Прогностическое значение некоторых иммунологических и иммуногистохимических факторов при немышечно-инвазивном раке мочевого пузыря тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Белякова Любовь Игоревна

• Белякова Любовь Игоревна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Белякова Любовь Игоревна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. СОВРЕМЕННОЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЕ О НЕМЫШЕЧНО-ИНВАЗИВНОЙ ФОРМЕ РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ (обзор литературы)

1.1. Эпидемиология немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря

1.2. Гистологическая классификация РМП

1.3. Клинические группы риска рецидива и прогрессирования рака

мочевого пузыря

1.4. Клинические проявления, диагностика, лечение немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря

1.5. Патогенез развития немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря

1.6. Молекулярная диагностика РМП

1.6.1. ОСК как маркеры возникновения развития, прогрессирования НМИРМП

1.6.2. Роль цитокинового микроокружения в течении немышечно-

инвазивного рака мочевого пузыря

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика больных

2.2. Методы изучения локального цитокинового окружения и экспрессии маркеров ОСК, определения популяционного состава иммунокомпетентных клеток

2.3. Иммуногистохимический метод оценки экспрессии маркеров опухолевых клеток

2.4. Методы статистической обработки материала

Глава 3. СОСТАВ ЦИТОКИНОВ В ТКАНИ НЕМЫШЕЧНО-ИНВАЗИВНОГО

РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ

3.1. Уровни тканевых цитокинов в первичных и рецидивных опухолях НМИРМП low grade

3.1.1. Уровни тканевых цитокинов в первичной опухоли НМИРМП low grade

с отсутствием и наличием рецидивирования за период наблюдения

3.1.2. Уровни тканевых цитокинов в первичной опухоли НМИРМП low grade, впоследствии рецидивировавшей, и рецидивной

3.1.3. Уровни тканевых цитокинов в первичной и рецидивной опухоли НМИРМП low grade

3.1.4. Уровни тканевых цитокинов в перифокальной зоне первичной опухоли НМИРМП low grade с отсутствием и наличием рецидивирования

за период наблюдения

3.2. Уровни тканевых цитокинов в первичных и рецидивных опухолях НМИРМП high grade

3.2.1. Уровни тканевых цитокинов в НМИРМП high grade с отсутствием

и наличием рецидивирования за период наблюдения

3.2.2. Уровни тканевых цитокинов в первичных с последующим рецидивированием за период наблюдения и рецидивных опухолях НМИРМП high grade

3.2.3. Уровни тканевых цитокинов в первичных опухолях без рецидивирования за период наблюдения и рецидивных опухолях

НМИРМП high grade

3.3. Сравнительная характеристика уровней некоторых цитокинов в

опухолях НМИРМП низкого и высокого злокачественного потенциала

Глава 4. ПАРАМЕТРЫ ЛОКАЛЬНОГО КЛЕТОЧНОГО

ИММУНИТЕТА ПРИ НЕМЫШЕЧНО-ИНВАЗИВНОМ РАКЕ

МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ (НМИРМП)

4.1. Популяционный состав ИКК в опухолях пациентов с НМИРМП

низкой степени злокачественности (LG)

4.2. Популяционный состав ИКК в опухолях пациентов с НМИРМП

высокой степени злокачественности (HG)

4.3. Сравнительная характеристика параметров локального клеточного иммунитета в опухолях НМИРМП низкого и высокого злокачественного потенциала

4.4. Параметры локального клеточного иммунитета в перифокальной зоне при НМИРМП различной степени злокачественности

4.4.1. Популяционный состав ИКК в ПЗ опухолей пациентов с НМИРМП низкой степени злокачественности (LG)

4.4.2. Популяционный состав ИКК в ПЗ опухолей НМИРМП высокой

степени злокачественности (HG)

4.5. Сравнительная характеристика параметров локального клеточного иммунитета в ПЗ опухолей НМИРМП низкого и высокого

злокачественного потенциала

4.6. Распределение отдельных популяций иммунокомпетентных клеток между опухолевой тканью и перифокальной зоной при опухолях низкой степени злокачественности

4.7. Распределение отдельных популяций иммунокомпетентных клеток между опухолевой тканью и перифокальной зоной при опухолях высокой

степени злокачественности

Глава 5. СОДЕРЖАНИЕ ОСК В ТКАНИ НЕМЫШЕЧНО-ИНВАЗИВНОГО РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ

5.1. Содержание опухолевых клеток с фенотипом стволовых в опухолях пациентов с НМИРМП низкой степени злокачественности (LG)

5.2. Содержание опухолевых клеток с фенотипом стволовых в опухолях пациентов с НМИРМП высокой степени злокачественности (High grade)

5.3. Содержание опухолевых клеток с фенотипом стволовых в опухолях в перифокальной зоне НМИРМП различной степени злокачественности

5.3.1. Содержание опухолевых клеток с фенотипом стволовых в опухолях в перифокальной зоне НМИРМП Low grade

5.3.2. Содержание опухолевых клеток с фенотипом стволовых в

опухолях в перифокальной зоне НМИРМП High grade

5.4. Распределение клеток с фенотипом стволовых между опухолевой тканью и перифокальной зоной при опухолях различной степени

злокачественности

Глава 6. ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА МАРКЕРОВ АПОПТОЗА, ПРОЛИФЕРАЦИИ И ОПУХОЛЕВЫХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК ПРИ НЕМЫШЕЧНО-ИНВАЗИВНОМ РАКЕ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ (НМИРМП)

6.1. Характеристика маркеров апоптоза (р53, рЯЬ), пролиферации (К167)

при НМИРМП

6.2. Характеристика ОСК (СБ44, СБ133) при НМИРМП

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Прогностическое значение некоторых иммунологических и иммуногистохимических факторов при немышечно-инвазивном раке мочевого пузыря»

Актуальность темы исследования

Рак мочевого пузыря (РМП) является одной из главных проблем в современной онкологии. В 2021 году в структуре общей онкологической заболеваемости (оба пола) занимал 9-е место, 7-е место среди онкопатологии мужчин в онкоурологической практике, уступая лишь злокачественным образованиям простаты (IARC, Cancer Today, 2020). Согласно последним данным GLOBOCAN, на злокачественные новообразования (ЗНО) мочевого пузыря приходится 3% всех диагнозов рака в мире, высокая распространенность наблюдается в развитых странах (Saginala K., Barsouk A., 2020). Без соответствующей и своевременной помощи данное заболевание может привести к тяжелой инвалидизации и значительному ухудшению качества жизни больных. 90% диагнозов рака мочевого пузыря ставятся в возрасте 55 лет и старше, мужчины болеют в четыре раза чаще, чем у женщины (17-е место в онкопатологии у женщин в мире) (Globocan, 2020). Самая высокая заболеваемость в мире данным ЗНО наблюдается в Греции, Нидерландах и Италии.

В структуре общей (оба пола) онкологической заболеваемости в Российской Федерации РМП занимает 12-е место, уступая ЗНО простаты и почки. У мужчин данная патология занимает 9-е место (4,6%), у женщин 16-е, тем самым формирует довольно значимую по удельному весу группу злокачественных новообразований органов мочеполовой системы, составляя 25,1% всех ЗНО. Показатель заболеваемости на 100 тыс. населения («грубые» показатели на 100 000 населения) составляет: 17,85 у мужчин; 4,5 для женщин. Прирост заболеваемости для обоих полов за последние 10 лет («грубые» показатели на 100 000 населения) - 15,45%. Среднегодовой темп прироста - 1,42%. Заболеваемость РМП в России также продолжает расти, кроме того, отмечен рост числа больных с поздними стадиями, что косвенно указывает на несвоевременную диагностику данного заболевания.

Абсолютное число впервые установленного диагноза РМП в России в 2021 году - у мужчин 12092, у женщин 3517. Средний возраст заболевших в России мужчин - 66,9 лет, женщин - 68,9 лет (Каприн А.Д., Старинский В.В., 2022). Абсолютное число заболевших мужчин в ЮФО ЗНО мочевого пузыря - 1429, женщин - 355. В Южном федеральном округе в 2021 г. были поставлены на учет 1656 человек с впервые диагностированным РМП, в Ростовской области - 437 человек (Каприн А.Д., Старинский В.В., 2022). Сохраняется тенденция к увеличению заболеваемость РМП в 2021 г., однако, в 2020 г. выявлено незначительное снижение показателей заболеваемости, что может быть обусловлено пандемией, которая охватила весь мир (новая короновирусная инфекция COVID 19).

Примерно у 75% пациентов с РМП заболевание ограничивается слизистой оболочкой (стадия Ta, CIS) или подслизистой оболочкой (стадия T1); у более молодых пациентов (до 40 лет) этот процент еще выше. Высокую распространенность среди РМП имеют пациенты с TaT1 и CIS. А также по сравнению с опухолями T2-4 обладают более низким риском смертности (EAU Guidelines, 2021).

Основой своевременного выявления и лечения ЗНО является диагностика, которая при РМП, зачастую, является малоинформативной.

По последним данным EAU (Европейского общества урологов) и NCCN (Национальная всеобщая онкологическая сеть), у больных с НМИРМП высокого риска частота рецидивирования за первые 3 месяца, после проведенного хирургического лечения, достигает 45%, в результате чего применение только хирургического лечения не является достаточным для полного радикализма терапии больных данной группы.

