"Оптимизация диагностики и определение тактики лечения у больных с немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря высокого риска" тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Заборский Иван Николаевич

• Заборский Иван Николаевич
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Заборский Иван Николаевич

Список сокращений

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Эпидемиология рака мочевого пузыря

1.2 Классификация рака мочевого пузыря

1.3. Определение клинических групп риска рецидивирования и прогрессирования рака мочевого пузыря

1.4. Диагностика немышечно - инвазивного рака мочевого пузыря

1.4.1. Цитологическое исследование мочи

1.4.2. Световая цистоскопия

1.4.2.1 Использование узкоспектровой визуализации в диагностике немышечно - инвазивного

рака мочевого пузыря высокого риска

1.4.2.2. Использование фотодинамической диагностики при немышечно - инвазивном раке мочевого пузыря высокого риска

1.4.3. Микроскопические методы диагностики НМИРМП

1.4.4. Молекулярные методы диагностики НМИРМП

1.5. Возможности локальных методов лечения

1.5.1. Трансуретральная резекция

1.5.2. Лазерная деструкция опухолей мочевого пузыря

1.5.3. Радикальная цистэктомия

1.5.4. Дистанционная лучевая терапия

1.6. Профилактика рецидивов немышечно - инвазивного рака мочевого пузыря высокого риска

1.6.1. Внутрипузырная химиотерапия

1.6.2. Внутрипузырная иммунотерапия

1.7. Моноклональные антитела РБ-1

ГЛАВА 2. Характеристика больных и методы исследования

2.1. Общая характеристика больных

2.2. Методы обследования

2.3. Методика хирургического лечения

2.3.1. Трансуретральная резекция стенки мочевого пузыря с опухолью с применением

узкоспектровой диагностикой

2.3.2 Трансуретральная резекция стенки мочевого пузыря с опухолью с применением с применением фотодинамической диагностики

2.3.3. Лазерная деструкция опухоли с фотодинамической диагностикой

2.4. Адъювантная лекарственная терапия

2.5. Наблюдение

2.6. Определение экспрессии CD274 (PD-L1)

2.7. Статистическая обработка

Глава 3. Результаты лечения

3.1. Непосредственные результаты лечения пациентов с немышечно - инвазивным раком мочевого пузыря высокого риска в зависимости от методики интраоперационного воздействия и диагностики

3.1.1 Результаты применения узкоспектровой и фотодинамической диагностики при хирургическом лечении

3.1.2 Результаты трансуретральной резекции стенки мочевого пузыря с опухолью и деструкции опухоли высокоинтесивным Nd-YAG лазером

3.1.3 Адъювантная терапия у пациентов с немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря

3.2. Отдаленные результаты лечения пациентов с немышечно - инвазивным раком мочевого

пузыря высокого риска

3.3 Оценка показателей безрецидивной выживаемости

3.4. Оценка значимости статуса экспрессии PD-L1 в прогнозе эффективности внутрипузырной иммунотерапии, при лечении пациентов с немышечно-инвазивным раком

мочевого пузыря высокого риска

Глава 4. Обсуждение результатов

Выводы

Практические рекомендации

Список литературы

Приложение

Приложение

Список сокращений

АЛК - 5 - аминолевулиновая кислота

БЦЖ - бацилла Са1тейе^иепп

ГАК - гексаминолевулинат

ДЛТ - дистанционная лучевая терапия

ММС - митомицин С

МРТ - магнитно-резонансная томография

нм - нанометр

НМИРМП - немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря НЯ - нежелательные явления РМП - рак мочевого пузыря

ТУР - трансуретральная резекция стенки мочевого пузыря с опухолью

ЛДО - лазерная деструкция опухоли

СЦ - световая цистоскопия

ФДД - фотодинамическая диагностика

CTLA4 - антиген цитотоксических Т-лимфоцитов 4-го типа

ECOG - Функциональный статус пациента на основании шкалы Восточной

объединенной группы онкологов

N81 - узкоспектровая диагностика

Nd:YAG лазер - твердотельный лазер - алюмо-иттриевый гранат на неодиме РБ-1 - мембранный белок запрограммированной смерти клеток РБ-Ь! - запрограммированный лиганд-1 гибели клеток

Введение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «"Оптимизация диагностики и определение тактики лечения у больных с немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря высокого риска"»

Актуальность проблемы

Рак мочевого пузыря (РМП) занимает 2,6% в структуре общей онкологической заболеваемости. В последние годы отмечен устойчивый рост заболеваемости и распространённости данной патологии в Российской Федерации. Выявляемость РМП среди всех злокачественных новообразований в России на 2019г. составила 77.1 случаев на 100 тыс. населения. Прирост заболеваемости РМП в нашей стране за десять лет вырос в 1.5 раза [9]. В связи с оснащенностью клиник высокотехнологичным оборудованием, повысилась выявляемость РМП в ранних стадиях, у 75-80% больных диагностируется немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря (Та-Т1). Наиболее распространенным методом хирургического лечения больных в стадии Та-Т1 является трансуретральная резекция стенки мочевого пузыря с опухолью. Кроме трансуретральной резекции стенки мочевого пузыря с опухолью, в эндоскопической хирургии для лечения больных с немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря высокого риска (НМИРМП), более широко начали внедрять в клиническую практику метод высокоинтенсивной лазерной деструкции опухолей мочевого пузыря. Применение лазерной деструкции опухолей, как самостоятельного метода лечения, так и в сочетании с трансуретральной резекцией стенки мочевого пузыря с опухолью, является одним из новых методов лечения РМП. Использование высокоинтенсивной лазерной деструкции опухоли (ЛДО) дает возможность полного удаления опухолей малых размеров, с меньшей травматизацией подлежащих тканей, и отсутствием послеоперационных рубцовых изменений, что приводит к более широкому применению данного метода. Общая частота рецидивов в стадии Та-Т1 после только лазерной деструкции опухоли варьирует от 33% у первичных больных и до 54% у больных с рецидивом заболевания. В то же время некоторые авторы кардинальной разницы по продолжительности безрецидивной выживаемости у больных после ЛДО или ТУР не выявляют.

Однако в течение первого года наблюдения, после проведенной только ТУР опухоли больным с НМИРМП высокого риска у 30- 80% больных развивается рецидив заболевания. По результатам многочисленных клинических исследований, проведенных в сети клинических испытаний European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) вероятность возникновения локального рецидивирования и прогрессирования у пациентов с НМИРМП высокого риска, после проведенного хирургического лечения составляет от 15% до 65% и от 1% до 18% в первый год, соответственно. Риск локального рецидива через 5 лет варьирует от 30% до 80%, а отдаленного прогрессирования - от 1% до 47%.

Одной из многочисленных причин возникновения рецидива или продолженного роста РМП является нерадикально выполненное хирургическое лечение, что связанно с затруднением диагностики мелких или плоских опухолей, не видимых при световой цистоскопии, которые внешне похожи на участки воспаления.

Таким образом, по-прежнему остается актуальной проблема достоверной диагностики РМП, в особенности, его ранних стадий. В настоящее время «золотым стандартом» в диагностике РМП является световая цистоскопия. Однако следует отметить, что световая цистоскопия (СЦ) не позволяет выявить все поверхностные мелкие плоские опухолевые очаги слизистой мочевого пузыря. За счет применения при данном методе естественного освещения, некоторые мелкие и плоские опухоли выглядят как участки воспаления нормальной слизистой мочевого пузыря. Как следствие, если не проведена биопсия этих образований при очередном осмотре ранее леченых пациентов, или во время операции они не удаляются, вероятность возникновения рецидивов повышается. В настоящее время для выявления этих участков применяется фотодинамическая диагностика (ФДД). Чувствительность ФДД составляет, по данным различных авторов, от 96,9% до 98,7% , а специфичность 61%. Световая цистоскопия обладает на 20% меньшей чувствительностью (72.7%), по сравнению с ФДД.

