Совершенствование адъювантной внутрипузырной химиотерапии немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Замятин, Александр Викторович

• Замятин, Александр Викторович
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Замятин, Александр Викторович

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Общие сведения о злокачественных новообразованиях мочевого пузыря.

1.2. Методы оперативного лечения немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря.

1.3. Рецидивы, прогрессия и группы риска.

1.4. Адъювантная внутрипузырная терапия.

1.5. Тактика лечения больных немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря в зависимости от группы риска.

1.6. Методики повышающие проницаемость химиопрепаратов в стенку мочевого пузыря.

ГЛАВА II. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА СОБСТВЕННОГО

МАТЕРИАЛА И МЕТОДИКИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ СПЕКТРАЛЬНОГО АНАЛИЗА

КОМПОЗИЦИЙ ТИЗОЛЯ С ХИМИОПРЕПАРАТАМИ

ДЛЯ ВНУТРИПУЗЫРНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ доксорубицин, митомицин).

3.1. Оценка ИК-спектров тизоля (гель, водный 40% раствор) и составляющих его фрагментов (глицерин, вода).

3.2. Оценка ИК-спектров композиций тизоля с доксорубицином.

3.3. Оценка ИК-спектров композиций тизоля с митомицином.

ГЛАВА IV. ОЦЕНКА БЕЗОПАСНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ ТИЗОЛЯ И

ЕГО ЛЕКАРСТВЕНОЙ КОМПОЗИЦИИ С ДОКСОРУБИЦИНОМ НА ЛАБОРАТОРНЫХ

ЖИВОТНЫХ.

ГЛАВА V. ОПРЕДЕЛЕНИЕ СОДЕРЖАНИЯ ТИЗОЛЯ В СТЕНКЕ

МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ И ФАРМАКОКИНЕТИКА

ТЕХНЕФИТА ПРИ ЕГО ВНУТРИПУЗЫРНОМ

ВВЕДЕНИИ В КОМПОЗИЦИИ С ТИЗОЛЕМ.

5.1. Распределение тизоля в различных слоях стенки мочевого пузыря по результатам химического анализа титана.

5.2. Исследование влияния тизоля на фармакокинетику лекарственных препаратов в стенке мочевого пузыря с помощью метода сцинтиграфии радиоактивного изотопа.

ГЛАВА VI. РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ НЕМЫШЕЧНО-ИНВАЗИВНЫМ РАКОМ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ

ПРОМЕЖУТОЧНОЙ ГРУППЫ РИСКА.

6.1. Результаты лечения больных первой группы (традиционная методика).

6.2 Результаты лечения больных второй группы инстилляции химиопрепаратов с тизолем).

6.3. Результаты лечения больных третьей группы (без адъювантного лечения).

6.4 Сравнение результатов лечения больных в группах.

6.5. Оценка побочных эффектов адъювантной внутрипузырной химиотерапии.

6.6 Оценка патоморфологической структуры стенки мочевого пузыря у больных немышечно-инвазивным уротелиальным раком и ее изменения после проведения внутрипузырной химиотерапии.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Совершенствование адъювантной внутрипузырной химиотерапии немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря»

Актуальность темы:

Совершенствование методов лечения больных немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря остается одной из наиболее актуальных проблем онкологии и урологии.

В общей структуре онкологических заболеваний рак мочевого пузыря составляет 3 — 4%, а среди онкоурологических заболеваний встречаются у 40 - 50% больных (Лопаткин Н.А., 1998; Лоран О.Б., 2001; Коган М.И. 2002; Kirkali, 2005). Ежегодно в мире раком мочевого пузыря (РМП) заболевают 335,8 тыс. человек, а умирает 132,4 тыс. больных (Kirkali, 2005г.), в России соответственно 12,6 тыс. и 6,9 тыс. пациентов (М.И. Давыдов, Е.М. Аксель, 2005г.)

В настоящее время отмечается увеличение заболеваемости раком мочевого пузыря и удельного веса этой патологии среди онкологических больных (Б.П. Матвеев; И.Г. Русаков, 2003; В.Н. Журавлев, 1998). Согласно данным Национального института рака США (NCI) в течение последних 30 лет прирост заболеваемости раком мочевого пузыря составил 40%, (Ries LA, 2003), что связано с латентным влиянием курения табака, нарастанием в окружающей среде промышленных канцерогенов и общим старением популяции. В России за период с 1990г. по 1998г. число больных с впервые диагностируемым раком мочевого пузыря увеличилось на 17%, и прирост заболевания составил 34,8% у мужчин и 14,4% у женщин (Матвеев с соавт., 1999; Аль-Шукри С.Х., Ткачук В.Н., 2005).