В связи с недостаточной информативностью диагностических методов оценки рецидивирования и прогрессирования для пациентов с НМИРМП, существует необходимость в поиске новых подходов для осуществления диагностики раннего рецидива заболевания и своевременной комплексной терапии. Комплексное изучение гистологических, иммунологических,

иммуногистохимических характеристик опухоли и их оценка дает возможность изучить вероятность их дальнейшего рецидивирования/прогрессирования и, соответственно, найти разнонаправленные подходы к поиску лечения и возможного применения в клинике для пациентов с НМИРМП. Данное направление и является актуальным в современной онкоурологической практике, что и определило цель данного исследования.

Степень разработанности В настоящее время имеется большое количество публикаций о методах выявления РМП на ранних стадиях, однако, проблема диагностики остается нерешенной, что связано с недостаточной информативностью данных методов. В лечении НМИРМП ведущим способом является хирургический, впоследствии, для получения радикализма терапия дополняется внутрипузырной БЦЖ или химиотерапией. Главной нерешенной проблемой на сегодняшний день остается высокая частота рецидивирования - у пациентов с гистологической формой low grade составляет 50%. Прогрессия и летальные исходы, у больных с high grade отмечаются у 65 % пациентов (Ковылина М.В., Прилепская Е.А., 2017).

Все имеющиеся диагностические методы имеют свои недостатки: использование мочевых маркеров ограничивается высоким уровнем ложноположительных результатов; использование сывороточных опухолевых маркеров (TPA) также не показало высоких цифр информативности для использования в рутинной практике; исследование хромосомных изменений с помощью теста FISH в связи с высокими экономическими затратами не используется в России, также ложноположительные результаты могут быть у больных с сопутствующими заболеваниями: другие опухоли мочевыделительной системы, бактериурия.

Исследования цитокинов в сыворотке больных с РМП, проводимые на протяжении нескольких десятилетий, показывают многообещающие результаты, для подтверждения эффективности которых требуются клинические испытания (Shadpour P., Zamani M., 2019). При изучении НМИРМП были выявлены инфильтрирующие опухоль лимфоциты (TIL), и показана роль CD3+ и CD8+ TIL

в качестве предикторов рецидива РМП у пациентов с НМИРМП LG, что может способствовать выявлению пациентов с более высоким риском рецидива ^ф^, BabaroviC, E. & JonjiC, N., 2015). Роль отдельных клеточных составляющих в развитии рецидива опухоли НМИРМП различной степени злокачественности остается малоизученной и требует дополнительного исследования.

При исследовании МИРМП была проведена сравнительная оценка эффективности различных иммуногистохимических маркеров: Ю-67, p53, p63 и их роль в ранней диагностике, определении стадии, а также прогноза заболевания (Понукалин А.Н., Маслякова Г.Н., 2017; Ковылина М.В., Прилепская Е.А., 2016). Несмотря на проведенные исследования, касающиеся оценки факторов локального иммунитета, изучения молекулярных характеристик опухоли, остаются вопросы о возможности использования ряда маркеров в качестве оценки риска развития рецидива НМИРМП различной степени злокачественности.

Цель исследования

Дать оценку некоторых иммунологических и молекулярных характеристик немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря как возможных факторов риска раннего рецидивирования.

Задачи исследования

1. Изучить иммунологическое микроокружение опухолей первичного и рецидивного немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря различной степени злокачественности, а также их перитуморальной зоны.

2. Дать оценку молекулярным факторам пролиферации, апоптоза и стволовоклеточному потенциалу опухолевых клеток первичного и рецидивного немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря различной степени злокачественности.

3. Проанализировать прогностическую значимость результатов комплексного изучения иммуннологических и молекулярных характеристик как факторов риска раннего рецидивирования немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря различной степени злокачественности.

Научная новизна

Впервые на основании исследования иммунного микроокружения НМИРМП показаны различия между локальным цитокиновым составом опухолей различной степени злокачественности, между первичными и рецидивными опухолями и установлено его прогностическое значение для раннего рецидивирования. Выявление на этапе хирургического лечения в ткани опухоли уровней цитокинов ГЬ-6 > 9,1 пг/мл, 1Ь-8 > 24,6 пг/мл, ТИБ-а > 10,9 пг/мл, ГЬ-1р > 25,6 пг/мл, IL-18 > 36,0 пг/мл и при уровне экспрессии провоспалительных цитокинов в перитуморальной зоне: IL-6 > 6,6 пг/мл, ГЬ-8 > 0,7 пг/мл, Т№-а > 5,2 пг/мл, ГЬ-1р > 18,2 пг/мл, ГЬ-18 > 31,1 пг/мл и при уровне экспрессии противовоспалительных цитокинов в опухолевой ткани ГЬ-10 > 7,5 пг/мл, ЮТ--у > 9,9 пг/мл и в перитуморальной зоне: ГЬ -10 > 6,8 пг/мл, ГЫБ-у > 17,5 пг/мл позволяют прогнозирувать развитие рецидива после проведенного комплексного лечения (ТУР мочевого пузыря + 6 курсов внутрипузырной химиотерапии) в ближайшие 6-9 месяцев.

Впервые при НМИРМП обнаружено высокое содержание ДН Т-лимфоцитов в ткани рецидивной опухоли, хотя оно не является ранним изменением лимфоцитарного микроокружения.

Впервые показана прямая корреляционная зависимость между экспрессией Кь67 и Бшг^шп в опухолевых клетках НМИРМП, наиболее выраженная в рецидивных опухолях высокой и низкой степени злокачественности.

Теоретическая и практическая значимость работы

Рецидивирование НМИРМП сопровождается изменениями иммунного микроокружения опухоли с повышением уровней про- и противовоспалительных цитокинов в опухоли и перитуморальной зоне, а также ДН Т-клеток и ККТ-подобных лимфоцитов в опухоли. Высокий локальный уровень про- и противовоспалительных цитокинов в первичной опухоли LG и НО, а также в их перитуморальной зоне отражает риск ее раннего рецидивирования.

Разработанный способ прогнозирования рецидива немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря после проведенного комплексного лечения,

заключающийся в определении цитокинового состава тканей опухоли и перитуморальной зоны: 1Ь-1р, 1Ь-6, 1Ь-10, 1Ь-18, Т№-а, ЮТ-у, хемокин IL-8, позволяет выявить повышенный риск развития рецидива заболевания с установленные сроки динамического наблюдения (6-9 мес.).

Для выявления больных НМИРМП, нуждающихся в более тщательном мониторинге после комплексного лечения целессобразно на этапе первичного хирургического лечения определять в опухолевых биоптатах экспрессию маркеров апоптоза (р53, рКБ и Бигушп) и маркера пролиферации (К167) методом ИГХ.

Методология и методы исследования

Клиническая часть работы выполнена в дизайне открытого сравнительного проспективного исследования с использованием анамнестических, общеклинических, лабораторных (морфологический, иммунологический, иммуноферментный анализ, иммуногистохимический анализ), статистических методов исследования.

Положения, выносимые на защиту

1. Риск развития раннего рецидива НМИРМП ЬО после проведенного комплексного лечения через 6-9 мес. после комплексного лечения характеризуется повышением уровня провоспалительных (1Ь-1Ь, 1Ь-6, 1Ь-8, ШБ-у) и противовоспалительного (1Ь-10) цитокинов в опухолевой ткани, а также дисбалансом некоторых минорных лимфоцитарных субпопуляций.

2. Риск развития раннего рецидива НМИРМП НО после проведенного комплексного лечения через 6-9 мес. характеризуется повышением уровня 1Ь-6, 1Ь-10, 1Ь-18, ТЫБ-а и снижением 1Ь-8, а также повышением содержания В-лимфоцитов в ткани опухоли.

3. Рецидивная опухоль НМИРМП отличается от первичной опухолевой ткани высокой экспрессией маркера апоптоза р53, и низкой экспрессией рЯЬ, в особенности у пациентов НО, а также напрямую зависит от соотношения Кь 67/8игушп.

Степень достоверности результатов

Определена достаточным количеством больных, включенных в исследование, формированием групп сравнения, сопоставимых по своим характеристикам, современными и адекватными поставленным задачам методами исследования, корректно подобранными вариантами статистической обработки. Сформулированные положения, выносимые на защиту, выводы и практические рекомендации обоснованы, аргументированы и становятся логическим заключением комплексного анализа полученных результатов.

Апробация результатов работы

Основные результаты диссертационного исследования доложены в качестве устного доклада на XI Съезде онкологов и радиологов стран СНГ и Евразии в апреле 2020 г., на XV Международном Конгрессе Российского Общества Онкоурологов 02.10.2020 г., на Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы онкогематологии и онкоиммунологии» 14.05.2021 г. 23.04.2022 г. устный доклад на симпозиуме «Клиническая и трансляционная онкология» на тему «Особенности цитокинового статуса при мышечно-неинвазивном раке мочевого пузыря как факторы прогноза рецидивирования». 28.04.2022 г. устный доклад на XIII Съезде онкологов и радиологов стран СНГ и Евразии г. Казахстан на тему «Особенности цитокинового статуса при мышечно-неинвазивном раке мочевого пузыря как факторы прогноза рецидивирования». 20.09.2022 г. устный доклад на тему «Параметры локального клеточного иммунитета опухолей пациентов с НМИРМП различной степени злокачественности». Апробация работы состоялась 22.09.2022 г. на заседании Ученого совета ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России.

Публикации

Материалы исследования опубликованы в 16 печатных работах, из них 3 статьи - в журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства науки и высшего образования Российской Федерации, в том числе 1 - в журнале, входящем в международные базы цитирования Scopus и Web of Science, получен патент на изобретение.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 174 страницах машинописного текста; состоит из введения, обзора литературы, характеристики клинического материала и методов исследования, глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего отечественные и зарубежные источники. Работа иллюстрирована 19 таблицами и 47 рисунками.

Глава 1. СОВРЕМЕННОЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЕ О НЕМЫШЕЧНО-ИНВАЗИВНОЙ ФОРМЕ РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ

(обзор литературы)

1.1. Эпидемиология немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря

Немышечно-инвазивные злокачественные образования мочевого пузыря представляют группу злокачественных опухолей, которые развиваются из уротелиальных клеток, обладают высоким потенциалом к рецидивированию и прогрессированию. Частое рецидивирование, с наличием яркой клинической картины с выраженным ухудшением качества жизни больных, без своевременной диагностики и выявления заболевания, может привести к стремительному прогрессированию, устойчивости к современным комплексным методам лечения, что обуславливает актуальность дальнейшего изучения онкогенеза немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря (НМИРМП) (Белякова Л.И., Шевченко А.Н., 2020).

Данное ЗНО чаще встречается у мужчин, чем у женщин, при этом соответствующие показатели заболеваемости и смертности составляют 9,5 и 2,4 на 100 000 населения среди мужчин, что примерно в 4 раза превышает показатели среди женщин во всем мире. РМП занимает 6-е место по распространенности ЗНО и 9-е среди причин смерти от ЗНО у мужчин. Самые высокие показатели заболеваемости среди обоих полов в Южной Европе (Греция [с самым высоким уровнем заболеваемости среди мужчин во всем мире], Испания и Италия), Западной Европе (Бельгия и Нидерланды) и Северной Америке, среди женщин самые высокие показатели выявлены в Венгрии. Наблюдаемые географические и временные закономерности заболеваемости раком мочевого пузыря во всем мире можно связать с распространенностью курения табака (Globocan, 2020). Так как заболевание связано с активным курением, многие пациенты также имеют конкурирующую сопутствующую патологию, в основном это сердечнососудистые заболевания и патология дыхательной системы (Megwalu I.I., Vlahiotis

А., 2008). Паразитарное заболевание - шистосомоз является частой причиной рака мочевого пузыря в регионах Африки и Ближнего Востока и считается вторым по распространенности тропическим патогеном после малярии. Поскольку 81% случаев заболевания приходится на известные факторы риска (и только 7% - на наследственные мутации), РМП является основным кандидатом для стратегий профилактики и информированию пациентов о важности соблюдения мер профилактики: отказ от курения, соблюдение техники безопасности на рабочем месте, снижение веса, физические упражнения и профилактика шистосомоза (с помощью дезинфекции воды и массового приема лекарств) - все это значительно снижает риск развития РМП.

В структуре общей (оба пола) онкологической заболеваемости в России РМП занимает 13-е место (2,7%). У мужчин данная патология занимает 9-е место (4,6%), и 16-е - среди женщин, тем самым формирует довольно значимую по удельному весу группу злокачественных новообразований органов мочеполовой системы, составляя 25,1% всех ЗНО (рисунок 1) (Каприн А.Д., Старинский В.В., 2022).

Ободочная кишка; 6,8

Желудок; 7,1

Кожа; 10,6

Предстательная '

железа; 15,7

Прямая кишка, ректосигмоидное ¿единение, анус; 5,6

Лимфатическая и кроветворная ткань; 5,1

Почки; 4,7

Мочевой пузырь 4,6

Поджелудочная железа; 3,3

Пищевод; 2,2

Опухоли трахеи, бронхов, легкого ; 16,3

Рисунок 1. Структура общей онкологической заболеваемости в России у мужчин

Распространенность заболеваемости РМП в России в 2020 г. составила 77,1 на 100 тыс. населения.

Удельный вес больных с диагнозом РМП, подтвержденным морфологически, от числа больных с впервые в жизни установленным диагнозом злокачественного новообразования в России в 2020 году составил 98,5%. Стоит отметить, что удельный вес больных с ЗНО РМП, выявленных активно, от числа больных с впервые в жизни установленным диагнозом с 2009 по 2019 гг. растет, в 2009году он составлял 4,5%, а 2019году 19,4%, в 2020 году показатели несколько снизились и составили 18,3%. Удельный вес ЗНО мочевого пузыря, выявленный на I-II стадии в России в 2019 г. составил 78,0, на III стадии 11,0, в IV стадии 9,6. Летальность больных в России в течение года с момента установления диагноза ЗНО РМП с каждым годом уменьшается, в 2009 году составляла 22,6%, в 2019 году составила 14,3%, а в 2020 году 14,0% (рисунок 2) (Каприн А.Д., 2022). 25 20 15 10

5

0

2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020 2021

ЗНО мочевого пузыря

Рисунок 2. Летальность больных в течение года с момента установления диагноза РМП (из числа больных, впервые взятых на учет в предыдущем году) в России с 2009 по 2021 гг.

54,6% пациентов, состоящих на учете в онкологических учреждениях в 2019 г., имеют I стадию заболевания. Абсолютное число умерших от ЗНО мочевого пузыря в России в 2020 году среди мужчин составило - 4867, среди женщин -1252. Средний возраст умерших (оба пола) в России в 2020 году составил - 71,8 года (у мужчин - 71,1, у женщин 74,4) (Каприн А.Д., 2022).

Общая 5-летняя выживаемость больных с немышечно-инвазивным РМП на стадиях Та, Т1, карциномы in situ (CIS) по классификации TNM составляет более 70%. Для этой группы не свойственны прогрессия, примерно 15 -20% таких

случаев может наблюдаться инвазия в мышечный слой (рТ2, рТ3, рТ4). Данная патология отличается довольно агрессивным течением и высокой смертностью. Показатель 5-летней выживаемости для пациентов с метастатическим раком мочевого пузыря составляет менее 6% (Османов Ю.И., Гаибов Ж.А., 2019). Данная патология отличается довольно агрессивным течением и высокой смертностью (Белякова Л.И., Шевченко А.Н., 2021).

1.2. Гистологическая классификация РМП

Согласно рекомендациям Европейской ассоциации урологов (EAU), на сегодняшний день для распределения пациентов по морфологическому типу опухоли мочевого пузыря можно руководствоваться классификациями Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) от 2004 года (ныне действующей), так же, как и классификацией от 1973 года (Babjuk M., Burger M., 2019). Данные классификации имеют некоторые различия: в классификации от 1973 года уротелиальную карциному делят на три степени дифференцировки, основываясь на степени клеточной атипии, некроза и митотической активности, где:

- Grade 1 - это высокодифференцированная опухоль с незначительным количеством нарушений полярности ядер, низкой степенью атипии. Редко встречающиеся митозы могут располагаться по всей толщине эпителиального пласта.

- Grade 2 - умеренно дифференцированные опухоли, с более высокой, в отличие от первого типа, степенью атипии, однако, мономорфоность и полярность ядер сохраняется, чем данная морфологическая структура опухоли отличается от низкодифференцированных карцином (G3).

- Gradе 3 характеризуется третьей степенью анаплазии - это низкодифференцированная опухоль, у которой выраженная степень ядерного полиморфизма, характеризуется утратой поверхностных клеток. Митотическая активность ярко выраженная.

Следует отметить, что в настоящее время Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ, WHO), CAP (College American Pathologist), ICCR (International Collaboration on Cancer Reporting) рекомендуют использовать классификацию 2004 г. В классификации ВОЗ от 2004 года, карциномы G1 переведены в категорию папиллярных уротелиальных новообразований с низким злокачественным потенциалом (PUNLMP) и в категорию низкой степени злокачественности, но высокой степенью дифференцировки (LG- Low grade). Карциномы G2 степени частично относятся к категории LG, а частично к HG в классификации 2004 года. Все карциномы G3 переведены в категорию высокой степени злокачественности HG (рисунок 3).

Grade 1

Grade 2

Grade 3

PUNLMP

Low grade

High grade

Рисунок 3. Классификация ВОЗ 1973 г. и 2004 г.

В 2016 году была опубликована классификация Всемирной организации здравоохранения, которая не имела значимых изменений от классификации 2004 года.

При сравнении уротелиальной карциномы low grade с high grade есть ряд различий: данные гистологические формы имеют папиллярное строение, однако, у опухоли высокой степени злокачественности (high grade) выраженная ядерная атипия, за счет нарушения их полярности. Данные клетки находятся в различных фазах деления клетки (митоза). Неинвазивная и высокодифференцированная карцинома (low grade) считается генетически стабильной, так как имеет несколько геномных изменений (Eble J., Sauter G., 2004; Адеишвили Г.З., 2017). Частота рецидивов, прогрессии и летальных исходов у пациентов с гистологической

формой РМП low grade составляет 50, 18 и 7% соответственно. Прогрессия и летальные исходы, у больных с high grade отмечаются у 65% пациентов (Ковылина М.В., Прилепская Е.А., 2017).

1.3. Клинические группы риска рецидива и прогрессирования

рака мочевого пузыря

Согласно таблицам Европейской организации по исследованию и лечению рака с 2006г. (European Organization for the Research and Treatment of Cancer, EORTC) можно оценить риски прогрессирования и развития рецидива опухоли. В ниже представленной таблице выделяют 3 группы риска развития рецидива уротелиальной карциномы, определяющиеся посредством подсчёта суммы баллов в зависимости от фактора риска, к которым относятся: количество и размер опухолей, частота рецидивов в анамнезе, категория Т, наличие сопутствующего рака in situ (CIS), степень злокачественности опухоли. Каждый фактор соответствует определённому баллу, соответственно степени его влияния на развитие рецидива или прогрессии (таблица 1). В зависимости от количества баллов для каждого пациента производится расчёт от 0 (наилучший прогноз) до 17 баллов (наихудший вариант прогноза).