По данным различных авторов, при выполнении ФДД частота встречаемых ложноположительных результатов составляет до 44% случаев.

Схожим по цели применения метода ФДД, но отличающимся по принципу работы, является узкоспектровая диагностика (NBI - narrow band imaging). По данным литературы чувствительность узкоспектровой диагностики составляет 94%, специфичность 76,5%. Ложноположительные результаты при использовании данного метода достигают до 23,5% случаев.

Метод NBI, в отличие от фотодинамической диагностики, является чувствительным и специфичным, не требующим дополнительной подготовки. Для проведения NBI применяется фиброцистоскоп, в связи, с чем имеется возможность выполнения ретроградного осмотра стенок мочевого пузыря, что облегчает диагностику опухолевидных образований в труднодоступных местах, уменьшает количество травматических повреждений, по сравнению с ригидной цистоскопией. Также обращает на себя внимание тот факт, что NBI имеет меньшее количество ложноположительных результатов при обнаружении мелких, плоских опухолей мочевого пузыря, по сравнению с ФДД. Благодаря выше перечисленным положительным отличиям, применение данного метода становится более частым в ранней диагностике рака мочевого пузыря. По данным EAU и NCCN от 2020 года, у больных НМИРМП высокого риска частота рецидивирования за первые 3 месяца, после проведенного хирургического лечения, достигает 45%, в результате чего применение только хирургического этапа в объеме ТУР или ЛДО не является достаточным лечебным мероприятием в терапии больных с НМИРМП высокого риска.

При выбранной органосохранной тактике лечения необходимо рассматривать назначение адъювантной иммунопрофилактики вакциной БЦЖ с курсами поддерживающей терапии.

Определение уровня экспрессии PD-L1 (CD274), определяет чувствительность опухоли мочевого пузыря к иммунотерапии и корреляция чувствительности статуса PD-L1 с ответом на внутрипузырную иммунотерапию вакциной БЦЖ.

Также следует отметить, что у больных с НМИРМП высокого риска, прогрессирование заболевания отмечается от 33% до 67% случаев в течение первого года после проведенного лечения, по данным EAU на 2020г. При неэффективности БЦЖ терапии или прогрессировании до мышечной стенки, у больных с НМИРМП высокого риска, в качестве радикального лечения рекомендуется цистэктомия, которая позволяет достигнуть 80% 10-летней безрецидивной выживаемости, но отсроченная радикальная цистэктомия не всегда позволяет избежать местного рецидива и прогрессирования.

Следовательно, на сегодняшний день нет единого мнения по оптимальному сочетанию современных методов диагностики и лечения НМИРМП высокого риска при органосохранной тактике, что влечет к удорожанию диагностических и лечебных манипуляций. Таким образом, оценка различных комбинаций диагностических и лечебных манипуляций приобретает особую значимость и является предметом дальнейшего исследования. Цель исследования

Повышение эффективности лечения НМИРМП высокого риска, основанного на применении сочетания современных методов диагностики с эндоскопическими операциями и адъювантной иммунотерапией. Задачи исследования

1. Оценить эффективность интраоперационного применения узкоспектровой и фотодинамической диагностики.

2. Провести сравнительный анализ результатов лечения в группах трансуретральной резекции и лазерной деструкции опухоли в сочетании с ФДД или NBI диагностики.

3. Определить взаимосвязь наличия гиперэкспрессии PD-L1 и факторов высокого риска.

4. Изучить влияние уровня экспрессии PD-L1 у пациентов с немышечно -инвазивным раком мочевого пузыря на безрецидивную выживаемость.

Предмет изучения

В исследование включены пациенты с немышечно - инвазивным РМП в группе высокого риска рецидива и прогрессирования.

Пациенты были разделены на 3 группы, в которых были использованы сочетания современных методов диагностики и лечения.

В первую группу включены пациенты с лечением в объеме трансуретральной лазерной деструкции опухолей мочевого пузыря с периоперационной фотодинамической диагностикой.

Вторую группу составили пациенты, у которых выполнено хирургическое лечение в объеме трансуретральной резекции стенки мочевого пузыря с опухолью с периоперационной узкоспектровой диагностикой.

В третью группу включены пациенты с выполненным хирургическим лечением в объеме трансуретральной резекции стенки мочевого пузыря с применением фотодинамической диагностики.

У части пациентов проведен молекулярно-генетический анализ статуса уровня экспрессии PD-L1 (CD274) с выявлением прогностических факторов и оценкой корреляции данного показателя со сроками безрецидивной выживаемости.

Научная новизна и практическая значимость

На основании проведенного исследования обоснованы и сформулированы предложения по периоперационному применению эндоскопических диагностических методов визуализации у больных с НМИРМП высокого риска.

Изучено влияние внутрипузырной иммунотерапии с курсами поддерживающей терапии на безрецидивную выживаемость, после радикально выполненной эндоскопической операции с использованием контрольной ФДД или КВ1 цистоскопии и оценкой уровня статуса экспрессии PD-L1 у больных с немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря высокого риска.

Определена прогностическая значимость статуса экспрессии РБ-Ь1 у пациентов с НМИРМП высокого риска, которые получили хирургическое лечение с адьювантной иммунотерапией.

Положения, выносимые на защиту

1. Пациентам с подозрением на немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря высокого риска показано проведение дополнительных методов диагностического поиска опухолей, не выявленных при световой цистоскопии.

2. Рекомендуется проведение осмотра с использованием методов, повышающих визуализацию до начала резекции опухоли и после хирургического этапа лечения для исключения остаточной опухоли.

3. С целью уменьшения риска рецидива и прогрессирования, при НМИРМП высокого риска, рекомендовано определение экспрессии РО-Ь1, проведение адъювантной внутрипузырной иммунотерапии вакциной БЦЖ с курсами поддерживающей терапии.

Апробация диссертационного исследования

Основные положения и научные результаты диссертационной работы докладывались и получили положительную оценку на научно -практических конференциях, конгрессах, и опубликованы в печатных изданиях:

1. Лечение немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря низкого и промежуточного риска (обзор литературы). Исследования и практика в медицине. 2020. Т.7. №2. С.129-143

2. Рак мочевого пузыря (классика и новации). Под редакцией М.И. Когана. Москва, Медфорум. 2017. С. 67-72

3. Лечение немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря высокого риска Вестник урологии. 2017. Т.5. №2. С. 42-49

4. Клинический случай лечения инвазивного уротелиального рака верхних мочевых путей, проблемы комбинированного лечения. Исследования в практике и медицине. 2018. Т.5. №1. С. 113-122

5. Роль молекулярно-генетических изменений в прогнозе эффективности адъювантной внутрипузырной терапии немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря. Онкоурология. Москва. 2018. № 4. С. 124-138

6. Изучение взаимосвязей экспрессии молекулярных маркеров на опухолевых и иммунокомпетентных клетках с чувствительностью к адъювантной и неоадъювантной терапии рака мочевого пузыря. Онкоурология. Москва. 2019. Т. 15, № 2. С. 100

Апробация диссертационной работы была проведена 26 июня 2020 года. Публикации по теме диссертации

По теме диссертации опубликовано 19 научных работ, из них - 5 в журналах, рецензируемых ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации, также получены 2 свидетельства о государственной регистрации баз данных № 2020620374 от 28 февраля 2020 года и №2020620458 от 11 марта 2020 года.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 119 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав: обзора литературы, характеристика больных и методы исследования, результатов исследования, обсуждения результатов; заключения, выводов и практических рекомендаций, и списка литературы. Работа иллюстрирована 16 таблицами и 26 рисунками. Список использованной литературы включает 114 источников, из них 14 отечественных и 100 зарубежных авторов.

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Эпидемиология рака мочевого пузыря.

