure. 1998 - V.7. - p.485-487.'

114. Loiseau P. Childhood absence epilepsy // In: J. Roger et al. (eds.). Epileptic syndromes in infancy, childhood and adolescence. London: John Libbey, 1992. -p.135-150.

115. Loiseau P., Pestre M., Dartigues J.F. et al. Long-term prognosis in two forms of childhood epilepsy: typical absence seizures and epilepsy withrolandic (centrotemporal) EEC foci. // Ann. Neurol. 1983. - V.13. - p.642-648.

116. Loiseau P., Cohadon F. Le petit mal et ses frontieres. — Paris: Masson, 1970.-p.308.<

117. Lennox, W.G., Lennox, M.A. Epilepsy and related disorders. Boston:1.ttle, Brown & Co, 1960. V.l.

118. Leidlaw J., Richens A. A textbook of epilepsy. Edinburgh: Churchill Livingstone, 2nd ed., 1982. -p.155-194.

119. Lockman L.A. Absence, myoclonic and atonic seizures // The Pediatric Clin. North. Am. 1989. - V.36. - № 2. - p.25-30.

120. Mattson H.R., Cramer J.A., Williamson P.D., Novelly R.A. Valproic acid in epilepsy': clinical and pharmacological effects // Ann. Neurol. 1978. -V.3. -p.20-25.

121. Murphy J.V., Dehkharghani F. Diagnosis of childhood seizures disorders // Epilepsia. 1994. - V.35. - Suppl.2. - p.7-17.

122. Nehlig A., Vergnes M., Waydelich R. et al. Absence seizures induce a decrease in cerebral blood flow: human and animal data // J. Cereb. Blood Flow Metab.-1996.-V.16(l)-p:i47-155.

123. Noebels J.L. Single locus mutations in mice expressing generalized spike-wave absence epilepsies // Ital. J. Neurol. Sci. 1995. - V.l6 (1-2). -p.107-111:

124. Nagao H., Morimoto Т., Tarahashi. M. The circadian rhythm of typical absence seizures the frequency and duration of paroxysmal discharges // Neuropediatrics V.21. - p.79-82.

125. North K.N., Ouvrier R.A., Nugent M. Pseudoseizures caused by hyperventilation resembling absence epilepsy // J. Child. Neurol. V.5 -p.288-294.

126. Obeid Т., Awada A. Long-term prognosis of typical chaildhood absence epilepsy // Neurology. 1997. - V.49/4. - p.l 187.

127. Olsson I. Epidemiology of absence epilepsy I: concept and incidence // Acta Pediatr. Scand. 1988. - V.77. - p.860-866.

128. Olsson I., Hedstrom A. Epidemiology of absence epilepsy II: typical absences in children with encephalopathoes // Acta Pediatr. Scand. 1991. -V.80. — p.235-242.

129. Olsson I., Campenhausen G. Social adjustment in young adults with absence epilepsy // Epilepsia. -1992. V.33. - p.325-329.

130. Obeid T. Clinical and genetic aspects of juvenile absence epilepsy // J. Neurol. 1994. - V.241 (8) - p.487-491.

131. Ottman R., Annegers G.F., Hauser W.A., Kurland L.T. Seizure risk in off springs of parents with generalized versus partial epilepsy // Epilepsia. -1989.-V.30.-p.157-161.

132. Oller-Daurella L., Sanchez M.E. Evolucion de las ausencias tipicas // Rev.Neurol.(Barcelone). 1981. - V.9. -p.81-102.

133. Panayiotopoloulos C.P., Obeid Т., Waheed G. Differentiation of typical absence seizures in epileptic syndromes a video EEG study of 224 seizures in 20 patients // Brain. 1989. - V.l 12. - p.149-154.

134. Panayiotopoulos C.P., Chroni E., Daskalopoulos C.et al. Typical absence seizures in adults: clinical, video-EEG findings and diagnostic/syndromic consideration // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1992. - V.55. - p.1002-1008.

135. Panayiotopoulos C.P., Ferrie C.D., Knott C., Robinson R.O. Interaction of lamotrigine with sodium valproate // The Lancet. 1993. - V.341. - p.445.

136. Panayiotopoulos C.P. The clinical spectrum of typical absence epilepsies // In: A. Malafosse, P.Genton, E. Hirsch et al. (eds.) Idiopathic Generalized Epilepsies. London, 1994. - p.75-85.

137. Patsalos P.N. Pharmakokinetic and pharmacodynamic interactions: principles and interpretative pitfalls-// Epileptologia. 1998. - V.6. - Suppl.2. -p.9-21.

138. Penry J.K., So E. Refractoriness of absence seizures and phenobarbital // Neurology. 1981. - V.31. - p. 158.

139. Penry J.K., Porter R.J., Dreifuss F.E. Simultaneous recording of absence seizures with videotape and electroencephalography. A study of 374 seizures in 48 patients // Brain. 1975. - V.98. -p.427-440.

140. Porter R.G. The absence epilepsies // Epilepsia. 1993. - V.34. -suppl.3.-p.12-18.

141. Reutens D.C., Berkovic S.F. Idiopathic generalized epilepsy of adolescence: are the syndromes clinically distinct? // Neurology. — 1995. -V.45(8). -p.1469-1476.

142. Rho J., Sankar R. The Pharmacologic Basis of Antiepileptic Drug Action // Epilepsia. 1999. - V.40. - №11. - p.1471-1484.