Наибольший удельный вес среди всех впервые выявленных случаев рака приходится на так называемый немышечно-инвазивный рак, который соответствует по классификации TNM (2002г.) заболеванию в стадии Та, Т1 и CIS: опухолям, распространяющиймся в пределах слизистой и подслизистого слоя мочевого пузыря без поражения регионарных лимфатических узлов и отдаленных метастазов. По данным отечественных и зарубежных авторов, полученных за последние несколько десятилетий, немышечно-инвазивные опухоли диагностируются у 40 - 75% больных (Шевченко А.Н., 2000; Петров С.Б., 2002; Messing ЕМ, 1998; Oosterlink, 2008).

Золотым стандартом» лечения больных немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря является трансуретральная резекция (ТУР). Но после проведения только оперативного лечения частота рецидивов составляет от 50% до 90%, а прогрессия заболевания достигает 45% (Н.А. Лопаткин, 2001; Мартов, 2001; К.М. Фигурин, 2006; М. Sanchez Carbayo с соавт., 1999). Отдаленные результаты исследований показывают, что частота рецидивов через 5, 10 и 15 лет наблюдения составляет 65, 81 и 88%, соответственно (Lamm DL, 1992).

Высокий процент рецидивов и прогрессии заболевания связан с имплантацией опухолевых клеток во время операции, с диффузным характером неопластического процесса и наличием очагов Cancer in situ. Для снижения риска рецидива и прогрессии немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря всем больным после оперативного лечения в настоящее время проводится адъювантная внутрипузырная химио- и иммунотерапия. Наиболее эффективным препаратом для проведения адъювантной внутрипузырной терапии является вакцина БЦЖ, однако ее применение ограничивается высокой токсичностью и возможностью развития тяжелых осложнений (Oosterlink 2007; Tolly, 2006; Матвеев Б.П., Фигурин К.М., 2003; Русаков И.Г., 2005). Внутрипузырная химиотерапия значительно снижает частоту рецидивов, но достигаемый результат недолговременен (Sylvester R., 2004; Solsona Е., 1999; Hinotsu S., 1999; Pawinski A., 1996; Huncarek M., 2000).

Отсутствие эффективного влияния внутрипузырной химиотерапии на прогрессию немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря и недостаточная длительность лечебного эффекта объясняются неглубоким проникновением химиопрепаратов в стенку мочевого пузыря (Wientjes, М., 1991; Au J.L., 1991; Chai М., 1994; Badalament R.A., 1993).

Вследствие этого для совершенствования внутрипузырной инсталляционной химиотерапии необходим поиск и разработка новых способов или методик, повышающих пенетрантность химиопрепаратов в стенку мочевого пузыря.

Цель исследования заключалась в улучшении эффективности адъювантной внутрипузырной химиотерапии больных немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря путем усиления диффузии препаратов в стенку органа с помощью оригинального пенетранта - геля «Тизоль». Задачи исследования:

1. Изучить физические свойства и строение лекарственных композиций Тизоля с химиопрепаратами методом инфракрасной спектроскопии.

2. Оценить безопасность применения и влияние композиций Тизоля с химиопрепаратами на ткани мочевого пузыря лабораторных животных.

3. Изучить фармакокинетику лекарственных композиций Тизоля после их внутрипузырного введения при немышечно-инвазивном раке мочевого пузыря и определить их содержание в слизистой и мышечной оболочках мочевого пузыря у больных инвазивным уротелиальным раком.

4. Оценить эффективность применения композиций химиопрепаратов с Тизолем при адъювантной внутрипузырной химиотерапии больных немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря промежуточной группы риска.

