"Методические аспекты флюоресцентной диагностики рака мочевого пузыря с гексиловым эфиром 5-АЛК" тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Трушин Алексей Андреевич

• Трушин Алексей Андреевич
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Трушин Алексей Андреевич

Список сокращений

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Современное состояние проблемы немышечно-инвазивного рака мочевого

пузыря

1.1.1.Немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря: распространенность, классификация

1.1.2. Причины рецидивов немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря

1.1.3. Современные методы диагностики немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря

1.2. Флюоресцентная диагностика - обоснование применения и возможности в онкологии

1.2.1. Флюоресцентная диагностика - перспективность метода в онкологии

1.2.2. История создания препаратов для флюоресцентной диагностики

1.2.3. Мировой и отечественный опыт использования флюоресцентной диагностики

немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Общий анализ клинической группы пациентов

2.2. Характеристика ГЭ 5-АЛК

2.3. Флюоресцентная диагностика: аппаратура и методика проведения

2.4. Методы оценки эффективности флюоресцентной диагностики немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря с ГЭ 5-АЛК

2.5. Методы статистической обработки материала

Глава 3. Результаты собственных исследований

3.1. Экспериментальное обоснование дозы ГЭ 5-АЛК для флюоресцентной диагностики немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря при местном (внутрипузырном) применении in vivo

3.1.1. Сравнительный анализ способности ГЭ 5-АЛК и 5-АЛК индуцировать флюоресценцию ПП1Х в слизистой мочевого пузыря

3.1.2. Изучение биораспределения ГЭ 5-АЛК-индуцированных порфиринов в жизненно важных органах экспериментальных животных

3.1.3. Изучение местно-раздражающего действия ГЭ 5-АЛК

3.1.4. Резюме

3.2. Изучение эффективности и безопасности метода флюоресцентной цистоскопии в диагностике немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря

3.2.1. Общая характеристика результатов стандартной цистоскопии и флюоресцентной диагностики с ГЭ 5-АЛК

3.2.2. Оценка эффективности стандартной цистоскопии в диагностике немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря

3.2.3. Оценка эффективности флюоресцентной цистоскопии в диагностике немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря

3.2.4. Сравнительный анализ статистических параметров эффективности стандартной цистоскопии и флюоресцентной диагностики в выявлении немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря

3.2.5. Оценка безопасности флюоресцентной диагностики немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря с ГЭ 5-АЛК

3.2.6. Показания к флюоресцентной диагностике немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря с ГЭ 5-АЛК

3.2.7. Алгоритм методики стандартной цистоскопии в режиме флюоресценции с ГЭ

АЛК

3.2.8. Клинические примеры

3.2.9. Резюме

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список литературы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ФД - флюоресцентная диагностика ФС -фотосенсибилизатор ФДТ - фотодинамическая терапия 1111IX - протопорфирин IX МП - мочевой пузырь

НМИРМП - немышечно-инвазивый рак мочевого пузыря

ТУР - трансуретральная резекция

Д1 - диагностический параметр

5-АЛК - 5-аминолевулиновая кислота

Фк - флюоресцентная контрастность

ЛФС - локальная флюоресцентная спектроскопия

WHO - Всемирная организация здравоохранения

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «"Методические аспекты флюоресцентной диагностики рака мочевого пузыря с гексиловым эфиром 5-АЛК"»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность

Число впервые выявленных случаев онкологических заболеваний в мире неуклонно растет, не является исключением и рак мочевого пузыря. Опухоли этой локализации составляют до 90-95% случаев в группе злокачественных новообразований, объединенных общим названием уротелиальный рак. В общей структуре онкологической заболеваемости эта патология занимает 9-е место. По всему миру стандартизированная частота заболевания по возрасту составляет 9,0 случая на 100 000 для мужчин и 2,2 случая на 100 000 для женщин. Ежегодно в мире регистрируют от 260 000 до 460 тысяч новых случаев с опухолевой патологией мочевого пузыря (МП) и 165 тыс. человек умирают от этого заболевания [66;99;129;157].

В России в 2017г на долю рака мочевого пузыря пришлось 2,8%, составляя 70% среди всех неоплазий органов мочеполовой системы. Эта патология находится на втором месте по частоте встречаемости среди урологических заболеваний и на третьем - причин смертности. Ежегодно в нашей стране регистрируют свыше 16 тыс. больных с установленным впервые в жизни диагнозом рак мочевого пузыря, от которого умирают более 6000 пациентов. Заболеваемость уротелиальным раком за прошедшее десятилетие не имеет тенденции к снижению: прирост заболеваемости за этот период составил 28,32%, среднегодовой прирост достиг 2,42% [13; 14; 15].

Чрезвычайно актуальной проблемой современной урологии является диагностика начальных стадий опухолевого процесса в мочевом пузыре. Статистические данные диагностики первой стадии заболевания в России неоднородны и варьируют в зависимости от регионов от 30% до 60% [2; 12; 19], что значительно уступает лучшим мировым практикам, где этот показатель достигает 80% [91; 111; 125].

На момент установления диагноза рак мочевого пузыря примерно у 75% пациентов ограничен слизистой (стадия Та, карцинома in situ) или подслизистой

оболочки (стадия Т1), у больных молодого возраста (<40 лет) этот показатель еще выше [80]. При диагностике начальных стадий немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря ставятся задачи определения глубины инвазии, выявления очагов carcinoma in situ и установления комплексно факторов прогноза. Для их решения в большинстве клиник нашей страны используют рутинную цистоскопию с гистологическим исследованием и ультразвуковое трансректальное (трансвагинальное) исследование [17;76; 120]. В результате не достаточно высокой разрешающей способности этих диагностических методов в ряде случаев опухолевые изменения в пределах слизистой зачастую пропускаются, не удается получить достаточную информацию о количестве мультифокальных очагов и достаточно полную количественную и прогностическую характеристики опухолевого роста Та и Т1 стадии, отсутствует возможность определения истинных границ опухолевого поражения [1;133; 149].

Неадекватная оценка опухолевых изменений в уротелии при стандартной цистоскопии не позволяет их удалить в полном объеме с оставлением ее остаточных фрагментов в области хирургического воздействия (81%) и крае резекции (40-70%), что обусловливает высокий риск резидуальных очагов Cis, Та-Т1 стадии, и приводит к ошибкам при выборе тактики лечения [24;25; 136].

Рецидивы заболевания после первичного лечения не являются истинными и в большей степени связаны с множеством не выявленных опухолевых зачатков, о чем свидетельствует частота обнаружения очагов Cis, Та-Т1 стадии, соответственно, в 80%-33%-53% наблюдений через семь недель после лечения, регистрация повторного заболевания у 30% больных при одиночной опухоли и у 90% пациентов при мультифокальном поражении мочевого пузыря [21; 39; 84].

Нечеткая визуализация злокачественных изменений в крае резекции и ложноотрицательные результаты экспресс-биопсий, поскольку те берутся случайным способом, также обусловливают неуспехи лечения [18; 26; 40].

В совокупности все представленные факторы, снижающие диагностическую ценность методов исследования ранних опухолевых изменений

в пределах слизистой мочевого пузыря, ведут к частым рецидивам после трансуретральной резекции, продолженному росту опухоли ввиду нерадикально проведенного лечения, что, в свою очередь, приводит к прогрессированию опухолевого процесса [58; 64; 122;131].

Таким образом, ограничения в применении стандартной цистоскопии обусловили повышенный интерес к изучению эффективности различных диагностических подходов, способных распознать микроскопические опухоли, часто внешне не отличающиеся от окружающих здоровых тканей, что послужило началом поиска новых современных методик, способных улучшить возможности светового маркирования злокачественных новообразований, среди которых наиболее перспективным считается флюоресцентная диагностика. Метод основан на возможности распознавания с помощью специальной аппаратуры злокачественных тканей по индуцированной световым излучением характерной флюоресценции экзогенных или эндогенных флуорохромов, что позволяет уточнять границы опухолевого новообразования и обнаруживать очаги, невидимые в белом свете [45;55; 56].

В последние годы флюоресцентная диагностика привлекает все большее внимание как эффективный метод при целом ряде злокачественных новообразований [89;104;130;145]. Успешное применение этого метода исследования отмечают и в диагностике рака мочевого пузыря, известного в урологии как флюоресцентная цистоскопия с применением синего света с использованием различных классов фотосенсибилизаторов [8;44; 70].

Эффективность метода зависит от уровня накопления и локализации красителя в отдельных структурах опухолевого очага и окружающей ткани, что может быть достигнуто стимуляцией организма к продукции эндогенных фотоактивных соединений - порфиринов и, в частности, эндогенного фотоактивного протопорфирина IX [5; 30;96;114].

Индукция этой биологической субстанции визуализируется по высокому флюоресцентному контрасту между опухолью и окружающей тканью, что является важным для выявления и уточнения границ распространения опухоли.