143. Rocca W.A., Sharbrough F.W., Hauser W.A. et al. Rick factors for absence seizure: a population-based case control study in Rochester,

144. Minnesota//Neurology. 1987. -V.37. - p. 1309-1314.«

145. Roger. J. Progressive myoclonus epilepsies of childhood and adolescence // In: J. Roger, M. Bureau, C. Dravet et al. (eds.). Epileptic Syndromes in Infancy, Childhood and Adolescence. Paris, 1992. - p.343-360.

146. Sato S., Dreifuss F.E., Penry J.K. Prognostic factors in absence seizures // Neurology. 1976. - V.26. - p.788-796.

147. Singh В., Anderson L., Gashlan M. et al. Reading-induced absence seizures // Neurology. 1995. - V.45(8). - p.1623-1624.

148. Sandyk R. Melatonin and petit mal epilepsy: an hypothesis // Int. J. Neurosci. 1992- — V.65( 1-4). - p.83-90.

149. Sanchez-Alcaraz A., Quintana M.B., Lopez E., Rodriguez I. Valproic acid clearence in children with epilepsy // J. Clin. Pharm. Therap. 1998. -V.23. — p. 31-34.

150. Schmidt D. Valproic acid // In: Resor S.R., Kutt H. (eds.). The medical treatment of epilepcy. New York: Dekker, 1992. - p.3 07-322.

151. Serratosa J.M., Delgalo-Escueto A.V., Pascual-Castroviejo I. et al. Childhood absence epilepsy. Exclusion of genetic linkage to chromosome 6p markers // Malafosse A. et al. (eds). Idiopathic Generalized Epilepsies. — London, 1994. p.286.

152. Shian W.J., Chi C.S. Evolution of childhood absence epilepsy, juvenilemyoclonic epilepsy and epilepsy with grand mal on awakening // Acta . »

153. Paediatr. Sin. 1994. - V.35(2). - p. 119-123.

154. Sorel L., Rucquoy-Ponsr M., Willems C. et al. A comparative study of the effect of valproic acid and sodium valproate // Acta Neurologica Belgica. -1981. V.81. - p.283-290.

155. Snead O.C. Basic mechanisms of generalized absence seizures // Ann. Neurol. 1995. - V.37(2). - p.146-157.

156. Stahl L., Aim K., Ekquist В., Lunquist В., Tomson T. Monitoring free extracellular valproic acid by microdialysis in epileptic patients // Ther. Drag Monit. 1996. - V.18. - №1. - p.14-18.

157. Sundqvist A., Tomson Т., Lundkvist B. Valproate as monotherapy for juvenile myoclonic epilepsy: dose-effect study // Ther. Drag Monit. 1998. -V.20. - №2. - p.149-157.

158. Tisdale J.E., Tsuyuki R.T., Oles K.S., Penry J.K. Relationship between serum concentration and dose of valproic acid during monotherapy in adult outpatients // Ther. Drag Monit. 1992. - V.l4. - №5. - p.416-423.

159. Tassinari C.A., Bureau M., Thomas P. Epilepsy with myoclonic absences // In: J. Roger, M. Bureau, C. Dravet et al. (eds.). Epileptic

160. Syndromes in Infancy, Childhood and Adolescence. Paris, 1992. - p. 151160.

161. Tiacci C., D'Alessandro P., Cantisani T.A. et al. So-called "petit mal status" epileptic syndrome or seizure type? // Ital. J. Neurol. Sci. 1995. -V. 16(5). - p.279-294.

162. Thomas P., Andermann F. Late-onset absence status epilepticus is most often situation-relatid // In: A. Malafosse, P.Genton, E.Hirsch et al. (eds.) Idiopathic Generalized Epilepsies. London, 1994. - p.95-109.

163. Turnbull D.M., Rawlins M.D., Weaghtman D., Chedwack D.W. Plasma concentrations of sodium valproate: their clinical value // Ann. Neurol. — 1983.- V.14. p. 38-42.

164. Waltz S., Beck-Mannagetta G., Janz P. Are syndrome related genetically determined spike and wave patterns? A comparison between syndromes of generalized epilepsy // Epilepsia. 1980. - V.31. - p.819-823.

165. Wallase S.J. Epileptic syndromes linked with previous history of febrile seizures // In: Y. Fukuyama, S. Kamoshita, C. Ohtsuka, Y. Suzuki (eds.). Modern Perspectives of Child Neurology Tokyo: The Japenese Society of Child Neurology, 1991. - p.175-181.

166. Wieser H.G. Behandlung der Epilepsien: Wo stehen wir heute? Treatment of epilepsy: where are we today?. // Schweiz. Rundsch. Med. Prax.- 1996. V.85(4). - p.74-79.

167. Wolf P. Juvenile absence epilepsy // In: J. Roger, M. Bureau, C. Dravet et al. (eds.). Epileptic Syndromes in Infancy, Childhood and Adolescence. -Paris, 1992.-p.307-312.

168. Wolf P., Inoue Y. Therapeutic response of absence seizures in patients of an epilepsy clinic for adolescents and adults // J. Neurol. 1984. - V.231 -p.225-229.

169. Wolf P., Goossef R. Relation of photosensivity to epileptic syndromes // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1986. - V.49. - p. 1386-1391.

170. Wolf P. Treatment of the Idiopathic (primary) generalized epilepsies // In: S.Shorvon, F. Dreifuss, D. Fish, D. Tomas (eds.). The treatment of epilepsy Oxford, 1996. - p.238-246.