Рак мочевого пузыря (РМП) является одним из наиболее часто диагностируемых злокачественных новообразования в мире и Российской Федерации. За 2019 год количество выявленных случаев РМП составил 2,6% от всех онкологических заболеваний в России [9] . В последнее десятилетия в РФ отмечается устойчивый рост данного заболевания с 51,6 на 100000 населения в 2008 году до 77,1 на 100000 в 2019 году. Однако летальность на первом году снижается с 22,4% в 2008 году до 14,4% в 2019 году. По приведенной в литературе статистике практически у 60% пациентов с РМП наблюдается заболевание, распространяющееся на слизистую оболочку (стадия Та и карциному т^йи) или подслизистый слой (стадия Т1), что позволяет проводить пациентам преимущественно органсохранное лечение [35].

Ведущим фактором риска развития злокачественного новообразования мочевого пузыря является курение [29; 100]. Постоянный контакт с ароматическими аминами, полициклическими ароматическими углеводородами является вторым наиболее важным фактором риска для развития рака мочевого пузыря [33; 42; 49]. На сегодняшний день, четких доказательств наследственности рака мочевого пузыря не получено, но предполагается, что генетическая предрасположенность непосредственно влияет на чувствительность к факторам риска и частоте возникновения РМП

[42].

1.2 Классификация рака мочевого пузыря.

При установлении диагноза уротелиальной карциномы, основными морфологическими факторами для выбора оптимальной тактики лечения являются форма роста опухоли, степень дифференцировки (или степень анаплазии) клеток и стадия процесса.

На сегодняшний день для систематизации пациентов с заболеванием рака мочевого пузыря по стадии процесса используется классификация ТКМ, утвержденная Международным союзом по борьбе с раком, которая была обновлена в 2017 году (8-е издание) [Таблица 1].

Таблица 1 - Классификация TNM рака мочевого пузыря

Категория T Категория N Категория M

(оценка первичной опухоли) (оценка регионарных лимфатических узлов) (наличие отдаленных метастазов)

Tх - первичная опухоль не может N0 - отсутствие регионарного

Быть оценена метастаза в лимфатическом узле M0 - нет отдаленных метастаз

T0 - нет признаков первичной N1 - метастазирование в один лимфатический узел в малом тазу M1a - наличие нерегиональных

Опухоли (гипогастральный, запирательный, наружный подвздошный или предсакральный) лимфатических узлов

Ta - неинвазивная папиллярная N2 - метастазирование в множественные регионарные лимфатические узлы истинного M1b - другие отдаленные,

Карцинома таза (гипогастральный, запирательный, наружный подвздошный или предсакральный) висцеральные метастазы

Tis - карцинома in-situ N3 - метастазирование в общие подвздошные лимфатические узлы

T1 - инвазия в субэпителиальную соединительную ткань

T2 - опухоль проникает в мышцу • T2а - инвазия в поверхностную мышцу (внутренняя половина) • T2b - инвазия в глубокие Мышцы (внешняя половина)

Т3 - опухоль проникает в перивезикальную ткань

• Т3а - микроскопически

• Т3Ь - макроскопически (экстравезикальная масса)

Т4 - опухоль проникает в любую из следующих структур: строма предстательной железы, семенные пузырьки, матка, влагалище, стенка таза, брюшная стенка

• Т4а - инвазия в строму предстательной железы, семенные пузырьки, матку или влагалище

• Т4Ь - инвазия в стенку таза или брюшную стенку

К немышечно-инвазивным формам рака мочевого пузыря (НМИРМП) относятся формы, ограниченные слизистым и подслизистым слоем: Ta, Распространенность опухоли от T2 до T4 относится к мышечно-инвазивным формам.

Рисунок 1. Распространенность опухоли, согласно подкатегории T [7]

По данным литературы, глубина инвазии опухолевого процесса в собственную пластинку слизистой оболочки, что соответствует категории является одним из важных прогностических факторов [34; 75].

На сегодняшний день подразделения опухоли с инвазией в субэпителиальную соединительную ткань (Т1) на подкатегории нет.

Патогистологическая классификация РМП

Рекомендации Европейской ассоциации урологов указывают на допустимое использование как действующей классификации Всемирной организации здравоохранения от 2004 года, так и классификации от 1973 года для стратификации пациентов по морфологическому типу уротелиального рака. [18]

В классификации от 1973 года различают три степени дифференцировки опухоли, основанные на микроскопических особенностях: степени клеточной атипии, некроза и митотической активности [2].

Высокодифференцированные карциномы ^1) представляют собой образование с незначительной степенью цитологической атипии с небольшим количеством нарушений полярности ядер, их размеров, формы, структуры хроматина. Митозы встречаются редко, но могут встречаться по всей толщине эпителиального пласта. Низкодифференцированные карциномы ^3 - третья степень анаплазии) характеризуются выраженным ядерным полиморфизмом, утратой поверхностных клеток и выраженной патологической митотической активностью. К карциномам 2 степени анаплазии ^2 - умереннодифференцированные) относятся опухоли, отличающиеся от первой степени - нарастанием атипии, но с сохранением мономорфоности и полярности, что отличает данные образования от низкодифференцированных карцином ^3) [2].

В соответствии с системой ВОЗ от 2004 года, некоторые поражения G1 классифицируются как папиллярные уротелиальные новообразования с низким злокачественным потенциалом (РЦ№ЬМР), а другие классифицируются как опухоли с высокой степенью дифференцировки (LG). Уротелиальные карциномы с анаплазией 2 степени в классификации 2004 года относятся к опухолям как с высокой, так и низкой степенью дифференцировки (НС); G3 поражения как HG образования [Рисунок 2].

Рисунок 2. Различия в патогистологической классификации РМП от ВОЗ 1973 и 2004 гг. [93]

В 2016 году было опубликовано обновление классификации Всемирной организации здравоохранения от 2004 года без значимых изменений. В проведенном мета-анализе Soukup V., в котором сравнивалась возможность прогноза риска рецидивирования и прогрессирования заболевания у пациентов с РМП при использовании классификаций ВОЗ от 1973 и 2004 года, значимых различий получено не было [93].

1.3. Определение клинических групп риска рецидивирования и прогрессирования рака мочевого пузыря.

В 2006 году Европейская организация по исследованию и лечению рака (EORTC) разработала систему распределения больных на 3 группы риска рецидива и прогрессирования: низкого, высокого и промежуточного. В ее основе лежит мета-анализ результатов лечения 2596 больных РМП Та-Т1, включенных в 7 рандомизированных исследований EORTC [95]. В шкалу оценки риска развития регионарного или отдаленного рецидива включены следующие факторы:

количество опухолей, диаметр свыше 30 мм, степень злокачественности, категория Т, частота рецидива, наличие карциномы т^йи. Каждому из данных факторов присвоены баллы соответственно степени его влияния на развитие рецидива или прогрессии. Более подробная информация приведена в таблице 2.

Таблица 2. Шкала оценки риска прогрессирования и рецидивирования РМП

Факторы риска Рецидив Прогрессирование

Количество опухолей

1 0 0

2 - 7 3 3

> 8 6 3

Диаметр опухоли (см)

< 3 0 0

>3 3 3

Частота рецидивов в год

Первичная опухоль 0 0

< 1 2 2

>1 4 2

Распространенность заболевания

Ta 0 0

1 4

Наличие карциному т^Ш

Нет 0 0

Да 1 6

Степень злокачественности

G1 0 0

G2 1 0

G3 2 5

Сумма баллов 0 -17 0-23

По результатам полученной суммы баллов определяется риск развития рецидивирования и прогрессирования, представленный в таблице 3.