Таким соединением, является 5-аминолевулиновая кислота (5-АЛК) - один из промежуточных продуктов синтеза гемма - предшественника порфиринов, который в здоровых тканях быстро утилизируется, превращаясь в гем под действием феррохелатазы. В опухолевой ткани наблюдается дефицит этого фермента и при избыточном введении 5-АЛК по принципу обратной связи происходит временное, но значительное повышение уровня протопорфирина IX [118; 143; 160]. Так, например, при внутрипузырном введении экзогенной 5-АЛК в клетках переходно-клеточного рака в течение первых часов регистрируется в 10 раз большее количество эндогенного протопорфирина IX в сравнении с нормальной слизистой мочевого пузыря [11;83;119], что особенно важно, когда опухоль имеет плоскую форму или это - микросателлиты, которые часто пропускаются при обычной эндоскопии [10; 155].

В то же самое время, 5-АЛК обладает и определенными недостатками, такими как гидрофобность и низкая растворимость в жирах, что обусловливает низкую биодоступность препарата, и, как следствие, неравномерное распределение 111 ИХ в тканях. Значительно ограничивает применение флуорофора в ежедневной практике длительная экспозиция и фотобличинг. К тому же, как показали клинические исследования, чувствительность флюоресцентной диагностики с препаратами на основе 5-АЛК достигает более 90%, что намного превышает максимальную чувствительность рутинной цистоскопии (до 50%). Вместе с тем, высокая чувствительность метода сопровождается более низкой специфичностью (50-65%), что снижает его диагностическую точность [34; 40; 50; 173].

Во всем мире при флюоресцентной диагностике злокачественных опухолей предпочтение отдается эфирным производным 5-АЛК, подвергающимся в организме метаболической трансформации до 5-АЛК. Перспективным направлением применения флуорохромов этого класса фотосенсибилизаторов в клинической онкологии является флюоресцентная диагностика ранних стадий злокачественных новообразований мочевого пузыря, в частности немышечно-инвазивной стадии, с гексиловым эфиром 5-АЛК. Однако, на сегодняшний день

остаются не изученными биологические свойства препарата и его безопасность при местном (внутрипузырном) применении, что не дает возможность продолжить исследования по клинической оценке эффективности флюоресцентной диагностики с использованием данного флуорохрама в раннем выявлении рака мочевого пузыря.

Все вышесказанное обусловливает актуальность и крайнюю многогранность проблемы ранней диагностики немышечно-инвазивного РМП, что и предопределило цель настоящего исследования.

Цель исследования

Повышение эффективности диагностики немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря путем применения метода флюоресцентной диагностики с использованием ГЭ 5-АЛК.

Для выполнения этой цели необходимо решение следующих задач:

1. Изучить in vivo в доклинических условиях диагностическую пригодность ГЭ 5-АЛК при местном (внутрипузырном) применении: специфическую активность и биораспределение.

2. Изучить in vivo в доклинических условиях местные токсические реакции при внутрипузырном применении ГЭ 5-АЛК.

3. Дать оценку эффективности применения в клинической практике ФД с ГЭ 5-АЛК при местном (внутрипузырном) введении в раннем выявлении немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря.

4. Оценить чувствительность, специфичность и прогностическую ценность метода ФД с ГЭ 5-АЛК при местном (внутрипузырном) введении в раннем выявлении немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря (в сравнении с общепринятой методикой стандартной цистоскопии в белом свете).

5. Оценить безопасность и возможные побочные эффекты флюоресцентной цистоскопии с ГЭ 5-АЛК при местном (внутрипузырном) введении.

6. Определить показания к применению метода ФД с ГЭ 5-АЛК в раннем выявлении злокачественных новообразований мочевого пузыря

Научная новизна

Впервые исследованы in vivo в доклинических условиях биологические свойства ГЭ 5-АЛК, определяющие диагностическую ценность препарата в качестве флуорохрома, и его безопасность при местном внутрипузырном введении.

Впервые in vivo в доклинических условиях проведен сравнительный анализ специфической активности ГЭ 5-АЛК в здоровом эпителии мочевого пузыря с 5-АЛК.

Впервые представлено научное обоснование выбора эффективной дозы водного раствора ГЭ 5-АЛК при местном (внутрипузырном) введении в раннем выявлении немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря.

Впервые достигнуты высокие значения чувствительности метода флюоресцентной цистоскопии с ГЭ 5-АЛК в сравнении с цистоскопией в белом свете, который с высокой избирательностью накапливается в опухолевой ткани, что является очень важным параметром в дифференциальной диагностике между патологическими изменениями неопухолевого характера в уротелии и злокачественным ростом в пределах слизистой.

Произведена научная оценка эффективности метода цистоскопии с использованием флюоресцентной диагностики с препаратом ГЭ 5-АЛК у больных с немышечно-инвазивным с немышечно-инвазивным РМП. Практическая значимость

Результаты доклинических исследований in vivo, полученные при изучении биологических свойств ГЭ 5-АЛК при местном (внутрипузырном) введении экспериментальному животному, показали возможность использования этого диагностического средства в качестве флуорохрома в клинических исследованиях в эффективной дозе, равной 0,2%, что ведет к значительной индукции 1111IX в слизистой мочевого пузыря.

Отрицательные значения диагностического параметра, характеризующего синтез и накопление эндогенных порфиринов в системном кровотоке и жизненно важных органах экспериментального животного, включая кожу, свидетельствуют о безопасности ГЭ 5-АЛК (внутрипузырном) применении и отсутствии кожной фототоксичности.

ГЭ 5-АЛК с высокой избирательностью накапливается в опухоли и флюоресцирует, что делает возможным выявление дополнительных участков злокачественного роста, уточнение границ и проведение дифференциальной диагностики с патологическими изменениями в неопухолевого характера.

Высокая чувствительность флюоресцентной диагностики с ГЭ 5-АЛК в сравнении с белым светом позволяет в реальном времени объективно выявлять дополнительные очаги рака более чем в 1/3 исследований, пропущенных при стандартной цистоскопии, проводить дифференциацию ранних опухолевых изменений.

Внедрен в клиническую практику алгоритм комплексного эндоскопического исследования слизистой мочевого пузыря, включающий в себя цистоскопию в белом свете, флюоресцентную диагностику с ГЭ 5-АЛК, что позволяет проводить адресную (прицельную) биопсию участков измененного уротелия, четко определять границы поражений и предполагаемый объем резецируемых тканей, соответственно повысить радикальность хирургического удаления очагов опухоли во время ТУР.

На достаточном клиническом материале сформулированы показания и противопоказания к флюоресцентной диагностике с использованием ГЭ 5-АЛК при местном (внутрипузырном) введении при подозрении на рак мочевого пузыря.

Флюоресцентная диагностика с ГЭ 5-АЛК при местном (внутрипузырном) применении может быть внедрена в онкологических и урологических учреждениях России.

Личный вклад соискателя

Участие автора в выполнении диссертационной работы заключалось в обоснование темы, личном участии в доклинических исследованиях, отборе и ведении больных в рамках клинической работы, выполнение стандартного цистоскопического исследования с флюоресцентной диагностикой и ТУР. Автор произвел обработку результатов исследования, провел обзор литературы. На основании полученных результатов сформулировал выводы и практические рекомендации.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Экспериментальные исследования показали, что ГЭ 5-АЛК эффективно индуцирует в малых дозах синтез эндогенного 111 ИХ в эпителии мочевого пузыря, безопасен при внутрипузырном применении.

2. Флюоресцентная диагностика при внутрипузырной инстилляции ГЭ 5-АЛК является более эффективным методом в раннем выявлении немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря в сравнении с рутиной цистоскопией.

3. Внутрипузырное введение ГЭ 5-АЛК не оказывает общетоксического действия и безопасно с точки зрения кожной фототоксичности.

Апробация работы.

Результаты исследования доложены на IV Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы фотодинамической терапии и фотодиагностики» (Санкт-Петербург, 2015г.), V Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Фотодинамическая терапия и фотодиагностика» (Москва, 2016г.), VI Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Фотодинамическая терапия и фотодиагностика» (Ростов-на-Дону, 2017 г.), II Международной научно-практической конференции «Научные исследования в области медицины и фармакологии» (Саратов, 2017г.), Международной научно-практической конференции (Екатеринбург, 2017г.), IX Съезде онкологов России (Уфа, 2017г), XXV международной научно-практической конференции: «Достижения и проблемы современной науки» ( г. Санкт-Петербург, 2017г), X

Съезде онкологов и радиологов стран СНГ и Евразии (Сочи,2018), VII Всероссийском конгрессе «Фотодинамическая терапия и фотодиагностика : МОСКВА / 23-28 сентября / 2018.

1о материалу диссертации опубликованы 1 2 печатных работ, в том числе 4 статьи в центральной (рекомендованной ВАК) печати и 2 статьи в научных рецензируемых сборниках.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 119 страницах машинописного текста, состоит из введения, 3 глав, выводов, рекомендаций, списка литературы, включающего 60 отечественных и 116 зарубежных источников.