Научная новизна. 1. Расшифрован механизм связи химиопрепаратов с Тизолем, позволяющий добиться их глубокой доставки в ткани организма без потери лечебных свойств. Им является образование водородных связей между молекулами Тизоля и химиопрепаратами. 2. Установлены закономерности фармакокинетики лекарственных композиций при их введении в мочевой пузырь в водном 40% растворе Тизоля. 3. Обнаружена способность с помощью Тизоля глубокой и на длительное время доставки химиопрепаратов в стенку мочевого пузыря. 4. Адъювантная внутрипузырная химиотерапия с использованием Тизоля позволяет в 4,3 раза снизить рецидивы и на 24% повысить 2-летнюю безрецидивную выживаемость при немышечно-инвазивном раке мочевого пузыря. Практическая значимость. Использование в качестве адъювантной внутрипузырной химиотерапии композиций химиопрепаратов с оригинальным пенетрантом - гелем «Тизоль» (ООО «Олимп», г.Екатеринбург) позволяет значительно улучшить результаты лечения наиболее часто встречающегося варианта рака мочевого пузыря. Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на расширенных заседаниях кафедры онкологии и медицинской радиологии УГМА и на III Конгрессе Российского общества онкоурологов (2008г.). Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 139 страницах печатного текста, из которых 123 основной текст, иллюстрирована 14 таблицами и 18 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы содержит 148 наименований, из которых 26 отечественных и 122 иностранных.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Замятин, Александр Викторович

ВЫВОДЫ

1. Изучение инфракрасных спектров Тизоля, доксорубицина, митомицина и лекарственных композиций водного 40% раствора тизоля с содержанием 0,1% доксорубицина или 0,1% митомицина показало, что молекулы противоопухолевых препаратов в композициях с Тизолем не разрушаются. Вследствие образования между молекулами химиопрепаратов и Тизоля водородных связей из них формируются упорядоченные координационные комплексы.

2. Применение внутрипузырных инстилляций композиции водного 40% раствора Тизоля с содержанием 0,1% доксорубицина лабораторным животным выявило их безопасность и для общего состояния и для состояния слизистой оболочки мочевого пузыря.

3. После внутрипузырных инстилляций водного 40% раствора Тизоля больным раком мочевого пузыря он обнаруживается не только в слизистой, но и в мышечной оболочке органа, что указывает на возможность с его помощью более глубокой доставки химиопрепаратов.

4. Радионуклидным методом установлено, что инсталляция в мочевой пузырь при немышечно-инвазивном раке мочевого пузыря радиоактивного изотопа технеция-99т в композиции с Тизолем способствует увеличению в 1,5 раза его содержания и в 1,3 раза продолжительности пребывания в стенке мочевого пузыря по сравнению с его инсталляцией в физиологическом растворе 0,9%) NaCl. Это указывает на возможность более интенсивного и более длительного контакта доставленных Тизолем химиопрепаратов с опухолью.

5. Применение в качестве адъювантной внутрипузырной терапии у больных немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря промежуточной группы риска композиций химиопрепаратов с Тизолем снизило частоту рецидивов в 4,3 раза по сравнению с использованием традиционных растворов (р<0,05) и в 7 раз по сравнению с только оперативным лечением (р<0,05), и повысило 2-летнюю безрецидивную выживаемость больных на 25,7% (р<0,05) по сравнению с традиционной методикой адъювантной терапии и на 39,9% (р<0,05) по сравнению с только оперативным лечением.

6. Частота побочных эффектов адъювантной внутрипузырной химиотерапии немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря композициями препаратов с Тизолем — ниже, чем при использовании композиций с физиологическим раствором.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Адъювантную внутрипузырную химиотерапию больных немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря промежуточной группы риска целесообразно проводить инсталляциями композиций химиопрепаратов (доксорубицин 50мг, митомицин 40мг) с водным 40% раствором Тизоля в следующем режиме: однократная инсталляция цитостатика непосредственно после оперативного лечения с последующим 6-ти недельным курсом введения химиопрепаратов с частотой - 1 раз в неделю.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Замятин, Александр Викторович, 2008 год

1. Parkin D.M., Bray F., Felay J., et al. Estimated the world cancer burden // Globocan 2000. Int. J. Cancer. 2001. - Vol. 94 - P. 153 - 156.

2. Лопаткин H.A. Даренков С.П. Чернышов A.E. // Радикальное лечения инвазивного рака мочевого пузыря. Урология. — 2003. №4. — С. 3-8.

3. М.И. Давыдов, Аксель Е.М. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2005 // Медицина.: Вестник Российского Онкологического научного центра им. Н.Н. Блохина. РАМН. 2007. - Вып. 18 (2). - С. 55.

4. Ries L.A., Eissner М.Р., Kosaiy at al. SEER Cancer Statistics Review, 19752000 / Bethesda: National Cancer Institute, 2003.

5. Flesher N.E., Herr H.W., Steart A.K., et al. The National cancer data Base report on Bladder Carcinoma. The American college of surgeons Commission on Cancer and The American Cancer Society // Cancer. 1996. - Vol. 78. - P. 1505.

