Эффективность и безопасность противоэпилептических лекарственных средств при терапии эпилепсии у детей и взрослых; фармакоэпидемиологические аспекты тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Шаймарданова Роза Мударисовна

• Шаймарданова Роза Мударисовна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Шаймарданова Роза Мударисовна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Эпидемиология эпилепсии

1.2. Фармакотерапия эпилепсии

1.3. Нежелательные реакции при приеме противоэпилептических средств

1.4. Фармакоэпидемиологические исследования в оценке эффективности

и безопасности лекарственных средств

1.5. Гендерные особенности развития нежелательных реакций противоэпилептических средств

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Материалы исследования

2.2. Методы исследования

2.2.1. Анализ эффективности противоэпилептических средств различных групп

2.2.2. Анализ безопасности противоэпилептической терапии у

детей и взрослых

2.3. Этапы исследования

ГЛАВА 3. I ЭТАП - РЕТРОСПЕКТИВНАЯ ОЦЕНКА

ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ

ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ФОРМАХ ЭПИЛЕПСИИ

3.1. Анализ фармакотерапии у пациентов с генерализованными

и фокальными формами эпилепсий

3.2. Анализ эффективности лечения вальпроевой кислотой идиопатических генерализованных форм эпилепсии у детей и взрослых

при краткосрочном и долгосрочном наблюдении

3.3. Анализ эффективности лечения фокальных форм эпилепсии различными противоэпилептическими средствами у детей и взрослых

при краткосрочном и долгосрочном наблюдении

3.4. Сравнительный анализ эффективности лечения вальпроевой кислотой при краткосрочном и долгосрочном наблюдении у детей

и взрослых с генерализованными и фокальными формами эпилепсии

3.5. Сравнительный анализ эффективности противоэпилептических средств при краткосрочном и долгосрочном наблюдении у детей

и взрослых с фокальными формами эпилепсии

ГЛАВА 4. II ЭТАП - РЕТРОСПЕКТИВНЫЙ АНАЛИЗ ВОЗРАСТНЫХ И ГЕНДЕРНЫХ РАЗЛИЧИЙ В РАЗВИТИИ НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫХ РЕАКЦИЙ ПРИ МОНОТЕРАПИИ ЭПИЛЕПСИИ РАЗЛИЧНЫМИ ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКИМИ СРЕДСТВАМИ

4.1. Частота нежелательных реакций при монотерапии эпилепсии различными противоэпилептическими средствами

4.2. Сравнительный анализ безопасности монотерапии различными противоэпилептическими средствами

4.3. Анализ частоты нежелательных реакций, приводящих к отмене противоэпилептических средств

4.4. Анализ частоты нежелательных реакций в зависимости

от поражения определенной системы органов

4.5. Сравнительный анализ частоты нежелательных реакций, возникающих при приеме различных противоэпилептических средств

у пациентов мужского и женского пола при монотерапии эпилепсии

4.6. Сравнительный анализ частоты отдельных нежелательных реакций различных противоэпилептических средств пациентов мужского

и женского пола при монотерапии эпилепсии

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

ПЕРЕЧЕНЬ СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

ПРИЛОЖЕНИЕ А - Результаты сравнительного анализа эффективности монотерапии вальпроевой кислотой генерализованных и фокальных форм эпилепсий

ПРИЛОЖЕНИЕ Б - Результаты сравнительного анализа эффективности фармакотерапии пациентов с фокальными формами эпилепсии различными ПЭС

ПРИЛОЖЕНИЕ В - Результаты сравнительного анализа эффективности монотерапии между различными ПЭС ФЭ

ПРИЛОЖЕНИЕ Г - Результаты сравнительного анализа эффективности монотерапии между различными ПЭС СФЭ

ПРИЛОЖЕНИЕ Д - Результаты сравнительного анализа эффективности монотерапии между различными ПЭС ФЭНЭ

ПРИЛОЖЕНИЕ Ж - Доля различных НР, зарегистрированных при монотерапии, различными ПЭС

ПРИЛОЖЕНИЕ И - Результаты сравнительного анализа безопасности монотерапии эпилепсии различными ПЭС

ПРИЛОЖЕНИЕ К - Сравнительный анализ частоты побочных эффектов при приеме ВК

ПРИЛОЖЕНИЕ Л - Средний возраст пациентов, включенных в исследование, принимающих ПЭС

ПРИЛОЖЕНИЕ М - Средние дозы различных ПЭС при монотерапии эпилепсии

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования и степень ее разработанности

В мире эпилепсией страдает около 70 миллионов человек (около 1% популяции) [83]. Терапия противоэпилептическими средствами (ПЭС) является основой лечения эпилепсии. Особенность лечения эпилепсии заключается в том, что пациенты вынуждены применять противоэпилептические средства в течение многих лет, а иногда в течение всей жизни [130].

Базовый принцип терапии эпилепсии - максимум эффективности при минимуме побочных эффектов [98]. Нежелательные реакции (НР) при приеме противоэпилептических средств проявляются у 15-60% пациентов. Возможно негативное влияние ПЭС как на нервную систему (НС), включая когнитивные функции, так и на состояние внутренних органов. Реакции при применении противоэпилептических средств чаще всего связаны с различием фармакокинетики противоэпилептических средств в женском и мужском организме и физиологическими гормональными колебаниями женского организма [8; 9; 12-14; 36]. Особенно восприимчивыми к действию противоэпилептических средств являются женщины детородного возраста. Нейроэндокринные сдвиги у женщин могут быть результатом как самого заболевания - эпилепсии (в таком случае нарушения зависят от возраста дебюта заболевания, формы эпилепсии, длительности заболевания, локализации очага и других факторов), так и проводимого лечения. Наиболее проблематичным является терапия эпилепсии у женщин в периоды физиологических изменений гормонального фона: период полового созревания, беременность, роды, лактация и климакс [15; 23; 33; 37; 144]. Важно также учитывать проблему тератогенного влияния лекарственных средств при назначении противоэпилептической терапии женщинам репродуктивного возраста. Практически все известные ПЭС обладают потенциальным тератогенным эффектом и могут вызывать как грубые врожденные пороки развития, так и микроаномалии развития [119]. Проблема выбора наиболее эффективного и

безопасного лекарственного средства встает ежедневно перед любым врачом. Золотым стандартом доказательной медицины являются рандомизированные клинические испытания (РКИ) [59]. Оценка безопасности лекарственных средств в предрегистрационных клинических исследованиях ограничена критериями включения и исключения некоторых групп (дети, беременные, пожилые), исключением пациентов с коморбидными заболеваниями, небольшим объемом выборки (3500-5000 пациентов), непродолжительным периодом лечения (1,5-2 года). Согласно результатам международных исследований к моменту начала применения лекарственного средства в медицинской практике удается установить не более половины его нежелательных реакций [38]. Публикации, посвященные сравнительной эффективности и переносимости базовых и новых противоэпилептических средств, особенно при долгосрочном наблюдении, немногочисленны. Вместе с тем, такие исследования очень важны для выбора оптимальной терапевтической тактики при каждой конкретной форме эпилепсии [3]. Таким образом, исследования в области сравнительной эффективности и безопасности ПЭС, особенно при долгосрочных исходах, остаются актуальными. Наиболее достоверные сведения по эффективности и нежелательным реакциям лекарственных средств в реальной практике обеспечивают фармакоэпидемиологические исследования [17; 84].

Цель исследования

Провести ретроспективный сравнительный анализ эффективности и безопасности терапии эпилепсии различными противоэпилептическими средствами у детей и взрослых.

Задачи исследования

1. Изучить структуру фармакотерапии генерализованных и фокальных форм эпилепсии у детей и взрослых, состоящих на учете у невролога-эпилептолога за период наблюдения 2015-2020 гг.

2. Провести ретроспективный анализ эффективности лечения генерализованных и фокальных форм эпилепсии различными

противоэпилептическими средствами при краткосрочном и долгосрочном наблюдении.

3. Оценить частоту встречаемости и структуру нежелательных реакций противоэпилептических средств различных генераций при лечении эпилепсии.

4. Провести сравнительный анализ нежелательных реакций у пациентов при лечении эпилепсии различными противоэпилептическими средствами в зависимости от пола, возраста пациента, дозы лекарственного средства.

Методология и методы исследования

Методологической основой послужили современные концепции фармакоэпидемиологических исследований. Для решения поставленных задач использовались описательный, фармакоэпидемиологический, статистический методы.

Предмет исследования

Эффективность и безопасность терапии различными противоэпилептическими средствами у детей и взрослых.

Объектом исследования явились:

- Карты пациентов кабинета по диагностике и лечению эпилепсии и пароксизмальных состояний Государственного автономного учреждения здравоохранения «Детская городская больница № 8» (ГАУЗ «ДГБ № 8») г. Казани с установленным диагнозом «Идиопатическая генерализованная эпилепсия» (ИГЭ); «Структурная фокальная эпилепсия» (СФЭ); «Фокальная эпилепсия с неуточнённой этиологией» (ФЭНЭ).

- Медицинские карты амбулаторных пациентов «форма 112у» с установленным диагнозом «Идиопатическая генерализованная эпилепсия»; «Структурная фокальная эпилепсия»; «Фокальная эпилепсия с неуточнённой этиологией».

- Индивидуальные электронные карты пациентов с установленным диагнозом «Идиопатическая генерализованная эпилепсия»; «Структурная фокальная эпилепсия»; «Фокальная эпилепсия с неуточнённой этиологией».

Научная новизна

1. Установлена большая эффективность вальпроевой кислоты и карбамазепина с достижением непрерывной клинической ремиссии в течение пяти лет при лечении фокальных форм эпилепсии у взрослых и детей по сравнению с препаратами последующих генераций (окскарбазепин, топирамат и леветирацетам) при долгосрочном наблюдении на большом фактическом материале с использованием критерия эффективности «полное отсутствие приступов» в отличие от широко используемого критерия «снижение частоты приступов».

2. Установлено, что противоэпилептические средства I поколения имеют сравнимую с препаратами II поколения частоту проявления нежелательных реакций со стороны нервной системы, желудочно-кишечного тракта, системы крови и нарушения обмена веществ.

3. Выявлено преобладание частоты нежелательных реакций у женщин по сравнению с мужчинами независимо от вида противоэпилептического средства, а также при использовании карбамазепина и топирамата. Установлено, что применение препаратов вальпроевой кислоты чаще вызывает увеличение массы тела и алопецию у женщин, чем у мужчин. Впервые выявлено, что лечение вальпроевой кислотой у пациентов мужского пола чаще, чем у лиц женского пола вызывает повышение активности «печеночных» аминотрансфераз.

Теоретическая и практическая значимость работы

1. Результаты проведенного исследования обосновывают необходимость дифференцированного подхода к лечению эпилепсии с учетом пола, возраста пациентов, формы эпилепсии.

2. Полученные результаты дают возможность врачам использовать сведения о долгосрочных исходах лечения противоэпилептическими средствами в своей практике при выборе наиболее эффективного и безопасного препарата.

3. Результаты исследования обосновывают необходимость проведения дальнейших широкомасштабных длительных сравнительных исследований по

изучению эффективности и безопасности противоэпилептических средств у детей и взрослых при долгосрочных наблюдениях.

4. Полученные результаты подтверждают наличие индивидуального спектра нежелательных реакций различных ПЭС (с преобладанием со стороны нервной системы), стимулируют дальнейшее изучение особенностей нежелательных реакций и поиска путей их предотвращения.

5. На основании результатов исследования о наличии гендерных различий нежелательных реакций доказана необходимость дифференцированного подхода при оценке переносимости ПЭС у мужчин и женщин, настороженности в отношении их проявления, что также стимулирует дальнейшее изучение причин подобных различий и разработки методов профилактики или коррекции этих эффектов.

Полученные данные представляют практическую ценность в деятельности кабинета по диагностике и лечению эпилепсии и пароксизмальных состояний Государственного автономного учреждения здравоохранения (ГАУЗ) «Детская городская больница № 8» (ДГБ № 8) г. Казани, а также используются в учебно-методических материалах для студентов, ординаторов, обучающихся в ФГАОУ ВО «Казанский (Приволжский) федеральный университет», КГМА - филиале ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, ФГБОУ ВО Казанский ГМУ Минздрава России.

Основные положения, выносимые на защиту

1. При долгосрочном наблюдении (непрерывная клиническая ремиссия в течение пяти лет) препараты вальпроевой кислоты и карбамазепин демонстрируют большую эффективность при лечении фокальных форм эпилепсии у детей и взрослых по сравнению с препаратами более новых генераций (окскарбазепин, топирамат и леветирацетам).

2. Спектр побочных эффектов противоэпилептических средств различных генераций индивидуален, без преимущества препаратов второго поколения по отдельным нежелательным лекарственным реакциям. Карбамазепин и окскарбазепин чаще, чем препараты вальпроевой кислоты

вызывают нежелательные реакции, связанные с поражением нервной системы. Вальпроевая кислота и топирамат чаще, чем карбамазепин вызывают нежелательные реакции, связанные с нарушением обмена веществ.