Работа иллюстрирована 16 рисунками и 19 таблицами.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современное состояние проблемы немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря.

1.1.1. Немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря: распространенность, классификация.

Рак мочевого пузыря (РМП) - одна из самых распространенных опухолей мочевыводящего тракта, на долю которого приходится 2-5% от всех новообразований. В числе злокачественных новообразований мочеполовой системы опухоли мочевого пузыря (МП) находятся на 2-м месте по распространенности после рака предстательной железы. В 2017г в мире было диагностировано более 460000 новых случаев РМП и 165 000 смертей от этого заболевания. Число больных с этой онкологической патологией неуклонно растет [77; 98; 150].

Более 90% РМП составляет уротелиальный рак, на момент установления которого 70-85% приходится на немышечно-инвазивную стадию заболевания с инвазией не глубже слизисто-подслизистого слоя (Та,^,Т1) [20; 51; 76]. Более 95% опухолей мочевого пузыря имеют эпителиальное происхождение, включая переходноклеточный рак (более 90%), плоскоклеточный рак (6-8%), аденокарциному (2%) и недифференцированный рак (менее 1%) [24; 41; 153].

В настоящее время на онкологическом учете в России состоят 3518842 больных, среди которых на долю РМП в 2017г пришлось 2,7%, составляя 70% среди всех злокачественных новообразований органов мочеполовой системы. Эта патология является второй по частоте опухолью в онкоурологической практике и третьей - причин смертности от нее. Ежегодно в нашей стране регистрируют свыше 14 тыс. больных с установленным впервые в жизни диагнозом РМП, выявляемость которого отмечается в 3-4 раза чаще у мужчин, чем у женщин. В 2017г от РМП умер 6371 пациент (4995 мужчин и 1376 женщин) [4; 14; 15].

Показатель диагностики первой стадии РМП в РФ очень неоднородный и превышает 60% в г. Москве, Липецкой, Тюменской, Иркутской областях, и не

достигает 30% в республиках Дагестан, Крым, Бурятия и ряде областей нашей страны [12; 38], что очевидно связано не только с несвоевременным выявлением злокачественных опухолей, но и неправильным стадированием, где частота ошибок достигает 73%. Эти данные значительно уступают лучшим мировым практикам, в которых аналогичный статистический показатель имеет значение свыше 75% [91; 111; 125]. В связи с чем, своевременная диагностика опухолей М1 является актуальной темой современной онкоурологии, усилия которой должны быть направлены на поиск новых подходов в решении проблемы раннего выявления уротелиального рака, 2/3 которого составляет немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря (НМИРМП).

Принятая в 2009 г. Международным противораковым союзом (ШСС) классификация ТММ была пересмотрена в 2016 г. (8-е издание), однако относительно немышечно-инвазивного РМП данная классификация не претерпела существенных изменений (табл.1) [158].

Табл. 1. TNM-классификация немышечно-инвазивного РМП, 2004г.

Т первичная опухоль

Тх первичная опухоль не может быть оценена

Т0 нет данных о первичной опухоли

Та неинвазивная папиллярная карцинома

tts карцинома in situ: «плоская опухоль»

Т1 опухоль распространяется на субэпителиальную соединительную ткань

Немышечно-инвазивный РМП включает в себя стадии Та, Tis, Т1. Опухоли Та стадии ограничены уротелием, имеют папиллярную структуру и не прорастают базальную мембрану, Т1 стадии прорастают базальную мембрану, которая отделяет уротелий от лежащих глубже слоев, CIS представлена «плоской опухолью».

В 2004 г. ВОЗ (WNO) и Международное общество урологической патологии (ISUP) опубликовали новую гистологическую классификацию неинвазивных переходно-клеточных опухолей, в которой представлена дифференциация пациентов по отдельным группам в сравнении с более старой классификацией WNO 1973 г. [90]. В 2016г опубликовано обновление системы градации WNO 2004 г. [139], где, по-прежнему, все положения основаны на классификациях 1973 и 2004 гг. [132] (табл.2.).

Табл.2. Гистологическая градация неинвазивного переходно- клеточного рака мочевого пузыря

Переходно-клеточная папиллома

• 1-я степень: высокодифференцированная

• 2-я степень: умеренно дифференцированная

• 3-я степень: низкодифференцированная Градация по ВОЗ 2004 г. (папиллярные образования)

• Папиллярная переходно-клеточная опухоль низкого злокачественного потенциала (PUNLMP)

• Переходно-клеточная карцинома низкой степени злокачественности (Low grade)

• Переходно-клеточная карцинома высокой степени злокачественности (High grade)._

Данная классификация разделяет опухоли мочевого пузыря на папиллярную уротелиальную опухоль с низким злокачественным потенциалом (PUNLMP), уротелиальный рак низкой и высокой степени злокачественности. PUNLMP определяется как образование, которое не имеет цитологических признаков злокачественности, но нормальные клетки уротелия объединяются в папиллярные структуры. Хотя эти опухоли имеют незначительный риск прогрессирования, они не являются доброкачестивенными и имеют тенденцию к рецидивированию.

Умеренная степень дифференцировки (G2), которая считалась противоречивой в классификации WHO 1973г., была удалена.

Применение классификации WHO 2004г. оправдано, так как она должна унифицировать диагноз при опухолях, которые лучше классифицирует в соответствии с потенциалом риска. Тем не менее, гистологическая градация опухоли должна быть определена с использованием классификации WHO как 1973, так и 2004 гг.

Опухоли Та-Т1 могут быть удалены с помощью трансуретральной резекции (ТУР), поэтому с лечебной целью они объединены в группу НМИРМП, в которую также включены плоские опухоли высокой степени злокачественности, ограниченные слизистым слоем, классифицируемые как карцинома in situ (CIS). Около 70% рака этой стадии составляют опухоли Та, ~ 20% приходится на Т1 и ~ 10% - на ^s, которые предпочтительнее лечить эндоскопическим, чем открытым хирургическим вмешательством [22; 149; 156].

При немышечно-инвазивном РМП выделяют два вида опухолей: папиллярные и CIS. До 80% приходится на папиллярные образования, которые хорошо распознаются и лечатся эндоскопически. Микроскопическая CIS зачастую не распознается путем традиционной эндоскопии по типичным морфологическим признакам, так как является плоской опухолью, растущей внутри эпителия мочевого пузыря, мультифокальна и может быть рассмотрена как участок неспецифического воспаления, если не была проведена биопсия. По клиническому типу CIS классифицируется как первичная, вторичная, одновременная и рецидивирующая опухоль. Такие образования в высоком проценте случаев (50-83%), минуя стадию папиллярного роста, переходят в мышечно-инвазивные формы РМП [19; 26; 28].

Немышечно-инвазивный РМП после органосохранного радикального лечения характеризуется высокой частотой рецидивных и множественных опухолей (от 50 до 90%), при этом в 80% рецидивов диагностируется cr in situ с

наклонностью к выраженному инфильтративному росту и в большинстве случаев (до 90%) сопровождает рост экзофитных опухолевых образований [47; 137; 166].

Таким образом, ограничения в применении стандартной цистоскопии обусловили повышенный интерес к изучению эффективности различных диагностических подходов, способных распознать микроскопические опухоли, часто внешне не отличающиеся от окружающих здоровых тканей, что послужило началом поиска новых современных методик, способных улучшить возможности светового маркирования злокачественных новообразований, среди которых наиболее перспективным считается флюоресцентная диагностика (ФД).

1.1.2. Причины рецидивов немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря.

Если говорить о профилактике рецидивов немышечно-инвазивного РМП и прогрессирования опухолевого процесса то, конечно, нельзя не затронуть тему недостаточной эффективности методов выявления первичных опухолевых изменений в мочевом пузыре, среди которых основным является стандартная цистоскопия белого света в сочетании с множественной биопсией, называемой ТУР. Эта техника, несмотря на то, что являются рутинной, не позволяет получить полную информацию, касающуюся микроскопических форм или плоских солидных опухолей размерами менее 0,5 см, включая Cis, которые обнаруживают в 58%-68% наблюдений, что представляет наибольшую проблему в диагностике РМП [6; 9; 81].

Большинство исследователей рассматривают эту стадию опухолевого процесса как заболевание слизистой оболочки, склонное к мультифокальному поражению органа, чем и можно объяснить неоднозначную частоту рецидивов после ТУР при лечении НМИРМП [49; 52; 163]. К тому же метод стандартной цистоскопии не позволяет выявлять мелкие папиллярные опухоли или все очаги carcinoma in situ вследствие множественных опухолевых зачатков в слизистой мочевого пузыря; не дает достаточно полную количественную и прогностическую характеристику злокачественным новообразованиям стадий Та и Т1; в ряде случаев не может определить истинные границы опухолевого

поражения; возможность имплантации опухолевых клеток во время ТУР [23; 43; 123]. Эти недостатки метода ТУР обусловивают высокий риск пропуска Cis и нерезидуальных опухолей TaT1, что ведет к ошибкам при выборе тактики лечения и в свою очередь - частым рецидивам (40-60%), продолженному росту и прогрессированию заболевания (25%).

