Интраоперационная флюоресцентная диагностика и фотодинамическая терапия больных немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат медицинских наук Сидоров, Дмитрий Витальевич

• Сидоров, Дмитрий Витальевич
• кандидат медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Сидоров, Дмитрий Витальевич

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1 Современное состояние проблемы диагностики и лечения больных немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря.

1.2 Возможности уточняющей диагностики и применение фотодинамической терапии у больных немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря.

1.2.1 Флюоресцентная диагностика.

1.2.2 Фотодинамическая терапия.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Общая характеристика больных.

2.2. Характеристика больных контрольной группы.

2.3. Характеристика больных в исследуемой группе.

2.4. Сравнительная характеристика больных.

2.5. Характеристика методов диагностики немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря.

2.6. Методы лечения больных немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря.

2.6.1. Хирургический метод лечения больных немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря.

2.6.2. Фотодинамическая терапия мочевого пузыря.

2.6.3. Адъювантная внутрипузырная химиотерапия.

2.7. Статистическая обработка данных.

Глава 3. Трансуретральная резекция мочевого пузыря с интраоперационной флюоресцентной диагностикой и фотодинамической терапией в лечении больных НМИ РМП. Собственные результаты исследования.

3.1. Результаты интраоперационной флюоресцентной диагностики у больных немышечно-инвазивным РМП исследуемой группы.

3.2. Оценка продолжительности безрецидивного периода в исследуемой и контрольной группах больных.

3.2.1. Частота развития рецидива опухоли и оценка продолжительности безрецидивного периода в исследуемой группе больных.

3.2.2. Частота развития рецидива опухоли и оценка продолжительности безрецидивного периода в контрольной группе больных.

3.3. Результаты оценки токсических реакций при лечении больных НМИ РМП.

3.3.1.Токсические реакции в исследуемой группе больных.

3.3.2. Токсические реакции в контрольной группе больных.

3.3.3. Сравнение системной токсичности в группах.

3.4. Особенности оперативного вмешательства в условиях флюоресцентной навигации.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Интраоперационная флюоресцентная диагностика и фотодинамическая терапия больных немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря»

В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями мужского населения России рак мочевого пузыря составляет 4,4%, заболеваемость раком мочевого пузыря в 2009 г. регистрировалась на уровне 5,65 на 100 тыс. населения. Ежегодно число больных раком мочевого пузыря увеличивается и за последние 10 лет показатель заболевших на 100 тыс. населения России увеличился в 1,5 раза [14]. Летальность на первом году с момента установления диагноза рака мочевого пузыря составляет 21,3% [14].

Хирургический метод лечения применен у 60,6% больных раком мочевого пузыря, комбинированный или комплексный метод - у 36,0%. Среднероссийский показатель использования лекарственного метода лечения больных раком мочевого пузыря составил в 2010 г. только - 1,7% [14].

ТУР мочевого пузыря при немышечно-инвазивном раке мочевого пузыря является в настоящее время основной и оправданной хирургической манипуляцией, обеспечивающей точное стадирование опухоли по глубине инвазии и хороший прогноз при единичной папиллярной высокодифференцированной опухоли, однако при множественных опухолях, часто рецидивирующих с умеренной и низкой степенью дифференцировки данный метод лечения требует более четких показаний и применения дополнительной противоопухолевой терапии. Последующее внутрипузырное введение различных противоопухолевых препаратов (БЦЖ вакцина, иммунотерапия и внутрипузырная химиотерапия) позволяет проводить лечение, направленное на предотвращение распространения опухоли по слизистой оболочке мочевого пузыря, уменьшить потенцию к инвазивному росту и дедифференцировке [5,6,10,19,42,58].

На этапе диагностики наряду с традиционными методами первичной и уточняющей диагностики, такими как уретроцистоскопия с биопсией, различные модификации ультразвукового исследования, компьютерной и спиральной томографии в последнее время большое значение имеет оценка уровня опухолевых маркеров (серологические и уринологические маркеры: UBC-тест, Cefra 21-1, ВТА, TPS, NMP-22, раково-эмбриональный антиген) и флуоресцентные методы исследования состояния слизистой мочевого пузыря, которые применяются, как правило, как дополнительные методы исследования [62, 68, 121].

Использование метода флюоресцентной диагностики при поверхностном раке мочевого пузыря показало выявление Tis в 30% случаев папиллярного рака, выявление остаточных опухолей после ТУР мочевого пузыря в 18-75%, чувствительность метода составила - 96%, специфичность -70-75% [83,101,109].