3. Выявлены гендерные различия в частоте развития нежелательных реакций как независимо от типа применяемого противоэпилептического средства, так и по частоте отдельных побочных эффектов при применении вальпроевой кислоты, топирамата, карбамазепина. Не обнаружено зависимости влияния возраста пациента и дозы противоэпилептического средства на гендерные различия в частоте нежелательных реакций

Степень достоверности результатов

Достоверность полученных результатов исследования подтверждается достаточным количеством наблюдений, позволяющих проводить статистический анализ и формулировать выводы. Статистические функции реализованы при помощи пакета программ статистического модуля программы Excel MS Offiсe 2017 (Microsoft, США). Статистическая обработка проведена с помощью статистического модуля программ Microsoft Excel и Statistica 10.0. Показатели относительных рисков (ОР) и их 95% доверительные интервалы (ДИ) рассчитывали с использованием программы RevMan 5.3 Software, которую применяют при создании систематических обзоров авторы Кокрейновского сотрудничества. Использована описательная статистика M (SD), метод Манна-Уитни (U-критерий).

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эффективность и безопасность противоэпилептических лекарственных средств при терапии эпилепсии у детей и взрослых; фармакоэпидемиологические аспекты»

Апробация работы

Материалы работы были представлены на VIII Международной Азиатской конференции по фармакоэпидемиологии (Гонконг, 2013 г.), Российской научно-практической конференции «Современные проблемы детской неврологии. Пути междисциплинарного решения» памяти А.Ю. Ратнера (Казань, 2013 г.), EuroDURG-2014 (Нидерланды, Гронинген, 2014 г.), 31-м Международном конгрессе по эпилепсии (Стамбул, 2015 г.), итоговых научных конференциях КФУ (Казань, 2017-2019 гг.), 32-м Международном конгрессе по эпилепсии

ILAE (Барселона, 2017 г.), XXII конгрессе с международным участием «Давиденковские чтения» (Санкт-Петербург, 2020 г.).

Публикации по теме диссертации

По результатам исследования опубликовано 24 печатных работы, в том числе 5 статей в ведущих рецензируемых изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией при Министерстве науки и высшего образования РФ для публикации основных научных результатов диссертационных исследований на соискание ученой степени кандидата медицинских наук, и 2 публикации проиндексированы в международной базе цитирования Scopus.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертационная работа соответствует специальности 3.3.6 -фармакология, клиническая фармакология (медицинские науки).

Объем и структура работы

Диссертационная работа изложена на 187 страницах машинописного текста. Она содержит введение, обзор литературы, описание материалов и методов, две главы результатов собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации, перспективы дальнейшей разработки темы, перечень сокращений, список литературы, включающий 50 отечественных и 130 иностранных авторов и список иллюстративного материала. Работа проиллюстрирована 43 таблицами, 7 рисунками, 10 приложениями.

Личный вклад автора в разработку темы

Автор лично участвовал во всех этапах данного исследования: подготовка литературного обзора с анализом российских и зарубежных публикаций по теме диссертации, планирование дизайна, постановка цели, определение задач исследования, анализ медицинской документации, создание электронной базы на основании полученного материала. Диссертант лично проводил статистическую обработку полученных показателей и сравнительный анализ результатов с формулированием выводов и практических рекомендаций. Автором лично оформлены и написаны все разделы диссертационной работы.

Благодарности

Автор выражает благодарность доктору медицинских наук, профессору кафедры фармакологии ФГБОУ ВО Казанского ГМУ Минздрава России Зиганшиной Лилии Евгеньевне, главному врачу ГАУЗ «ДГБ № 8» г. Казани Зайковой Фание Мансуровне за идеи и помощь, оказанную при работе над диссертацией.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Эпидемиология эпилепсии

Во всем мире около 70 миллионов человек страдают эпилепсией, большинство из них не имеют доступа к медицинской помощи [83]. До 90% пациентов с эпилепсией живут в странах с низким и средним уровнем дохода (L&LMIC), и более половины из них - дети [126]. Заболеваемость эпилепсией составляет от 15 до 113 на 100 тыс. населения за 1 год с максимумом на 1-м году жизни - от 100 до 233 случаев [64; 66]. Согласно исследованию А.К. Ngugi с соавт. (2010 г.) заболеваемость эпилепсией зависит от возраста, причем самые высокие показатели (> 60 на 100 000) обнаружены среди лиц в возрасте до 5 лет и старше 65 лет. Даже в системах здравоохранения с высокими ресурсами контроль над приступами не достигается у одной трети пациентов с эпилепсией [126]. Распространенность активной эпилепсии составляет 5-8 случаев на 1000 человек в странах с высоким уровнем дохода [157] и 10 на 1000 человек в странах с низким уровнем дохода, где в сельской местности отмечаются даже более высокие показатели [83]. Заболеваемость эпилепсией в Республике Татарстан за 2019 г. составила 89,6 на 100 тыс. населения за 1 год [180].

1.2. Фармакотерапия эпилепсии

Фармакологическое лечение является основным методом терапии эпилепсии. Целью лечения эпилепсии противоэпилептическими средствами является полное купирование эпилептических приступов при отсутствии нежелательных реакций. Этой цели удается достичь у 60% пациентов с эпилепсией, получающих ПЭС. У многих пациентов наблюдается непереносимость лекарственной терапии или резистентность к проводимому лечению. В лечении эпилепсии важно использование монотерапии, так как это

дает возможность снизить вероятность развития побочных эффектов, а также избежать проблем, связанных с взаимодействием лекарств между собой. Выбор ПЭС зависит от типа приступов, типа эпилепсии (генерализованная или фокальная форма), возраста пациента и сопутствующей терапии. Также немаловажное значение в выборе препарата имеют знания о переносимости, безопасности, эффективности ПЭС, его механизма действия и фармакокинетических свойствах [50].

В настоящее время ПЭС можно разделить на три поколения. Это различие в основном основано на хронологическом порядке появления ПЭС и отражает эволюцию их фармакологии. К препаратам первого поколения (базовым) относятся барбитураты (анатомо-терапевтическо-химическая классификация (АТХ) код: N03AA), фенитоин (АТХ код: N03AB02), бензодиазепины (АТХ код: N03AE), этосуксимид (АТХ код: N03AD01), карбамазепин (АТХ код: N03AF01), сультиам (АТХ код: N03AX03) и вальпроевая кислота (АТХ код: N03AG01) [179]. С начала 1990-х годов в связи с тем, что при применении традиционных ПЭС наблюдалась резистентность к проводимому лечению у 30% пациентов, а также были серьезные НР, стали выходить на рынок ПЭС второго поколения [107; 115; 137]. К ним относятся клобазам (АТХ код: N05BA09), вигабатрин (АТХ код: N03AG04), ламотриджин (АТХ код: N03AX09), габапентин (ATX код: Ш3АХ12), фелбамат (АТХ код: N03AX10), топирамат (АТХ код: Ш3АХЩ тиагабин (АТХ код: N03AG06), леветирацетам (АТХ код: N03AX14), окскарбазепин (АТХ код: N03AF02), прегабалин (АТХ код N03AX16), зонисамид (АТХ код: N03AX15) [179]. Считается, что эти препараты более безопасны и лучше переносятся, однако большинство из них, тем не менее, вызывает неблагоприятные побочные эффекты и имеет ограниченный спектр активности в отношении разных типов приступов. Препараты, выпущенные в течение последних 10 лет, например: лакозамид (АТХ код: N03AX18), руфинамид (АТХ код: N03AF03), эсликарбазепина ацетат (АТХ код: N03AF04), ретигабин (АТХ код: N03AX21), бриварацетам (АТХ код: N03AX23) и перампанел (АТХ код: N03AX22) [179], рассматриваются как препараты

третьего поколения. Причем некоторые из них (например, эсликарбазепин и бриварацетам) структурно связаны с уже существующими ПЭС, а другие (например, руфинамид, лакозамид, ретигабин и перампанел) имеют новые механизмы действия [123]. В течение последних 30 лет почти каждый год на рынок поступает ряд новых лекарственных препаратов, что приводит к появлению значительного числа вариантов и комбинаций лекарственных средств. Тем не менее улучшения, с точки зрения клинического исхода, явно не соответствуют ожиданиям, так же как нет и существенных изменений в доле пациентов, находящихся в ремиссии [74]. Невзирая на то, что некоторые из существующих препаратов, возможно, показали преимущества с точки зрения фармакокинетики в лечении фармакорезистентых форм эпилепсий [136], доля пациентов с лекарственной устойчивостью остается неизменной, а пациенты на политерапии испытывают побочные эффекты от приема лекарственных средств [74].

Основной целью при лечении эпилепсии для практикующего врача является достижение наивысшего качества жизни пациента [16] за счет выбора максимально эффективного при данной форме эпилепсии препарата и хорошей переносимости лечения. Во многих отечественных и зарубежных исследованиях оценку эффективности ПЭС проводят отдельно для каждой группы по следующим критериям: полная клиническая ремиссия; урежение частоты приступов более чем на 50%; отсутствие эффекта или минимальный эффект в отношении приступов; ухудшение [27; 41; 67; 108]. Отказавшись от такой общепринятой оценки, мы взяли за основу проведение сравнительного анализа эффективности лечения ПЭС с использованием критерия эффективности «полное отсутствие приступов».

Рандомизированные клинические исследования предназначены для оценки эффективности и безопасности конкретного лекарственного средства по сравнению с плацебо в строгих рамках определенного дизайна исследования. Таким образом, результаты, полученные из РКИ, не могут ответить на все клинические вопросы [86]. При выборе препарата врачам необходимо иметь

представление о том, насколько эффективен один ПЭС по сравнению с другим (или в сочетании с другим). Публикации, посвященные сравнительной эффективности и переносимости базовых и новых противоэпилептических средств, особенно при долгосрочном наблюдении, немногочисленны. Вместе с тем, такие исследования очень важны для выбора оптимальной терапевтической тактики при каждой конкретной форме эпилепсии [5; 22; 33; 41; 47]. Необходимость долгосрочных исследований в оценке эффективности противоэпилептических средств созвучна с мнением многих исследователей и рекомендациями Международной противоэпилептической лиги [117].

Таким образом, остается открытым вопрос о поиске новых эффективных и безопасных противоэпилепических препаратов [71].

1.3. Нежелательные реакции при приеме противоэпилептических средств

Первоначальный выбор ПЭС определяется его эффективностью при конкретном типе приступа или синдроме эпилепсии [136], однако длительное использование лекарства зависит не только от его способности контролировать приступы (эффективность), а также от его профиля неблагоприятного воздействия (переносимость). Переносимость лекарственных средств является важным фактором в приверженности к лечению [65].

На данный момент существует несколько классификаций побочных действий лекарственных средств. ВОЗ была предложена классификация нежелательных эффектов по механизму их развития для анализа спонтанных сообщений национальными центрами Фармаконадзора, которая предусматривает деление на типы:

- дозозависимые (тип А);

- дозонезависимые (тип В);

- хронические реакции, которые связаны как с дозой, так и со временем (тип С) [77];

- реакции типа D - канцерогенные, мутагенные и тератогенные эффекты лекарственных средств [101];

- реакции типа Е - это реакции организма, которые возникают при прекращении приема лекарственного средства и проявляются ухудшением состояния пациента [77];

- реакции типа Б (непредвиденный сбой терапии) являются дозозависимыми и часто вызваны лекарственными взаимодействиями, когда препарат нежелательно увеличивает или уменьшает эффективность [77].

По степени тяжести неблагоприятные побочные реакции подразделяют на следующие группы: 1. легкая степень; 2. умеренная степень; 3. тяжелая степень; 4. летальные (смертельно опасные) [134].

К легким реакциям, которые обычно описываются как незначительные, относятся: нарушения пищеварения (такие как тошнота, запор, диарея); головные боли; утомляемость; ломота в мышцах; недомогание (общее плохое самочувствие или дискомфорт); нарушения сна.

К нежелательным реакциям умеренной степени тяжести относятся: сыпь (особенно если она распространяется на значительную площадь и имеет устойчивый характер); нарушения зрения (особенно у людей, носящих контактные линзы); мышечный тремор; затруднения при мочеиспускании (частый эффект многих лекарственных препаратов у пожилых мужчин); любые ощутимые изменения настроения или психических функций; некоторые изменения со стороны компонентов крови, такие как временное обратимое снижение количества лейкоцитов или изменение концентрации в крови определенных веществ, например глюкозы.

К тяжелым реакциям относятся: реакции, которые могут представлять собой опасность для жизни (например, печеночная недостаточность, нарушения сердечного ритма, некоторые виды аллергических реакций), которые приводят к стойкой или значительной потере трудоспособности или госпитализации, а также те, которые служат причиной возникновения врожденных пороков развития [26; 134].

Летальные реакции - это реакции такого рода, которые прямым или косвенным образом приводят к смерти. Как правило, такие состояния представляют собой тяжелые осложения, которые не были своевременно распознаны либо не поддавались лечению [63; 101].

Другая распространенная классификация (ВОЗ, 2000 г.) принимает во внимание поражение определенной системы органов:

- поражения кожи и ее производных;

- поражения костно-мышечной системы;

- поражения нервной системы;

- психические расстройства;

- поражения желудочно-кишечного тракта;

- поражения печени и желчевыводящих путей;

- эндокринные нарушения;

- поражения сердечно-сосудистой системы;

- поражения дыхательной системы;

- поражения системы крови;

- поражения мочевыводящей системы;

- поражение органов чувств;

- нарушения зрения;

- нарушения слуха;

- нарушения обмена веществ;

- нарушения репродуктивной функции;

- полиорганные нарушения;

- другие эффекты [35; 77; 134].