Таблица 3. Вероятность прогрессирования и рецидивирования РМП, в зависимости от количества баллов шкалы риска

Вероятность локального рецидива

Сумма баллов Первый год (95% ДИ) % Пятилетний интервал (95% ДИ) %

0 15 (10 - 19) 31 (24 - 37)

От 1 до 4 24 (21 - 26) 46 (42 - 49)

От 5 до 9 28 (35 - 41) 62 (58 - 65)

От 10 и выше 61 (55 - 67) 78 (73 - 84)

Вероятность отдаленного метастазирования

0 0,2 (0 - 0,7) 0,8 (0 - 1,7)

От 2 до 6 1 (0,4 - 1,6) 6(5-8)

От 7 до 13 5(4- 7) 17 (14 - 20)

от 14 и выше 17 (10 - 24) 45 (35 - 55)

Таким образом, количество баллов оказывает прямо пропорционально влияние на риск рецидивирования или прогрессирования больных с неинвазивным раком мочевого пузыря. Однако в данной классификации не учитывается проведение или отсутствие адъювантной внутрипузырной лекарственной терапии.

В 2009 году группа испанских исследователей предложила шкалу CUETO, на базе результатов лечения 1062 пациентов с РМП, получавших внутрипузырную адъювантную иммунотерапию бациллой Calmette-Guerin (БЦЖ). В данной шкале пациенты были разделены на 4 группы, в зависимости от факторов риска. При локальном рецидиве значимыми прогностическими факторами оказались: пол, возраст, степень дифференцировки, множественные опухоли и наличие карциномы in-situ. Для оценки риска отдаленного прогрессирования ведущими факторами риска были возраст, степень

дифференцировки, распространенность первичного очага, множественные

опухоли и наличие карциномы in-situ [40].

Таблица 4. Вероятность прогрессирования и рецидивирования в первый год, в зависимости от количества баллов шкалы риска CUETO

Сумма баллов Вероятность рецидирования (95% ДИ) % Вероятность отдаленного метастазирования (95% ДИ) %

0-4 балла 8,24 (5,91 - 10,57) 1,17 (0,15 - 2,19)

от5до6 12,07 (7,95 - 16,19) 3 (0,82 - 5,18)

от7до9 25,36 (19,56 - 31,16) 5,55 (2,7 - 8,4)

от 10 и выше 41,79 (28,05 - 55,53) 13,97 (6,6 - 21,3)

На основании прогностических факторов, таблиц рисков эксперты Европейской урологической ассоциации на 2020 год рекомендуют стратифицировать пациентов на три группы риска, в которых значимо различаются частоты рецидивов и прогрессии в мышечно-инвазивный рак [18].

К группе низкого риска относятся: одиночная опухоль, <3 см, низкой степени злокачественности ТаG1 (low grade) без CIS. У данных пациентов сумма баллов по шкале EORTC равняется 0 [3; 18].

Группа высокого риска включает любой из перечисленных факторов: Т1, высокая степень злокачественности (G3), карцинома in-situ (CIS). К этой группе рекомендуют относить множественные и рецидивные опухоли ТаG1-2 более 3 см (все указанные условия должны быть). К группе крайне высокого риска относятся опухоли T1G3 в сочетании с конкурирующей CIS; множественные и/или большие опухоли T1G3 и/или рецидивные T1G3; T1G3 с CIS в простатическом отделе уретры; лимфоваскулярная инвазия. У данных пациентов сумма баллов, согласно шкале EORTC от 10 до 17 [3;18].

Группа промежуточного риска включает в себя все остальные варианты опухолей, не относящиеся к группам высокого и низкого рисков. Согласно шкале

EORTC сумма баллов от 1 до 9 [3; 18].

Стоит отметить, что другие редкие виды уротелиального рака (микропапиллярный, саркоматоидный и другие) обладают заведомо более неблагоприятным прогнозом, чем папиллярные опухоли [91; 104].

1.4. Диагностика немышечно - инвазивного рака мочевого пузыря.

В клинической картине преобладает бессимптомное течение заболевание. Общий осмотр не позволяет выявить злокачественный процесс мочевого пузыря на ранних стадиях. Первыми клиническими признаками злокачественного новообразования мочевого пузыря могут являться гематурия и дизурия, в последующем могут возникать следующие симптомы: уменьшение объема мочевого пузыря, что ведет к более частым и болезненным актам мочеиспускания и вызывает боли над лоном или в промежности [10].

Важное значение в диагностике РМП имеют методы ультразвукового исследования, цистоскопии и цитологического исследования мочи. Ведущую роль в установлении диагноза, как и много десятилетий тому назад, продолжает играть цистоскопия [6]. Основным аспектом использования цистоскопии является обеспечение визуального контроля над выполнением биопсии опухоли мочевого пузыря. Однако, по данным цистоскопии нельзя определить стадию заболевания, особенно это затруднительно при дифференциальной диагностике между Т1 и Т2 стадиями.

В последние десятилетия ведётся интенсивный поиск опухолевых маркеров рака мочевого пузыря, обнаружение которых в моче можно было бы рассматривать как показание для проведения цистоскопии [6]. В настоящее время наиболее частыми методами лучевой диагностики при РМП являются:

УЗИ (ультразвуковое исследование) - наиболее доступный и информативный метод первичной диагностики опухоли мочевого пузыря, является методом скрининга, в обследовании урологических больных с подозрением на новообразования в органах мочевыводящей системы. Проводится

исключительно при наполненном мочевом пузыре. При УЗИ обнаруживается большинство опухолей размером более 1 см. Трансуретральное ультразвуковое сканирование мочевого пузыря является наиболее достоверным методом, особенно для определения глубины инвазии стенки пузыря. По данным В.Н. Шолохова (2000) данная методика имеет точность 82% при опухолях мочевого пузыря >0,5 см и 38% при опухолях <0,5 см В отношении стадии Т1 -2 рака мочевого пузыря точность метода составила 55%, Т3 - 83% и Т4-100%. Общая точность оценки стадий не превышает 67%. Также многие авторы считают ТРУЗИ - лучшим диагностическим инструментом для уточнения возникновения рецидивов РМП;

МРТ (магнитно-резонансная томография) и МСКТ (мультиспиральная компьютерная томография) с контрастированием позволяют установить стадию заболевания и глубину поражения стенки мочевого пузыря, вовлечение регионарных лимфатических узлов. МРТ может помочь в разграничении инвазивной и неинвазивной форм рака мочевого пузыря, позволяет уточнить распространенность опухоли и вовлеченность в процесс окружающих органов. При необходимости оценки инвазивного компонента опухоли используется внутривенное динамическое контрастное усиление препаратами гадолиния. При динамическом контрастном усилении повышается интенсивность магнитно -резонансного сигнала от опухолевой ткани. Мышечный слой стенки мочевого пузыря дольше, чем ткань опухоли, остается гипоинтенсивным, темным (на Т1- и Т2-ВИ). При использовании контрастного усиления возрастает точность диагностического исследования при определении минимального роста опухоли в послеоперационном периоде. В настоящее время для определения глубины инвазии опухоли мочевого пузыря, по данным МРТ, используют систему Vi-RADS. Оценка изображений при Vi—RADS - это характеристика вероятности наличия опухолевой инвазии в мышечный слой у пациента, с подозрением на рак мочевого пузыря [8;13].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Заборский Иван Николаевич, 2021 год

Список литературы

1. Алексеев, Б.Я. Фотодинамическая терапия у больных немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря / Алексеев Б.Я., Каприн А.Д. Воробьев Н.В. // Вопросы урологии и андрологии. 2013. Т.2. с. 28-35

2. Андреева, Ю.Ю. Опухоли мочевого пузыря. Морфологическая диагностика и генетика: Руководство для врачей / Под ред. Ю.Ю.Андреевой, Г.А.Франка / Ю.Ю.Андреева, Н.В.Данилова, Л.Э.Завалишина, Т.В.Кекеева, Л.В.Москвина, П.Г.Мальков, Г.А.Франк / РМАПО. - М., 2011. 50 с

3. Волкова, М.И. Клинические рекомендации по диагностике и лечению больных раком мочевого пузыря. / Волкова М.И., Матвеев В.Б., Медведев С.В., Носов Д.А., Фигурин К.М., Хмелевский Е.В., Черняев В.А. // Москва. 2014.