Однако частота развития рецидивов заболевания остается высокой, даже после выполнения трансуретральной резекции мочевого пузыря в режиме максимальной мукозэктомии и составляет 50-60% по данным разных авторов, при этом рецидив опухоли выявляется на первом году наблюдения [1,24, 25,42, 69].

На сегодняшний день фотодинамическая терапия немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря в клиниках мира активно изучается как вторая линия адъювантной терапии, при неэффективности лечения различными стандартными внутрипузырными агентами, чаще всего БЦЖ. Большинство клинических экспериментов проводятся с фотосенсибилизатором Фотофрин (производное гематопорфирина) [54,57,99].

МНИОИ им. П.А.Герцена является пионером в России в области исследовательских работ по изучению роли фотодинамической терапии в лечении онкологических больных, в том числе больных поверхностным раком мочевого пузыря после выполнения трансуретральной резекции мочевого пузыря в адъювантном режиме с использованием отечественных фотосенсибилизаторов с целью снижения частоты развития рецидивов опухоли.

Наибольшие сложности представляет лечение больных немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря промежуточной и высокой группы риска развития рецидива заболевания (согласно французской классификации), в которых риск прогрессирования опухоли за 5 лет составляет 17,4-41,6%, а смертность от рака мочевого пузыря может достигать за 10 лет 12,8-36,1%. Мировые данные показывают, что применение химио- и иммунотерапии в комбинации с трансуретральной резекцией мочевого пузыря у данных пациентов позволило снизить частоту развития рецидивов опухоли на 15% в сравнении с трансуретральной резекцией мочевого пузыря, однако не позволило добиться статистически достоверных различий в эффективности того или иного препарата [89,90,97].

В связи с этим, разработка новых сочетаний различных эффективных методов противоопухолевого лечения, использование физических факторов воздействия, поиск оптимальных режимов фотодинамической терапии больных немышечно-инвазивным раком мочевого с промежуточным и высоким риском развития рецидива опухоли является актуальной проблемой в настоящее время.

Цель исследования

Повышение эффективности лечения больных немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря промежуточного риска развития рецидива опухоли, путем разработки комбинации методов трансуретральной резекции мочевого пузыря, интраоперационной флюоресцентной диагностики и фотодинамической терапии.

Задачи исследования

1. Разработать методику интраоперациоиной флюоресцентной диагностики и фотодинамической терапии с использованием отечественных фотосенсибилизаторов Аласенс и Фотогем у больных немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря

2. Разработать методику трансуретральной резекции мочевого пузыря с интраоперациоиной флюоресцентной навигацией

3. Оценить характер и частоту токсических реакций после ТУР МП с интраоперациоиной ФД и ФДТ

4. Оценить частоту и сроки развития рецидивов опухоли у больных немышечно-инвазивным РМП после проведенного лечения

Научная новизна исследования

Разработан новый метод лечения больных немышечно-инвазивным РМП промежуточного риска развития рецидива опухоли с использованием ТУР МП с интраоперациоиной флюоресцентной навигацией и интраоперациоиной фотодинамической терапией, заключающийся в комбинации диагностической процедуры, позволяющей выявить скрытые очаги опухоли слизистой оболочки мочевого пузыря, хирургического лечения с удалением визуально определяемых, а также флюоресцирующих очагов и диффузного терапевтического противоопухолевого воздействия на слизистую оболочку мочевого пузыря и зоны электрорезекции стенки МП.

Использование в лечении фотосенсибилизаторов двух классов с различными вариантами внутритканевого распределения (сосудистым -Фотогем и внутриклеточным - 5-АЛК-индуцированный протопорфирин IX) позволит повысить эффективность ФДТ за счет совмещения в одном сеансе ФД и ФДТ.

Практическая значимость

Проведение лечения в комбинации с интраоперационной флюоресцентной навигацией позволяет выполнить точную диагностику всех скрытых опухолевых очагов слизистой оболочки МП, оценить границы резекции и выполнить трансуретральную резекцию МП под флюоресцентным контролем.

Проведенное интраоперационное комбинированное лечение не вызывает выраженных местных и общих токсических реакций, что не утяжеляет течение послеоперационного периода, не требует длительного местного или системного противовоспалительного лечения.