В последние годы стало доступно много новых противоэпилептических препаратов, однако в настоящее время недостаточно сообщений о побочных эффектах, основанных на клинических исследованиях. Применение новых противоэпилептических препаратов значительно увеличилось, составив 75% от общего использования ПЭС в 2015 году [53]. Старые ПЭС с менее благоприятными свойствами заменяются более новыми с предположительно

меньшим количеством побочных эффектов [106]. Однако сравнительные исследования эффективности новых и базисных ПЭС зачастую показывают лучшую эффективность и переносимость базисной терапии [76].

Наличие побочных эффектов может привести к нерегулярному приему препарата либо к раннему прекращению лечения (это почти 25% от общих случаев прекращения лечения), и это оказывает отрицательное влияние на качество жизни пациентов. Кроме того, побочные эффекты являются нередкой причиной отсутствия успеха в лечении эпилепсии [76].

«Талидомидовая трагедия», произошедшая с 1958 по 1961 гг., явилась пусковым моментом для понимания важности контроля за безопасностью ЛС на государственном уровне [136]. После этой трагедии многие страны внедрили системы для регулярного сбора сообщений о побочных реакциях на лекарства. Метод спонтанных сообщений (широко известный как «схема желтой карточки») был разработан и начал использоваться с 1964 г. в Великобритании, в настоящее время он является основным признанным способом мониторинга НР в работе фармаконадзора во всех странах, в том числе в РФ и ВОЗ. Основным принципом метода спонтанных сообщений является добровольное или в соответствии с законодательными требованиями информирование регуляторных органов о выявляемых НР. Информировать службу фармаконадзора о НР могут медицинские и фармацевтические работники, производители лекарственных средств и пациенты [24]. Деятельность в области фармаконадзора в РФ регламентирована рядом законодательных актов, основным из которых является Федеральный закон от 12 апреля 2010 г. № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств». В соответствии с п. 3 ст. 64 Федерального закона от 12.04.2010 № 61-ФЗ субъекты обращения ЛС обязаны сообщать в уполномоченный федеральный орган исполнительной власти о побочных действиях, серьезных нежелательных реакциях, непредвиденных НР при применении лекарственных препаратов, об индивидуальной непереносимости, выявленных на всех этапах обращения лекарственных

препаратов. В РФ на сегодняшний день, несмотря на активную работу по развитию и совершенствованию системы фармаконадзора, сохраняется много нерешенных проблем [24; 44]. Метод спонтанных сообщений не всегда дает возможность получить полную информацию обо всех выявляемых подозреваемых нежелательных реакциях, а также определить истинную частоту возникновения НР. В настоящее время врачи сообщают далеко не обо всех случаях нежелательных рекаций у пациентов. Нередко это связано с отсутствием знаний о фармаконадзоре, с недооценкой значимости информирования об НР. Также причинами отказа сообщать о НР могут быть опасения санкций со стороны администрации и неосведомленность о юридической ответственности [24]. Сохраняется проблема предоставления качественных и полных сообщений о нежелательных реакциях, правильности заполнения извещений о НР. Также имеется недостаток специалистов, владеющих знаниями и навыками передачи информации об нежелательных реакциях регуляторным органам [19; 32].

Определение степени достоверности причинно-следственной связи приема лекарственного средства и развития побочной реакции имеет важное значение в вопросах безопасности лекарственных средств. Существует несколько вариантов определения причинно-следственной связи НР с лекарственным средством. Одной из рекомендованных к использованию является шкала Наранжо. Она представляет собой перечень из 10 вопросов, направленных на получение конкретных ответов, которые оцениваются количественно в баллах. Степень достоверности причинно-следственной связи НР с лекарством определяется по числу баллов. При принятии решений о применении санкций к зарегистрированному лекарственному средству в первую очередь учитываются те реакции, которые классифицируются как «определенные» - 9 и более баллов (что бывает относительно редко) и «вероятные» - 5-8 баллов, а такие категории, как «возможные» - 1-4 балла, «сомнительные» - 0 и менее баллов, как правило, исключаются. При рассмотрении новых препаратов можно учитывать и категорию «возможная», так как в этой

ситуации на первое место выходит тот факт, что наблюдаемый побочный эффект является впервые выявленным [35].

1.4. Фармакоэпидемиологические исследования в оценке эффективности и

безопасности лекарственных средств

Фармакоэпидемиология - научная дисциплина, изучающая безопасное и эффективное применение лекарственных средств и их эффекты на уровне популяции или больших групп людей [84; 91; 120; 158; 175].

Фармакоэпидемиологические исследования по способу получения информации могут быть описательными и аналитическими, по связи времени изучения явлений с моментом их проявлений - проспективными, ретроспективными и одномоментными [159]. При проведении аналитических исследований («случай-контроль», когортные исследования) всегда требуется наличие контрольной группы, что отличает их от описательных исследований. Эти исследования позволяют установить и количественно оценить взаимосвязь между применением лекарственного средства и заболеваемостью, смертностью, развитием побочных эффектов. Это дает возможность определять соотношение пользы или риска применения лекарственного средства [159; 173]. В исследовании «случай-контроль» группу пациентов с установленным исходом сравнивают с контрольной группой, где не выявлен данный исход. Далее проводится оценка частоты приема лекарственного средства в обеих группах. Исследования «случай-контроль» по дизайну относятся к ретроспективным. Эти исследования дают возможность оценить относительный риск воздействия лекарства с помощью определения отношения шансов (odds ratios) или отношения рисков (risk ratios) [173]. Нередко существуют проблемы получения истинной информации о приеме лекарственных средств и о наличии нежелательных реакций, так как все данные собираются ретроспективно при анализе медицинских документов или с помощью опроса пациентов [3]. В ретроспективных исследованиях нежелательные реакции лекарственных средств

могут быть недооценены, в отличие от проспективных исследований, использующих специальные анкеты для личного опроса пациентов [124].

Рандомизированные клинические исследования отличаются от ретроспективных обсервационных тем, что это когортные исследования, которые проводятся проспективно. В РКИ вмешательства распределяются случайно, поэтому данные исследования свободны от систематических ошибок. Контроль может быть стандартной практикой, плацебо или отсутствием вмешательства. РКИ являются количественными исследованиями [159].

Рандомизированные клинические испытания имеют ограничения, поскольку у них слишком узкие критерии выборки с точки зрения возраста (нередко исключаются дети и пожилые люди), пола (исключаются женщины детородного возраста или беременные женщины), сопутствующих заболеваний (исключаются множественные сопутствующие заболевания и пациенты с заболеваниями почек или печени) и совместных назначений. Кроме того, мощность исследования рассчитана на эффективность и слишком низка для изучения нежелательных реакций [84].

Однако в реальной медицинской практике часто существует множество факторов, влияющих на конкретное лечение пациента, которые также могут повлиять на исходы болезни. В рандомизированных контролируемых исследованиях, когда распределение лечения определяется случайным способом, и при условии, что исследование достаточно большое и проводится в соответствии с надлежащей практикой, большинство этих факторов должны быть сбалансированы между группами лечения [175]. Решение о возможности широкого использования нового лекарственного средства в медицинской практике обычно принимается после проведения рандомизированных клиничесских испытаний.

Цели фармакоэпидемиологических исследований:

1. Получение информации о новых благоприятных и нежелательных эффектах лекарственного средства.

2. Уточнение информации об эффективности и безопасности лекарственных средств, прошедших регистрацию, при их использовании в реальной клинической практике.

3. Определение взаимосвязи этих выявленных эффектов с приемом лекарственных средств.

4. Оценка пользы и риска применения лекарственных средств в популяции, оценка риска развития зарегистрированных эффектов в популяции [94].

Фармакоэпидемиологические исследования представляют собой важный механизм проверки гипотезы при оценке вопросов безопасности лекарственных средств как на момент регистрации препарата, так и для НР, возникающих в пострегистрационный период. Помимо этого, фармакоэпидемиологические исследования позволяют изучать редкие побочные эффекты, риски в субпопуляциях пациентов и дают возможность оценить долгосрочные нежелательные реакции [121].

1.5. Гендерные особенности развития нежелательных реакций противоэпилептических средств

Гендерному аспекту терапии эпилепсии уделяется повышенное внимание, особенно в последние десятилетия [129]. Физиологические, психологические и гормональные различия между женщиной и мужчиной требуют использования дифференцированного подхода в лечении эпилепсии в зависимости от пола пациента [14]. Гендерные различия в развитии НР при применении противоэпилептических средств преимущественно ассоциируются с разницей в фармакокинетике ПЭС в женском и мужском организме, а также с наличием физиологических гормональных колебаний у женщин [93]. Как само заболевание, так и лечение противоэпилептическими средствами могут привести к изменению функции эндокринной системы, а также к репродуктивным нарушениям у пациентов с эпилепсией. Актуальной проблемой эпилептологии является особенность лечения эпилепсии у женщин репродуктивного возраста,

влияние ПЭС на детородную функцию, течение беременности и родов, а также на состояние здоровья детей, родившихся у женщин с эпилепсией [21; 144]. В современной литературе широко дискутируется вопрос о различном влиянии ПЭС на репродуктивное здоровье женщины. Имеющиеся Кокрейновские обзоры касаются тератогенного действия противоэпилептических средств на плод, влияния ПЭС на когнитивные функции детей, рожденных от матерей, принимавших ПЭС во время беременности [119].

В настоящее время вопросы гендерных различий в применении лекарственных средств активно изучаются в рамках научных исследований. Анализ доступной нам литературы позволил найти 11 исследований, освещающих вопросы гендерных различий в развитии нежелательных реакций при применении ПЭС. Все исследования были зарубежные. К сожалению, отсутствуют исследования на большом фактическом материале, проведенные в нашей стране, в которых были обнаружены гендерные различия в развитии побочных эффектов при лечении ПЭС, особенно с учетом возраста пациентов.

В проспективное открытое клиническое исследование J.V. Balaguer Martínez с соавт. (2003 г.) были включены дети и подростки, которые проходили лечение вальпроевой кислотой при эпилепсии. В группе, получавшей лечение препаратами ВК, наблюдалось увеличение веса, но статистически значимых различий в сравнении с группой контроля не выявлено [42; 122].

В рандомизированном двойном слепом многоцентровом исследовании W. Nasreddine с соавт. (2008), включающем 265 пациентов, отмечена значимая отрицательная корреляция между уровнем вальпроевой кислоты в крови и уровнем тромбоцитов. Женщины были более склонны к развитию тромбоцитопении. Вероятность развития тромбоцитопении существенно увеличивалась при концентрации в крови вальпроевой кислоты выше 100 мкг/мл у женщин и более 130 мкг/мл у мужчин [125].

В проспективном открытом клиническом исследовании Firas El-Khatib с соавт. (2007 г.) у взрослых пациентов было выявлено увеличение веса во время терапии препаратами вальпроевой кислоты у обоих полов (каждый р < 0,001).

Авторы отмечают, что у женщин увеличение веса было чаще и выраженнее, чем у мужчин. Однако статистически достоверной разницы в увеличении веса между женщинами и мужчинами в исследовании получено не было. По мнению авторов, исследование демонстрирует гендерные различия в эффектах изменения веса у пациентов с эпилепсией при приеме препаратов вальпроевой кислоты. В исследовании говорилось о более высоких концентрациях лептина в сыворотке крови у женщин с прибавкой в весе во время терапии вальпроатами, чем у мужчин (р < 0,001) [169].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Шаймарданова Роза Мударисовна, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алгоритм персонализированного назначения препаратов вальпроевой кислоты для лечения эпилепсии / Е.Н. Бочанова, С.Д. Гусев, Д.В. Дмитренко, [и др.] // Доктор.Ру. - 2019. - Т. 161, № 6. - С. 6-11.

2. Баланс между эффективностью и безопасностью антиконвульсантов как основа реабилитации детей с юношеской миоклонической эпилепсией / Н.А. Шнайдер, О.С. Шилкина, И.П. Артюхов [и др.] // Фарматека. - 2018. - № 1. - С. 8-14.

3. Белоусов, Д.Ю. Фармакоэпидемиологические исследования: методология и регулирование / Д.Ю. Белоусов, А.Е. Чеберда // Качественная клиническая практика. - 2017. - № 1. - С. 34-41.

4. Болдырева, С.Р. Сравнительная эффективность карбамазепина, препаратов вальпроевой кислоты и топирамата при симптоматических и криптогенных лобных эпилепсиях у детей / С.Р. Болдырева, А.Ю. Ермаков // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2010. - Т. 110, № 6. - С. 5865.

5. Бурд, Г.С. Международная классификация эпилепсии и основные направления ее лечения / Г.С. Бурд // Журнал неврологии и психиатрииим. С.С. Корсакова. - 1995. - Т. 95, № 3. - С. 4.

6. Взаимозаменяемость препаратов-клиническая эффективность, безопасность / С.К. Зырянов, С.Б. Фитилев, И.И. Шкребнева, А.В. Возжаев // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2017. -Т. 9, № 2. - С. 11-20.

7. Власов, П.Н. Роль вальпроатов в терапии эпилепсии сегодня / П.Н. Власов // Consilium Medicum. - 2014. - Т. 16, № 9. - С. 104-109.

8. Власов, П.Н. Фармакогормональные взаимоотношения при эпилепсии у женщин: обзор литературы / П.Н. Власов // Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. - 2006. - Т. 106, № 1. - С. 47-52.