Таблица 1 - Группы риска развития рецидива заболевания РМП

Сумма баллов для рецидива Вероятность рецидива в течение 1 года, % (95%) Вероятность рецидива в течение 5 лет, % (95%) Группа риска рецидива

0 15 (10-19) 31 (24-37) Низкий риск

1-9 24-38 (21-41) 46-62 (42-65) Промежуточный риск

10-17 61 (55-67) 78 (73-84) Высокий риск

В зависимости от группы риска пациентам с НМИРМП определяется дальнейшая тактика ведения и лечения, согласно клиническим рекомендация РФ.

У пациентов группы низкого риска рецидивирования/прогрессирования, риск рецидива за 5 лет составляет до 37%, риск прогрессии заболевания за 5 лет -1,7%. Смертность данной группы больных за 10 лет - 4,3%. Данной категории

больным рекомендовано проведение ТУР и однократной внутрипузырной химиотерапии. В США N. Sathianathen и соавт. в 2020г. провели исследование, в котором сравнивалась экономическая составляющая лечения больных с НМИРМП, а также их эффективность в увеличении безрецидивной выживаемости. Было выявлено, что химиопрепарат гемцитабин увеличил выживаемость пациентов на 2,16 мес., а также экономическую выгоду в проведенном лечении, применение митомицина также увеличивало выживаемость у пациентов на 0,84 мес. и снизило стоимость проведения лечения по сравнению с отсутствием внутрипузырной химиотерапии. (Ба^апаШеп К., ОаПг X, 2020). Для дальнейшего динамического наблюдения - диагностическая цистоскопия.

Пациентам, входящим в группу промежуточного риска, после хирургического вмешательства в объеме ТУР мочевого пузыря необходимо продолжить специфическое лечение для снижения риска рецидивирования в объеме адъювантной внутрипузырной БЦЖ-терапии или химиотерапии. У данной категории больных риск рецидивирования и прогрессирования РМП за 5 лет - до 65 и 8% соответственно. Смертность за 10 лет составляет 12,8%.

Пациенты в группе высокого риска считаются прогностически неблагоприятными, в связи с повышенной резистентностью к внутрипузырной химиотерапии. Данной категории пациентов рекомендовано проведение адъювантной терапии, но, в случае ее неэффективности рекомендовано проведение хирургического лечения - цистэктомия (ЦЭ), в случае которой 10-летняя безрецидивная заболеваемость может достигнуть 80%. Риск возникновения рецидива за 5 лет достигает 84%, риск прогрессии заболевания в течении первого года достигает 67%, за 5 лет - 55%. Смертность за 10 лет - 36,1%.

1.4. Клинические проявления, диагностика, лечение немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря

Клинические проявления, которые характерны для проявления РМП, зависят стадии процесса. На начальных стадиях зачастую симптоматика скудна и

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Белякова Любовь Игоревна, 2023 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Адеишвили Г.З. Оценка диагностической и прогностической значимости цитокератинов у больных раком мочевого пузыря: диссертация ... кандидата медицинских наук: 14.01.12 / Г.З. Адеишвили; Российский научный центр радиологии и хирургических технологий - Москва, 2017. - 75 с.

2. Андреева Ю.Ю. Морфологические и молекулярно-биологические факторы прогноза рака мочевого пузыря. Автореф. дис. ... д-ра мед. наук: 14.00.14, 14.00.15 / Ю.Ю. Андреева; Московский научно-исследовательский онкологический инститту им. П.А. Герцена. - М., 2009. 40 с.

3. Бабаян А.Ю., Карякин О.Б., Теплов А.А. и др. Молекулярно-генетические изменения, определяющие патогенез поверхностного и инвазивного рака мочевого пузыря // Молекулярная биология. - 2011. - Т. 45. - № 6.-С. 10121016. - 001: 10.1134/ Б0026893311060021.

4. Белякова Л.И., Шевченко А.Н., Сагакянц А.Б. и др. Относительное содержание опухолевых стволовых клеток в ткани опухоли и перитуморальной зоне мышечно-неинвазивного рака мочевого пузыря // Южно-Российский онкологический журнал. - 2021. - Т. 3. - № 1. - С. 6-14. - Б01: 10.37748/26869039-2022-3-1-1.

5. Белякова Л.И., Шевченко А.Н., Сагакянц А.Б., Филатова Е.В. Маркеры рака мочевого пузыря: их роль и прогностическая значимость (обзор литературы) // Онкоурология. - 2021. - Т. 17. - № 2. - С. 145-156. - Б01: 10.17650/172697762021-17-2-145-156.

6. Белякова Л.И., Шевченко А.Н., Шульгина О.Г., и др Локальная концентрация цитокинов у пациентов с немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря с низким злокачественным потенциалом с учетом различной степени рецидивирования // Онкоурология. - 2022. - Т. 18. - № 4. - С. 63-71. - Б01: 10.17650/1726-9776-2022-18-4-63-71.

7. Блинников А.А., Рязанцев Е.В. Динамика некоторых цитокинов плазмы крови в структуре хирургического лечения рака мочевого пузыря // Вестник РУДН. Серия Медицина. - 2008. - № 8. - С. 280-284.

8. Глякин Д.С., Самойлова А.В., Гунин А.Г. Провоспалительные цитокины у больных раком эндометри // Проблемы репродукции. - 2012. - № 1. -С. 35-37.

9. Демидов Л.В., Харкевич Г.Ю., Тимофеев И.В. Успехи и неудачи применения цитокинов в лекарственной терапии некоторых солидных опухолей // Практическая онкология. - 2003. - Т. 4. - № 3. - С. 140-147.

10. Дзидзария А.Г., Павлов А.Ю., Гафанов Р.А. и др. Современные вопросы молекулярной диагностики рака мочевого пузыря // РМЖ. - 2019. - № 2. - С. 56-60.

11. Заборский И.Н., Иванов С.А., Мушкарина Т.Ю. и др. Изучение взаимосвязей экспрессии молекулярных маркеров на опухолевых и иммунокомпетентных клетках и чувствительности к адъювантной и неоадъювантной терапии рака мочевого пузыря // Онкоурология. - 2019. - Т. 15. -№ 2. - С. 100-106.

12. Златник Е.Ю., Игнатов С.Н., Сагакянц А.Б., и др. Предикторная роль локального уровня цитокинов в течении низкодифференцированных глиальных опухолей // Современные проблемы науки и образования. - 2021. - №2. - Режим доступа: URL: https://scienceeducation.ru/ru/artide/view?id=30645.

13. Златник Е.Ю., Непомнящая Е.М., Новикова И.А. и др. Характеристика факторов локального иммунитета у больных саркомами мягких тканей // Современные проблемы науки и образования. - 2016. - № 3. - Режим доступа: URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=24621.

14. Златник Е.Ю., Новикова И.А., Бондаренко Е.С., и др. Характеристика системного и локального иммунитета и стволовых опухолевых клеток у больных колоректальным раком с различной распространенностью, динамикой и прогнозом // Медицинская иммунология. - 2022. - Т. 24. - № 1. - С. 1439-1452. -DOI: 10.15789/1563-0625-C0L-2352.

15. Златник Е.Ю., Ульянова Е.П., Непомнящая Е.М., и др. Факторы иммунного микроокружения и состояние внеклеточного матрикса при раке вульвы // Казанский медицинский журнал. - 2023. - Т. 104. - № 2. - 001: 10.17816/КМ1109286.

16. Злокачественные новообразования в России в 2021 году (заболеваемость и смертность) / Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой Москва: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2022. - 252 с.

17. Зуев В.В., Чехонацкая М.Л., Понукалин А.Н. Методы лучевой диагностики рака мочевого пузыря (обзор литературы) // Бюллетень медицинских интернет-конференций. - 2016. - Т. 6. - № 2. - С. 262-263.

18. Иванова С.В., Кулева С.А., Садовникова Н.Н., и др. Ретинобластома. Часть 1. Клинико-диагностические аспекты // РМЖ. Клиническая офтальмология. - 2020. - Т. 20. - №. 3. - С. 159-164.

19. Кадагидзе З.Г., Черткова А.И. Иммунная система и рак // Практическая онкология. - 2016. - Т. 17. - № 2 - С. 62-73.

20. Камышов С.В., Нишанов Д.А., Пулатов Д.А., Юлдашева Н.Ш. Изучение маркеров апоптоза, пролиферации и ангиогенеза у больных раком яичника, получивших сопроводительную иммунотерапию // Злокачественные опухоли. - 2017. - Т. 1. - № 22. - Б01: 10.18027/2224-5057-2017-1-84-90.

21. Кит О.И., Игнатов С.Н., Златник Е.Ю., Солдаткина Н.В., и др. Роль цитокинов в формировании иммунологического микроокружения при низкодифференцированных глиомах головного мозга, их значимость для диагностики и иммунотерапии // Медицинский вестник Северного Кавказа. -2021. - Т. 16. - № 4. С. 433-438. - Б01: 10.14300/шппо.2021.16106.

22. Кит О.И., Шатова Ю.С., Новикова И.А., и др. Экспрессия р53 и ВСЬ2 при различных подтипах рака молочной железы // Фундаментальные исследования. - 2014. - №10-1. - С. 85-88.

23. Ковылина М.В., Прилепская Е.А., Тупикина Н.В., и др. Новое в стадировании уротелиальной карциномы мочевого пузыря // Онкоурология. -2017. - Т. 13. - № 2. - С. 87-95. - DOI:10.17650/1726-9776-2017-13-2-87-95

24. Ковылина М.В., Прилепская Е.А., Цыбуля О.А. и др. Экспрессия р53 в поверхностных уротелиальных карциномах мочевого пузыря - независимый фактор прогноза // Онкоурология. - 2016. - Т. 12. - № 2. С. 36-39. - DOI: 10.17650/ 1726-9776-2016-12-2-36-39.