Положения, выносимые на защиту

1. В связи с большой частотой развития рецидивов опухоли после ТУР МП и послеоперационной внутрипузырной химиотерапии у больных немышечно-инвазивным РМП промежуточного риска необходимо проведение дополнительного интраоперационного противоопухолевого воздействия.

2. Проведение интраоперационной флюоресцентной навигации позволяет выполнять ТУР МП под флюоресцентным контролем, удаляя все светящиеся очаги слизистой оболочки МП

3. Использование комбинации двух сенсибилизаторов при проведении интраоперационного лечения позволяет повысить эффективность ФДТ за счет совмещения в одном сеансе ФД и ФДТ

4. Разработанная методика интраоперационной диагностики и ФДТ позволяет снизить частоту развития рецидивов опухоли, не вызывая выраженные местные и общие токсические реакции у больных немышечно-инвазивным РМП промежуточного риска развития рецидива опухоли

Заключение диссертации по теме «Онкология», Сидоров, Дмитрий Витальевич

Выводы

1. Разработан новый метод лечения больных немышечно-инвазивным РМП промежуточного риска развития рецидива опухоли с использованием ТУР МП в условиях интраоперационной флюоресцентной навигации и интраоперационной фотодинамической терапии с адъювантной внутрипузырной химиотерапией, позволяющий повысить эффективность противоопухолевого лечения без выраженных токсических реакций

2. Использование в лечении фотосенсибилизаторов двух классов с различными вариантами внутритканевого распределения (сосудистым -Фотогем и внутриклеточным - 5-АЛК-индуцированный протопорфирин IX) позволяет повысить эффективность лечения за счет совмещения в одном сеансе ФД и ФДТ

3. Частота развития рецидива опухоли после проведенного лечения статистически достоверно ниже в сравнении с контрольной группой больных: 27,7±6,5% и 48,0±7,1% (р<0,05), соответственно. Продолжительность безрецидивного периода в исследуемой группе составила 29,9± 11,5 мес при медиане 30 мес, в контрольной группе -23,4± 15,12 мес при медиане 24,5 мес

4. Разработанное интраоперационное комбинированное лечение не вызывает выраженных местных и системных токсических реакций, что не утяжеляет течение послеоперационного периода, не требует длительного местного или системного противовоспалительного лечения

5. Проведение интраоперационной флюоресцентной навигации позволяет выполнять ТУР МП под флюоресцентным контролем удаляя все светящиеся очаги слизистой оболочки МП, тем самым контролируя границы резекции опухоли. Чувствительность метода интраоперационной флуоресцентной навигации с препаратом Аласенс составила 93,2±1,9%, специфичность - 84,2±2,7%.

Практические рекомендации

1. Проведение ТУР МП под флюоресцентной навигацией позволяет сократить время электрорезекции МП за счет лучшей визуализации светящихся очагов слизистой оболочки.

2. Проведение ТУР МП под ФД контролем позволяет четко контролировать границы удаляемых опухолей и тем самым повысить радикализм оперативного вмешательства

3. При выполнении ТУР МП необходимо соблюдение тщательного гемостаза после резекции тканей в связи с плохой визуализацией в синем свете стенки МП из-за помутнения водной среды при наличии в ней крови

4. Незначительная выраженность токсических реакций после лечения снижает частоту применения и длительность назначения противовоспалительной терапии, ускоряя реабилитацию данной группы пациентов

5. Применение гибкого цистоскопа для проведения ФДТ позволяет уменьшить операционную травму на область шейки мочевого пузыря, предстательной железы и мочеиспускательного канала, тем самым сокращая частоту развития воспалительных изменений в послеоперационном периоде

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Сидоров, Дмитрий Витальевич, 2012 год

1. Карякин О.Б. Химиолучевое лечение рака мочевого пузыря. Пленум Всероссийского общества урологов. Кемерово, 1995. С. 223-4. 36.

2. Кудашев Б.В. Применение метода флуоресцентной диагностики для повышения радикализма трансуретральной резекции мочевого пузыря. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук, Москва, 2001.

3. Мартов А.Г., Сысоев П.А., Гущин Б.Я. Сравнительные результаты ТУР и электровапоризации при поверхностном раке мочевого пузыря. Материалы 4-ой Всероссийской науч.-практич. конф. 2001; С. 68-9.

4. Матвеев Б. П. Клиническая онкоурология. Москва, 2003. С. 260 5.