6. Messing E.M., Catalona W. Urotelial tumors of the urinary tract // In Campbell's Urology. 7th ed. Edited by P.C. Walsh et al. Philadelphia: W.B. Saunders. 1998. - Vol. 77. - P.2327 - 2408.

7. Heney N.M., Ahmed S., Flanagan M.J. et al. Superficial bladder cancer. Progression and recurrence // J. Urol. 1983. - Vol. 130. - P.1083.

8. Sobin D.H., Wittekind Ch. In: TNM classification of malignant tumours / 6th edn. New York: Wiley-Liss, 2002. P. 199-202

9. Waters W.B. Invasive bladder cancer — where do we go from here? // Editorial. J.Urol. 1996.-Vol. 155.-P. 1940-1911.

10. Kirkali Z., Chan Т., Manocharan et al. Bladder cancer: epimemiology, staging and grading, and diagnosis // Urology. 2005. - Vol. 66. - P. 4 -34.

11. Ro J.Y., Starerkel G.A., Ayala A.G. Cytologic and histologic features of superficial bladder cancer // Urol. Clin. North Am. 1992. - Vol. 19 (3). - P. 435 -453.

12. Аль Шукри C.X., Ткачук B.H. Опухоли мочеполовых органов // СПб.: Питер, 2000. -30 с.

13. Гущин Б. JI. Клинико-морфологические сопоставления при раке мочевого пузыря, дис. . канд. мед. наук. -М., 1995. 174 с.

14. Grignon P.J. Neoplasm (of) urinary bladder / Ed. by David G. et al. // Urologic syrgical pathology. Eble. 1997. -P. 215 - 305.

15. Переверзев A.C., Петров С.Б. Опухоли мочевого пузыря // Харьков: Факт, 2002.-372 с.

16. Kantor A.F., Hartge P., Hoover R.N., et al. Epidemiological characteristics of squamosus cellcarcinoma of the bladder // Cancer Res. 1988. - Vol. 48. - P. 3853.

17. Lynch C.F. and Cohen M.B. Urinaiy system cancer. 1995. - Vol. 75. - P. 316.

18. Mostofi F.K., Davis C.J., Sesterhenn I.A. Histological typing of urinary bladder tumours. In: World HealthOrganization international histologic classification of tumours. — 2nd edn. Heidelberg: Springer-Verlag, 1999.

19. Коган М.И., Перепечай В.А. Радикальная цистэктомия. Современный взгляд. В кн.: Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний: Материалы 4-й Всероссийской науч.- практич. конф. с участием стран СНГ // М.2001. 113-114.

20. Soloway M.S. The management of superficial bladder cancer. In: Javadpour N.ed. Principles of Management Urologic Cancer 2nd. ed. Baltimore MP: Williams and Wilkins. 1983. - P. 446 - 447.

21. Amling C.L., Tracher J.B., Fraizer H.A., et al. Radical cystectomy for stages Та, Tis and TI transitional cell carcinoma of the bladder // J. Urol. 1994. Vol. 151 (l).-P. 31-36.

22. Shelfo S.W., Brady J.D. and Soloway M.S. Transurethral resection of the bladder cancer / Atlas Urol. Clin. N.A. 1997. - Vol. 5. - P. 1.

23. Аль Шукри C.X. Всероссийское общество урологов. Пленум: Тезисы докладов. Кемерово, 1995.-С. 188-189.

24. Руководство по урологии. Т.З. Под ред. Н.А.Лопаткина. — М., 1998.

25. Русаков И.Г. Современные подходы к лечению онкоурологических заболеваний. Симпозиум: Тезисы докладов. — М., 1998. С. 8-11.

26. Лоран О.Б. Рак мочевого пузыря: Материалы конф. Ростов н/Д, 1998. -С. 58-60.

27. Мс Kierman J.M., Kaplan S.A., Sarantosa R.P. Ibid. 1996. - Vol. 48, №. - P. 199-210.

28. Traxer O., Pasqui F., Gatteno B. Technique and complications of transurethral surgery for bladder tumors // BJU Int. 2004. - Vol. 94. - P. 492 - 496.

29. Soloway M. Optimal transurethral resection of bladder tumors. Optimal therapy for patients with high risk superficial bladder canccr controversy and consensus // Oxford: Medcine Publishing. - 1997. - P. 31 - 35.