В течение первого года рецидивы заболевания регистрируют у 50% больных, а у 20% диагностируют инвазивный рост опухоли [27; 151], в 30% случаев развиваются диссеминированные и инвазивные формы рака, снижается степень дифференцировки опухоли [108; 168]. В 80% рецидивов диагностируют cr in situ с наклонностью к выраженному инфильтративному росту [27; 36]. Приблизительно 70% НМИРМП рецидивируют на протяжении 5 лет, достигая 90% в течение 15 лет [49; 64; 126]. Возврат заболевания отмечают у 30% больных при наличии одиночной опухоли и у 90% - мультифокальном поражении мочевого пузыря [21;39;159]. Прогрессирование и рецидивирование злокачественного процесса развивается у 15% больных с опухолями стадии Та и у 33% - стадии Т1, при этом в 10% случаев при размерах менее 3см и в 35% - более 3см [117].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Трушин Алексей Андреевич, 2019 год

Список литературы

1. Алексеев, Б.Я. Внутрипузырная иммунотерапия при немышечно-инвазивном раке мочевого пузыря / Б.Я. Алексеев // Клиническая онкоурология. Под ред. Матвеева Б.П. - 2011. - С.346-351.

2. Алексеев, Б.Я. Рак мочевого пузыря (классика и новации): монография / Алексеев Б.Я. [и др.]; под редакцией М.И.Коган // М.: Медфорум, 2017. - 262 с.

3. Аль-Шукри, С. X. Фотодинамическая диагностика поверхностнго рака мочевого пузыря: наш опыт / С. X. Аль-Шукри, И.В.Кузьмин, М.Н.Слесаревская /Biomedical photonics. - 2016. - №S1. - С. 27-28.

4. Аполихин, О.И. Анализ уронефрологической заболеваемости и смертности в Российской Федерации за десятилетний период времени (2002-2012 гг.) по данным официальной статистики / О.И. Аполихин, А.В. Сивков, Н.Г. Москалева, Т.В. и др. // Экспериментальная и клиническая урология. - Москва, 2014. - №2. - С. 4 -12.

5. Борисова, О.Н. Механизмы флуоресценции и взаимосвязи аутофлуоресценции с функциями тканей и клеток / О.Н. Борисова, Н.И. Сясин, К.А. Хадарцева // Клиническая медицина и фармакология. -2016. - Т. 2, № 1. - С. 23-29.

6. Бухаркин, Б.В. Клиническая онкоурология / Б.В. Бухаркин, М.И. Давыдов, О.Б. Карякин и др.; под ред. проф. Б.П. Матвеева // Хирургическое лечение больных поверхностным раком мочевого пузыря. - М. - 2003. - С. 256-257.

7. Волкова, М.И. Клинические рекомендации по диагностике и лечению больных раком мочевого пузыря / М.И. Волкова, В.Б. Матвеев, С.В. Медведев и др. // Москва. - 2014.

8. Горелов, С.И. Фотодинамическая диагностика с фотодитазином у больных раком мочевого пузыря и дисплазией шейки матки / С.И. Горелов, Е.З.Щербаковский, А.В.Дячук, Л.А.Шулико // Клиническая больница. - 2014. - № 2 (8). - С. 31-33.

9. Григорьев, Е.Г. Рак мочевого пузыря: возможности лучевых методов диагностики (обзор литературы) / Е.Г. Григорьев, И.Г. Фролова, Е.А. Усынин и др. // Сибирский онкологический журнал. - 2013. - № 3(57). - С. 75-81.

10.Данильченко, Д.И. Клиническая оценка и внедрение новых малоинвазивных методов диагностики рака мочевого пузыря // Автореферат на соиск. уч.ст. доктора мед. наук. - Санкт-Петербург. -2008. - 44 с.

11.Данильченко, Д.И. Повышение эффективности метода визуальной фотодинамической диагностики неинвазивного рака мочевого пузыря / Д.И. Данильченко, Ф. Кениг, М. Закс и др. // Росс. Онкол. Журн. -2004. - № 4. - С.21-24.

12.Долгих, Д.В. Диагностика рака мочевого пузыря / Д.В. Долгих, В.И. Широкорад, В.Т Долгих // Сибирский медицинский журнал (Иркутск).

- 2015. - Т. 137. - №6. - С. 140-147.

13.Иванов, С.А. Лечение немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря высокого риска / С.А. Иванов, И.Н. Заборский, В.С. Чайков // Вестник урологии. - 2017. - Т.5. - №2. - С.42-49.

14.Каприн, А.Д. Злокачественные новообразования в России в 2016 году (заболеваемость и смертность). / А.Д. Каприн, В.В. Старинский, Г.В. Петрова. - М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГУ «НМИРЦ» Минздрава России. - 2018. - 250 с.

15.Каприн, А.Д. Рак мочевого пузыря / А.Д. Каприн, А.А. Костин, Л.М. Рапопорт, Д.Г. Цариченко, А.Н. Берников, Н.В. Воробьев, М.П. Головащенко // Урология. - 2016. - № 6.

16.Каприн, А.Д. Повышение эффективности диагностики рака мочевого пузыря при использовании цистоскопии с гексиловым эфиром 5-АЛК /А.Д.Каприн, А.А. Трушин, М.П. Головащенко, В.И. Иванова-Радкевич, В.И. Чиссов, Е.В. Филоненко // Biomedical Photonics - 2019.-№8(1). - С. 29-37.

17.Козлова, А.А. Возможности ультразвукового исследования и магнитно-резонансной томографии в диагностике рака мочевого пузыря / А.А. Козлова // Бюллетень медицинских Интернет конференций. - 2014. -Т.4. - №11. - С. 1210.

18.Комяков, Б.К. Выживаемость больных раком мочевого пузыря после радикальной цистэктомии / Б.К. Комяков, Б.Г. Гулиев, А.В. Сергеев // Онкоурология - №1. -2016 - С. 74-78.

19.Корабельников, А.С. Рак мочевого пузыря: учебно-методическое пособие // А.С. Корабельников, Р.С. Низамова, Е.С. Губанов. - Самара, 2016. - 60 с.

20.Лелявин, К.Б. Мышечно-неинвазивный рак мочевого пузыря: клинические и морфологические особенности, результаты лечения, анализ выживаемости / К.Б. Лелявин, В.В. Дворниченко // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. - 2013. - Т.93, №5. - С.53-59.

21. Лелявин, К.Б. Осложнение и рецидивы при хирургическом лечении опухолей мочевого пузыря без инвазий в мышечный слой / К.Б. Лелявин, В.В. Дворниченко, В.А.Белобородов // Вестник СевероВосточного федерального университета имени М.К. Аммосова - 2013.-Т.10.- №2 - С.120-127.

22.Лелявин, К.Б. Сравнительный анализ и обсуждение эффективности эндоуретрального и комплексного лечения больных мышечно-неинвазивным раком мочевого пузыря в отдаленном периоде наблюдения / К.Б. Лелявин // Материалы международной научно-практической конференции «Фундаментальные и прикладные научные исследования: актуальные вопросы, достижения и инновации. Часть 1.

- Пенза: МЦНС «Наука и Просвещение». - 2018. - С. 225-233.

23.Лопаткин, Н.А. Руководство по урологии. Т.3 / Под ред. Н.А. Лопаткина // М. - 1998.

24.Лоран, О.Б. Онкоурология сегодня: проблемы и достижения / О.Б. Лоран // Мед. Вестн. - 2007. - №13. - С. 7-8.

25.Мартов, А.Г. Рецидивирование мышечно-неинвазивного рака мочевого пузыря: возможные эндоскопические пути решения проблемы / А.Г. Мартов, Д.В. Ергаков, А.С. Андронов // Онкоурол. - 2010. - № 1. - С. 6-13.

26.Мартов, А.Г. Трансуретральное удаление опухолей мочевого пузыря единым блоком / А. Г. Мартов, Д. В. Ергаков, Н. А. Байков [и др.] // Онкоурология. - 2015. - №1. - С. 41-49.

27.Матвеев, Б.П. Новые тенденции и технологии в диагностике рака мочевого пузыря / Б.П. Матвеев, К.М. Фигурин, О.Б. Карякин // В кн.: Рак мочевого пузыря. Материалы 4-й Всероссийской научной конференции с участием стран СНГ. - 2002.- С.26 -271.

28.Матвеев, Б.П. Рак мочевого пузыря. /Матвеев Б.П., Фигурин К.М., Карякин О.Б. // М. - 2001.

29. Матвеев, Б.П. Роль флюоресцентного контроля в повышении радикализма оперативного лечения поверхностного рака мочевого пузыря / Б.П. Матвеев, Б.В. Кудашев, Б.В. Бухаркин и др. // Урол. -2000. - № 3. - С. 1-3.