5. Переверзев A.C., Петров С.Б. Опухоли мочевого пузыря. Харьков, 2002.

6. Решетников A.B., Швец В.И., Пономарев Г.В. Водорастворимые тетрапиррольные фотосенсибилизаторы для фотодинамическойтерапии рака (обзор). Успехи химии порфиринов. 1999. Т. 2., Гл.4. С. 70-114.

7. Ю.Русаков И.Г., Быстров A.A. Хирургическое лечение, химио- и иммунотерапия больных поверхностным раком мочевого пузыря. Практическая онкология № 4, 2003; С. 214 24.

8. В.В. Соколов, В.И.Чиссов, Е.В.Филоненко, Л.В.Телегина H.H. Булгакова. «Флуоресцентная диагностика начального центрального рака легкого», Пульмонология, 2005, №1, стр. 107-116.

9. Странадко Е.Ф., Скобелкин O.K., Ворожцов Г.Н. и соавт. Пятилетний опыт клинического применения фотодинамической терапии. Российский онкологический журнал, № 4, 1998; С. 13-8.

10. З.Ульянов Р.В. Флюоресцентная цистоскопия и локальная спектроскопия у больных поверхностным раком мочевого пузыря. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук, Москва, 2008, 115 с.

11. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2009. Москва, 2011.

12. Babjuk M, Oosterlinck W, Sylvester R et al. EAU guidelines on non-muscle-invasive urothelial carcinoma of the bladder, the 2011 update. Eur Urol. 2011 Jun;59(6):997-1008. Epub 2011 Mar 22. Review.

13. Babjuk M, Soukup V, Pesl M et al. Urinary cytology and quantitative BTA and UBC tests in surveillance of patients with pTapTl bladder urothelial carcinoma. Urology. 2008 Apr;71(4):718-22.

14. Baselli EC, Greenberg RE. Intravesical therapy for superficial bladder cancer. Oncology. 2000 May;14(5):719-29.

15. Benson RC Jr, Farrow GM, Kinsey JH et al. Detection and localization of In situ carcinoma of the bladder with hematoporphyrin derivative. Mayo Clin Proc. 1982 Sep;57(9):548-55.

16. Berger АР, Steiner H, Stenzl A et al. Photodynamic therapy with intravesical instillation of 5-aminolevulinic acid for patients with recurrent superficial bladder cancer: a single-center study. Urology. 2003 Feb;61(2):338-41.

17. Bhuvaneswari R, Gan YY, Soo KC, Olivo M. Targeting EGFR with photodynamic therapy in combination with Erbitux enhances in vivo bladder tumor response. Mol Cancer. 2009 Nov 2;8:94.

18. Bohle A, Jocham D, Bock PR et al. Intravesical bacillus Calmette-Guerin versus mitomycin C for superficial bladder cancer: a formal meta-analysis of comparative studies on recurrence and toxicity. J Urol. 2003 Jan; 169(1 ):90-5.

19. Botteman MF, Pashos CL, Hauser RS et al. Quality of life aspects of bladder cancer: a review of the literature. Qual Life Res. 2003 Sep;12(6):675-88.

20. Brunner H, Hausmann F, Knuechel R. New 5-aminolevulinic acid esters-efficient protoporphyrin precursors for photodetection and photodynamic therapy. Photochem Photobiol. 2003 Nov;78(5):481-6.

21. Burger M, Zaak D, Stief CG et al. Photodynamic diagnostics and noninvasive bladder cancer: is it cost-effective in long-term application? A Germany-based cost analysis. Eur Urol. 2007 Jul;52(l): 142-7. Epub 2007 Jan 22.

22. Casas A, Fukuda H, Di Venosa G, Batlle A. Photosensitization and mechanism of cytotoxicity induced by the use of ALA derivatives in photodynamic therapy. Br J Cancer. 2001 Jul 20;85(2):279-84.

23. Chatterton K, Ray E, O'Brien TS. Fluorescence diagnosis of bladder cancer. Br JNurs. 2006 Jun 8-21; 15(11 ):595-7.

24. Chowbina SR, Wu X, Zhang F et al. HPD: an online integrated human pathway database enabling systems biology studies. BMC Bioinformatics. 2009 Oct 8; 10 Suppl 11:5.

25. Crossman HB. Improving the management of bladder cancer with fluorescence cystoscopy. J Environ Pathol Toxicol Oncol. 2007;26(2): 143-7

26. Dalbagni G, Vora K, Kaag M. Clinical outcome in a contemporary series of restaged patients with clinical T1 bladder cancer. Eur Urol. 2009 Dec;56(6):903-10. Epub 2009 Jul 17.