9. Выбор метода контрацепции у женщин, страдающих эпилепсией / Л. Адамян, И.А. Жидкова, В.В. Берсенева, Т.В. Казначеева // Фарматека. - 2012. - Т. 4, № 237. - С. 14.

10. Генетические особенности метаболизма вальпроатов как фактор риска развития нежелательных лекарственных явлений / Д.В. Дмитренко,

H.А. Шнайдер, Ю.Б. Говорина [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2015. - № 5. - С. 237-237.

11. Гузева, В.И. Особенности современной терапии эпилепсии у детей /

B.И. Гузева, В.В. Гузева, О.В. Гузева // Epilepsy and paroxysmal conditions. - 2016. - Т. 6, № 4. - С. 83-84.

12. Дискуссионные вопросы и проблемы менструальной эпилепсии / Л.О. Бадалян, П.А. Темин, А.С. Аметов, К.Ю. Мухин // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 1988. - Т. 88, № 6. -

C.120-123.

13. Железнова, Е.В. К вопросу о катамениальной эпилепсии / Е.В. Железнова, В.В. Калинин // Социальная и клиническая психиатрия. - 2006. - Т. 16, №

I. - С. 27-31.

14. Жидкова, И.А. Гендерные аспекты эпилепсии / И.А. Жидкова // Вестник эпилептологии. - 2013. - Т. 1. - С. 8-12.

15. Жидкова, И.А. Эпилепсия и репродуктивное здоровье женщины. Клинические, патогенетические и терапевтические аспекты / И.А. Жидкова, В.А. Карлов, Л.В. Адамян. - Москва, 2012. - 278 с.

16. Зенков, Л.Р. Эпилепсия у детей и взрослых женщин и мужчин / Л.Р. Зенков, В.А. Карлов. - М.: Медицина, 2010. - 720 с.

17. Зенков, Л.Р. Роль окскарбазепина в терапии эпилепсии / Л.Р. Зенков // Consilium Medicum. - 2005. - Т. 7, № 8. - С. 710-714.

18. Значение персонализированного подхода к противоэпилептической терапии в клинической практике / Н.А. Шнайдер, Р.Ф. Насырова, Е.Н. Бочанова, М.Р. Сапронова // Фармакогенетика и фармакогеномика. -2018. - № 1. - С. 43-47.

19. Иванов, И. Минздрав меняет порядок внутреннего контроля. Как разобраться в поправках, создать службу по качеству и преодолеть сопротивление персонала / И. Иванов // Здравоохранение. - 2019. - № 3.

- С. 12-23.

20. Карлов, В.А. Стратегия и тактика терапии эпилепсии сегодня /

B.А. Карлов // Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. -2004. - Т. 104, № 8. - С. 28-34.

21. Карлов, В.А. Эпилепсия / В.А. Карлов. - Москва, 1990. - 335 с.

22. Кеппра в монотерапии эпилепсии: электро-клиническая эффективность и переносимость / К.Ю. Мухин, М.Д.Тысячина, М.Б. Миронов [и др.] // Русский журнал детской неврологии. - 2007. - Т. 2, № 3. - С. 14-23.

23. Кибрик, Н.Д. Эпилепсия и сексуальные дисфункции / Н.Д. Кибрик, A.B. Калинина // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. -

2009. - Т. 109. - С. 58-64.

24. Контроль безопасности лекарственных средств в условиях лечебно-профилактических учреждений: проблемы и перспективы развития / Т.Е. Морозова, Е.Н. Хосева, Т.Б. Андрущишина, О.А. Вартанова // Consilium Medicum. - 2015. - Т. 17, № 1. - С. 50-53.

25. Косарев, В.В. Фармакоэпидемиологические и фармакоэкономические исследования в современной медицине / В.В. Косарев, С.А. Бабанов // Consilium Medicum. - 2011. - № 1. Прил. Болезни органов дыхания. -

C. 17-21.

26. Костылев, А.А. Когнитивные нарушения при эпилепсии / А.А. Костылев, Н.В. Пизова, Н.А. Пизов // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика.

- 2013. - № 4. - С. 66-70.

27. Котов, А.С. Эпилепсия у женщин репродуктивного возраста / А.С. Котов // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. -

2010. - Т. 4, № 3. - С. 10-13.

28. Кукес, В.Г. Метаболизм лекарственных средств: клинико-фармакологические аспекты / В.Г. Кукес. - Москва: Реафарм, 2004. - 144 с.

29. Кукес, В.Г. Проблемы клинической фармакогенетики на современном этапе / В.Г. Кукес, Д.А. Сычев, Н.А. Гасанов // Клиническая медицина. -2007. - Т. 85, № 2. - С. 58-63.

30. Лесик, О.О. Системный подход и гендерные аспекты эпилепсии / О.О. Лесик, В.А. Жаднов // Российский медико-биологический вестник им. И.П. Павлова. - 2017. - Т. 25, № 1. - С. 118-132.

31. Лечение эпилепсии: рациональное дозирование антиконвульсантов / Е.И. Гусев, Ю.Б. Белоусов, А.Б. Гехт [и др.]. - Санкт-Петербург: Речь, 2000. - Т. 201. - С. 203.

32. Методический подход к оценке лекарственной безопасности, эффективности и неблагоприятных побочных реакций лекарственных средств / О.И. Слюсар, А.Б. Качалов, М.В. Рыжкова, И.Б. Слюсар // Здоровье и образование в XXI веке. - 2018. - Т. 20, № 3. - С. 112-117.

33. Мухин, К.Ю. Юношеская миоклоническая эпилепсия (синдром Янца) / К.Ю. Мухин // Идиопатические формы эпилепсии: систематика, диагностика, терапия / К.Ю. Мухин, А.С. Петрухин. - М.: Арт-Бизнес-Центр. - 2000. - С. 120-135.

34. Персонализированный подход к повышению безопасности фармакотерапии эпилепсии / Е.Н. Бочанова, Н.А. Шнайдер, С.К. Зырянов [и др.] // Доктор.Ру. - 2018. - Т. 153, № 9. - С. 13-18.

35. Побочные действия лекарственных средств: учебное пособие для студентов, интернов и ординаторов / Н.Л. Рябкова, Н.Н. Везикова, И.М. Марусенко [и др.]. - Петрозаводск: Изд-во ПерГУ, 2014. - 43 с.

36. Репродуктивные нарушения у мужчин с эпилепсией / Г.Н. Авакян, О.Л. Бадалян, Е.В. Крикова [и др.] // Эпилепсия и пароксизмальные состояния. - 2010. - Т. 2, № 1. - С. 24-28.

37. Репродуктивный потенциал женщин, страдающих эпилепсией / И.А. Жидкова, В.А. Карлов, Ю.Б. Кунькина [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. - 2009. - Т. 109, № 11. - С. 31-36.

38. Роль и практика фармаконадзора в российском здравоохранении / М.А. Мурашко, Д.В. Пархоменко, И.Л. Асецкая [и др.] // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2014. - № 3. - С. 182-190.

39. Рудакова, И.Г. Эффективность лечения эпилепсии в Московской области в современных условиях лекарственного обеспечения / И.Г. Рудакова, Ю.А. Белова // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2015. - Т. 7, № 3. - С. 10-14.

40. Современные принципы терапии эпилепсии / К.В. Воронкова, О.А. Пылаева, Е.С. Косякова [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2010. - Т. 110, № 6. - С. 24-36.

41. Сравнительная эффективность и переносимость топирамата, вальпроатов и карбамазепина в монотерапии эпилепсии у детей и молодых взрослых / К.Ю. Мухин, М.Д. Тысячина, Л.Н. Мухина, А.С. Петрухин // Русский журнал детской неврологии. - 2008. - Т. 3, № 2. - С. 3-48.

42. Старых, Е.В. Вальпроаты в лечении эпилепсии / Е.В. Старых // Нервные болезни. - 2002. - № 1. - С. 25-27.

43. Фармакоэпидемиологическое исследование безопасности применения лекарственных препаратов у детей на основе анализа российской базы спонтанных сообщений / А.Р. Титова, И.Л. Асецкая, В.А. Поливанов, С.К. Зырянов // Качественная клиническая практика. - 2017. - № 3. -С. 43-52.

44. Хосева, Е.Н. Осведомленность врачей широкой клинической практики о безопасности лекарственной терапии / Е.Н. Хосева, Т.Е. Морозова, Т.Б. Андрущишина // Military and political sciences in the context of social progress/problems and ways of modern public health development. - Лондон, 2011. - С. 123-125.

45. Шнайдер, Н.А. Фармакогенетикаантиэпилептических препаратов / Н.А. Шнайдер, Д.В. Дмитренко, М.С. Пилюгина // Бюллетень сибирской медицины. - 2008. - Т. 7, № 4. - С. 111-118.

46. Шнайдер, Н.А. Хроническая интоксикация вальпроевой кислотой в эпилептологии: диагностика и лечение / Н.А. Шнайдер, Д.В. Дмитренко // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2016. - Т. 8, № 2. - С. 94-98.

47. Эпилептические синдромы. Диагностика и терапия: руководство для врачей / К.Ю. Мухин, М.Б. Миронов, А.С. Петрухин [и др.]. -5-е изд. - Москва: Издательский Дом «Бином», 2020. - 672 с.

48. Эффективность и безопасность монотерапии трилепталом (окскарбазепин) у детей и подростков / Е.Д. Белоусова, К.Ю. Мухин, Н.А. Ермоленко [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2010. - Т. 110, № 5. - С. 45-50.

49. Эффективность и безопасность препаратов вальпроевой кислоты с контролируемым высвобождением активного вещества у взрослых в реальной клинической практике с позиции фармакокинетического и фармакогенетического подхода / П.Н. Власов, Н.В. Орехова, М.В. Антонюк [и др.] // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2017. - № 1. - С. 11-19.

50. Юрьев, К.Л. Новейшие третьего поколения противоэпилептические препараты / К.Л. Юрьев // Украинский медицинский журнал. - 2012. -Т. 90, № 4. - С. 107-109.

51. A comparison of monotherapy with lamotrigine or carbamazepine in patients with newly diagnosed partial epilepsy / M. Nieto-Barrera, M. Brozmanova, G. Capovilla [et al.] // Epilepsy research. - 2001. - Vol. 46, № 2. -P. 145-155.

52. A randomized open-label observational study to compare the efficacy and tolerability between topiramate and valproate in juvenile myoclonic epilepsy /

Kang Min Park, Sang Ho Kim, Soon Ki Nho [et al.] // Journal of clinical neuroscience. - 2013. - Vol. 20, № 8. - P. 1079-1082.

53. Adverse drug reaction reporting: how can drug consumption information add to analyses using spontaneous reports? / Kristian Svendsen, Kjell H. Halvorsen, Solveig Vorren [et al.] // European journal of clinical pharmacology. - 2018. -Vol. 74, № 4. - P. 497-504.

54. Adverse drug reactions induced by cardiovascular drugs in cardiovascular care unit patients: adverse drug reactions induced by cardiovascular drugs / Niayesh Mohebbi, Gloria Shalviri, Mojtaba Salarifar [et al.] // Pharmacoepidem. Drug Safe. - 2010. - Vol. 19, № 9. - P. 889-894.

55. Adverse effects of antiepileptic drugs: a brief overview of important issues / Joyce A. Cramer, Scott Mintzer, James Wheless, Richard H. Mattson [et al.] // Expert review of neurotherapeutics. - 2010. - Vol. 10, № 6. - P. 885-891.

56. Adverse effects of carbamazepine monotherapy among patients in Nigeria: a pilot study and implications / Adedunni Olusanya, Olayinka Ogunleye, Brian Godman [et al.] // Journal of comparative effectiveness research. - 2017. - Vol.

6, № 1. - P. 33-42.

57. Adverse skin reactions with antiepileptic drugs using Korea adverse event reporting system database, 2008-2017 / Hyun Kyung Kim, Dae Yeon Kim, Eun Kee Bae, Dong Wook Kim // J. Korean medsci. - 2020. - Vol. 35, № 4: e17.

58. Alvestad, S. Rash from antiepileptic drugs: influence by gender, age, and learning disability / S. Alvestad, S. Lydersen, E. Brodtkorb // Epilepsia. - 2007. - Vol. 48, № 7. - P. 1360-1365.

59. Andersen, M. Research on drug safety and effectiveness using pharmacoepidemiological databases / M. Andersen // J. Intern. Med. - 2014. -Vol. 275, № 6. - P. 548-550.

60. Antiepileptic drug-induced skin reactions: a retrospective study and analysis in 3793 chinese patients with epilepsy / Xiang-qing Wang, Sen-yang Lang, Xiao-bing Shi [et al.] // Clinical neurology and neurosurgery. - 2012. - Vol. 114, №

7. - P. 862-865.

61. Are adverse effects of antiepileptic drugs different in symptomatic partial and idiopathic generalized epilepsies? The Portuguese-brazilian validation of the Liverpool adverse events profile / H.H. Martins, N.B. Alonso, M. Vidal-Dourado [et al.] // Epilepsy & behavior. - 2011. - Vol. 22, № 3. -P. 511-517.

62. Asadi Pooya, A.A. Tonic clonic seizures in idiopathic generalized epilepsies: prevalence, risk factors, and outcome / A.A. Asadi Pooya, M. Homayoun // Acta. Neurol. Scand. - 2020. - Vol. 141, № 6. - P. 445-449.