30.Мачинская, Е.А. Обзор механизмов селективного накопления фотосенсибилизаторов различной химической структуры в опухолевой ткани / Е.А. Мачинская, В.И. Иванова-Радкевич // Фотодинамическая терапия и фотодиагностика. - 2013. - №4. - С. 19-23.

31.Медведев, В.Л. Применение метода фотодинамической диагностики у пациентов с поверхностным раком мочевого пузыря. В кн.: Рак мочевого пузыря. Материалы 4-й Всероссийской научной конференции с участием стран СНГ / В.Л. Медведев, С.И. Костюков, И.Т. Вакуленко И.Т. и др. // М. - 2002. - С. 38-39.

32.Мерабишвили, В.М. Злокачественные новообразования в Санкт-Петербурге (анализ базы данных ракового регистра по международным стандартам: заболеваемость, смертность, выживаемость)/ В.М. Мерабишвили; опд. ред. рпоф. А.М. Беляева. - Санкт-Петербург. -2015. - 296 с.

33.Мохорт, А.А. Применение препарата «Аламин» для фотодинамической диагностики рака мочевого пузыря / А.А. Мохорт // Здравоохранение. - 2007. - № 11. - С. 73-76.

34.Мохорт, А.А. Фотодинамическая диагностика рака мочевого пузыря с применением диагностического средства «Аламин» // Дисс. на соискание ученой степени к.м.н. - Москва. - 2008.

35.Низамова, Р.С.Выживаемость при раке мочевого пузыря с учетом пола различных возрастных группах / Низамова, Р.С., Трубин А.Ю., Сомов А.Н., Попова Т.Ф. // В сб.: Современные методы лечения

урологических заболеваний под редакцией Низамовой Р.С., Самара, 2013. - С. 66-67.

36.Панахов, А.Д. Лечение больных раком мочевого пузыря в стадии T1G3 / А.Д. Панахов, К.М. Фигурин, Б.Ш. Камолов и др. // Онкоурол. - 2006. - № 3. - С. 30-33.

37.Переверзев, А.С. Опухоли мочевого пузыря: монография / А.С. Переверзев, С.Б. Петров. - Харьков: Факт, 2002. - 301 с.

38.Петрова, Г.В. Заболеваемость населения России злокачественными новообразованиями / Г.В. Петрова [и др.] // В кн. "Злокачественные новообразования в России в 2016 году (заболеваемость и смертность)"; под ред. А.Д. Каприна, Старинского, Г.В. Петровой. - М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава России, 2018. - С. 4-131.

39.Ролевич, А.И. Оценка риска рецидивирования и прогрессирования при раке мочевого пузыря без мышечной инвазии / А.И. Ролевич, Л.В. Мириленко // Онкоурология. - 2016. - №12(4). - С. 119-130.

40.Русаков, И.Г. Флуоресцентные методы диагностики и поверхностный рак мочевого пузыря: современное состояние проблемы / И.Г. Русаков,

B.В. Соколов, Н.Н. Булгакова и др. // Урология. - 2008. - № 3. - С. 6771.

41.Русаков, И.Г. Хирургическое лечение, химио- и иммунотерапия больных поверхностным раком мочевого пузыря / И.Г. Русаков, А.А. Быстров // Практ онкол. - 2003. - 4(4) - С.214-24.

42. Семёнов, Э.В. Прогнозирование рецидива неинвазивного рака мочевого пузыря на основании клинико-морфологических параметров и показателей клеточного осадка мочи // Врач-аспирант. - 2017. -№5(84). - С. 24-32.

43. Симонов, В.Я. Диагностика, оперативное и комбинированное лечение опухолей мочевого пузыря / В.Я. Симонов, М.Ф. Поляничко // Ростов-на-Дону. - 1986. - С. 70-83.

44.Слесаревская, М.Н. Опыт применения флюоресцентной цистоскопии в диагностике поверхностного рака мочевого пузыря / М.Н. Слесаревская, А.В. Соколов // Урологические ведомости. - 2014. - Т IV. - №1.

45.Соколов, В.В. Флюоресцентная диагностика и фотодинамическая терапия с препаратами фотосенс и аласенс: опыт 11-летнего клинического применения / В.В. Соколов, В.И. Чиссов, Е.В. Филоненко и др. // Российский биотерапевтический журнал. - 2006. - Т.5. №1. - С. 34-39.

46.Странадко, Е.Ф. Основные этапы развития фотодинамической терапии в России / Е.Ф. Странадко // Biomedical photonics. - 2015. - Т. 4, № 1. -

C. 3-10.

47.Трубин, А.Ю. Оптимизация выбора адъюавнтного лечения у больных мышечно-неинвазивным раком мочевого пузыря. Дис... канд. мед. наук. // Москва. - 2018.

48.Трушин, А.А. Возможности оптической диагностики мышечно-неинвазивного рака мочевого пузыря / А.А. Трушин, Е.В. Филоненко, И.Г. Русаков // Медицинский совет - 2017. - №6. - С. 110-116.

49.Трушин, А.А. Флюоресцентная диагностика немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря: проблемы и достижения / А.А. Трушин. М.П. Головащенко, Е.В. Филоненко // Онкология. Журнал им. П.А. Герцена

- 2018.- №7(6). - С. 74-79.

50.Ульянов, Р.В. Флуоресцентная внутрипузырная диагностика и локальная флуоресцентная спектроскопия у больных поверхностным раком мочевого пузыря. Дис... к-дата мед. наук. // Москва. - 2008.

51.Урология. Российские клинические рекомендации / под ред. Ю.Г. Аляева, П.В. Глыбочко, Д.Ю. Пушкаря. - М.: ГЭОТАРМедиа, 2016. -496 с.

52.Урология: иллюстрированное руководство. От симптомов к диагнозу и лечению. Под ред. П.В. Глыбочко, Ю.Г. Аляева, Н.А. Григорьева. // М.: ГЭОТАР-Медиа. - 2014.

53.Усынин, Е.А. Оптимизация тактики комбинированного лечения больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря: дис. ... докт. мед. наук: специальность 14.01.12 / Усынин Евгения Анатольевич. -Томск, 2017. - 262 с.

54. Филоненко, Е.В. Флюоресцентная диагностика метастатического поражения регионарных лимфатических узлов при хирургическом лечении рака молочной железы / Е.В. Филоненко, Д.Д. Пак, А.Г. Яникова // Оптика и спектроскопия. - 2013. - Т. 114, № 6. - C. 10261031.

55.Филоненко, Е.В. Фотодинамическая терапия в клинической практике / Е.В. Филоненко, Е.Г. Серова // Biomedical Photonics. - 2016. - Т. 5, № 2.

- С. 26-37.

56. Флуоресцентная диагностика и фотодинамическая терапия в онкологии. Монография. / Под редакцией В.И. Чиссова, Е.В. Филоненко. - Москва, 2012.

57.Фрумкин, А.П. Цистоскопический атлас / А.П. Фрумкин. - М.: «МИКЛОШ», 1995. - 120 с.

58.Халимуллина, Р.Р. Лечение рецидивов рака мочевого пузыря / Р.Р. Халимуллина // Бюллетень медицинских Интернет-конференций. -2014. - Т.4, №4. - С. 421.

59.Чиссов, В.И. Флуоресцентная эндоскопия, дермаскопия и спектрофотометрия в диагностике злокачественных опухолей основных локализаций / В.И. Чиссов, В.В. Соколов, Н.Н. Булгакова, Е.В. Филоненко // Российский биотерапевтический журнал. - 2003. - Т. 2, №4. - С. 45-56.

60.Якубовская, Р.И. Сравнительное экспериментальное исследование специфической активности 5-АЛК и гексилового эфира 5-АЛК / Якубовская Р.И., Панкратов А.А., Филоненко Е.В., Трушин А.А. // Biomedical Photonics. - 2018. - 7(3). - С. 43-46.

61.Adiyat, K.T. Complete transurethral resection of bladder tumor: are the guidelines being followed? / K.T. Adiyat, D. Katkoori, C.T. Soloway et al. // Urology. - 2010. - 75. - P. 365-367.

62.Aiken, P. A randomized controlled multicentre trial to compare the effects of transurethral resection of bladder carcinomas under 5 -ALA induced fluorescence light to conventional white light / P. Aiken, M. Siegsmund, K. Gromoll-Bergmann et al. // In: Proceedings from the Annual Congress of the European Association of Urology. - 2007. - Berlin, Germany. - Abstr.593.

63.Akitake, M. A rational risk assessment for intravesical recurrence in primary low-grade Ta bladder cancer: A retrospective analysis of 245 cases / M.Akitake, K.Kiyoshima, A.Yokomizo et al. // Molecular and Clinical Oncology. - 2018. - Vol.8(6). P. 785-790.

64.Allard, P. The early clinical course of primary Ta and Tl bladder cancer: a proposed prognostic index / P. Allard, P. Bernard, Y. Fradet, B. Tetu // Br. J. Urol. - 1998. - V.81. - P. 692-698.

65.Al-Zalabani, A.H. Modifiable risk factors for the prevention of bladder cancer: a systematic review of meta-analyses / A.H. Al-Zalabani [et al.] // Eur. J. Epidemiol. - 2016;31(9). P. 811-851.