27. Datta SN, Allman R, Loh C et al. Effect of photodynamic therapy in combination with mitomycin C on a mitomycin-resistant bladder cancer cell line. Br J Cancer. 1997;76(3):312-7.

28. Datta SN, Loh CS, MacRobert AJ et al. Quantitative studies of the kinetics of 5-aminolaevulinic acid-induced fluorescence in bladder transitional cell carcinoma. Br J Cancer. 1998 Oct;78(8):l 113-8.

29. Denzinger S, Burger M. Photodynamic diagnostics of bladder tumors. Curr Urol Rep. 2008 Mar;9(2): 101-5.

30. D'Hallewin MA, Bezdetnaya L, Guillemin F. Fluorescence detection of bladder cancer: a review. Eur Urol. 2002 Nov;42(5):417-25. Review.

31. Dindyal S, Nitkunan T, Bunce CJ. The economic benefit of photodynamic diagnosis in non-muscle invasive bladder cancer. Photodiagnosis Photodyn Ther. 2008 Jun;5(2): 153-8. Epub 2008 Jul 7.

32. Draga RO, Grimbergen MC, Kok ET et al. Photodynamic Diagnosis (5-Aminolevulinic Acid) of Transitional Cell Carcinoma After Bacillus Calmette-Guerin Immunotherapy and Mitomycin C Intravesical Therapy. Eur Urol. 2009 Oct 6.42.EAU Guidelines, 2011.

33. Ferro M, Giuberti G, Zappavigna S et al. Chondroitin sulphate enhances the antitumor activity of gemcitabine and mitomycin-C in bladder cancer cells with different mechanisms. Oncol Rep. 2012 Feb;27(2):409-15. Epub 2011 Oct 31.

34. Filbeck T, Pichlmeier U, Knuechel R et al. Reducing the risk of superficial bladder cancer recurrence with 5-aminolevulinic acid-induced fluorescence diagnosis. Results of a 5-year study. Urologe A. 2003 Oct;42(10):1366-73. Epub 2003 Apr 25. German.

35. French AJ, Datta SN, Allman R et al. Investigation of sequential mitomycin C and photodynamic therapy in a mitomycin-resistant bladder cancer cellline model. BJU Int. 2004 Jan;93(l):156-61.

36. Furuse H, Ozono S. Transurethral resection of the bladder tumour (TURBT) for non-muscle invasive bladder cancer: basic skills. Int J Urol. 2010 Aug;17(8):698-9.

37. Gollnick SO, Vaughan L, Henderson BW. Generation of effective antitumor vaccines using photodynamic therapy. Cancer Res. 2002 Mar 15;62(6): 1604-8.

38. Hamasaki T, Suzuki Y, Tomita Y et al. Efficacy of transurethral resection of the bladder tumor (TUR-BT) for huge bladder cancer. J Nihon Med Sch. 2010 Aug;77(4): 190-4.

39. Hendrickx N, Dewaele M, Buytaert E et al. Targeted inhibition of p38alpha MAPK suppresses tumor-associated endothelial cell migration in response to hypericin-based photodynamic therapy. Biochem Biophys Res Commun. 2005 Nov 25;337(3):928-35.

40. Higuchi TT, Fox JA, Husmann DA. Annual endoscopy and urine cytology for the surveillance of bladder tumors after enterocystoplasty for congenital bladder anomalies. J Urol. 2011 Nov; 186(5): 1791-5. Epub 2011 Sep 25.

41. Hollingsworth JM, Zhang YS, Miller DC et al. Identifying Better Practices for Early-stage Bladder Cancer. Med Care. 2011 Dec;49(12):l 112-7.

42. Inoue K, Kuno T, Fukuhara H et al. Clinical experience with transurethral resection of bladder tumor (TUR-Bt) guided by photodynamic diagnosis (PDD). Nihon Hinyokika Gakkai Zasshi. 2009 Nov; 100(7):661-70.

43. Jichlinski P. Photodynamic applications in superficial bladder cancer: facts and hopes! J Environ Pathol Toxicol Oncol. 2006;25(1-2):441-51. Review.

44. Jocham D, von Wietersheim J, Pflüger H et al. BCG versus photodynamic therapy (PDT) for nonmuscle invasive bladder cancer-a multicentre clinical phase III study. Aktuelle Urol. 2009 Mar;40(2):91-9.