63. Assessment of the expectancy, seriousness and severity of adverse drug reactions reported for chronic obstructive pulmonary disease therapy / Guenka Petrova, Assena Stoimenova, Maria Dimitrova [et al.] // SAGE open medicine. - 2017. - Vol. 5: 2050312117690404. - DOI: 10.1177/2050312117690404.

64. Banerjee, P.N. The descriptive epidemiology of epilepsy (a review) / P.N. Banerjee, D. Filippi, W. Allen Hauser // Epilepsy research. - 2009. -Vol. 85, № 1. - P. 31-45.

65. Bautista, R.E.D. Effects of antiepileptic drug characteristics on medication adherence / R.E.D. Bautista, V. Rundle-Gonzalez // Epilepsy & behavior. -2012. - Vol. 23, № 4. - P. 437-441.

66. Berg, A.T. Epidemiology in epilepsy / A.T. Berg // Epilepsy currents. - 2001. -Vol. 1, № 2. - P. 55-56.

67. Cho, J.W. Suppression of myoclonus in corticobasal degeneration by levetiracetam / J.W. Cho, J.H. Lee // Journal of movement disorders. - 2014. -Vol. 7, № 1. - P. 28.

68. Comparative long-term effectiveness of a monotherapy with five antiepileptic drugs for focal epilepsy in adult patients: a prospective cohort study / Q.Y. Zeng, T.T. Fan, P. Zhu [et al.] // PLoS ONE. - 2015. - Vol. 10, № 7: e0131566.

69. Comparison of levetiracetam and oxcarbazepine monotherapy among Korean patients with newly diagnosed focal epilepsy: a long-term, randomized, open-label trial / Ji Hyun Kim, Sang Kun Lee, Christian Loesch [et al.] // Epilepsia. -2017. - Vol. 58, № 4. - P. 70-74.

70. Comparison of the retention rates between carbamazepine and valproate as an initial monotherapy in Chinese patients with partial seizures: a ten-year follow-up, observational study / Yida Hu, Yuanyuan Huang, Fengying Quan [et al.] // Seizure. - 2011. - Vol. 20, № 3. - P. 208-213.

71. Consensus on diagnosis and management of JME: From founder's observations to current trends / D.G.A. Kasteleijn-Nolst Trenité, Bettina Schmitz, Dieter Janz [et al.] // Epilepsy & behavior. - 2013. - Vol. 28. -S87-S90.

72. Continuation rates of levetiracetam in children from the EULEVp cohort study / Caroline Dureau-Pournin, Jean-Michel Pédespan, Cécile Droz-Perroteau [et al.] // European journal of paediatric neurology. - 2014. - Vol. 18, № 1. - P. 19-24.

73. Cutaneous adverse drug reactions in children. A series of 90 cases / Aida Khaled, Monia Kharfi, Myriam Ben Hamida [et al.] // La tunisie medicale. -2012. - Vol. 90, № 1. - P. 45-50.

74. Development of new treatment approaches for epilepsy: unmet needs and opportunities / Jacqueline A French, H Steve White, Henrik Klitgaard [et al.] // Epilepsia. - 2013. - Vol. 54. - P. 3-12.

75. Devinsky, O. Cognitive and behavioral effects of antiepileptic drugs / O. Devinsky // Epilepsia. - 1995. - Vol. 36. - S46-S65.

76. Discrepancies between physicians' prescriptions and patients' use of antiepileptic drugs / Jacqueline A French, H Steve White, Henrik Klitgaard [et al.] // Acta. Neurol. Scand. - 2017. - Vol. 135, № 1. - P. 80-87.

77. Edwards, I.R. Adverse drug reactions: definitions, diagnosis, and management / I.R. Edwards, J.K. Aronson // The Lancet. - 2000. - Vol. 356, № 9237. - P. 1255-1259.

78. Effects of CYP2C19 and CYP2C9 genotypes on pharmacokinetic variability of valproic acid in Chinese epileptic patients: nonlinear mixed-effect modeling / Dechun Jiang, Xiangrong Bai, Qingxia Zhang [et al.] // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 2009. - Vol. 65, № 12. - P. 1187-1193.

79. Efficacy and safety of eslicarbazepine acetate versus controlled-release carbamazepine monotherapy in newly diagnosed epilepsy: a phase III doubleblind, randomized, parallel-group, multicenter study / Eugen Trinka, Elinor Ben-Menachem, Pedro A Kowacs [et al.] // Epilepsia. - 2018. - Vol. 59, № 2.

- p. 479-491.

80. Egunsola, O. Safety of levetiracetam in paediatrics: a systematic review / O. Egunsola, I. Choonara, H.M. Sammons // PloS one. - 2016. - Vol. 11, № 3: e0149686.

81. Endocrine effects of valproate versus carbamazepine in males with epilepsy: a prospective study / H. Goldberg-Stern, T. Itzhaki, Z. Landau, L. de Vries // Horm. Res. Paediatr. - 2015. - Vol. 83, № 5. - P. 332-339.

82. Epileptic seizures and epilepsy: definitions proposed by the International league against epilepsy (ILAE) and the International bureau for epilepsy (IBE) / R.S. Fisher, W. van Emde Boas, W.Blume [et al.] // Epilepsia. - 2005. - Vol. 46, № 4. - P. 470-472.

83. Estimation of the burden of active and life-time epilepsy: a meta-analytic approach: estimation of the burden of epilepsy / A.K. Ngugi, Christian Bottomley, Immo Kleinschmidt [et al.] // Epilepsia. - 2010. - Vol. 51, № 5. -P. 883-890.

84. Evans, S.J.W. Pharmacoepidemiology / S.J.W. Evans // Br J. Clin. Pharmacol.

- 2012. - Vol. 73, № 6. - P. 973-978.

85. Evolution of juvenile myoclonic epilepsy treated from the outset with sodium valproate / S. Calleja, J. Salas-Puig, R. Ribacoba, C H Lahoz // Seizure. - 2001.

- Vol. 10, № 6. - P. 424-427.

86. Faught, E. Antiepileptic drug trials: the view from the clinic / E. Faught // Epileptic disorders. - 2012. - Vol. 14, № 2. - P. 114-123.

87. Gender differences in adverse drug reactions / C. Tran, S.R. Knowles, B.A. Liu, N.H. Shear // The journal of clinical pharmacology. - 1998. - Vol. 38, № 11. -P. 1003-1009.

88. Giri, V.P. Valproic acid versus lamotrigine as first-line monotherapy in newly diagnosed idiopathic generalized tonic-clonic seizures in adults - a randomized controlled trial / V.P. Giri, O.P. Giri, F.A. Khan // JCDR. - 2016. - Vol. 10, № 7. - P. 1-4.

89. Haematological side effects of antiepileptic drug treatment in patients with epilepsy: haematological side effects of AEDs / T. Bachmann, K.H. Bertheussen, S. Svalheim [et al.] // Acta. Neurol. Scand. - 2011. -Vol. 191. - P. 23-27.

90. Hair loss in psychopharmacology / Y. Mercke, H. Sheng, T. Khan, S. Lippmann // Annals of clinical psychiatry. - 2000. - Vol. 12, № 1. -P. 35-42.

91. Hallas, J. Pharmacoepidemiology - current opportunities and challenges / J. Hallas // Norskepidemiologi. - 2001. - Vol. 11, № 1. - P. 3-9.

92. Hamed, S.A. States of serum leptin and insulin in children with epilepsy: risk predictors of weight gain / S.A. Hamed, N.M. Fida, E.A. Hamed // European journal of paediatric neurology. - 2009. - Vol. 13, № 3. - P. 261-268.

93. Harris, R.Z. Gender effects in pharmacokinetics and pharmacodynamics / R.Z. Harris, L.Z. Benet, J.B. Schwartz // Drugs. - 1995. - Vol. 50, № 2. - P. 222239.

94. Hartzema, A.G. Pharmacoepidemiology: and therapeutic risk management / A.G. Hartzema, H.H. Tilson, K.A. Chan. - Harvey Whitney Books Company, 2008. -10 p.

95. ILAE treatment guidelines: evidence based analysis of antiepileptic drug efficacy and effectiveness as initial monotherapy for epileptic seizures and syndromes / T. Glauser E. Ben-Menachem, B. Bourgeois [et al.] // Epilepsia. -2006. - Vol. 47, № 7. - P. 1094-1120.

96. Impact of the superoxide dismutase 2 Val16Ala polymorphism on the relationship between valproic acid exposure and elevation of y-glutamyltransferase in patients with epilepsy: a population pharmacokinetic-

pharmacodynamic analysis / N. Ogusu, J. Saruwatari, H. Nakashima [et al.] // PLoS ONE. - 2014. - Vol. 9, № 11: e111066.

97. Initial anticonvulsant monotherapy in routine care of children and adolescents: levetiracetam fails more frequently than valproate and oxcarbazepine due to a lack of effectiveness / A. Bertsche, M.P. Neininger, A.J. Dahse [et al.] // European journal of pediatrics. - 2014. - Vol. 173, № 1. - P. 87-92.

98. Iyer, A. Pharmacotherapy of focal epilepsy / A. Iyer, A. Marson // Expert opinion on pharmacotherapy. - 2014. - Vol. 15, № 11. - P. 1543-1551.

99. Jankovic, S.M. Pharmacokinetic modelling of valproate from clinical data in Serbian epileptic patients / S.M. Jankovic, J.R. Milovanovic // Methods find Exp. Clin. Pharmacol. - 2007. - Vol. 29, № 10. - P. 673.

100. Karimzadeh, P. Antiepileptic drug-related adverse reactions and factors influencing these reactions / P. Karimzadeh, V. Bakrani // Iranian journal of child neurology. - 2013. - Vol. 7, № 3. - P. 25.

101. Kaufman, G. Adverse drug reactions: classification, susceptibility and reporting / G. Kaufman // Nursing standard. - 2016. - Vol. 30, № 50. - P. 5363.

102. Kirov, G. Thyroid disorders in lithium-treated patients / G. Kirov // Journal of affective disorders. - 1998. - Vol. 50, № 1. - P. 33-40.

103. KOMET: an unblinded, randomised, two parallel-group, stratified trial comparing the effectiveness of levetiracetam with controlled-release carbamazepine and extended-release sodium valproate as monotherapy in patients with newly diagnosed epilepsy / E. Trinka A.G Marson, W.V. Paesschen [et al.] // J. Neurol. neurosurg psychiatry. - 2013. - Vol. 84, № 10. - P. 1138-1147.

104. Lamotrigine versus carbamazepine monotherapy for epilepsy: an individual participant data review / S.J. Nevitt, C.T. Smith, J. Weston, A.G. Marson // Cochrane Database of Systematic Reviews. - 2018. - Vol. 6, № 6: CD001031

105. Lamotrigine versus valproate monotherapy - associated weight change in adolescents with epilepsy: results from a post hoc analysis of a randomized,

double-blind clinical trial / V. Biton, P. Levisohn, S. Hoyler [et al.] // J. Child. Neurol. - 2003. - Vol. 18, № 2. - P. 133-139.

106. Landmark, C.J. Dosing strategies for antiepileptic drugs: from a standard dose for all to individualised treatment by implementation of therapeutic drug monitoring / C.J. Landmark, S.I. Johannessen, T. Tomson // Epileptic disorders. - 2016. - Vol. 18, № 4. - P. 367-383.

107. LaRoche, S.M. The new antiepileptic drugs: scientific review / S.M. LaRoche, S.L. Helmers // Jama. - 2004. - Vol. 291, № 5. -P. 605-614.

108. Levetiracetam during 1-year follow-up in children, adolescents, and young adults with refractory epilepsy / G. Coppola, S. Mangano, G. Tortorella [et al.] // Epilepsy research. - 2004. - Vol. 59, № 1. - P. 35-42.

109. Levetiracetam monotherapy in children with epilepsy / A. Weijenberg, O.F. Brouwer, P.M. Callenbach [et al.] // Pediatric neurology. - 2015. -Vol. 29, № 5. - P. 371-382.

110. Levisohn, P.M. Topiramate or valproate in patients with juvenile myoclonic epilepsy: A randomized open-label comparison / P.M. Levisohn, K.D. Holland // Epilepsy & behavior. - 2007. - Vol. 10, № 4. - P. 547-552.

111. Liver volume estimation using ultrasound scanning / G.W. Rylance, T.A. Moreland, M. Dittrich [et al.] // Archives of disease in childhood. -1982. - Vol. 57, № 4. - P. 283-286.

112. Long-term effectiveness of antiepileptic drug monotherapy in partial epileptic patients: a 7-year study in an epilepsy center in China / F. Zhu, S.-Y. Lang, X.-Q. Wang [et al.] // Chinese medical journal. - 2015. - Vol. 128, № 22. - P. 3015-3022.

113. Long-term levetiracetam treatment in patients with epilepsy: 3-year follow up / R. Kuba, I. Novotna, M. Brazdil [et al.] // Acta neurologica scandinavica. -2010. - Vol. 121, N 2. - P. 83-88.

114. Mazurkiewicz-Beldzinska, M. Long-term efficacy of valproate versus lamotrigine in treatment of idiopathic generalized epilepsies in children and

adolescents / M. Mazurkiewicz-Beldzinska, M. Szmuda, A. Matheisel [et al.]// Seizure. - 2010. - Vol. 19, № 3. - P. 195-197.