66.Antoni S., Bladder Cancer Incidence and Mortality: A global Overview and Trends / S. Antoni, Ferlay, I. Soerjomataram et.al. // Eur.urol. - 2017. -71(1). - P.96-108.

67.Atta, M.A. The value of extended good quality transurethral resection of bladder tumour in the treatment of the newly diagnosed bladder cancer / A.M. Atta // Arab Journal of Urology. - 2017. - 15(1). P. 60-63.

68.Auler, H., Banzer G. Untersuchungen ueber die Rolle der Porphyrine bei geschwulskranken Menschen und Tieren. Z Krebsforsch. - 1942. - 53. - P. 65-8.

69.Babjuk, M. What is the optimal treatment strategy for T1 bladder tumors? / M. Babjuk // Eur. Urol. - 2010. - V.57. - P.32-34.

70.Bach, T. Optimised photodynamic diagnosis for transurethral resection of the bladder (TURB) in German clinical practice: results of the noninterventional study OPTIC III / T. Bach, P.J. Bastian, A. Blana et al. // World J Urol. - 2017. - 35(5). - P. 737-744.

71.Baert, L. Clinical fluorescence diagnosis of human bladder carcinoma following low-dose Photofrin injection / L. Baert, R. Berg, B. Vamn Damme et al. // Urology. - 1993. - Vol. 41. - P. 322-330.

72.Bol, M.G. Reproducibility and prognostic variability of grade and lamina propria invasion in stages Ta, T1 urothelial carcinoma of the bladder / M.G. Bol, J. Baak, S. Buhr-Wildhagen et al. // J. Urol. - 2003. - Vol. 169(4). - P. 1291-1294.

73.Bryan, R.T. Narrow-band imaging flexible cystoscopy in the detection of recurrent urothelial cancer of the bladder / R.T. Bryan, L.J. Billingham, D.M. Wallace // BJU Int. - 2008. - 101. - P. 702-705.

74.Bum, S.T. Pathology in repeated transurethral resection of a bladder tumor as a risk factor for prognosis of high-risk non-muscle-invasive bladder cancer / S.T. Bum [et al.] // PLoS One. - 2017; 12(12). P. e0189354.

75.Bush I.M., Whitmore W.F. // J. Med. Soc. N. J. - 1967. - V.64(2). - P. 5660.

76.Chang, S.S. Diagnosis and treatment of non-muscle invasive bladder cancer: AUA/SUO guideline / S.S. Chang [et al.] // J. Urol. - 2016;196(4). P. 10211029.

77.Chavan, S., et al. International variations in bladder cancer incidence and mortality. Eur Urol, 2014. 66: 59.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24451595.

78.Chou, R. Comparative effectiveness of fluorescent versus white light cystoscopy for initial diagnosis or surveillance of bladder cancer on clinical outcomes: systematic review and meta-analysis [Text] /R. Chou [et al.] //J. Urol. -2016. Oct. 22.

79.Christian, D. Prevention of bladder cancer incidence and recurrence: nutrition and lifestyle / D. Christian [et al.] // Current Opinion in Urology. -2018. 28(1) P. 88-92.

80.Comperat, E., et al. Clinicopathological characteristics of urothelial bladder cancer in patients less than 40 years old. Virchows Arch, 2015. 466: P. 589.

81.Dalbagni, G. Clinical Outcome in a Contemporary Series of Restaged Patients with Clinical T1 Bladder Cancer / G. Dalbagni, K. Vora, M. Kaag et al. // Eur Urol. - 2009. - 56(6). - P. 903-10.

82.Daniltchenko, D.I. Long-term benefit of 5-aminolevulinic acid fluorescence assisted transurethral resection of superficial bladder cancer: 5-year results of a prospective randomized study / D.I. Daniltchenko, C.R. Riedl, M.D. Sachs et al. // J. Urol. - 2005. - V.174. - P. 2129-2133, discussion 2133.

83.Datta, S.N. Quantitative studies of the kinetics of 5-aminolaevulinic acid-induced fluorescence in bladder transitional cell carcinoma / S.N. Datta, C.S. Loh, A.J. MacRobert et al. // Br J Cancer. - 1998. - Vol. 78. - P. 11131118.

84.Derek, B. Impact of resident involvement in endoscopic bladder cancer surgery on pathological outcomes / B.Derek [et al.] // Scandinavian Journal of Urology. - 2016. - Vol. 50, Iss. 3.

85.Divrik, R.T. The effect of repeat transurethral resection on recurrence and progression rates in patients with T1 tumours of the bladder who received intravesical mitomycin: a prospective, randomized clinical trial. / R.T. Divrik, U. Yildirim, F. Zorlu et

86.Dougherty, T.J. Photodynamic therapy / T.J. Dougherty, C.J. Gomer, B.W. Henderson et al. // J. Natl. Cancer. Inst. - 1998.- Vol. 90, № 12. - P. 889905.

87.Draga, O.P. The learning curve of 5-ala-induced photodynamic diagnosis of bladder carcinoma / O.P. Draga, C.M. Grimbergen, T. Kok et al. // Prog. And abstr. 4 World Congr. On Controversies in urology, Paris, France. -2011.

88.EAU Guidelines. Edn. presented at the EAU Annual Congress Copenhagen 2018. ISBN 978-94-92671-01-1.

89.Endlicher, E. Endoscopic fluorescence detection of low and high grade dysplasia in Barrett's esophagus using systemic or local 5-aminolaevulinic acid / E. Endlicher, R. Knuechel, T. Hauser et al. // Gut. - 2001. - 48. -P.314-319.

90.Epstein, J.I. The World Health Organization / International Society of Urological Pathology consensus classifi cation of urothelial (transitional cell) neoplasms of the urinary bladder. Bladder Consensus Conference Committee. // Am J Surg Pathol, 1998. 22: P. 1435.

91.Ferlay, J. Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012 / J.Ferlay [et al.] // International Journal of Cancer. - 2015. -136. P. 359-86.

92.Fernandez-Gomez, J. Predicting nonmuscle invasive bladder cancer recurrence and progression in patients treated with bacillus Calmette-Guerin: the CUETO scoring model. / J. Fernandez-Gomez, R. Madero, E. Solsona et al. // J Urol. - 2009. - 182. - P. 2195-

93.Figge, H.J. Cancer detection and therapy, affinity of neoplastic, embryonic, and traumatized tissues for porphyrins and metalloporphyrins / H.J. Figge, G.S. Weiland, L.J. Manganiello // Proc Soc Exp Boil Med. - 1948. - 68. - P. 640-1.

94.Filbeck, T. Clinically relevant improvement of recurrence-free survival with 5-aminolevulinic acid induced fluorescence diagnosis in patients with superficial bladder tumors / T. Filbeck, U. Pichlmeier, R. Knuechel et al. // J. Urol. - 2002. - V.168. - P.67-71.

95.Forman D., Cancer Incidence in Five Continents / D. Forman, F. Bray, D.H. Brewster et.al. // Lyon: IARC, 2013. - 2013. - Vol.X. - 164 p.

96.Fotinos, N. 5-Aminolevulinic acid derivatives in photomedicine: Characteristics, application and perspectives / N. Fotinos, M.A. Campo, F. Popowycz et al. // Photochem Photobiol. - 2006. - Vol. 82, No. 4. - P. 9941015.

97.Freedman, N.D. Association between smoking and risk of bladder cancer among men and women. / Freedman, N.D., et al. // JAMA, 2011. - 306. - P. 737.

98.Gakis, G. EAU Guidelines on Primary Urethral Carcinoma,EAU Guidelines 2018, Edn. presented at the 33rd EAU Annual Congress. European Association of Urology, Arnhem, Th e Netherlands.

99.Gandomani, H. Essentials of bladder cancer worldwide: incidence, mortality rate and risk factors / H. Gandomani [et al.] // Biomedical Research and Therapy. -2017. - 4(9). - P. 1638-1655.

100. Geavlete, B. Hexvix induced fluorescence blue light cystoscopy - a new perspective in superficial bladder tumors diagnosis / B. Geavlete, R. Mul|escu, D. Georgescu, P. Geavlete // Chirurgia (Bucur). - 2008 - Vol. 103(5). - P. 559-564.

101. Gofrit, O.N. Watchful waiting policy in recurrent Ta G1 bladder tumors / O.N. Gofrit, D. Pode, A. Lazar et al. // Eur. Urol. - 2006. - Vol. 49(2). - P. 303-307.

102. Goldman, R.E. Design and performance evaluation of a minimally invasive telerobotic platform for transurethral surveillance and intervention / R.E. Goldman, A. Bajo, L.S. MacLachlan et al. // IEEE Trans Biomed Eng. - 2013. - 60. - P. 918-925.

103. Grimm, M.O. Effect of routine repeat transurethral resection for superficial bladder cancer: a long-term observational study / M.O. Grimm, C. Steinhoff, X. Simon et al. // J Urol. - 2003. - 170(2). - P.433-7.