4. Горелов, А.И. Ингибиторы PD-1/PD-L1 в лечении рака мочевого пузыря: от медиатора иммунного ответа к таргетной терапии / Горелов А.И., Симбирцев А.С., Журавский Д.А. // Урологические ведомости. - 2018. Т. 8. № 2. С. 64-72

5. Заборский, И.Н. Современные возможности эндоскопической диагностики немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря. / Заборский И.Н., Сафиуллин К.Н., Карякин О.Б., Иванов С.А., Чайков В.С., Дементьев И.О., Сидорин А.В., Гришин Г.Н., Юрченко А.Н. // Исследования и практика в медицине. 2020. T7(2). С.129-143.

6. Зуев, В. Методы лучевой диагностики рака мочевого пузыря (обзор литературы) / Зуев В.В., Чехонацкая М.Л., Понукалин А.Н. // Бюллетень медицинских интернет-конференций. 2016. Т. 6. № 2. С. 262-263.

7. Иванов, С.А. Лечение немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря высокого

риска / Иванов С.А., Заборский И.Н., Чайков В.С. // Вестник урологии. 2017. Т. 5. № 2. С. 42-49.

8. Каприн, А.Д. Диагностика и стадирование рака мочевого пузыря. / Каприн А.Д., Алексеев Б.Я., Рубцова Н.А. // Лучевая диагностика и терапия. 2017. №4. С.16-24.

9. Каприн, А.Д., Состояние онкологической помощи населению России в 2018 г.

[Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой]. М. 2019: 236 с.

10. Карякин, О.Б. Рак мочевого пузыря: что нового в 2017 году. / Карякин О.Б., Каприн А.Д. // Онкоурология. 2018. Т14(1). С. 157-165.

11. Карякин О.Б. Рак мочевого пузыря - что нового в 2018 - 2019гг? / Карякин О.Б. // Онкоурология. 2019. Т15(4). С.126-134.

12. Михайленко, Д.С. Роль молекулярно-генетических изменений в прогнозе эффективности адъювантной внутрипузырной терапии немышечно -инвазивного рака мочевого пузыря / Михайленко Д.С., Сергиенко С.А., Заборский И.Н. // Онкоурология. 2018. Т. 14. № 4. С. 124-138.

13. Мищенко, А.В. Основы системы VI-RADS - концепция мультипараметрической магнитно-резонансной томографии при раке мочевого пузыря. / Мищенко А.В., Васильев А.В., Петрова А.С. // Лучевая диагностика и терапия. 2019. №3. С.5-13

14. Сафиуллин, К.Н. Лечение немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря: дис. ... д-ра мед. наук: 14.01.12 / Сафиуллин Кадир Назипович. - Москва, 2013. - 194 с.

15. Abern, M.R. Perioperative intravesical chemotherapy in non-muscle-invasive bladder cancer: a systematic review and metaanalysis. / Abern M.R., Owusu R.A., Anderson M.R. // J Natl Compr Canc Netw, 2013. 11. Р.477

16. Alhunaidi,O. The use of intravesical BCG in urothelial carcinoma of the bladder. / Alhunaidi O., Zlotta A.R. // Ecancermedicalscience. 2019. №13 р.905.

17. Apolo, A.B. Avelumab (MSB0010718C; anti-PD-L1) in patients with metastatic urothelial carcinoma from the JAVELIN solid tumor phase 1b trial: Analysis of safety, clinical activity, and PD-L1 expression / Apolo A.B. , Infante J.R. , Hamid O. // American Society of Clinical Oncology Annual Meeting, Chicago, IL (2016) Abstr 4514

18. Babjuk, M. European Association of Urology Guidelines on Non-muscle-invasive Bladder Cancer (TaT1 and Carcinoma In Situ) - 2019 Update. / Babjuk M., Burger M., Comperat E.M.// Eur Urol. 2019. V.76(5). P.639-657.

19. Babjuk, M. EAU guidelines on non-muscle-invasive urothelial carcinoma of the bladder: update 2016 / Babjuk M., Bohle A., Burger M. // Eur Urol. 2017. №71. P. 447-461

20. Babjuk, M. 5-aminolaevulinic acid-induced fluorescence cystoscopy during ransurethral resection reduces the risk of recurrence in stage Ta/T1 bladder cancer. / Babjuk M., Soukup V., Petrik R. // BJU Int. 2005. №96. P. 798-802

21. Barkan, G.A. The Paris System for Reporting Urinary Cytology: The Quest to Develop a Standardized Terminology. / Barkan G.A., Wojcik E.M., Nayar R. // Acta Cytol. 2016. V. 60(3). P. 185-197.

22. Bellmunt, J. Keynote-045: open-label, phase III study of pembrolizumab versus investigator's choice of paclitaxel, docetaxel, or vinflunine for previously treated advanced urothelial cancer. / Bellmunt J., De Wit R., Vaughn D.J. // Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) Annual Meeting. National Harbor, MD. 2016. Abstr 470.

23. Bellmunt, J. Association of PD-L1 expression on tumor-infiltrating mononuclear cells and overall survival in patients with urothelial carcinoma. / Bellmunt J., Mullane S.A., Werner L. // Annals of Oncology. 2015. V.26(4) P.812-817.

24. Bellmunt, J. A review on the evolution of PD-1/PD-L1 immunotherapy for bladder cancer: The future is now. / Bellmunt J., Powles T., Vogelzang N.J. // Cancer Treatment Reviews. 2017. №54. P. 58-67.

25. Bosschieter, J. Value of an Immediate Intravesical Instillation of Mitomycin C in Patients with Non-muscle-invasive Bladder Cancer: A Prospective Multicentre Randomised Study in 2243 patients. / Bosschieter J., Nieuwenhuijzen J.A., van Ginkel T. // Eur Urol, 2018. №73. P. 226.

26. Brausi, M. Side effects of Bacillus Calmette-Guerin (BCG) in the treatment of intermediate and high-risk Ta, T1 papillary carcinoma of the bladder: results of the

EORTC genito-urinary cancers group randomised phase 3 study comparing one-third dose with full dose and 1 year with 3 years of maintenance BCG. / Brausi M., Oddens J., Sylvester R. // Eur Urol. 2014. №65 (1). P.65-69

27. Bryan, R.T. Narrow-band imaging flexible cystoscopy in the detection of recurrent urothelial cancer of the bladder. / Bryan R.T., Billingham L.I., Wallace D.M.A. // BJUI. 2007. №101 P. 702-706.

28. Bryan, R.T. Narrow-band imaging flexible cystoscopy: a new user's experience. / Bryan R.T., Shah Z.H., Collins S.I. // J Endourol. 2010. V24. P. 1339-1343

29. Burger, M. Epidemiology and risk factors of urothelial bladder cancer. / Burger M., Catto J.W., Dalbagni G. // Eur Urol. 2013. V.63(2). p.234-241

30. Burger, M. Photodynamic diagnosis of non - muscle-invasive bladder cancer with hexaminolevulinate cystoscopy : a meta-analysis of detection and recurrence based on raw data. / Burger M., Grossman H.B., Droller M. // Eur Urol. 2013. V.64. P.846-854

31. Cauberg, E.C. Narrow band imaging cystoscopy improves detection of non-muscle-invasive bladder cancer. / Cauberg E.C., Kloen S., Visser M. // Urology. 2010. №76 P.658-63.

32. Chang, T.C. Interobserver agreement of confocal laser endomicroscopy for bladder cancer. / Chang TC, Liu JJ, Hsiao ST // J Endourol. 2013. №27(5). P. 598-603

33. Colt, J.S. A case-control study of occupational exposure to metalworking fluids and bladder cancer risk among men. / Colt J.S., Friesen M.C., Stewart P.A.// Occup Environ Med, 2014. V.71. P.667.