115. McCabe, P.H. New anti-epileptic drugs for the 21st century / P.H. McCabe // Expert opinion on pharmacotherapy. - 2000. - Vol. 1, № 4. - P. 633-674.

116. McKinney, P. Alopecia and mood stabilizer therapy / P. McKinney, R. Finkenbine, C.L. DeVane // Ann. of clinical psychiatry. - 1996. - Vol. 8, № 3. - P. 183-185.

117. Measuring outcomes of treatment with antiepileptic drugs in clinical trials / E. Ben-Menachem, J.W. Sander, M. Privitera, F. Gilliam// Epilepsy & behavior. - 2010. - Vol. 18, № 1-2. - P. 24-30.

118. Methaneethorn, J. A systematic review of population pharmacokinetics of valproic acid: Population pharmacokinetic modeling of valproic acid / J. Methaneethorn // Br. J. Clin. Pharmacol. - 2018. - Vol. 84, № 5. -P. 816-834.

119. Monotherapy treatment of epilepsy in pregnancy: congenital malformation outcomes in the child / J. Weston, R. Bromley, C.F. Jackson [et al.] // Cochrane Database of Systematic Reviews. - 2016. - Vol. 11 (11):CD010224

120. Moore, N. Pharmacoepidemiology / N. Moore, P. Blin, C. Droz // Handb. Exp. Pharmacol. - 2019. - Vol. 260. - P. 433-451.

121. More than four in five office-based physicians could qualify for federal electronic health record incentives / B.K. Bruen, Leighton Ku, M.F. Burke, M.B. Buntin // Health affairs. - 2011. - Vol. 30, № 3. - P. 472-480.

122. Moving beyond sodium valproate: choosing the right anti-epileptic drug in children / G. Balagura, G. Iapadre, A. Verrotti, P. Striano // Expert opinion on pharmacotherapy. - 2019. - Vol. 20, № 12. - P. 1449-1456.

123. Mula, M. Third generation antiepileptic drug monotherapies in adults with epilepsy / M. Mula // Expert review of neurotherapeutics. - 2016. - Vol. 16, № 9. - P. 1087-1092.

124. Namazi, S. Adverse reactions to antiepileptic drugs in epileptic outpatients: a cross-sectional study in iran / S. Namazi, A. Borhani-Haghighi, I. Karimzadeh // Clinical neuropharmacology. - 2011. - Vol. 34, № 2. - P. 79-83.

125. Nasreddine, W. Valproate-induced thrombocytopenia: a prospective monotherapy study / W. Nasreddine, A. Beydoun // Epilepsia. - 2008. -Vol. 49, № 3. - P. 438-445.

126. Newton, C.R. Epilepsy in poor regions of the world / C.R. Newton, H.H. Garcia // The Lancet. - 2012. - Vol. 380, № 9848. - P. 1193-1201.

127. Ortinski, P. Cognitive side effects of antiepileptic drugs / P. Ortinski, K.J. Meador // Epilepsy & behavior. - 2004. - Vol. 5. - P. 60-65.

128. Outcomes of sustained-release formulation of valproate and topiramate monotherapy in patients with epilepsy: a multi-centre, cohort study / Y. Hu, X. Huang, D. Shen [et al.] // PlosOne. - 2012. - Vol. 7, № 12: e47982.

129. Panayiotopoulos, C.P. Principles of therapy in the epilepsies / C.P. Panayiotopoulos // A clinical guide to epileptic syndromes and their treatment. - Springer, 2010. - P. 173-235.

130. Park, K.M. Antiepileptic drug therapy in patients with drug-resistant epilepsy / K.M. Park, S.E. Kim, B.I. Lee // J. Epilepsy Res. - 2019. - Vol. 9, № 1. - P. 1426.

131. Park, S.P. Cognitive effects of antiepileptic drugs / S.P. Park, S.H. Kwon // Journal of clinical neurology (Seoul, Korea). - 2008. - Vol. 4, № 3. - P. 99.

132. Patsalos, P.N. Therapeutic drug monitoring of antiepileptic drugs in epilepsy: a 2018 update / P.N. Patsalos, E.P. Spencer, D.J. Berry // Therapeutic drug monitoring. - 2018. - Vol. 40, № 5. - P. 526-548.

133. Pattern of adverse drug reactions to anti-epileptic drugs: a cross-sectional one-year survey at a tertiary care hospital / B.S. Roopa, S.N. Sujatha, G.R. KSharma [et al.] // Pharmacoepidem. Drug. safe. - 2008. - Vol. 17, № 8. - P. 807-812.

134. Patton, K. Adverse drug reactions / K. Patton, D.C. Borshoff // Anaesthesia. -2018. - Vol. 73. - P. 76-84.

135. Perampanel efficacy and safety by gender: subanalysis of phase III randomized clinical studies in subjects with partial seizures / B. Vazquez, H. Yang, B. Williams [et al.] // Epilepsia. - 2015. - Vol. 56, № 7. -P. 13-18.

136. Perucca, E. The pharmacological treatment of epilepsy in adults / E. Perucca, T. Tomson // The Lancet neurology. - 2011. - Vol. 10, № 5. - P. 446-456.

137. Perucca, P. Adverse effects of antiepileptic drugs / P. Perucca, F.G. Gilliam // The Lancet Neurology. - 2012. - Vol. 11, № 9. - P. 792-802.

138. Pharmacoepidemiology Studies: what Levels of Evidence and how can They be Reached? / M. Lapeyre-Mestre, C. Sapede, N. Moore [et al.] // Therapies. -2013. - Vol. 68, № 4. - P. 247-252.

139. Pharmacokinetic modelling of valproic acid from routine clinical data in Egyptian epileptic patients / E.S.E. Desoky, E. Fuseau, S.E.L. Din Amry, V. Cosson // European journal of clinical pharmacology. - 2004. - Vol. 59, № 11. - P. 783-790.

140. Physical growth and endocrinal disorders during pubertal maturation in girls with epilepsy / H.A.E. Khayat, F.Z. Abd El-Basset, H.Y. Tomoum [et al.] // Epilepsia. - 2004. - Vol. 45, № 9. - P. 1106-1115.

141. Population pharmacokinetic parameters of valproic acid; conventional and slow release formulation / K. Tanikawa, Y. Matsumoto, M. Matsumoto, [et al.] // Rinshoyakuri. Japanese Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics. - 1998. - Vol. 29, № 3. - P. 489-494.

142. Population pharmacokinetics of oxcarbazepine and its monohydroxy derivative in epileptic children / C. Rodrigues, C. Chiron, E. Rey [et al.] // Br.J. Clin. Pharmacol. - 2017. - Vol. 83, № 12. - P. 2695-2708.

143. Population-based investigation of valproic acid relative clearance using nonlinear mixed effects modeling: influence of drug-drug interaction and patient characteristics / E. Yukawa, H. To, S. Ohdo [et al.] // The Journal of Clinical Pharmacology. - 1997. - Vol. 37, № 12. - P. 1160-1167.

144. Predictors of ovulatory failure in women with epilepsy: Predictors of Ovulatory Failure / M.J. Morrell, L. Giudice, K.L. Flynn [et al.] // Ann Neurol. - 2002. -Vol. 52, № 6. - P. 704-711.

145. Preliminary evidence for gender effects of levetiracetam monotherapy duration on bone health of patients with epilepsy / A.K. Artemiadis, I. Lambrinoudaki, P. Voskou [et al.] // Epilepsy & Behavior. - 2016. - Vol. 55. - P. 84-86.

146. Public Policy Committee, International Society of Pharmacoepidemiology. Guidelines for good pharmacoepidemiology practice (GPP): Guidelines for good pharmacoepidemiology practice / Public Policy Committee, International Society of Pharmacoepidemiology // Pharmacoepidemiol Drug Saf. - 2016. -Vol. 25, № 1. - P. 2-10.

147. Relationship between adverse effects of antiepileptic drugs, number of coprescribed drugs, and drug load in a large cohort of consecutive patients with drug-refractory epilepsy: Adverse Effects and Drug Load / M.P. Canevini, G. De Sarro, C.A. Galimberti [et al.] // Epilepsia. - 2010. - Vol. 51, № 5. - P. 797-804.

148. Reversible effects of antiepileptic drugs on thyroid hormones in men and women with epilepsy: A prospective randomized double-blind withdrawal study / M.I. Lossius, E. Taub0ll, P. Mowinckel, L. Gjerstad // Epilepsy & Behavior. - 2009. - Vol. 16, № 1. - P. 64-68.

149. Risk of valproic acid-related alopecia: A systematic review and meta-analysis / X. Wang, H. Wang, D. Xu [et al.] // Seizure. - 2019. - Vol. 69. - P. 61-69.

150. Saruwatari, J. Update on the genetic polymorphisms of drug-metabolizing enzymes in antiepileptic drug therapy / J. Saruwatari, T. Ishitsu, K. Nakagawa // Pharmaceuticals. - 2010. - Vol. 3, № 8. - P. 2709-2732.

151. Schmitz, B. Effects of antiepileptic drugs on mood and behavior / B. Schmitz // Epilepsia. - 2006. - Vol. 47. - P. 28-33.

152. Sepahi, S. Effect of valproic acid on metabolic and endocrine system in pediatric patients: Systematic literature review / S. Sepahi, B. Riahi-Zanjani, A. Ghorani-Azam // RCM. - 2017. - № 4. - P. 7-13.

153. Serum insulin and leptin levels in valproate-associated obesity / V. Pylvanen, M. Knip, A. Pakarinen [et al.] // Epilepsia. - 2002. - Vol. 43, № 5. -P. 514-517.

154. Severity of anxiety and depression are related to a higher perception of adverse effects of antiepileptic drugs / B. Gómez-Arias, D. Crail-Meléndez, R. López-Zapata, I.E. Martínez-Juárez // Seizure. - 2012. - Vol. 21, № 8. - P. 588-594.

155. Sex related differences on valproic acid pharmacokinetics after oral single dose / M. Ibarra, M. Vázquez, P. Fagiolino, H. Derendorf // Journal of pharmacokinetics and pharmacodynamics. - 2013. - Vol. 40, № 4. -P. 479-486.

156. Shorvon, S. Handbook of Epilepsy Treatment: Shorvon/Handbook of Epilepsy Treatment / S. Shorvon // Progress in Neurology and Psychiatry. - 2010. - Vol. 15, № 1. - P. 4.

157. Standards for epidemiologic studies and surveillance of epilepsy: Standards for Epidemiologic Studies and Surveillance of Epilepsy / D.J. Thurman, E. Beghi, C.E. Begley [et al.] // Epilepsia. - 2011. - Vol. 52. - P. 2-26.

158. Strom, B.L. Textbook of pharmacoepidemiology / B.L. Strom, S.E. Kimmel, S. Hennessy. - Wiley Online Library, 2013 :e35.

159. Strom, B.L. Study Designs Available for Pharmacoepidemiology Studies / B.L. Strom // Pharmacoepidemiology / ed. B.L. Strom. - Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd, 2006. - P. 17-28.

160. The frequency and clinical features of hypersensitivity reactions to antiepileptic drugs in children: a prospective study / H. Guvenir, E.D. Misirlioglu, E. Civelek [et al.] // The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice. - 2018. - Vol. 6, № 6. - P. 2043-2050.

161. The LAM-SAFE Study: Lamotrigine versus carbamazepine or valproic acid in newly diagnosed focal and generalised epilepsies in adolescents and adults / B.J. Steinhoff, M.A. Ueberall, H. Siemes [et al.] // Seizure. - 2005. - Vol. 14, № 8. - P. 597-605.

162. The relationship between treatment with valproate, lamotrigine, and topiramate and the prognosis of the idiopathic generalised epilepsies / A. Nicolson, R.E. Appleton, D.W. Chadwick, D.F. Smith // Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry. - 2004. - Vol. 75, № 1. - P. 75-79.

163. The SANAD study of effectiveness of valproate, lamotrigine, or topiramate for generalised and unclassifiable epilepsy: an unblindedrandomised controlled trial / A.G. Marson, A.M. Al-Kharusi, M. Alwaidh [et al.] // The Lancet. -2007. - Vol. 369, № 9566. - P. 1016-1026.

164. Thomson, S.R. Sodium valproate induced alopecia: a case series / S.R. Thomson, V. Mamulpet, S. Adiga // Journal of clinical and diagnostic research: JCDR. - 2017. - Vol. 11, № 9. - P. FR01.

165. Toledano, R. Adverse effects of antiepileptic drugs / R. Toledano, A. Gil-Nagel // Seminars in neurology. - 2008. - Vol. 28. - P. 317-327.

166. Topiramate add-on therapy for drug-resistant focal epilepsy / R. Bresnahan, J. Hounsome, N. Jette [et al.] // Cochrane Database of Systematic Reviews. -2019. - № 10. - P. CD001417.

167. Topiramate, carbamazepine and valproate monotherapy: double-blind comparison in newly diagnosed epilepsy / M.D. Privitera, M.J. Brodie, R.H. Mattson [et al.] // Acta. neurologicascandinavica. - 2003. - Vol. 107, № 3. - P. 165-175.

168. Topiramate versus carbamazepine monotherapy for epilepsy: an individual participant data review / S.J. Nevitt, M. Sudell, C.T. Smith, A.G. Marson // Cochrane Database of Systematic Reviews. - 2019. - P. 1-10.

169. Valproate, weight gain and carbohydrate craving: A gender study / F. El-Khatib, M. Rauchenzauner, M. Lechleitner [et al.] // Seizure. - 2007. - Vol. 16, № 3. - P. 226-232.