104. Haubinger, K. Autofluorescence Detection of Bronchial Tumors With the D-Light / K. Haubinger, F. Stanzel, R.M. Huber et al. // AF Diagn. Ther Endosc. - 1999. - 5(2). - P. 105-112.

105. Hautmann, R.E. Cystectomy for transitional cell carcinoma of the bladder: results of a surgery only series in the neobladder era / R.E. Hautmann, J.E. Gschwend, R.C. de Petriconi et al. // J. Urol. - 2006. - V. 176(2). - P. 486-492.

106. Herr, H.W. The value of a second transurethral resection in evaluating patients with bladder tumors / H.W. Herr // J Urol. - 1999. - 162. - P. 7476.

107. Hurle, R. "En Bloc" Resection of Nonmuscle Invasive Bladder Cancer: A Prospective Single-center Study / R. Hurle [et al.] // Urology. -2016. - 90. - P. 126.

108. Jahnson, S. Results of second-look resection after primary resection of T1 tumour of the urinary bladder / S. Jahnson, F. Wiklund, M. Duchek et al. // Scand J Urol Nephrol. - 2005. - 39(3). P.206-10.

109. Jain, M. Multiphoton microscopy in the evaluation of human bladder biopsies / M. Jain, B.D. Robinson, D.S. Scherr et al. // Arch Pathol Lab Med. - 2012. - 136. - P. 517-526.

110. Jichlinski, P. Hexyl aminolevulinate fluorescence cystoscopy: new diagnostic tool for photodiagnosis of superficial bladder cancer—a multicenter study / P. Jichlinski, L. Guillou, S.J. Karlsen et al. // J. Urol. -2003. - V.170. - P.226-229.

111. Kamat, A.M. Bladder cancer / A.M. Kamat [et al.] // Lancet. - 2016. -388. - P. 2796-810.

112. Karl, A. Optical coherence tomography for bladder cancer - ready as a surrogate for optical biopsy? Results of a prospective mono-centre study / A. Karl, H. Stepp, E. Willmann et al. // Eur J Med Res. - 2010. - 15. - P. 131134.

113. Kassouf, W. CUA guidelines on the management of non-muscle invasive bladder cancer /W. Kassouf [et al.] // Canadian Urological Association Journal. - 2015. - 9(9-10). - P. E690-E704.

114. Kata, S.G. Photodynamic diagnostic ureterorenoscopy: A valuable tool in the detection of upper urinary tract tumour / S.G. Kata, O.M.

Aboumarzouk, A. Zreik //Photodiagnosis Photodyn Ther. - 2016. - 13. - P. 255-60.

115. Kausch, I. Photodynamic diagnosis in non-muscle-invasive bladder cancer: a systematic review and cumulative analysis of prospective studies / I. Kausch, M. Sommerauer, F. Montorsi et al. // Eur Urol. - 2010. - 57(4). -P. 595-606.

116. Kennedy, J.C. Endogenous protoporhyrin IX, a clinically useful photosensitizer for photodynamic therapy (review) / J.C. Kennedy, R.H. Pottier // Photohem. Photobiol. - 1994. - №4. - P. 275-292.

117. Kiemeney, L. Dysplasia in normal-looking urothelium in creases the risk of tumour progression in primary superficial bladder cancer / L. Kiemeney, J.A. Witjes, F.M. Debruyne et al. // Eur. J. Cancer. - 1994. -V.11. - P.157-162.

118. Kriegmair, M. Transurethral resection for bladder cancer using 5-aminolevulinic acid induced fluorescence endoscopy versus white light endoscopy / M. Kriegmair, D. Zaak, K.H. Rothenberger et al. // J. Urol. -2002. - V.168. - P. 475-47.

119. Lerner, S.P. Fluorescence and white light cystoscopy for detection of carcinoma in situ of the urinary bladder. / S.P. Lerner, H. Liu, M.F. Wu, Y.K. Thomas, J.A. Witjes // Urol Oncol. - 2012. - 30. - P.285-289.

120. Li, Q. Differentiation between high- and low-grade urothelial carcinomas using contrast enhanced ultrasound / Q. Li [et al.] // Oncotarget. -2017. - 8(41). P. 70883-70889.

121. Lipson, R.L. A further evaluation of the use of hematoporphyrin derivative as a new aid for the endoscopic detection of malignant disease. / R.L. Lipson, E.J. Baldes, A.M. Olsen // Dis Chest. - 1964. - 46. - P. 676997.

122. Liu, Q. Total fluid consumption and risk of bladder cancer: a metaanalysis with updated data / Q. Liu [et al.] // Oncotarget. -2017. - 8(33). - P. 55467-55477.

123. Lopez-Beltran, A. Handling and pathology reporting of specimens with carcinoma of the urinary bladder, ureter, and renal pelvis / A. Lopez-Beltran, P. Bassi, M. Pavone-Macaluso, R. Montironi // Eur. Urol. - 2004. -V.45. - P. 257-266.

124. Madersbacher, S. Radical cystectomy for bladder cancer today - a homogeneous series without neoadjuvant therapy / S. Madersbacher, W. Hochreiter, F. Burkhard et al. // J. Clin. Oncol. - 2003. - V.21(4). - P.690-696.

125. Mahdavifar, N. Epidemiology, Incidence and Mortality of Bladder Cancer and their Relationship with the Development Index in the World / N. Mahdavifar [et al.] // Asian. Pac. J. Cancer Prev.- 2016. - 17(1). - P. 381-6.

126. Malmstrom, P.U. An individual patient data meta-analysis of the long-term outcome of randomized studies comparing intravesical Mitomycin C versus bacillus Calmette-Guerin for non-muscle invasive bladder cancer / P.U. Malmstrom, R.J. Sylvester, D.E. Crawfo

127. Mariappan, P. Detrusor muscle in the first, apparently complete transurethral resection of bladder tumour specimen is a surrogate marker and is dependent on operator experience / P. Mariappan, A. Zachou, K.M. Grigor // Eur. Urol. - 2010. - V.57(5). - P. 8

128. Marks, P. Female with bladder cancer: what and why is there a difference? / P.Marks [et al.] // Translational Andrology and Urology. -2016. - 5(5). - P. 668-682.

129. Martin, C. S. Fung The global epidemiology of bladder cancer: a joinpoint regression analysis of its incidence and mortality trends and projection / C.S. Martin [et al.] // Scientific Reports. - 2018; Article.

130. Mayinger, B. Fluorescence induced with 5-aminolevulinic acid for the endoscopic detection and follow-up of esophageal lesions / B. Mayinger, M.S. Neidhardt, R. Holger et al. // Gastrointest Endosc. - 2001. - 54. - P. 572-578.

131. Millan-Rodriguez, F. Primary superficial bladder cancer risk groups according to progression, mortality and recurrence / F. Millan-Rodriguez, G. Chechile-Toniolo, J. Salvador-Bayarri et al. // J. Urol. - 2000. - Vol. 164 (3). - P. 680-684.

132. Moch, H. WHO Classifi cation of Tumours of the Urinary System and Male Genital Organs. 4th ed. ed, ed. O. H. / Moch, H., et al. // 2016, Lyon, France

133. Morgan T.M., Bladder cancer / T.M. Morgan, K.A. Keegan, P.E. Clark // Curr Opin Oncol. - 2011. - 23. - P.275-282.

134. Mowatt, G. Photodynamic diagnosis of bladder cancer compared with white light cystoscopy: Systematic review and meta-analysis. / Mowatt, G., et al. // Int.J Technol Assess Health Care. - 2011. - 27. - P. 3.

135. Naito, S. Global randomized narrow band imaging versus white light study in nonmuscle invasive bladder cancer: accession to the first milestone-enrollment of 600 patients / S. Naito, S. van Rees Vellinga, J. de la Rosette // J Endourol. - 2013. - 27. - P.

136. Oner, S. Current approaches for identifying high-risk non-muscle invasive bladder cancer / S. Oner [et al.] // Expert Review of Anticancer. -2018. Therapy Vol. 0, Iss. 0.

137. Oosterlinck, W. Diagnostic and prognostic factors in non-muscle-invasive bladder cancer and their influence on treatment and outcomes / W. Oosterlinck, F. Witres, R. Sylvester // Eur. Urol. - 2008. - V.4. - P. 321324.

138. Orsola, A. High-risk nonmuscle invasive bladder cancer / A. Orsola, J. Palou, E. Solsona // Hematol Oncol Clin North Am. - 2015. - 29(2). - P. 227-36.

139. Oude Elferink, P. Blue-light cystoscopy in the evaluation of non-muscle-invasive bladder cancer / P.Oude Elferink [et al.] // Therapeutic Advances in Urology. - 2014. - 6(1). - P. 25-33.

140. Pan, Y. Endoscopic molecular imaging of human bladder cancer using a CD47 antibody / Y. Pan, J.P. Volkmer, K.E. Mach et al. // Sci Transl Med.

- 2014. - 6. - P. 260ra148.