45. Joudi FN, O'Donnell MA. Second-line intravesical therapy versus cystectomy for bacille Calmette-Guérin (BCG) failures. Curr Opin Urol. 2004 Sep;14(5):271-5.

46. Juarranz A, Jaén P, Sanz-Rodríguez F et al. Photodynamic therapy of cancer. Basic principles and applications. Clin Transí Oncol. 2008 Mar; 10(3): 148-54. Review.

47. Kamat AM, Lamm DL. Intravesical therapy for bladder cancer. Urology. 2000 Feb; 55(2): 161-8.

48. Kamuhabwa AA, Roskams T, D'Hallewin MA et al. Whole bladder wall photodynamic therapy of transitional cell carcinoma rat bladder tumorsusing intravesically administered hypericin. Int J Cancer. 2003 Nov 10;107(3):460-7.

49. Kausch I, Doehn C, Jocham D. Recent improvements in the detection and treatment of nonmuscle-invasive bladder cancer. Expert Rev Anticancer Ther. 2006 Sep;6(9): 1301-11.

50. Kausch I, Sommerauer M, Montorsi F et al. Photodynamic diagnosis in nonmuscle-invasive bladder cancer: a systematic review and cumulative analysis of prospective studies. Eur Urol. 2010 Apr;57(4):595-606. Epub 2009 Dec 2.

51. Kelly JF, Snell ME, Berenbaum MC. Photodynamic destruction of human bladder carcinoma. Br J Cancer. 1975 Feb;31(2):237-44.

52. Kelly JF, Snell ME. Hematoporphyrin derivative: a possible aid in the diagnosis and therapy of carcinoma of the bladder. J Urol. 1976 Feb;l 15(2):150-1.

53. Kobayashi Y, Saika T, Miyaji Y et al. Preoperative positive urine cytology is a risk factor for subsequent development of bladder cancer after nephroureterectomy in patients with upper urinary tract urothelial carcinoma. World J Urol. 2011 Jul 30.

54. Kriegmair M, Zaak D, Stepp H et al. Transurethral resection and surveillance of bladder cancer supported by 5-aminolevulinic acid-induced fluorescence endoscopy. Eur Urol. 1999 Nov;36(5):386-92.

55. Kundal VK, Pandith AA, Hamid A et al. Role of NMP22 Bladder Check Test in early detection of bladder cancer with recurrence. Asian Pac J Cancer Prev. 2010; 11 (5): 1279-82.

56. Lamm DL. Long term results of intravesical therapy for superficial bladder cancer. (Review). Urol Clin North Am. 1992 Aug;19(3):573-80.

57. Lange N, Jichlinski P, Zellweger M et al. Photodetection of early human bladder cancer based on the fluorescence of 5-aminolaevulinic acid hexylester-induced protoporphyrin IX: a pilot study. Br J Cancer. 1999 Apr;80(l-2): 185-93.

58. Lee LS, Thong PS, Olivo M et al. Chlorin e6-polyvinylpyrrolidone mediated photodynamic therapy-A potential bladder sparing option for high risk non-muscle invasive bladder cancer. Photodiagnosis Photodyn Ther. 2010 Dec;7(4):213-20.

59. Lipinski MI., Jeromin LM. Value of the photodynamic method in the diagnosis of superficial bladder tumors. Wiad Lek. 2004;57 Suppl 1:192-5.

60. Lindemann-Docter K, Knüchel-Clarke R. Histopathology of urothelial carcinomas: crucial for patient management. Urologe A. 2008 May;47(5):627-36; quiz 637.

61. Lottner C, Knuechel R, Bernhardt G et al. Combined chemotherapeutic and photodynamic treatment on human bladder cells by hematoporphyrin-platinum(II) conjugates. Cancer Lett. 2004 Jan 20;203(2): 171-80.

62. Lund L, Erichsen R, Norgaard M et al. Survival of invasive bladder cancer patients, 1998-2009; a central and northern Denmark population-based cohort study. Clin Epidemiol. 2011;3 Suppl 1:47-51. Epub 2011 Jul.

63. Lundbeck F, Mogensen P, Jeppesen N. Intravesical therapy of noninvasive bladder tumors (stage Ta) with doxorubicin and urokinase. J Urol. 1983 Dec; 130(6):1087-9

64. Malmstrom PU. Advances in intravesical therapy of urinary bladder cancer. Expert Rev Anticancer Ther. 2004 Dec;4(6): 1057-67. Review.