34. Colombo, R. Feasibility and Clinical Roles of Diff erent Substaging Systems at First and Second Transurethral Resection in Patients with T1 High-Grade Bladder Cancer. / Colombo R., Hurle R., Moschini M. // Eur Urol Focus. 2018. V.4(1). P.87-93.

35. Comperat, E. Clinicopathological characteristics of urothelial bladder cancer in patients less than 40 years old. / Comperat E., Larre S., Roupret M. // Virchows Arch. 2015. V.466(5) P.589-594.

36. Cumberbatch, M.G.K. Repeat Transurethral Resection in Non-muscle-invasive Bladder Cancer: A Systematic Review. / Cumberbatch M.G.K., Foerster B., Catto J.W.F.// Eur Urol. 2018. №73. P. 925.

37. Daneshmand, S. Hexaminolevulinate blue-light cystoscopy in non-muscle-invasive bladder cancer: review of the clinical evidence and consensus statement on appropriate use in the USA. / Daneshmand S., Schuckman A.K., Bochner B.H. // Nat Rev Urol. 2014. №11. P.589-96.

38. Daskivich, T.J. Safety, Activity, and Immune Correlates of Anti-PD-1 Antibody in Cancer. / Daskivich T.J., Belldegrun A. // European Urology. 2015. V.67(4) P.816-817.

39. Faraj, S.F. Assessment of Tumoral PD-L1 Expression and Intratumoral CD8+ T Cells in Urothelial Carcinoma. / Faraj S.F., Munari E., Guner G. // Urology. 2015. №85(3). P.703.e1-703.e6.

40. Fernandez-Gomez, J. Predicting nonmuscle invasive bladder cancer recurrence and progression in patients treated with bacillus Calmette-Guerin: the CUETO scoring model. / Fernandez-Gomez J., Madero R., Solsona E. // J Urol. 2009. V.182(5) P.2195-2203.

41. Fuge, O. Immunotherapy for bladder cancer. / Fuge O., Vasdev N., Allchorne P. // Res Rep Urol. 2015. №7. P. 65-79.

42. Gakis, G. Guidelines on Primary Urethral Carcinoma, In: EAU Guidelines E.G. Office, Editor. 2019, European Association of Urology Guidelines Office Arnhem, The Netherlands. https ://uroweb. org/guideline/primary-urethral-carcinoma/

43. Gallagher, K.M. 'Real-life experience': recurrence rate at 3 years with Hexvix((R)) photodynamic diagnosis-assisted TURBT compared with good quality white light TURBT in new NMIBC-a prospective controlled study. / Gallagher K.M., Gray K., Anderson C.H. // World J Urol. 2017. №35. P. 1871-1877.

44. Geavlete, B.F. Carcinoma in situ of the urinary bladder - from pathology to narrow band imaging. / Geavlete B.F., Brinzea A., Checheri Ta. // Rom J Morphol Embryol 2015. №56. P. 1069-76.

45. Geavlete, B. Narrow band imaging cystoscopy and bipolar plasma vaporization for large nonmuscle-invasive bladder tumors--results of a prospective, randomized comparison to the standard approach. / Geavlete B., Multescu R., Georgescu D. // Urology. 2012. №79. P. 846-852.

46. Han, R.F. Can intravesical bacillus Calmette-Guérin reduce recurrence in patients with superficial bladder cancer? A meta-analysis of randomized trials. / Han R.F., Pan J.G. // Urology. 2006. V.67(6). P. 1216-1223.

47. Herr, H.W. A comparison of white-light cystoscopy and narrow-band imaging cystoscopy to detect bladder tumor recurrences. / Herr H.W., Donat S.M. // BJUI. 2008. №102 P.1111-1114

48. Herr, H.W. Intravesical bacillus Calmette-Guerin outcomes in patients with bladder cancer and asymptomatic bacteriuria. / Herr H.W. // J Urol, 2012. 187: 435

49. Horwich, A. EAU-ESMO consensus statements on the management of advanced and variant bladder cancer-an international collaborative multi-stakeholder effort: under the auspices of the EAU and ESMO Guidelines Committees. / Horwich A., Babjuk M., Bellmunt J. // Ann Oncol. 2019. V.30(11). P.1697-1727.

50. Huang, D. Optical coherence tomography. / Huang D., Swanson E.A., Lin C.P. // Science. 1991. №254. P.1178-1181.

51. Huang, J. A systematic review and meta-analysis / Huang J., Ma X., Zhang L. // Mol Clin Oncol. 2018. V.8(4). P. 609-612.

52. Jain, M. Multiphoton microscopy in the evaluation of human bladder biopsies. / Jain M., Robinson B.D., Scherr D.S. // Arch Pathol Lab Med. 2012. V.136(5). P. 517526.

53. Kamat, A. The impact of blue light cystoscopy with hexaminolevulinate (HAL) on progression of bladder cancer - A new analysis. / Kamat A., Cookson M., Witjes J. // Bladder Cancer. 2016. №2. P.273-278.

54. Kang, W. Narrow band imaging-assisted transurethral resection reduces the recurrence risk of non-muscle invasive bladder cancer: A systematic review and meta-analysis. / Kang W., Cui Z., Chen Q. //Oncotarget. 2017. №8. P.23880-23890.

55. Kata, S.G. Concurrent bladder cancer in patients undergoing photodynamic diagnostic ureterorenoscopy: how many lesions do we miss under white light cystoscopy? / Kata S.G., Zreik A., Ahmad S. // Cent European J Urol. 2016. №69. P.334-340.

56. Krajewski, W. How different cystoscopy methods influence patient sexual satisfaction, anxiety, and depression levels: a randomized prospective trial. / Krajewski W., Koscielska-Kasprzak K., Rymaszewska J. // Qual Life Res. 2017. № 26. P.625.

57. Kramer, M.W. Current Evidence of Transurethral En-bloc Resection of Nonmuscle Invasive Bladder Cancer. / Kramer M.W., Altieri V., Hurle R. //Eur Urol Focus. 2017. №3. P.567.

58. Lee, C.S.D. The past, present and future of cystoscopy: the fusion of cystoscopy and novel imaging technology / Lee C.S.D., Yoon C.Y., Witjes J.A. // BJU Int. 2008. №102. P. 1228-1233

59. Lee, J.Y. A network meta-analysis of therapeutic outcomes after new image technology-assisted transurethral resection for non-muscle invasive bladder cancer: 5-aminolaevulinic acid fluorescence vs hexylaminolevulinate fluorescence vs narrow band imaging. / Lee J.Y., Cho K.S., Kang D.H. // BMC Cancer. 2015. №15. P.566.

60. Lerner, S.P. Novel endoscopic diagnosis for bladder cancer. / Lerner S.P., Goh A. // Cancer. 2015. V.121(2). P.169-178.

61. Liem, E.I. Confocal laser endomicroscopy for the diagnosis of urothelial carcinoma in the bladder and the upper urinary tract: protocols for two prospective explorative studies. / Liem E.I., Freund J.E., Baard J. // JMIR Res Protoc. 2018. V.7(2). e34.

62. Loriot, Y. Atezolizumab (atezo) in platinum (plat)-treated locally advanced/metastatic urothelial carcinoma (mUC): updated OS, safety and biomarkers from the Ph II IMvigor210 study. European society for medical oncology. / Loriot Y., Rosenberg J.E. , Powles T.B. // Proceedings, Copenhagen, Denmark. 2016. Abstr 783P

63. Lykke, M.R. Reducing recurrence in non-muscle-invasive bladder cancer using photodynamic diagnosis and immediate post-transurethral resection of the bladder chemoprophylaxis. / Lykke M.R., Nielsen T.K., Ebbensgaard N.A. // Scand J Urol

2015. №4. P.230-236.