141. Patafio, F.M. Is there a gender effect in bladder cancer? A population-based study of practice and outcomes / F.M. Patafio [et al.] // Can. Urol. Assoc. J. - 2015. - 9. - P. 269-74.

142. Peck, G.C. Use of hematoporphyrin fluorescence in biliary and cancer surgery / G.C. Peck, H.P. Mack, W.A. Holbrook // Ann. Surg. - 1955. - 21.

- P. 181-188.

143. Penkoff, H. Transurethral detection and resection of bladder carcinomas under white or 5-ALA induced fluorescence light: results of the first double-blind placebo controlled clinical trial [abstract 1085] / H. Penkoff, H. Steiner, E. Dajc-Sommerer // J. Urol. - 2007. - V.177 (SuppI). -P. 358.

144. Penq, Q. / 5-Aminolevulinic acid-based photodynamic therapy: Principles and experimental research / Q. Penq, K. Berg, J. Moan, M. Kongshaug, J.M. Nesland // Photochem Photobiol. - 1997. - Vol.65. -P.235-251.

145. Piotrowskil, W.J Inhalations of 5-ALA in photodynamic diagnosis of bronchial cancer / W.J. Piotrowskil, J. Marczak, A. Nawrocka et al. // Monaldi Arch Chest Dis. - 2004. - 61 (2). - P.86-93.

146. Policard, A. Etude sur les aspects offerts par des tumeurs experimentales examinees a la lumiere de Wood. / A. Policard // C R Soc Biol 1924; 91: 1423-4.

147. Profio, A.E. Laser fluorescence bronchoscope for localization of occult lung tumours / A.E. Profio, D.R. Doiron // Med. Phys. - 1979. - 6. -P. 523-525.

148. Raab, O. Ueber die Wirkung fluoreszierender Stoffe auf Infusoria. / O. Raab // Z Biol. - 1900. - 39. - P. 5242.

149. Rolevich, A. Surgeon has a major impact on long-term recurrence risk in patients with non-muscle invasive bladder cancer / A. Rolevich [et al.] // Cent Eur. J. Urol. -2016. - 69(2). - P. 170-177.

150. Roupret, M. EAU Guidelines on Urothelial Carcinomas of the Upper Urinary Tract. EAU Guidelines 2018, Edn. presented at the 33rd EAU Annual Congress. / Roupret, M., et al. // European Association of Urology, Arnhem, The Netherlands.

151. Sanseverino, R. Prognostic impact of ReTURB in high grade T1 primary bladder cancer / R. Sanseverino, G. Napodano, A. Campitelli, M. Addesso // Arch Ital Urol Androl. - 2016. - 88(2). - P.81-5. doi: 10.4081/aiua.2016.2.81.

152. Sauter, G. Tumours of the urinary system: non-invasive urothelial neoplasias. In: WHO classifi cation of classifi cation of tumours of theurinary system and male genital organs., Sauter G, Amin M, et al., Eds. 2004, IARCC Press: Lyon. http://publications.iarc.fr/Book-And-Report-

Series/Who-Iarc-Classification-Of-Tumours/Who-Classification-Of-Tumours-Of-The Urinary-System-And-Male-Genital-Organs-2016.

153. Scarpato, K.R. Natural Biology and Management of Non-Muscle Invasive Bladder Cancer / K.R. Scarpato, M.D. Tyson, P.E. Clark // Current opinion in oncology. - 2016. - 28(3). - P. 210-215.

154. Schäfauer, C. Detection of bladder urothelial carcinoma using in vivo noncontact, ultraviolet excited autofluorescence measurements converted into simple color coded images: a feasibility study. / C. Schäfauer, D. Ettori, M. Roupret et al. // J Urol. - 2013. - 190. - P. 271-277.

155. Schenkman, E. Superficial bladder cancer therapy / E. Schenkman, D.L. Lamm // Scientific World Journal. - 2004. - Vol 28, No 4, Suppl. 1. -P. 387-99.

156. Sexton, W.J. Bladder cancer: a review of non-muscle invasive disease / W.J. Sexton, L.R. Wiegand, J.J. Correa et al. // Cancer Control. - 2010. -17(4). - P. 256-68.

157. Siegel, R.L. Cancer statistics, 2018 / R.L. Siegel, K.D. Miller, A. Gemal // CA Cancer J. Clin. - 2018. - Vol.68. - P.7-30.

158. Sobin, L.H. TNM classification of malignant tumors. UICC International Union Against Cancer. 7th edn. / Sobin LH, G.M., Wittekind C. // 2009, Wiley-Blackwell.

159. Soloway, M.S. Expectant management of small recurrent, noninvasive papillary bladder tumours / M.S Soloway, D.S. Bruck, S.S. Kim // J. Urol. - 2003. - Vol. 170(2). - P. 438-441.

160. Stepp, H. Endoscopic detection of transitional cell carcinoma with 5-aminolevulinic acid: results of 1012 fluorescence endoscopies / H. Stepp et al. // Urology. - 2001. - Vol. 57, No. 4. - P. 690-694.

161. Stepp, H. Fluorescence Diagnosis of Bladder Tumor by Use of 5-ALA / H. Step et al. // Fundamentals and Results - 1998. - P. 39-41.

162. Sun, J-W. Obesity and risk of bladder cancer: a dose-response metaanalysis of 15 cohort studies / J-W Sun [et al.] // PLoS ONE.- 2015. - 10(3). - P. e0119313.

163. Sylvester, R.J. Predicting recurrence and progression in individual patients with stage TaT1 bladder cancer using EORTC risk tables: a combined analysis of 2596 patients from seven EORTC trials / R.J. Sylvester, A.P. van der Meijden, W. Oosterlinck et al.

164. Tan, W.S. Management of non-muscle invasive bladder cancer: A comprehensive analysis of guidelines from the United States / W. S. Tan [et al.] // Europe and Asia Cancer Treatment Reviews. 2016. - Volume 47. - P. 22-31.

165. Tappeiner, H. v. Ueber die Wirkung fluoreszierender Stoffe auf Infusorien nach Versuchen von Raab / H. v. Tappeiner // Muench Med Wochenschr. - 1900. - 1. - P. 5-7.

166. Thomas, K. Improving transurethral resection of bladder tumor. The gold standard for diagnosis and treatment of bladder tumors / Thomas K., O'Brien T. // Eur. Urol. - 2008. - V.4. - P. 328-330.

167. van Osch, F.H. Quantifi ed relations between exposure to tobacco smoking and bladder cancer risk: a meta-analysis of 89 observational studies. / van Osch, F.H., et al. // Int J Epidemiol. - 2016. - 45. - P. 857.

168. van Rhijn, B.W.G. Reccurrence and Progression of disease in Non-Muscle Invasive Bladder Cancer: From Epidemiology to Treatment Strategy / B.W.G. Van Rhijn, M. Burger, Y. Lotan // Eur. Urol. - 2009. - Vol.56, №3. - P.430-442.

169. Witjes, J.A. Current practice in the management of superficial bladder cancer in the Netherlands and Belgian Flanders: a survey / J.A. Witjes, D.O.T.M. Melissen, L.A.L.M. Kiemeney // Eur. Urol. - 2006. - V.49. - P. 478-484.

170. Wu, K. Dynamic real-time microscopy of the urinary tract using confocal laser endomicroscopy / K. Wu, J.J. Liu, W. Adams et al. // Urology. - 2011. - 78. - P. 225-231.

171. Wu, Y-P. Comparison of the efficacy and feasibility of en bloc transurethral resection of bladder tumor versus conventional transurethral resection of bladder tumor: A meta-analysis. / Y-P. Wu [et al.] // Medicine. - 2016. - 95(45). - P. e5372.

172. Yuan, H. Therapeutic outcome of fluorescence cystoscopy guided transurethral resection i'n patients with non-muscle invasive bladder cancer: a meta-analysis of randomized controlled trials / H. Yuan, J. Qiu, L. Liu et al. // PLoS One. - 2013. - 8:e74142.

173. Zaak, D. Endoscopic detection of transitional cell carcinoma with 5-aminolevulinic acid: results of 1012 fluorescence endoscopies / D. Zaak, M. Kriegmair, H. Stepp H. et al. // Urology. - 2001. - Vol. 57, No. 4. - P. 690694.

174. Zaak, D. Quantification of 5-aminolevulinic acid induced fluorescence improves the specificity of bladder cancer detection / D. Zaak, D. Frimberger, H. Stepp et al. // J. Urol. - 2001. - V.166. - P.1665-1668.

175. Zapala, P. Clinical rationale and safety of restaging transurethral resection in indication-stratified patients with high-risk non-muscle-invasive bladder cancer / P.Zapala [et al.] // World J Surg Oncol. - 2018. - 16. - P. 6.

176. Zheng, C. Narrow band imaging diagnosis of bladder cancer: systematic review and meta-analysis. / C. Zheng, Y. Lv, Q. Zhong, R. Wang, Q. Jiang // BJU Int. - 2012. - 110. - E680-687.