25. Кожанова С.В., Шортанбаев А.А., Бижигитова Б.Б. Субпопуляции специализированных лимфоцитов (II). NKT-клетки и у5т-лимфоциты // Вестник КазНМУ. - 2012. - № 1. - С. 363-366.

26. Лелявин К.Б., Дворниченко В.В. Внутрипузырная иммунотерапия вакциной BCG в комплексном лечении немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря // Байкальский медицинский журнал. - 2010. - Т. 95. - № 4. - С. 5-8.

27. Машкина Е.В., Коваленко К.А., Фомина Н.В., Шкурат Т.П. Исследование ассоциации полиморфных вариантов генов цитокинов с ранними эмбриональными потерями // Экологическая генетика. - 2014. - Т. 12. - № 1. - C. 19-27. - DOI: 10.17816/ecogen12119-27.

28. Министерство здравоохранения Российской федерации. Клинические рекомендации «Рак мочевого пузыря» // Режим доступа: URL: https: //cr.minzdrav. gov.ru/schema/11_2.

29. Михайленко Д.С., Перепечин Д.В., Ефремов Г.Д. и др. Определение мутаций генов FGFR3 и PIK3CA в ДНК из осадка мочи у больных раком мочевого пузыря // Экспериментальная и клиническая урология. - 2015. - № 4. -С. 38-41.

30. Немцова М.В., Кушлинский Н.Е. Молекулярный патогенез рака мочевого пузыря // Альманах клинической медицины. - 2015. - № 41. - С. 79-88. -DOI: 10.18786/2072-0505-2015-41 -79-8.

31. Новик А.В., Проценко С.А., Балдуева И.А. Использование оценки состояния адаптивной иммунной системы у больных со злокачественными солидными опухолями в качестве предиктивных или прогностических факторов:

систематический обзор // Эффективная фармакотерапия. - 2020. - Т. 16. - № 33. -С. 58-75. - DOI 10.33978/2307-3586-2020-16-33-58-75.

32. Османов Ю.И., Гаибов Ж.А., Турсунов Х.З. и др. Молекулярная характеристика уротелиальных карцином мочевыделительной системы // Крымский журнал экспериментальной и клинической медицины. - 2019. - Т. 7. -№ 2. - С. 76-78.

33. Павлов В.Н., Казихинуров А.А., Крупин В.Н. и др. Изменения ультраструктуры и микроциркуляции стенки мочевого пузыря у пациентов с неинвазивными формами рака // Онкоурология. - 2008. Т. 4. - № 4. - С. 57-60. -DOI: 10.17650/1726-9776-2008-4-4-57-60.

34. Пат. 2793510 Российская Федерация, МПК G01N, A61B. Способы прогнозирования рецидива немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря [текст] / Кит О.И., Шевченко А.Н., Бурцев Д.В., Белякова Л.И., Новикова И.А., Сагакянц А.Б., Златник Е.Ю., Филатова Е.В., Хван В.К., Хомутенко И.А., Швырев Д.А.; заявитель и патентообладатель Национальный медицинский исследовательский центр онкологии. (RU). - № 2022120320; заявл. 25.07.2022; опубл. 04.04.2023, Бюл. №10. - 11 с.

35. Пугачев В.В., Горбань Н.А., Сафиуллин К.Н. и др. Иммуногистохимическое исследование в оценке степени злокачественности немышечноинвазивного папиллярного уротелиального рака мочевого пузыря. // Онкоурология. - 2014. - Т. 10. - № 3. С. 49-53. - DOI: 10.17650/1726-9776- 201410-3-49-53.

36. Пучинская М.В. Маркеры опухолевых стволовых клеток и их прогностическое значение // Архив патологии. - 2016. - Т. 78. - № 2. - С. 47-54.

37. Пшихачев А.М., Михалева Л.М., Гусниев М.А., и др. Клинико-морфологические особенности немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря: влияние на лечение, прогноз и рецидив заболевания (обзор литературы). // Онкоурология. - 2021. - Т. 17. - № 1. - С. 134-141. - DOI: 10.17650/1726-97762021-17-1-134-141.

38. Ролевич А.И., Суконко О.Г., Красный С.А., Набебина Т.И. Рак мочевого пузыря без мышечной инвазии: диагностика, лечение, прогнозирование.

- Минск: Национальная библиотека Беларуси, 2019. 427 с.

39. Сагакянц А.Б. Объединенный иммунологический форум: современные направления развития фундаментальной и прикладной онкоиммунологии (Новосибирск, 2019) // Южнороссийский онкологический журнал. - 2020. - Т. 1. -№ 2. - С. 36-45.

40. Сагакянц А.Б., Белякова Л.И., Шевченко А.Н., Бондаренко Е.С., Златник Е.Ю., Новикова И.А., Филатова Е.В., Хван В.К. Особенности популяционного состава иммунокомпетентных клеток в опухоли при мышечно-неинвазивном раке мочевого пузыря различной степени злокачественности и рецидивировании заболевания // Современные проблемы науки и образования. -2022. - № 4. - Режим доступа: URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=31973. - DOI: 10.17513/spno.31973.

41. Сагакянц А.Б., Белякова Л.И., Шевченко А.Н., Бондаренко Е.С., Златник Е.Ю., Новикова И.А., Филатова Е.В., Хван В.К., Хомутенко И.А., Бурцев Д.В. Особенности локального иммунитета у пациентов с неинвазивно-мышечным раком мочевого пузыря различной степени злокачественности // ЮжноРоссийский онкологический журнал. - 2022. - Т. 3. - № 4. - С.58-66. - DOI: https://doi.org/10.37748/2686-9039-2022-3-4-6.

42. Сагакянц А.Б., Кит О.И., Золотарева Е.И., и др. Особенности цитокинового профиля тканей при раке желудка // Research'n Practical Medicine Journal. - 2019. - Т. 6. - № S. - С. 244.

43. Сагакянц А.Б., Франциянц Е.М., Златник Е.Ю., и др. Биологические свойства и некоторые клинические аспекты опухолевых стволовых клеток: современное состояние проблемы // Современные проблемы науки и образования.

- 2018. - №4. - Режим доступа: URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=27950.

44. Сальникова С.В., Славянская Т.А., Сепиашвили Р.И. Современные подходы к диагностике и прогнозированию течения уротелиального рака //

Вестник Российского университета дружбы народов. Серия: Медицина. - 2018. -Т. 22. - № 1. - С. 9-21.

45. Сергиенко С.А., Михайленко Д.С., Сафронова Н.Ю. и др. Особенности профиля соматических мутаций и функционирования внутриклеточных сигнальных путей на различных стадиях рака мочевого пузыря и их значение для терапии // Экспериментальная и клиническая урология. - 2020. - № 1. - С. 42-51.

46. Смирнова И.А., Енилеева А.А., Матчук О.Н. и др. Рак молочной железы и опухолевые стволовые клетки // Обзор. Радиация и риск. - 2016. - Т. 25. № 4. С. 31-47. - DOI: 10.21870/0131- 3878-2016-25-4-31-47.

47. Состояние онкологической помощи населению России в 2021 году. / Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой. - М: МНИОИ им. П. А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2022. -239 с.

48. Телетаева Г.М. Цитокины и противоопухолевый иммунитет / Г.М. Телетаева // Практическая онкология. - 2007. - Т. 8. - № 4. - С. 211-218.

49. Чернышев И.В., Ефремов Г.Д., Тертычный А.С., Перепечин Д.В. Иммуногистохимические и молекулярногенетические факторы прогноза при ранних стадиях инвазивного рака мочевого пузыря // Онкоурология. - 2011. - № 3. - С. 20-25.

50. Abugomaa A., Elbadawy M., Yamawaki H., Usui T., Sasaki K. Emerging Roles of Cancer Stem Cells in Bladder Cancer Progression, Tumorigenesis, and Resistance to Chemotherapy: A Potential Therapeutic Target for Bladder Cancer. // Cells. - 2020. - Vol. 9. - Issue 1. - P. 235. - Режим доступа: URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31963556. - DOI: 10.3390/cells9010235.

51. Aggarwal B.B., Vijayalekshmi R.V., Sung B. Targeting inflammatory pathways for prevention and therapy of cancer: short-term friend, long-term foe // Clinical cancer research. - 2009. - Issue 15. - P. 425-430.

52. Babjuk M., Burger M., Comperat E.M. European Association of Urology Guidelines on Non-muscle-invasive Bladder Cancer (TaT1 and Carcinoma In Situ) //

European urology. - 2019. - Vol. 76. - Issue 5. - Р. 639-657. - DOI: 10.1016/j.eururo.2021.08.010.

53. Batavia J.V., Yamany T., Molotkov A., et al. Bladder cancers arise from distinct urothelial sub-populations // Nature Cell Biology. - 2014. - Issue 16. - Р. 982991.

54. Beier D., Hau P., Proescholdt M., et al. CD133(+) and CD133(-) glioblastoma-derived cancer stem cells show differential growth characteristics and molecular profiles // Cancer research. - 2007. - Issue 67. - Р. 4010-4015. - DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-06-4180.

55. Bohner P., Chevalier M.F., Cesson V., et al. Double Positive CD4+CD8+ T Cells Are Enriched in Urological Cancers and Favor T Helper-2 Polarization // Frontiers in immunology. - 2019. - Issue 10. - P. 622. - DOI: 10.3389/fimmu.2019.00622. -Режим доступа: URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30984190.