64. Mann, J.E. Atezolizumab (Tecentriq®). / Mann, J.E. // Oncology Times. 2017. V.39(4). P.31.

65. Mari, A. Novel endoscopic visualization techniques for bladder cancer detection: a review of the contemporary literature. / Mari A., Abufaraj M., Gust K.M. // Curr Opin Urol. 2018. V.28(2). P.214-218.

66. Martin-Doyle, W. Improving selection criteria for early cystectomy in high-grade t1 bladder cancer: a meta-analysis of 15,215 patients. / Martin-Doyle W., Leow J.J., Orsola A. // J Clin Oncol. 2015. №33. P. 643.

67. Martínez-Piñeiro, L. Maintenance Therapy with 3-monthly Bacillus Calmette-Guérin for 3 Years is Not Superior to Standard Induction Therapy in High-risk Non-muscle-invasive Urothelial Bladder Carcinoma: Final Results of Randomised CUETO Study 98013. / Martínez-Piñeiro L., Portillo J.A., Fernández J.M. // Eur Urol. 2015. V.68(2). P.256-262.

68. Massard, C. Safety and efficacy of durvalumab (MEDI4736), an anti-programmed cell death ligand-1 immune checkpoint inhibitor, in patients with advanced urothelial bladder cancer / Massard C. , . Gordon M.S, Sharma S. // J Clin Oncol.

2016. №34. p. 3125-3199

69. Messing, E.M. Effect of Intravesical Instillation of Gemcitabine vs Saline Immediately Following Resection of Suspected LowGrade Non-Muscle-Invasive Bladder Cancer on Tumor Recurrence: SWOG S0337 Randomized Clinical Trial. / Messing E.M., Tangen C.M., Lerner S.P.// Jama. 2018. №319. P.1880.

70. Morales, A. Intracavitary Bacillus Calmette-Guerin in the treatment of superficial bladder tumors. / Morales A., Eidinger D., Bruce A.W.// J Urol. 1976. №116. P.180

71. Naselli, A. Role of Restaging Transurethral Resection for T1 Non-muscle invasive Bladder Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis. / Naselli A., Hurle R., Paparella S.// Eur Urol Focus. 2017. V. 4(4). P. 558-567

72. Neumann, E. Transurethral Resection of Bladder Tumors: Next-generation Virtual Reality Training for Surgeons. / Neumann E., Mayer J., Russo G.I. // Eur Urol Focus, 2018.

73. Ohaegbulam, K.C. Human cancer immunotherapy with antibodies to the PD-1 and PD-L1 pathway. / Ohaegbulam K.C., Assal A., Lazar-Molnar E. // Trends in Molecular Medicine. 2015. V.21(1). P.24-33.

74. Oddens, J.R. Increasing age is not associated with toxicity leading to discontinuation of treatment in patients with urothelial non-muscle-invasive bladder cancer randomised to receive 3 years of maintenance bacille Calmette-Guerin: results from European Organisation for Research and Treatment of Cancer GenitoUrinary Group study 30911. / Oddens J.R., Sylvester R.J., Brausi M.A.// BJU Int. 2016. №118. P.423.

75. Otto, W. WHO 1973 grade 3 and infiltrative growth pattern proved, aberrant E-cadherin expression tends to be of predictive value for progression in a series of stage T1 high-grade bladder cancer after organ-sparing approach. / Otto W., Breyer J., Herdegen S. // Int Urol Nephrol. 2017. V.49(3) P. 431-437.

76. Panebianco, V. Multiparametric Magnetic Resonance Imaging for Bladder Cancer: Development of VI-RADS (Vesical Imaging-Reporting And Data System). / Panebianco V., Narumi Y., Altun E. // Eur Urol. 2018. V.74(3). P.294-306.

77. Patel, M.R. Avelumab (MSB0010718C; anti-PD-L1) in patients with metastatic urothelial carcinoma progressed after platinum-based therapy or platinum ineligible. European society for medical oncology / Patel M.R., Ellerton J. , Agrawal M. // European Society for Medical Oncology, Copenhagen, Denmark. 2016. Abstr 777PD

78. Perlis, N. Immediate post-transurethral resection of bladder tumor intravesical chemotherapy prevents non-muscle-invasive bladder cancer recurrences: an updated

meta-analysis on 2548 patients and quality-of-evidence review. / Perlis N., Zlotta A.R., Beyene J.// Eur Urol. 2013. №64. P.421.

79. Pettenati C. Mechanisms of BCG immunotherapy and its outlook for bladder cancer. / Pettenati C., Ingersoll M.A. // Nat Rev Urol. 2018. V.15(10). P.615-625.

80. Planelles Gomez, J.Holmium YAG Photocoagulation: Safe and Economical Alternative to Transurethral Resection in Small Nonmuscle-Invasive Bladder Tumors. / Planelles Gómez J., Olmos Sánchez L., Cardosa Benet J.J. // J Endourol. 2017. №31. P.674.

81. Raitanen, M.P. Differences between local and review urinary cytology in diagnosis of bladder cancer. An interobserver multicenter analysis. / Raitanen M.P., Aine R., Rintala E. // Urol Oncol. 2015. V.33(2). P.66.e25-66.e6.6E31.

82. Rao, A.R. Spectroscopic view of life and work of the Nobel Laureate Sir C.V. Raman. / Rao A.R., Hanchanale V., Javle P. // J Endourol Endourol Soc. 2007. V.21(1) P. 8-11

83. Raskolnikov, D. Reduction of Pain during Flexible Cystoscopy: A Systematic Review and Meta-Analysis / Raskolnikov D., Brown B., Holt S.K.// J Urol. 2019. V.202(6) P.1136-1142

84. Rentsch, C.A. Bacillus Calmette-Guérin strain differences have an impact on clinical outcome in bladder cancer immunotherapy. / Rentsch C.A., Birkhauser F.D., Biot C. // Eur Urol. 2014. V.66(4) P.677-688.

85. Rivera, D.R. Compact and flexible raster scanning multiphoton endoscope capable of imaging unstained tissue. / Rivera D.R., Brown C.M., Ouzounov D.G. // PNAS. 2011. V.108 (43) P.17598-17603.

86. Rosenberg, J.E. Atezolizumab in patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma who have progressed following treatment with platinum-based chemotherapy: a single-arm, multicentre, phase 2 trial / Rosenberg J.E. , Hoffman-Censits J., Powles T.// Lancet. 2016. №387. P. 1909-1920

87. Schafauer, C. Detection of bladder urothelial carcinoma using in vivo noncontact, ultraviolet excited autofluorescence measurements converted into simple color

coded images: a feasibility study. / Schafauer C., Ettori D., Roupret M. // J Urol. 2013. V.190(1). P.271-277.

88. Seibel, E.J. New endoscopic and cytologic tools for cancer surveillance in the digestive tract. / Seibel E.J., Brentnall Ta., Dominitz Ja. // Gastrointest Endosc Clin N Am. 2009. V.19(2). P.299-307.

89. Sharma, P. Nivolumab monotherapy in recurrent metastatic urothelial carcinoma (CheckMate 032): a multicentre, open-label, two-stage, multi-arm, phase 1/2 trial / Sharma P., Callahan M.K., Bono P. // Lancet Oncol. 2016. №17. P. 1590-1598

90. Shen, Y.L. Narrow-band imaging flexible cystoscopy in the detection of primary non-muscle invasive bladder cancer: a 'second look' matters. / Shen Y.L., Zhu Y.P., Ye D.W. // Int Urol Nephrol. 2012. №44. P.451-457.

91. Soave, A. Does the extent of variant histology aff ect oncological outcomes in patients with urothelial carcinoma of the bladder treated with radical cystectomy? / Soave A., Schmidt S., Dahlem R. // Urol Oncol. 2015. V.33(1). P.21.e1-21.e9.

92. Song P.H. Decision based on narrow band imaging cystoscopy without a referential normal standard rather increases unnecessary biopsy in detection of recurrent bladder urothelial carcinoma early after intravesical instillation. / Song P.H., Cho S., Ko Y.H. // Cancer Res Treat. 2016. №48. P.273-280.