65. Manyak MJ, Ogan K. Photodynamic therapy for refractory superficial bladder cancer: long-term clinical outcomes of single treatment using intravesical diffusion medium. J Endourol. 2003 Oct;17(8):633-9.

66. Mazzucchelli R., Barbisan F., Tarquini LM et al. Urothelial changes induced by therapeutic procedures for bladder cancer. A review. Anal Quant Cytol Histol. 2005 Feb;27(l):27-34.

67. Merrill RM, Sloan A, Anderson AE, Ryker K. Unstaged cancer in the United States: a population-based study. BMC Cancer. 2011 Sep 21 ;11:402.

68. Morrow DI, Garland MJ, McCarron PA et al. Innovative drug delivery strategies for topical photodynamic therapy using porphyrin precursors. J Environ Pathol Toxicol Oncol. 2007;26(2):105-16.

69. Mowatt G, N'Dow J, Vale L et al. Photodynamic diagnosis of bladder cancer compared with white light cystoscopy: Systematic review and meta-analysis. Int J Technol Assess Health Care. 2011 Jan;27(l):3-10.

70. Nowis D, Makowski M, Stoklosa T et al. Direct tumor damage mechanisms of photodynamic therapy. Acta Biochim Pol. 2005;52(2):339-52.

71. Nseyo UO, DeHaven J, Dougherty TJ et al. Photodynamic therapy (PDT) in the treatment of patients with resistant superficial bladder cancer: a long-term experience. J Clin Laser Med Surg. 1998 Feb;16(l):61-8.

72. Palumbo G. Photodynamic therapy and cancer: a brief sightseeing tour. Expert Opin Drug Deliv. 2007 Mar;4(2):131-48. Fried NM. Therapeutic applications of lasers in urology: an update. Expert Rev Med Devices. 2006 Jan;3(l):81-94.

73. Pan H, Ma X, Chen J et al. PDT combined with Intravesical BCG instillation would form an autovaccine for bladder cancer? Med Hypotheses. 2009 0ct;73(4):559-60.

74. Peng Q, Warloe T, Berg K et al. 5-Aminolevulinic acid-based photodynamic therapy. Clinical research and future challenges. Cancer. 1997 Jun 15;79(12):2282-308. Review.

75. Raitanen MP; FinnBladder Group. The role of BTA stat Test in follow-up of patients with bladder cancer: results from Finn Bladder studies. World J Urol. 2008 Feb;26(l):45-50. Epub 2008 Jan 8.

76. Ridgway TD, Lucroy MD. Phototoxic effects of 635-nm light on canine transitional cell carcinoma cells incubated with 5-aminolevulinic acid. Am J Vet Res. 2003 Feb;64(2):131-6.

77. Rischman P. Recommendation du Comité de Cancérologie de IyAssociation Française dyUrologie. Tumeurs urotheliales // Prog. Urol. 1998. -Vol.8(3(5)). - P. 25.

78. Saczko J, Skrzypek W, Chwilkowska A et al. Photo-oxidative action in cervix carcinoma cells induced by HPD mediated photodynamic therapy. Exp Oncol. 2009 Dec;31(4): 195-9.

79. Sadzuka Y, Tokutomi K, Iwasaki F et al. The phototoxicity of photofrin was enhanced by PEGylated liposome in vitro. Cancer Lett. 2006 Sep 8;241(l):42-8. Epub 2005 Nov 21.

80. Salehi A, Khezri AA, Malekmakan L, Aminsharifi A. Epidemiologic status of bladder cancer in shiraz, southern iran. Asian Pac J Cancer Prev. 2011 ; 12(5): 1323-7.

81. Santos Cortes JA, Grahan J, Soloway MS. Photodynamic diagnosis in urology: state of the art. Arch Esp Urol. 2011 Jan-Feb;64(l): 18-31.

82. Schenkman E, Lamm DL. Superficial bladder cancer therapy. Scientific World Journal. 2004 Jun 28;4 Suppl 1:387-99.

83. Schmidbauer J, Remzi M, Klatte T et al. Fluorescence Cystoscopy with High-Resolution Optical Coherence Tomography Imaging as an

84. Adjunct Reduces False-Positive Findings in the Diagnosis of Urothelial Carcinoma of the Bladder. Eur Urol. 2009 Aug 5 (2): 127-31.