56. Bonnet D., Dick J.E. Human acute myeloid leukemia is organized as a hierarchy that originates from a primitive hematopoietic cell // Nature medicine. - 1997. - Vol. 3. - Issue 7. P.730-737. - DOI: 10.1038/nm0797-730.

57. Brandt W.D., Matsui W., Rosenberg J.E., et al. Urothelial carcinoma: stem cells on the edge // Cancer and metastasis reviews. - 2009. Vol. 28. - Issue 3-4. - Р. 291-304. - DOI: 10.1007/s10555-009-9187-6.

58. Chen Y., Sun Z., Wan L., Chen H., Xi T and Jiang Y. Tumor Microenvironment Characterization for Assessment of Recurrence and Survival Outcome in Gastric Cancer to Predict Chemotherapy and Immunotherapy Response // Frontiers in immunology. - 2022. - Issue 13. - P. 890922. - DOI: 10.3389/fimmu.2022.890922. - Режим доступа: URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35572498.

59. Choi W., Ochoa A., McConkey D.J., et al. Genetic Alterations in the Molecular Subtypes of Bladder Cancer: Illustration in the Cancer Genome Atlas Dataset // European urology. - 2017. - Vol. 72. - Issue 3. - P. 354-365. - DOI: 10.1016/j.eururo.2017.03.010.

60. Chun-Te Wu, Wei-Yu Lin, Ying-Hsu Chang et al. Impact of CD44 expression on radiation response for bladder cancer // Journal of Cancer. - 2017. - Vol. 8. - Issue 7. - P. 1137-1144. - Режим доступа: URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5463427. - DOI: 10.7150/jca.18297.

61. da Silva J.N.L., Ranzi A.D., Carvalho C.T., et al. Cell cycle markers in the evaluation of bladder cancer // Pathology and oncology research. - 2020. - Vol. 26. - № 1. - P. 175-181. - DOI: 10.1007/s12253-018-0389-5.

62. del Rey J., Prat E., Ponsa I. et al. Centrosome clustering and cyclin D1 gene amplification in double minutes are common events in chromosomal unstable bladder tumors // BMC Cancer. - 2010. - Issue 10. - P. 280. - DOI: 10.1186/1471-2407-10-280.

63. Dinarello C.A. Interleukin-1 in the pathogenesis and treatment of inflammatory diseases // Blood. - 2011. - Issue 117. - P. 3720-3732. - DOI: 10.1182/blood-2010-07-273417.

64. Dr Wade J. Sexton, Lucas R. Wiegand, José J. Correa, et al. Bladder Cancer: A Review of Non-Muscle Invasive Disease // Cancer Control. - 2010. - Vol. 17. - Issue 4. - P. 256-268.

65. EAU Guidelines on Urolithyasis. Edn. presented at the EAU Annual Congress Amsterdam 2021. - ISBN 978-94-92671-07-3. - EAU Guidelines Office, Arnhem, The Netherlands. - Режим доступа URL: http://uroweb.org/guidelines/compilations-of-all-guidelines.

66. Eble J., Sauter G., Epstein J. et al. WHO classification of tumors. Pathology and genetics of tumors of the urinary system and male genital organs. - Lyon: World Health Organization, 2004. - 359 p. - Режим доуступа: URL: http://publications.iarc.fr/ Book-And-Report-Series/Who-IarcClassification-Of-Tumours/PathologyAnd-Genetics-Of-Tumours-Of-TheUrinary-System-And-Male-GenitalOrgans-2004.

67. Engeland K. Cell cycle arrest through indirect transcriptional repression by p53: I have a DREAM // Cell death and differentiation. 2018. - Vol. 25. - Issue 1. - P. 114-132. - DOI: 10.1038/cdd.2017.172.

68. Esrig D., Elmajian D., Groshen S. et al. Accumulation of nuclear p53 and tumor progression in bladder cancer // New England Journal of Medicine. -1994. -Vol. 331. -P. 1259-1264.

69. Fang L., Ly D., Wang, S.S., et al. Targeting late-stage non-small cell lung cancer with a combination of DNT cellular therapy and PD-1 checkpoint blockade // Journal of experimental & clinical cancer research. - 2019. - Vol. 38. - Issue 1. - P. 123. - DOI: 10.1186/s 13046-019-1126-y.

70. Farid R.M., Sammour S.A., Shehab ElDin Z.A., et al. Expression of CD133 and CD24 and their different phenotypes in urinary bladder carcinoma // Cancer management and research. - 2019. - Vol. 23. - Issue 11. - P. 4677-4690. - DOI: 10.2147/CMAR.S198348.

71. Fousek K., Horn L.A., Palena C. Interleukin-8: A chemokine at the intersection of cancer plasticity, angiogenesis, and immune suppression // Pharmacology and therapeutics. - 2021 - Vol. 219. - P. 107692. - DOI: 10.1016/j.pharmthera.2020.107692.

72. Gavressea T., Kalogeras K.T., Koliou G.A. et al. The prognostic value of the immunohistochemical expression of phosphorylated RB and p16 proteins in association with cyclin D1 and the p53 pathway in a large cohort of patients with breast cancer treated with taxane-based adjuvant chemotherapy // Anticancer research. - 2017. - Vol. 37. - № 6. - P. 2947-2957. - DOI: 10.21873/anticanres.11648.

73. Gong Y.W., Wang Y.R., Fan G.R. et al. Diagnostic and prognostic role of BTA, NMP22, survivin and cytology in urothelial carcinoma. // Translational Cancer Research. - 2021. - Vol. 10. - Issue 7. - P. 3192-3205. - DOI: 10.21037/tcr-21-386.

74. Haier J., Nasralla M., Nicolson G.L. Cell surface molecules and their prognostic values in assessing colorectal carcinomas // Annals of surgery. - 2000. - Vol. 231. - Issue 1. - P. 11-24. - DOI: 10.1097/00000658-200001000-00003.

75. Han H.S, Jeong S., Kim H. et al. TOX-expressing terminally exhausted tumor-infiltrating CD8+ T cells are reinvigorated by co-blockade of PD-1 and TIGIT in bladder cancer // Cancer letters. - 2021. - Vol. 28. - Issue 499. - P. 137-147. - DOI: 10.1016/j.canlet.2020.11.035.

76. Hass R., von der Ohe J., Ungefroren H. The Intimate Relationship Among EMT, MET and tme: a T(ransdifferentiation) E(nhancing) M(ix) to be exploited for therapeutic purposes // Cancers (Basel). - 2020. - Vol. 12. - Issue 12. - P. 3674. -Режим доступа: URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33297508. - DOI: 10.3390/cancers12123674.

77. Heidari Z., Sagheb H.M., Hakimi A., Moudi B. Evaluation of immunohistochemical expression of survivin and its correlation with -31G/C gene polymorphism in colorectal cancer // Medical Molecular Morphology. - 2019. - Vol. 52. - Issue 2. - P. 82-89. - DOI: 10.1007/s00795-018-0204-0.

78. Hernández S., López-Knowles E., Lloreta J. et al. Prospective study of FGFR3 mutations as a prognostic factor in nonmuscle invasive urothelial bladder carcinomas // Journal of Clinical Oncology. - 2006. - Vol. 24. - Issue 22. - P. 36643671. - DOI: 10.1200/jm.2005.05.1771.

79. Ho Won Kang, Wun-Jae Kim, Seok-Joong Yun The role of the tumor microenvironment in bladder cancer development and progression // Transitional cancer research. - 2017. - Vol. 6. - Suppl. 4. - S744-S758. - Режим доступа: URL: https://tcr.amegroups.com/article/view/14233/html. - DOI: 10.21037/tcr.2017.06.48.

80. Hoglund M. On the origin of syn- and metachronous urothelial carcinomas. // European urology. - 2007. - Vol. 51. - Issue 5. - P. 1185-1193. - DOI: 10.1016/j.eururo.2006.11.025.

81. Huang P., Watanabe M., Kaku H. et al. Cancer stem cell-like characteristics of a CD133+ subpopulation in the J82 human bladder cancer cell line // Molecular and Clinical Oncology. - 2013. - Vol. 1. - Issue 1. - P. 180-184.

82. Hussain S.P., Hofseth L.J., Harris C.C. Radical causes of cancer // Nature reviews. Cancer. - 2003. - Vol. 3. - P. 276-285. - DOI: 10.1038/nrc1046.

83. Hyuna Sung, Jacques Ferlay, Rebecca L. Siegel et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries // CA: cancer journal for clinicians. - 2021. - Vol. 71. - Issue 3. - P. 209-249.- DOI: 10.3322/caac.21660.

84. IARC, Cancer Today. Estimated number of new cases in 2020, worldwide, both sexes, all ages. - Режим доступа: URL: https://gco.iarc.fr/today/online-analysis-table.

85. Jeon C., Kim M., Kwak C., Kim H.H., Ku J.H. Prognostic role of survivin in bladder cancer: a systematic review and meta-analysis // PLoS One. - 2013. - Vol. 18. -Issue 8(10). - Art. e76719. - DOI: 10.1371/journal.pone.0076719.

86. Kamat A.M., Hegarty P.K., Gee J.R., et all. International Consultation on Urologic Disease-European Association of Urology Consultation on Bladder Cancer 2012. ICUD-EAU International Consultation on Bladder Cancer 2012: Screening, diagnosis, and molecular markers // European urology. - 2013 - Vol. 63. - Issue 1. - P. 4-15. - DOI: 10.1016/j.eururo.2012.09.057.