170. Valproic acid pathway: pharmacokinetics and pharmacodynamics / Y. Ghodke-Puranik, C.F. Thorn, J.K. Lamba [et al.] // Pharmacogenetics and genomics. - 2013. - Vol. 23, № 4. - P. 236.

171. Valproic acid pharmacokinetics in children. IV. Effects of age and antiepileptic drugs on protein binding and intrinsic clearance / J.C. Cloyd, J.H. Fischer, R.L. Kriel, D.M. Kraus // Clin. Pharmacol. Ther. - 1993. - Vol. 53, № 1. - P. 2229.

172. Valproic acid versus ethosuximide in the treatment of absence seizures / S. Sato, B.G. White, J.K. Penry [et al.] // Neurology. - 1982. - Vol. 32, № 2. -P. 157-157.

173. Verhamme, K. Study designs in paediatricpharmacoepidemiology / K. Verhamme, M. Sturkenboom // European journal of clinical pharmacology. - 2011. - Vol. 67, № 1. - P. 67-74.

174. Weight change, genetics and antiepileptic drugs / J. Chukwu, N. Delanty, D. Webb, G.L. Cavalleri // Expert Review of Clinical Pharmacology. - 2014. -Vol. 7, № 1. - P. 43-51.

175. Wise, L. Risks and benefits of (pharmaco)epidemiology / L. Wise // Therapeutic Advances in Drug Safety. - 2011. - Vol. 2, № 3. - P. 95-102.

176. Yassa, R. Hair loss in the course of lithium treatment: a report of two cases / R. Yassa, J. Ananth // Can J Psychiatry. - 1983. - Vol. 28, № 2. -P. 132-133.

177. Yukawa, E. A feasibility study of the multiple-peak approach for pharmacokinetic screening: population-based investigation of valproic acid relative clearance using routine clinical pharmacokinetic data. / E. Yukawa // The Journal of pharmacy and pharmacology. - 1995. - Vol. 47, № 12A. -P. 1048-1052.

178. Yukawa, E. Detection of carbamazepine drug interaction by multiple peak approach screening using routine clinical pharmacokinetic data / E. Yukawa, T. Aoyama // The Journal of Clinical Pharmacology. - 1996. - Vol. 36, № 8. -P. 752-759.

179. https://www.who.int/tools/atc-ddd-toolkit/atc-classification (дата обращения: 1.07. 2021)

180. https://tatstat.gks.ru/storage/mediabank/jEUeoW9z/Ежегодник_2019 .pdf (дата обращения: 1.07. 2021)

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

Рисунок 1 - Дизайн исследования................................................... 35

Рисунок 2 - Доля пациентов с различными формами эпилепсий,

состоящих на учете у эпилептолога................................. 37

Таблица 1 - Общая характеристика пациентов с ИГЭ и ФЭ, включенных

в исследование............................................................38

Рисунок 3 - Доля использования различных противоэпилептических средств при монотерапии пациентов с идиопатическими

генерализованными эпилепсиями.................................... 39

Рисунок 4 - Доля использования различных противоэпилептических средств при монотерапии пациентов с фокальными

эпилепсиями............................................................. 40

Рисунок 5 - Доля использования различных ПЭС при монотерапии

пациентов с ФЭНЭ...................................................... 42

Рисунок 6 - Доля использования различных ПЭС при монотерапии

пациентов............................................................... 43

Таблица 2 - Сравнительный анализ эффективности монотерапии различными ПЭС в зависимости от формы ФЭ при

краткосрочном и долгосрочном наблюдении.....................46

Таблица 3 - Общая характеристика пациентов, включенных в исследование

................................................................................54

Таблица 4 - Частота нежелательных реакций при монотерапии эпилепсии

различными ПЭС.........................................................55

Таблица 5 - Сравнительный анализ частоты НР при лечении различными

ПЭС в зависимости от возраста.......................................56

Таблица 6 - Нежелательные реакции при монотерапии препаратами

вальпроевой кислоты....................................................57

Таблица 7 - Сравнительный анализ частоты НР при лечении ВК различных форм эпилепсий в зависимости от возраста.........................59

Таблица 8 Таблица 9 Таблица 10

Таблица 11

Таблица 12

Таблица 13

Таблица 14

Таблица 15 Таблица 16

Таблица 17

Таблица 18

Таблица 19 Таблица 20

Рисунок 7

- Нежелательные реакции при монотерапии карбамазепином .. .60

- Нежелательные реакции при монотерапии топираматом........62

- Нежелательные реакции при монотерапии леветирацетамом ................................................................................63

- Нежелательные реакции при монотерапии окскарбазепином ................................................................................64

- Сравнительный анализ частоты НР при лечении окскарбазепином различных форм эпилепсий в зависимости от возраста....................................................................65

- Нежелательные реакции при монотерапии Ламотриджином ...............................................................................66

- Сравнительный анализ частоты НР при лечении ламотриджином различных форм эпилепсий в зависимости от возраста....................................................................67

- Нежелательные реакции при монотерапии этосуксимидом .67

- Сравнительный анализ безопасности монотерапии различными ПЭС...........................................................................68

- Сравнительный анализ безопасности монотерапии различными ПЭС у мужчин............................................................69

- Сравнительный анализ безопасности монотерапии различными ПЭС у женщин............................................................70

- Нежелательные реакции, приведшие к отмене ПЭС............72

- Сравнительный анализ частоты НР различных ПЭС, приведших к отмене препарата......................................................74

- Доля НР в зависимости от поражения определенной системы

органов при монотерапии различными ПЭС..........................76

Таблица 21

Таблица 22

Таблица 23

Таблица 24

Таблица 25

Таблица 26

Таблица 27

Таблица 28

Таблица 29

Таблица 30

- Наиболее распространенные НР при монотерапии эпилепсии различными ПЭС.........................................................78

- Частота аллергических реакций при монотерапии эпилепсии различными ПЭС.........................................................80

- Сравнительный анализ частоты аллергических реакций у пациентов женского пола при приеме ПЭС в зависимости от возраста....................................................................81

- Сравнительный анализ частоты побочных эффектов при приеме различных ПЭС у пациентов мужского и женского пола при монотерапии эпилепсии ................ 84

- Сравнительный анализ частоты побочных эффектов при приеме различных ПЭС у пациентов мужского и женского пола при монотерапии эпилепсии ................85

- Сравнительный анализ частоты побочных эффектов при приеме различных ПЭС у пациентов мужского и женского пола при монотерапии эпилепсии ................ 86

- Сравнительный анализ частоты побочных эффектов при приеме ВК у пациентов мужского и женского пола при монотерапии эпилепсии независимо от возраста...................................88

-Сравнительный анализ частоты побочных эффектов при приеме ВК у пациентов мужского и женского пола при монотерапии эпилепсии в зависимости от возраста...............................89

- Сравнительный анализ частоты побочных эффектов при приеме КБЗ у пациентов мужского и женского пола при монотерапии эпилепсии независимо от возраста...................................90

- Сравнительный анализ частоты побочных эффектов при приеме КБЗ у пациентов мужского и женского пола при монотерапии эпилепсии в зависимости от возраста...............................92

Таблица 31

Таблица 32

Таблица 33

Таблица 34

Таблица 35

Таблица 36

Таблица 37

Таблица 38

Таблица 39

Таблица 40

- Сравнительный анализ частоты побочных эффектов при приеме ТПТ у пациентов мужского и женского пола при монотерапии эпилепсии независимо от возраста....................................92

- Сравнительный анализ частоты побочных эффектов при приеме ТПТ у пациентов мужского и женского пола при монотерапии эпилепсии в зависимости от возраста................................94

- Сравнительный анализ частоты побочных эффектов при приеме ЛЕВ у пациентов мужского и женского пола при монотерапии эпилепсии независимо от возраста...................................95

- Сравнительный анализ частоты побочных эффектов при приеме ЛЕВ у пациентов мужского и женского пола при монотерапии эпилепсии в зависимости от возраста...............................96

- Сравнительный анализ частоты побочных эффектов при приеме ОКБЗ у пациентов мужского и женского пола при монотерапии эпилепсии независимо от возраста...................................97

- Сравнительный анализ частоты побочных эффектов при приеме ОКБЗ у пациентов мужского и женского пола при монотерапии эпилепсии в зависимости от возраста...............................98

- Сравнительный анализ частоты побочных эффектов при приеме ЛТ у пациентов мужского и женского пола при монотерапии эпилепсии независимо от возраста..................................99

- Сравнительный анализ частоты побочных эффектов при приеме ЛТ у пациентов мужского и женского пола при монотерапии эпилепсии в зависимости от возраста...............................99

- Сравнительный анализ частоты побочных эффектов при приеме ЭСМ у пациентов мужского и женского пола при монотерапии эпилепсии независимо от возраста..................................100

- Сравнительный анализ частоты побочных эффектов при приеме ЭСМ у пациентов мужского и женского пола при монотерапии эпилепсии в зависимости от возраста..............................100

Таблица 41 - Сравнительный анализ частоты аллергических реакций у пациентов мужского и женского пола при монотерапии

эпилепсии независимо от возраста..................................101

Таблица 42 - Сравнительный анализ частоты аллергических реакций у пациентов мужского и женского пола при монотерапии

эпилепсии в зависимости от возраста..............................102

Таблица 43 - Сравнительный анализ частоты аллергических реакций у пациентов мужского и женского пола при монотерапии эпилепсии.................................................................102

Приложение А

Результаты сравнительного анализа эффективности монотерапии вальпроевой кислотой генерализованных и фокальных форм эпилепсий

Таблица А.1 - Сравнительный анализ эффективности монотерапии вальпроевой кислотой генерализованных и фокальных форм эпилепсий при краткосрочном и долгосрочном наблюдении (N=189)

ПЭС Сравниваемые формы эпилепсий (n/N*) Ремиссия 1 год Ремиссия 3 года Ремиссия 5 лет

n/N ОР [ДИ] n/N ОР [ДИ] n/N ОР [ДИ]

Вальпроаты ИГЭ и ФЭ 93/118 (78,8%) 57/80 (71,3%) 1.11 [0.94, 1.31] p=0,24 86/118 (72,9%) 46/80 (57,5%) 1.27 [1.02, 1.58] p=0,03 82/118 (69,5%) 34/80 (42,5%) 1.64 [1.23, 2.17] p=0,0006

Вальпроаты ИГЭ и ФЭНЭ 93/118 (78,8%) 40/54 (74,1%) 1.06 [0.89, 1.28] Р=0,51 86/118 (72,9%) 32/54 (52,3%) 1.23 [0.96, 1.57] Р=0,1 82/118 (69,5%) 24/54 (44,4%) 1.56 [1.13, 2.16] p=0,006

Вальпроаты ИГЭ и СФЭ 93/118 (78,8%) 17/26 (65,4%) 1.21 [0.90, 1.62] Р=0,21 86/118 (72,9%) 14/26 (53,8%) 1.35 [0.93, 1.96] Р=0,11 82/118 (69,5%) 10/26 (38,5%) 1.81 [1.10, 2.98] p=0,02

Примечания: *п - число пациентов с благоприятным исходом - полным отсутствием припадков; *N - общее число пациентов, находившихся на монотерапии ПЭС;

Таблица Б.1 - Анализ эффективности фармакотерапии пациентов с фокальными формами эпилепсии (СФЭ и ФЭНЭ) различными ПЭС (N=310)

ПЭС Ремиссия 1 год (пт*) Ремиссия 3 года (пт*) Ремиссия 5 лет (пт*)

СФЭ ФЭНЭ СФЭ ФЭНЭ СФЭ ФЭНЭ

ВК N=80 17/26 (65,3%) 40/54 (74,0%) 14/26 (53,8%) 32/54 (59,2%) 10/26 (38,4%) 24/54 (44,4%)

КБЗ N=66 15/29 (51,7%) 30/37 (81,1) 12/29 (41,4%) 25/37 (67,6%) 8/29 (27,6%) 21/37 (56,8%)

ТПТ N=63 15/37 (40,5%) 17/26 (65,%) 9/37 (24,3%) 12/26 (46,2%) 6/37 (16,2%) 9/26 (34,6%)

ЛЕВ N=52 14/23 (60,9%) 22/29 (75,9%) 5/23 (21,7%) 6/29 (20,7%) 3/23 (13,0%) 3/29 (10,3%)

ОКБЗ N=39 6/18 (33,3%) 11/21 (52,4%) 2/18 (11,1%) 4/21 (19,0%) 0/18 3/21 (14,3%)

ЛТ N=10 1/5 (20,0%) 2/5 (40,0%) 1/5 (20,0%) 1/5 (20,0%) 1/5 (20,0%) 1/5 (20,0%)

Примечания: *п - число пациентов с ремиссией; *N - общее число пациентов, находившихся на монотерапии ПЭС;

Таблица В.1 - Сравнительный анализ эффективности монотерапии между различными ПЭС ФЭ при краткосрочном и долгосрочном наблюдении независимо от возраста (N=310)

Сравниваемые Ремиссия 1 год Ремиссия 3 года Ремиссия 5 лет

ПЭС (n/N*) n/N ОР [ДИ] n/N ОР [ДИ] n/N ОР [ДИ]

Вальпроаты и 57/80 1.04 [0.84, 1.30] 46/80 1.03 [0.77, 1.36] 34/80 0.97 [0.67, 1.40]