85. Shariat SF, Karam JA, Raman JD. Urine cytology and urine-based markers for bladder urothelial carcinoma detection and monitoring: developments and future prospects. Biomark Med. 2008 Apr;2(2): 165-80.

86. Sievert KD, Amend B, Nagele U et al. Economic aspects of bladder cancer: what are the benefits and costs? World J Urol. 2009 Jun;27(3):295-300. Epub 2009 Mar 7.

87. Skyrme RJ, French AJ, Datta SN et al. A phase-1 study of sequential mitomycin C and 5-aminolaevulinic acid-mediated photodynamic therapy in recurrent superficial bladder carcinoma. BJU Int. 2005 Jun;95(9): 1206-10.

88. Smaldone MC, Gayed BA, Tomaszewski J J, Gingrich JR. Strategies to enhance the efficacy of intravescical therapy for non-muscle invasive bladder cancer. Minerva Urol Nefrol. 2009 Jun;61(2):71-89.

89. Stanislaus P, Zaak D, Stadler T et al. Photodynamic diagnosis in patients with T1G3 bladder cancer: influence on recurrence rate. World J Urol. 2010 Aug;28(4):407-11.

90. Stavropoulos NE, Kim A, Nseyo UU et al. Hypericum perforatum L. extract novel photosensitizer against human bladder cancer cells. J Photochem Photobiol B. 2006 Jul 3;84(l):64-9.

91. Strittmatter F, Buchner A, Karl A et al. Individual learning curve reduces the clinical value of urinary cytology. Clin Genitourin Cancer. 2011 Sep;9(l):22-6. Epub2011 Jul

92. Svatek RS, Kamat AM, Dinney CP. Novel therapeutics for patients with non-muscle-invasive bladder cancer. Expert Rev. Anticancer Ther. 2009 Jun;9(6):807-13.

93. Van der Heijden AG, Witjes JA. Future strategies in the diagnosis, staging and treatment of bladder cancer. Curr Opin Urol. 2003 Sep;13(5):389-95.

94. Waidelich R, Beyer W, Knuchel R et al. Whole bladder photodynamic therapy with 5-aminolevulinic acid using a white light source. Urology. 2003 Feb;61(2):332-7.

95. Walker MC, Masstera JR, Parris CN et al. Intravesical chemotherapy in vitro studies on the relationship between dose and cytotoxicity. Urol Res. 1986; 14(3): 137-40. (33,91)

96. Wientjes MG, Badalament RA, Wang RC et al. Penetration of Mitomycin C in human bladder. Cancer Res. 1993 Jul 15;53(14):3314-20.

97. Wientjes MG, Dalton JT, Badalament RA et al. A method to study drug concentration-depth profiles in tissues: mitomycin C in dog bladder wall. PharmRes. 1991 Feb;8(2): 168-73.

98. Wang ST, Chang CC, Yen MC et al. RNA interference-mediated silencing of Foxo3 in antigen-presenting cells as a strategy for the enhancement of DNA vaccine potency. Gene Ther. 2010 Nov 25. Epub ahead of print.

99. Washino S, Hirai M, Matsuzaki A et al. Clinical Usefulness of CEA, CA19-9, and CYFRA 21-1 as Tumor Markers for Urothelial Bladder Carcinoma. Urol Int. 2011 Oct 28. Epub ahead of print.

100. Witjes JA. Management of BCG failures in superficial bladder cancer: a review. Eur Urol. 2006 May;49(5):790-7.

101. Xiao Z, Hansen CB, Allen TM et al. Distribution of photosensitizers in bladder cancer spheroids: implications for intravesical instillation of photosensitizers for photodynamic therapy of bladder cancer. J Pharm Pharm Sci. 2005 Sep 28;8(3):536-43.

102. Yavari N, Andersson-Engels S, Segersten U, Malmstrom PU. An overview on preclinical and clinical experiences with photodynamic therapy for bladder cancer. Can J Urol. 2011 Aug;18(4):5778-86.

103. Yee DS, Ishill NM, Lowrance WT et al. Ethnic differences in bladder cancer survival. Urology. 2011 Sep;78(3):544-9. Epub 2011 Jul.

104. Zaak D, Kriegmair M, Stepp H et al. Endoscopic detection of transitional cell carcinoma with 5-aminolevulinic acid: results of 1012 fluorescence endoscopies. Urology. 2001 Apr; 57(4):690-4.