87. Kamoun A., DeReyniès A., Allory Y. et al. A consensus molecular classification of muscle-invasive bladder cancer // European urology. - 2020. - Vol. 77.

- Issue 4. - P. 420-423. - DOI: 10.1016/j.eururo.2019.09.006.

88. Kang S., Tanaka T., Narazaki M., Kishimoto T. Targeting Interleukin-6 Signaling in Clinic // Immunity. - 2019. - Vol. 16. - Issue 50(4). - P. 1007-1023. - DOI: 10.1016/j.immuni.2019.03.026.

89. Kausch I., Sommerauer M., Montorsi F. et al. Photodynamic diagnosis in non-muscle-invasive bladder cancer: a systematic review and cumulative analysis of prospective studies. // European urology. - 2010. - Vol. 57. - Issue 4. - P. 595. - DOI: 10.1016/j.eururo.2009.11.041.

90. Kim Y., Kahn M. The role of the Wnt signaling pathway in cancer stem cells: prospects for drug development // Research and Reports in Biochemistry. - 2014.

- Vol. 4. - P. 1-12. - DOI: 10.2147/RRBC.S53823.

91. Kishimoto T. The biology of IL-6 // Blood. - 1989. - Vol. 74. - № 1. - P. 110.

92. Kishimoto T., Akira S., Taga T. Interleukin-6 and its receptor: a paradigm for cytokines // Science. - 1992. - Vol. 258. - P. 593-597.

93. Krpina K., Babarovic E., Jonjic, N. Correlation of tumor-infiltrating lymphocytes with bladder cancer recurrence in patients with solitary low-grade

urothelial carcinoma // Virchows Archiv. - 2015. - Vol. 467. - P. 443-448. - DOI: 10.1007/s00428-015-1808-6.

94. Kurzrock E.A., Lieu D.K., Degraffenried L.A., Chan, C.W., Isseroff, R.R. Label-retaining cells of the bladder: candidate urothelial stem cells // American journal of physiology. Renal physiology. - 2008. - Vol. 294. - Issue 6. - P. F1415-F1421. -DOI: 10.1152/ajprenal.00533.2007.

95. Lee L.A., Fang T.J., Li H.Y. et al. Low expression of pRB predicts disease relapse in early glottic cancer treated with transoral laser microsurgery // Laryngoscope. - 2019. - Vol. 129. - Issue 6. - P. E220-E226. - DOI: 10.1002/lary.27612.

96. Li C., Jiang, P., Wei, S. Xu X., Wang J. Regulatory T cells in tumor microenvironment: new mechanisms, potential therapeutic strategies and future prospects // Molecular Cancer. - 2020. - Vol. 19. - P. 116. - DOI: 10.1186/s12943-020-01234-1.

97. Li X., Yang Y., Huang Q., et al. Crosstalk Between the Tumor Microenvironment and Cancer Cells: A Promising Predictive Biomarker for Immune Checkpoint Inhibitors // Frontiers in cell and developmental biology. - 2021. - Vol. 9. -P. 738373. - Режим доступа: URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34692696. - DOI: 10.3389/fcell.2021.738373.

98. Li Y., Lin K., Yang Z., et al. Bladder cancer stem cells: clonal origin and therapeutic perspectives // Oncotarget. - 2017. - Vol. 8. - Issue 39. - P. 66668-66679. -Режим доступа: URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29029546. - DOI: 10.18632/oncotarget.19112.

99. Lu C., Liu Y., Ali N.M., Zhang B., Cui X. The role of innate immune cells in the tumor microenvironment and research progress in anti-tumor therapy // Frontiers in Immunology. - 2023. - Vol. 13. - P. 1039260. - Режим доступа: URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36741415. - DOI: 10.3389/fimmu.2022.1039260.

100. Lutz C. T., Livas L., Presnell, S.R., Sexton M., Wang P. Gender Differences in Urothelial Bladder Cancer: Effects of Natural Killer Lymphocyte Immunity // Journal of clinical medicine. - 2021. - Vol. 10. - Issue 21. - P. 5163. - DOI: 10.3390/jcm10215163.

101. Mahmoudian-Sani M.R., Alghasi A., Saeedi-Boroujeni A., et al. Survivin as a diagnostic and therapeutic marker for thyroid cancer // Pathology - Research and Practice. 2019. - Vol. 215. - Issue 4. - P. 619-625. - DOI: 10.1016/j.prp.2019.01.025.

102. Makboul R., Refaiy A.E., Badary F.A. et al. Expression of survivin in squamous cell carcinoma and transitional cell carcinoma of the urinary bladder: a comparative immunohistochemical study // Korean Journal of Urology. - 2015. - Vol. 56. - Issue 1. - P. 31-40. - DOI: 10.4111/kju.2015.56.1.31.

103. Mantovani A., Allavena P., Sica A., Balkwill F. Cancer-related inflammation // Nature. - 2008. - Vol. 454. - P. 436-444.

104. Maofeng Zhong, Xiaofeng Zhai, Wanfu Lin, et al. Serum interleukin-8 as an indicator of tumor recurrence in hepatocellular carcinoma after transarterial chemoembolization // International Journal of Clinical and Experimental Medicine. -2020. - Vol. 13. - № 5. - P. 3540-3547. - Режим доступа: URL: www.ijcem.com /ISSN: 1940-5901/IJCEM0085384.

105. Matsumoto R., Tsuda M., Wang L., et al. Adaptor protein CRK induces epithelial-mesenchymal transition and metastasis of bladder cancer cells through HGF/c-Met feedback loop // Cancer Science. - 2015. - Vol. 106. - Issue 6. - P. 709-717. - DOI: 10.1111/cas.12662.

106. Megwalu I.I., Vlahiotis A., Radwan M. et al. Prognostic impact of comorbidity in patients with bladder cancer // European Urology. - 2008. - № 53(3). -P. 581-9.

107. Melaiu O., Lucarini V., Cifaldi L., Fruci D. Influence of the Tumor Microenvironment on NK Cell Function in Solid Tumors // Frontiers in Immunology. -2020. - Vol. 10. - P. 3038. - Режим доступа: URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32038612. - DOI: 10.3389/fimmu.2019.03038.

108. Mohamed M.S., Bishr M.K., Almutairi F.M., Ali A.G. Inhibitors of apoptosis: clinical implications in cancer // Apoptosis. - 2017. - Vol. 22. - Issue 12. - P. 1487-1509. - DOI: 10.1007/s10495-017-1429-4.

109. Müller GA, Stangner K, Schmitt T, Wintsche A, Engeland K. Timing of transcription during the cell cycle: Protein complexes binding to E2F, E2F/CLE,

CDE/CHR, or CHR promoter elements define early and late cell cycle gene expression // Oncotarget. - 2016. - Vol. 8. - Issue 58. - P. 97736-97748. - Режим доступа: URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5716687. - DOI:

10.18632/oncotarget.10888.

110. Munn D.H., Bronte V. Immune suppressive mechanisms in the tumor microenvironment // Current Opinion in Immunology. - 2016. - Vol. 39. - P. 1-6. - DOI: 10.1016/j.coi.2015.10.009.

111. Nelson M.A., Ngamcherdtrakul W., Luoh S.W., Yantasee W. Prognostic and therapeutic role of tumor-infiltrating lymphocyte subtypes in breast cancer // Cancer and Metastasis Reviews. - 2021. - Vol. 40. - Issue 2. - P. 519-536. - DOI: 10.1007/s10555-021-09968-0.

112. Ortiz-Montero P., Liu-Bordes W.Y., Londono-Vallejo A., Vernot J.P. et al. CD24 expression and stem-associated features define tumor cell heterogeneity and tumorigenic capacities in a model of carcinogenesis // Cancer management and research. - 2018. - Vol. 10. - P. 5767-5784. - DOI: 10.2147/CMAR.S176654.

113. Papatheodorou I., Fonseca N.A., Keays M., et al. Expression Atlas: Gene and protein expression across multiple studies and organisms // Nucleic acids research. -2018. - Vol. 46(D1). - P. D246-D251. - DOI: 10.1093/nar/gkx1158.

114. Popov B., Petrov N., Ryabov V., Evsyukov I. P130 and pRb in the maintenance of transient quiescence of mesenchymal stem cells // Stem Cells International. - Vol. 2020. - Article ID 8883436. - Режим доступа: URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7519995/pdf/SCI2020-8883436.pdf. -DOI: 10.1155/2020/8883436.

115. Rafatmanesh A., Behjati M., Mobasseri N. et al. The survivin molecule as a double-edged sword in cellular physiologic and pathologic conditions and its role as a potential biomarker and therapeutic target in cancer // Journal of Cellular Physiology. -2020. - Vol. 235. - Issue 2. - P. 725-744. - DOI: 10.1002/jcp.29027.

116. Raskova M., Lacina L., Kejik Z., Venhauerova A., et al. The Role of IL-6 in Cancer Cell Invasiveness and Metastasis - Overview and Therapeutic Opportunities. //

Cells. - 2022. - Vol. 11. - P. 3698. - Режим доступа: URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36429126. - DOI: 10.3390/cells11223698.

117. Razak Amanullah N.A., Poothiode U., Vilasiniamma L. Expression of p53 in epithelial ovarian tumors // Indian Journal of Pathology and Microbiology. - 2020. -Vol. 63. - Issue 2. - P. 235-240. - DOI: 10.4103/IJPM.IJPM_526_19.

118. Robertson A.G., Kim J., Al-Ahmadie H. et al. Comprehensive molecular characterization of muscle-invasive bladder cancer // Cell. - 2017. - Vol. 171. - Issue 3. - P. 540-556. - Режим доступа: URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28988769. -D0I:10.1016/j.cell.2017.09.007.