93. Soukup, V. Prognostic Performance and Reproducibility of the 1973 and 2004/2016 World Health Organization Grading Classifi cation Systems in Non-muscle-invasive Bladder Cancer: A European Association of Urology Non-muscle Invasive Bladder Cancer Guidelines Panel Systematic Review. / Soukup V., Capoun O., Cohen D. // Eur Urol. 2017. V.72(5). P.801-813.

94. Sylvester, R.J. Systematic Review and Individual Patient Data Meta-analysis of Randomized Trials Comparing a Single Immediate Instillation of Chemotherapy After Transurethral Resection with Transurethral Resection Alone in Patients with Stage pTa-pT1 Urothelial Carcinoma of the Bladder: Which Patients Benefit from the Instillation? / Sylvester R.J., Oosterlinck W., Holmang S. // Eur Urol, 2016. №69. P. 231

95. Sylvester, R.J. Predicting recurrence and progression in individual patients with stage Ta T1 bladder cancer using EORTC risk tables: a combined analysis of 2596 patients from seven EORTC trials. / Sylvester R.J., van der Meijden A.P.M., Oosterlinck W. // Eur Urol. 2006. №49. P.466-477

96. Tatsugami, K. Evaluation of narrow-band imaging as a complementary method for the detection of bladder cancer. / Tatsugami K., Kuroiwa K., Kamoto T. //J Endourol. 2010. №24. P. 1807-1811

97. Takeuchi, M. MR imaging of urinary bladder cancer for T-staging: a review and a pictorial essay of diffusion-weighted imaging. / Takeuchi M., Sasaki S., Naiki T. // J Magn Reson Imaging. 2013. V.38(6). P. 1299-1309.

98. Tetu, B. Diagnosis of urothelial carcinoma from urine. / Tetu B. // Mod Pathol, 2009. 22 Suppl 2: S53

99. van der Aa, M.N., Cystoscopy revisited as the gold standard for detecting bladder cancer recurrence: diagnostic review bias in the randomized, prospective CEFUB trial. / van der Aa M.N., Steyerberg E.W., Bangma C. // J Urol. 2010/ V.183(1). P.76-80.

100. van Osch, F.H.Quantified relations between exposure to tobacco smoking and bladder cancer risk: a meta-analysis of 89 observational studies. / van Osch F.H., Jochems S.H., van Schooten F.J. // Int J Epidemiol. 2016. V.45(3). P. 857-870.

101. Walker, L. Does flexible cystoscopy miss more tumours than rod-lens examination? / Walker L., Liston T.G., LLoyd-Davies // RW Br J Urol. 1993. V.72(4). P.449-450.

102. Wang, H. Multiparametric MRI for Bladder Cancer: Validation of VI-RADS for the Detection of Detrusor Muscle Invasion. / Wang H., Luo C., Zhang F. // Radiology. 2019. V.291(3). P.668-674.

103. Wang, Y. Costimulatory molecule B7-H1 on the immune escape of bladder cancer and its clinical significance. / Wang Y., Zhuang Q., Zhou S. // Journal of Huazhong University of Science and Technology. 2009. V.29(1). P.77-79.

104. Willis, D.L. Clinical outcomes of cT1 micropapillary bladder cancer. / Willis D.L., Fernandez M.I., Dickstein R.J.// J Urol. 2015. V.193(4) P. 1129-1134.

105. Xiong, Y. A meta-analysis of narrow band imaging for the diagnosis and therapeutic outcome of non-muscle invasive bladder cancer. / Xiong Y., Li J., Ma S. // PLoS One. 2017. №12. e0170819.

106. Xiong, Y.Q. Diagnostic accuracy of optical coherence tomography for bladder cancer: A systematic review and meta-analysis. / Xiong Y.Q., Tan J., Liu Y.M. // Photodiagnosis Photodyn Ther. 2019. №27. P. 298-304.

107. Xu, Y. Comparing the treatment outcomes of potassium-titanyl-phosphate laser vaporization and transurethral electroresection for primary nonmuscle-invasive bladder cancer: A prospective, randomized study. / Xu Y., Guan W., Chen W. // Lasers Surg Med. 2015. №47. P. 306.

108. Yadav, R. Multiphoton microscopy for structure identification in human prostate and periprostatic tissue: implications in prostate cancer surgery. / Yadav R., Mudalair K., Srivastava A. // BJU Int. 2012. V.108(9). P. 1421-1429.

109. Yafi , F.A. Prospective analysis of sensitivity and specificity of urinary cytology and other urinary biomarkers for bladder cancer. / Yafi F.A., Brimo F., Steinberg J. // Urol Oncol. 2015. №33. P.66.

110. Ye, Z. A comparison of NBI and WLI cystoscopy in detecting non-muscle-invasive bladder cancer: a prospective, randomized and multi-center study. / Ye Z., Hu J., Song X. // Sci Rep 2015. №5. P.1090

111. Yoon, W.J. Development of an Automated Steering Mechanism for Bladder Urothelium Surveillance. / Yoon W.J., Park S., Reinhall P.G. // J Med Devices. 2009. V.3(1). P.11004.

112. Zhou, G. Contrast-enhanced dynamic and diffusion-weighted MR imaging at 3.0T to assess aggressiveness of bladder cancer. / Zhou G., Chen X., Zhang J. // Eur J Radiol. 2014. V.83(11). P.2013-2018.

113. Zibelman, M. Emerging role of immunotherapy in urothelial carcinoma Advanced disease. / Zibelman M., Ramamurthy C., Plimack E.R. // Urologic Oncology: Seminars and Original Investigations. 2016. V.34(12). P.538-547.

114. Zipfel, W.R. Nonlinear magic: multiphoton microscopy in the biosciences. / Zipfel W.R., Williams R.M., Webb W.W. // Nat Biotechnol. 2003. V.21(11). P.1369-1377.

Приложение 1

Функциональный статус пациента на основании шкалы Восточной объединенной группы онкологов (Eastern Cooperative Oncology Group - ECOG)

Степень Описание

0 Больной полностью активен, способен выполнять все действия, как и до заболевания (90-100% по шкале Карновского)

1 Больной неспособен выполнять тяжелую, но может выполнять легкую или сидячую работу (например, легкую домашнюю или канцелярскую работу, 70-80% по шкале Карновского)

2 Больной лечится амбулаторно, способен к самообслуживанию, но не может выполнять работу. Более 50% времени бодрствования проводит активно - в вертикальном положении (50-60% по шкале Карновского)

3 Больной способен лишь к ограниченному самообслуживанию, проводит в кресле или постели более 50% времени бодрствования (30-40% по шкале Карновского)

4 Инвалид, совершенно не способен к самообслуживанию, прикован к креслу или постели (10-20% по шкале Карновского)

Приложение 2

Послеоперационные осложнения, согласно шкале С1ау1еп-Отёо

Степень Определение

I Любое отклонение от нормального послеоперационного течения, не требующие медикаментозного лечения или хирургических, эндоскопических и радиологических вмешательств. Разрешенные лечебные средства: противорвотные препараты, антипиретики, анальгетики, диуретики, электролиты и физиотерапия. Сюда же относится лечение раневой инфекции.

II Требуется назначение дополнительных лекарственных средств по сравнению со степенью I. Гемотрансфузии и полное парентеральное питание также включены.

III Требуется хирургическое, эндоскопическое или радиологическое вмешательство:

Ша Вмешательство без общего обезболивания.

ШЬ Вмешательство под общим обезболиванием.

IV Жизнеугрожающие осложнения (включая осложнения со стороны ЦНС), требующие интенсивной терапии и наблюдения в отделении реанимации

!уа Недостаточность одного органа (включая необходимость диализа)

IVЬ Полиорганная недостаточность

V Смерть больного