Карбамазепин 45/66 p=0,69 37/66 p=0,86 29/66 p=0,86

Вальпроаты и 57/80 1.40 [1.06, 1.86] 46/80 1.73 [1.16, 2.57] 34/80 1.78 [1.07, 2.97]

Топирамат 32/63 p=0,02 21/63 p=0,007 15/63 p=0,03

Вальпроаты и 57/80 1.03 [0.82, 1.29] 46/80 2.72 [1.56, 4.75] 34/80 3.68 [1.66, 8.15]

Леветирацетам 36/52 p=0,81 11/52 p=0,0004 6/52 p=0,001

Вальпроаты и 57/80 1.63 [1.11, 2.40] 46/80 3.74 [1.75, 7.99] 34/80 5.53 [1.81, 18.88]

Окскарбазепин 17/39 p=0,01 6/39 p=0,0007 3/39 p=0,003

Вальпроаты и 57/80 2.38 [0.91, 6.18] 46/80 2.88 [0.82, 10.07] 34/80 2.13 [0.60, 7.53]

Ламотриджин 3/10 p=0,08 2/10 p=0,1 2/10 p=0,24

Карбамазепин и 45/66 1.34 [1.00, 1.80] 37/66 1.68 [1.12, 2.53] 29/66 1.85 [1.10, 3.10]

Топирамат 32/63 p=0,05 21/63 p=0,01 15/63 p=0,02

Карбамазепин и 45/66 0.98 [0.77, 1.26] 37/66 2.65 [1.50, 4.67] 29/66 3.81 [1.71, 8.48]

Леветирацетам 36/52 p=0,90 11/52 p=0,0007 6/52 p=0,001

Карбамазепин и 45/66 1.56 [1.06, 2.32] 37/66 3.64 [1.69, 7.84] 29/66 5.71 [1.86, 17.52]

Окскарбазепин 17/39 p=0,03 6/39 p=0,0009 3/39 p=0,002

Карбамазепин и 45/66 2.27 [0.87, 5.94] 37/66 2.80 [0.80, 9.86] 29/66 2.20 [0.62, 7.82]

Ламотриджин 3/10 p=0,09 2/10 p=0,11 2/10 p=0,22

Топирамат и 32/63 0.73 [0.54, 0.99] 21/63 1.58 [0.84, 2.96] 15/63 2.06 [0.86, 4.94]

Леветирацетам 36/52 p=0,05 11/52 p=0,16 6/52 p=0,1

Топирамат и 32/63 1.17 [0.76, 1.79] 21/63 2.17 [0.96, 4.89] 15/63 3.10 [0.96, 10.01]

Окскарбазепин 17/39 p=0,49 6/39 p=0,06 3/39 p=0,06

Топирамат и 32/63 1.69 [0.64, 4.50] 21/63 1.67 [0.46, 6.04] 15/63 1.19 [0.32, 4.44]

Ламотриджин 3/10 p=0,29 2/10 p=0,44 2/10 p=0,80

Леветирацетам и 36/52 1.59 [1.06, 2.37] 11/52 1.38 [0.56, 3.40] 6/52 1.50 [0.40, 5.63]

Окскарбазепин 17/39 p=0,02 6/39 p=0,49 3/39 p=0,55

Леветирацетам и 36/52 2.31 [0.88, 6.05] 11/52 1.06 [0.28, 4.06] 6/52 0.58 [0.14, 2.46]

Ламотриджин 3/10 p=0,09 2/10 p=0,93 2/10 p=0,46

Окскарбазепин 17/39 1.45 [0.53, 4.00] 6/39 0.77 [0.18, 3.25] 3/39 0.38 [0.07, 2.00]

Ламотриджин 3/10 p=0,47 2/10 p=0,72 2/10 p=0,26

Примечания:

*п - число пациентов с благоприятным исходом - полным отсутствием припадков;

*N - общее число пациентов, находившихся на монотерапии ПЭС

Таблица В.2 - Сравнительный анализ эффективности монотерапии между различными ПЭС ФЭ при краткосрочном и долгосрочном наблюдении в группе

до 18 лет (N=255)

Сравниваемые Ремиссия 1 год Ремиссия 3 года Ремиссия 5 лет

ПЭС (n/N*) n/N ОР [ДИ] n/N ОР [ДИ] n/N ОР [ДИ]

Вальпроаты и Карбамазепин 48/70 37/50 1.08 [0.86, 1.36] Р=0,51 40/70 27/50 1.06 [0.76, 1.47] p=0,73 30/70 20/50 1.07 [0.69, 1.65] p=0,76

Вальпроаты и Топирамат 48/70 29/54 1.28 [0.95, 1.71] Р=0,1 40/70 19/54 1.62 [1.07, 2.46] p=0,02 30/70 13/54 1.78 [1.03, 3.07] p=0,04

Вальпроаты и Леветирацетам 48/70 29/44 1.04 [0.80, 1.36] p=0,77 40/70 8/44 3.14 [1.63, 6.07] p=0,0007 30/70 5/44 3.77 [1.58, 8.99] p=0,003

Вальпроаты и Окскарбазепин 48/70 14/31 1.52 [1.00, 2.31] p=0,05 40/70 14/31 1.27 [0.82, 1.96] p=0,29 30/70 3/31 4.43 [1.46, 13.42] p=0,009

Вальпроаты и Ламотриджин 48/70 2/6 2.06 [0.66, 6.45] p=0,22 40/70 1/6 3.43 [0.57, 20.76] p=0,18 30/70 1/6 2.57 [0.42, 15.71] p=0,31

Карбамазепин и Топирамат 37/50 29/54 1.38 [1.02, 1.85] p=0,03 27/50 19/54 1.53 [0.99, 2.39] p=0,06 20/50 13/54 1.66 [0.93, 2.98] p=0,09

Карбамазепин и Леветирацетам 37/50 29/44 1.12 [0.86, 1.47] p=0,40 27/50 8/44 2.97 [1.51, 5.84] p=0,002 20/50 5/44 3.52 [1.44, 8.59] p=0,006

Карбамазепин и Окскарбазепин 37/50 14/31 1.64 [1.08, 2.50] p=0,02 27/50 14/31 1.20 [0.75,1.90] p=0,45 20/50 3/31 4.13 [1.34, 12.77] p=0,01

Карбамазепин и Ламотриджин 37/50 2/6 2.22 [0.71, 6.97] p=0,17 27/50 1/6 3.24 [0.53, 19.75] p=0,20 20/50 1/6 2.40 [0.39, 14.83] p=0,35

Топирамат и Леветирацетам 29/54 29/44 0.81 [0.59, 1.13] p=0,22 19/54 8/44 1.94 [0.94, 3.99] p=0,07 13/54 5/44 2.12 [0.82, 5.49] p=0,12

Топирамат и Окскарбазепин 29/54 14/31 1.19 [0.75, 1.88] p=0,46 19/54 14/31 1.28 [0.76, 2.18] p=0,36 13/54 3/31 2.49 [0.77, 8.06] p=0,13

Топирамат и Ламотриджин 29/54 2/6 1.61 [0.51, 5.13] p=0,42 19/54 1/6 2.11 [0.34, 13.10] p=0,42 13/54 1/6 1.44 [0.23, 9.19] p=0,70

Леветирацетам и Окскарбазепин 29/44 14/31 1.46 [0.94, 2.27] p=0,0002 8/44 14/31 2.48 [1.19, 5.19] p=0,12 5/44 3/31 1.17 [0.30, 4.55] p=0,82

Леветирацетам и Ламотриджин 29/44 2/6 1.98 [0.63, 6.25] p=0,25 8/44 1/6 1.09 [0.16, 7.26] p=0,93 5/44 1/6 1.47 [0.20, 10.52] p=0,70

Окскарбазепин и Ламотриджин 14/31 2/6 1.35 [0.41, 4.48] p=0,62 14/31 1/6 2.71 [0.43, 16.90] p=0,29 3/31 1/6 0.58 [0.07, 4.68] p=0,61

Примечания:

*п - число пациентов с благоприятным исходом - полным отсутствием припадков;

*N - общее число пациентов, находившихся на монотерапии ПЭС

Таблица В. 3 - Сравнительный анализ эффективности монотерапии между различными ПЭС фокальных ФЭ при краткосрочном и долгосрочном

наблюдении в группе старше 18 лет (N=55)

Сравниваемые ПЭС (п/№) Ремиссия 1 год Ремиссия 3 года Ремиссия 5 лет

п^ ОР [ДИ] п^ ОР [ДИ] п^ ОР [ДИ]

Вальпроаты и Карбамазепин 5/10 5/16 1.60 [0.62, 4.16] р=0,33 2/10 3/16 1.07 [0.21, 5.31] р=0,94 1/10 1/16 1.60 [0.11, 22.80] р=0,73

Вальпроаты и Топирамат 5/10 3/9 1.50 [0.49, 4.56] р=0,48 2/10 2/9 1.11 [0.19, 6.34] р=0,91 1/10 1/9 1.11 [0.08, 15.28] р=0,94

Вальпроаты и Леветирацетам 5/10 6/8 1.50 [0.72, 3.14] р=0,28 2/10 2/8 1.25 [0.22, 7.02] р=0,80 1/10 1/8 1.25 [0.09, 17.02] р=0,87

Вальпроаты и Окскарбазепин 5/10 3/8 1.33 [0.45, 3.96] р=0,60 2/10 1/8 1.60 [0.17, 14.63] р=0,68 1/10 0/8 2.45 [0.11, 53.25] р=0,57

Вальпроаты и Ламотриджин 5/10 1/4 2.00 [0.33, 12.18] р=0,45 2/10 1/4 1.25 [0.15, 10.23] р=0,84 1/10 1/4 2.50 [0.20, 31.00] р=0,48

Карбамазепин и Топирамат 5/16 3/9 1.07 [0.33, 3.46] р=0,91 3/16 2/9 1.19 [0.24, 5.82] р=0,83 1/16 1/9 1.78 [0.13, 25.13] Р=0,67

Карбамазепин и Леветирацетам 5/16 6/8 2.40 [1.05, 5.50] р=0,04 3/16 2/8 1.33 [0.28, 6.44] р=0,72 1/16 1/8 2.00 [0.14, 27.99] р=0,61

Карбамазепин и Окскарбазепин 5/16 3/8 1.20 [0.38, 3.80] р=0,72 3/16 1/8 1.50 [0.18, 12.22] р=0,70 1/16 0/8 1.59 [0.07, 35.15] р=0,77

Карбамазепин и Ламотриджин 5/16 1/4 1.25 [0.20, 7.92] Р=0,81 3/16 1/4 1.33 [0.18, 9.66] р=0,78 1/16 1/4 4.00 [0.31, 51.03] р=0,29

Топирамат и Леветирацетам 3/9 6/8 0.44 [0.16, 1.22] Р=0,11 2/9 2/8 0.89 [0.16, 4.93] р=0,89 1/9 1/8 0.89 [0.07, 12.00] р=0,93

Топирамат и Окскарбазепин 3/9 3/8 1.13 [0.31, 4.07] р=0,86 2/9 1/8 1.78 [0.20, 16.10] р=0,61 1/9 0/8 2.70 [0.13, 58.24] р=0,53

Топирамат и Ламотриджин 3/9 1/4 1.33 [0.19, 9.21] р=0,77 2/9 1/4 1.13 [0.14, 9.11] р=0,91 1/9 1/4 2.25 [0.18, 27.66] р=0,53

Леветирацетам и Окскарбазепин 6/8 3/8 2.00 [0.75, 5.33] р=0,17 2/8 1/8 2.00 [0.22, 17.89] р=0,54 1/8 0/8 3.00 [0.14, 64.26] р=0,48

Леветирацетам и Ламотриджин 6/8 1/4 3.00 [0.52, 17.16] р=0,22 2/8 1/4 1.00 [0.13, 8.00] р=1,00 1/8 1/4 2.00 [0.16, 24.33] р=0,59

Окскарбазепин Ламотриджин 3/8 1/4 1.50 [0.22, 10.22] р=0,68 1/8 1/4 0.50 [0.04, 6.08] р=0,59 0/8 1/4 0.19 [0.01, 3.75] р=0,27

Примечания: *п - число пациентов с благоприятным исходом - полным отсутствием припадков; *N - общее число пациентов, находившихся на монотерапии ПЭС

Таблица Г.1 - Сравнительный анализ эффективности монотерапии между различными ПЭС СФЭ при краткосрочном и долгосрочном наблюдении (N=138)

Сравниваемые Ремиссия 1 год Ремиссия 3 года Ремиссия 5 лет

ПЭС (n/N*) n/N ОР [ДИ] n/N ОР [ДИ] n/N ОР [ДИ]

Вальпроаты и 17/26 1.26 [0.81, 1.98] 14/26 1.30 [0.74, 2.28] 10/26 1.39 [0.65, 2.99]

Карбамазепин 15/29 p=0,31 12/29 p=0,36 8/29 p=0,39

Вальпроаты и 17/26 1.61 [1.00, 2.61] 14/26 2.21 [1.13, 4.33] 10/26 2.37 [0.98, 5.71]

Топирамат 15/37 p=0,05 9/37 p=0,02 6/37 p=0,05

Вальпроаты и 17/26 1.07 [0.70, 1.65] 14/26 2.48 [1.06, 5.81] 10/26 2.95 [0.92, 9.42]