119. Rola M. Farid, Sanaa Abd-Elmaged Sammour, Zeinab Abdelkader, et al. Expression of CD133 and CD24 and their different phenotypes in urinary bladder carcinoma // Cancer Management and Research. - 2019. - Vol. 11. - P. 4677-4690. -DOI: 10.2147/CMAR.S198348.

120. Saginala K., Barsouk A., Aluru J.S., et al. Epidemiology of bladder cancer // Medical Science. - 2020. - Vol. 8. - Issue 1. - P. 15. - DOI: 10.3390/medsci8010015.

121. Salemme V., Centonze G., Cavallo F., et al. The Crosstalk Between Tumor Cells and the Immune Microenvironment in Breast Cancer: Implications for Immunotherapy. Frontiers in Oncology. - 2021. - Vol. 11. - P. 610303. - Режим доступа: URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33777750. - DOI: 10.3389/fonc.2021.610303.

122. Sathianathen N., Gantz J., Alarid-Escudero F. et al. Intravesical chemotherapy for low grade bladder cancer: a cost analysis // The Journal of Urology. -2020. - Vol. 203. - Suppl. 4. - P. 1123-1124. - DOI: 10.1097/JU.0000000000000959.07.

123. Schafer Z.T., Brugge J.S. IL-6 involvement in epithelial cancers // Journal of Clinical Investigation. - 2007. - Vol. 117. - Issue 12. - P. 3660-3663. - DOI: 10.1172/JCI34237.

124. Schreiber R.D. Cancer immunoediting: integrating immunity's roles in cancer suppression and promotion // Science. - 2011. - Vol. 331. - P. 1565-1570. - DOI: 10.1126/science.1203486.

125. Segovia C., Martinez-Fernandez M., Duenas M., et al. Opposing roles of PIK3CA gene alterations to EZH2 signaling in non-muscle invasive bladder cancer // Oncotarget. - 2017. - Vol. 8. - Issue 6. - P. 10531-10542. - Режим доступа: URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5354678. - DOI: 10.18632/oncotarget.14453.

126. Shadpour P., Zamani M., Aghaalikhani N., Rashtchizadeh N. Inflammatory cytokines in bladder cancer // Journal of cellular physiology. - 2019. - Vol. 234. - Issue 9. - p. 14489-14499. - DOI: 10.1002/jcp.28252.

127. Sharma P., Shen Y., Wen S., et al. CD8 tumor-infiltrating lymphocytes are predictive of survival in muscle-invasive urothelial carcinoma // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2007. - Vol. 104. -Issue 10. - P. 3967-3972. - DOI: 10.1073/pnas.0611618104.

128. Shin E., Jung W.H., Koo J.S. Expression of p16 and pRB in invasive breast cancer // International Journal of Clinical and Experimental Pathology. - 2015. - Vol. 8. - Issue 7. - P. 8209-8217. - Режим доступа: URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26339389.

129. Shmelkov S.V., Butler J.M., Hooper A.T. et al. CD133 expression is not restricted to stem cells, and both CD133+ and CD133- metastatic colon cancer cells initiate tumors // Journal of clinical investigation. - 2008. - Vol. 118. - Issue 6. - P. 2111-2120. - DOI: 10.1172/JCI34401.

130. Soria F., Krabbe L.M., Todenhofer T., et al. Molecular markers in bladder cancer // World journal of urology. - 2019. - Vol. 37. - Issue 1. - P. 31-40. - DOI: 10.1007/s00345-018-2503-4.

131. Stein J.P., Grossfeld G.D., Ginsberg D.A. et al. Prognostic markers in bladder cancer: a contemporary review of the literature // The Journal of Urology -1998. - Vol. 160. - P. 645-659.

132. Sung H., Ferlay J., Siegel R., et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries // CA: A Cancer Journal for Clinicians. - 2021. - Vol. 71. - P. 209-249. - DOI: 10.3322/caac.21660.

133. Tan J., Wang Y., Sun L., et al. The Origin and Evolution of Bladder Cancer Stem Cells // Frontiers in Cell and Developmental Biology. - 2022. - Vol. 10. - P. 950241. - Режим доступа: URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9314767. DOI: 10.3389/fcell.2022.950241.

134. Tandon S., Tudur-Smith C., Riley R.D., Boyd M.T., Jones T.M. A systematic review of p53 as a prognostic factor of survival in squamous cell carcinoma of the four main anatomical subsites of the head and neck // Cancer Epidemiology Biomarkers and Prevention. - 2010. - Vol. 19. - Issue 2. - P. 574-87. - DOI: 10.1158/1055-9965.

135. Tao L., Qiu J., Slavin S., et al. Recruited T cells promote the bladder cancer metastasis via up-regulation of the estrogen receptor beta/IL-1/c-MET signals // Cancer Letters. - 2018. - Vol. 430. - P. 215-223. - DOI: 10.1016/j.canlet.2018.03.045.

136. Terabe M., Berzofsky J.A. Tissue-Specific Roles of NKT Cells in Tumor Immunity // Frontiers in immunology. - 2018. - Vol. 9. - P. 1838. - Режим доступа: URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6104122/. - DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.01838.

137. Tetu B. Diagnosis of urothelial carcinoma from urine // Modern Pathology. -2009. - Vol. 22. - Suppl 2. - P. S53.

138. Tokuyama N., Saito A., Muraoka R., et al. Prediction of non-muscle invasive bladder cancer recurrence using machine learning of quantitative nuclear features // Modern Pathology. - 2021. - Vol. 35. - Issue 4. - P. 533-538. - DOI: 10.1038/s41379-021-00.

139. Uchida C. Roles of pRB in the Regulation of Nucleosome and Chromatin Structures // BioMed Research International. - 2016. - Vol. 2016. - P. 5959721. - DOI: 10.1155/2016/5959721.

140. Uchida T., Wada C., Ishida H., et al. p53 mutations and prognosis in bladder tumors // The Journal of Urology. - 1995. - Vol. 153. - Issue 4. - P. 1097-1104.

141. Valenciaga A., Grubbs E.G., Porter K., et al. Reduced retinoblastoma protein expression is associated with decreased patient survival in medullary thyroid

cancer // Thyroid. - 2017. - Vol. 27. - Issue 12. - P. 1523-1533. - DOI: 10.1089/thy.2017.0113.

142. Wang Q., Shao X., Zhang Y., et al. Role of tumor microenvironment in cancer progression and therapeutic strategy // Cancer Medicine. - 2023 - 00:1-17. -Режим доступа: URL: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/cam4.5698. -DOI: 10.1002/cam4.5698.

143. Wang X., Ni S., Chen Q. et al. Bladder cancer cells induce immunosuppression of T cells by supporting PD- L1 expression in tumour macrophages partially through interleukin 10 // Cell Biology International. - 2017. -Vol. 41. - P. 177-186. - DOI: 10.1002/cbin. 10716.

144. Witjes J.A. et al. European association of urology guidelines on muscle-invasive and metastatic bladder cancer: summary of the 2020 guidelines // European Urology. - 2021. - Vol. 79. - Issue 1. - P. 82-104. - DOI: 10.1016/j.eururo.2020.03.055.

145. Wu S.Y., Fu T., Jiang Y.Z. Yi-Zhou Jiang, Zhi-Ming Shao. Natural killer cells in cancer biology and therapy // Molecular Cancer. - 2020. - Vol. 19. - P. 120. -DOI: 10.1186/s12943-020-01238-x.

146. Wu X-R. Biology of Urothelial Tumorigenesis: Insights from Genetically Engineered Mice // Cancer and Metastasis Reviews. - 2009. - Vol. 28. - Issue 3-4. - P. 281-290. - DOI: 10.1007/s10555-009-9189-4.

147. Wu Z., Zheng Y., Sheng J., et al. CD3+CD4-CD8- (Double-Negative) T Cells in Inflammation, Immune Disorders and Cancer // Frontiers in Immunology. -2022. - Vol. 13. - P. 816005. - Режим доступа URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35222392. - DOI: 10.3389/fimmu.2022.816005.

148. Yafi F.A. et al. Prospective analysis of sensitivity and specificity of urinary cytology and other urinary biomarkers for bladder cancer // Urologic Oncology. - 2015. - Vol. 33. - Issue 2. - P. 66.e25-66.e31. - DOI: 10.1016/j.urolonc.2014.06.008.

149. Yang Z., Li C., Fan Z., et al. Single-cell Sequencing Reveals Variants in ARID1A, GPRC5A and MLL2 Driving Self-renewal of Human Bladder Cancer Stem Cells // European urology. - 2017. - Vol. 71. - Issue 1. - P. 8-12. - DOI: 10.1016/j.eururo.2016.06.025.

150. Yu X., Lin Y., Yan X. et al. CD133, stem cells, and cancer stem cells: myth or reality? // Current Colorectal Cancer Reports. - 2011. - Vol. 7. - Issue 4. - P. 253259. - DOI: 10.1007/s11888- 011-0106-1.

151. Zhu Z., Shen Z., Xu C. Inflammatory pathways as promising targets to increase chemotherapy response in bladder cancer // Mediators of Inflammation. -2012. - Vol. 2012. - Article ID 528690. - doi: 10.1155/2012/528690.

152. Zirakzadeh A.A., Kinn J., Krantz D., et al. Doxorubicin enhances the capacity of B cells to activate T cells in urothelial urinary bladder cancer // Clinical Immunology. - 2017. - Vol. 176. - P. 63-70. - DOI: 10.1016/j.clim.2016.12.003.