30. Русаков И.Г., Быстров A.A. Хирургическое лечение, химио и иммунотерапия больных поверхностным раком мочевого пузыря // Практическая онкология. 2003. -Т.4, №4. - С. 214 - 224.

31. Лопаткин Н.А., Мартов А.Г., Гущин Б.Л. с соавт. Лечение рака мочевого пузыря // Урол. и нефрол. 1998. - №5. - С. 9 - 12.

32. Мартов А.Г., Камалов А.А. Гущин Б.Л. // Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний. Обнинск, 1997. - С. 49 — 50.

33. Чепуров А.К., Нейменова А.А. // Урол. и нефрол. 1996. - 32. - С. 21 -23.

34. Dalesio О., Shulman C.C., Sylvester R., et al. Prognostic factors in the superficial bladder tumors. A study of the European Organization for Research and Treatment Cancer: Genito-Urinary Tract Cooperative Group // J. Urol. 1983. -Vol.129.-P. 730-733.

35. Dutta S.C., Smith J.A. Jr., Shappell S.B., Coffey C.S., Chang S.S. and Cookson M.S. Clinical understaging of high risk nonmuscle invasive urothelial carcinoma treated with radical cystectomy // J. Urol. 2001. - Vol. 166. - P. 490.

36. Schwaibold H.E., Sivalingam S., May F. and Hartung R. The value of second transurethral resection for TI bladder cancer // BJU Int. 2006. - Vol. 97. - P. 1199.

37. Brauers A., Buettner R. and Jakse G. Second resection and prognosis of primary high risk superficial bladder cancer: is cystectomy of ten too early? // J. Urol.-2001.-Vol. 165.-P. 808.

38. Shwaibold Hartwing, Treiber Uwe, Kubler Hubert et all. Significant of 2 tranuretral resection for TI bladder cancer // Eur. Urol. 2000. — Vol. 37(Suppl. 2) 1-175.-P. 100.

39. Herr H.W. The value of a second transurethral resection in evaluating patients with bladder tumors // J. Urol. 1999. - Vol. 162. - P. 74.

40. Dalbagni G., Herr H.W. and Reuter V.E. Impact of a second transurethral resection on thestaging of TI bladder cancer // Urology. 2002. - Vol. 60. - P. 822.

41. Fitzpatrick J.M., West A.B., Butler M.A. et al. J. Urol. (Baltimore). 1986. -Vol. 135.-P. 920-922.

42. Lamm D.L. Urol. Clin. N. Am. 1992. - Vol. 19. - P. 499 - 508.

43. Близнюк В.М. Обоснование методов хирургического лечения эпителиальных опухолей мочевого пузыря: Автореф. дис. . д-ра мед. наук.-Свердловск, 1964. — С. 23.

44. Карпенко B.C., Романенко A.M., Гойхберг М.И. Эпителиальные опухоли мочевого пузыря. Киев: Здоровье, 1986. - С. 173.

45. Баженов И.В. Медицинская и трудовая реабилитация больных раком мочевого пузыря: Дис. . канд. мед. наук. Свердловск, 1990. - С. 56 - 66.

46. Лопаткин Н.А., Мартов А.Г., Даренков С.П. Оперативное лечение опухолей мочевого пузыря // Урол. и нефрол. 1999. — Т. 1. — С. 26 - 31.

47. Flohr, P., Hefty, R., Paiss, Т. and Hautmann, R.: The ileal neobladder-updater experience with 306 patients // World J. Urol. 1996. - Vol. 14. - P. 22.

48. Hautmann, R.E., Miller, K., Steiner, U. and Wenderoth, U. The ileal neobladder: 6 years of experience with more than 200 patients // J. Urol. 1993. -Vol. 150.-P. 40.

49. Bianco F.J. Jr., Justa D., Grignon D.J., et al. Management of clinical TI bladder transitional cell carcinoma by radical cystectomy // Urol. Oncol. 2004. -Vol. 22.-P. 290.

50. Stein J.P., Lieskovsky G., Cote R et al. Radical cystectomy in the treatment of invasive bladder cancer: long-term results in 1,054 patients // J Clin. Oncol. — 2001.-Vol. 19.-P. 666.

51. Herr H.W. and Sogani P.C. Does early cystectomy improve the survival of patients with high risk superficial bladder tumors? // J. Urol. 2001. - Vol. 166. -P. 1296.

52. Cookson M.S., Herr H.W., Zhang Z.F. et al. The treated natural history of high risk superficial bladder cancer: 15-year outcome // J. Urol. 1997. - Vol. 158. - P. 62 - 67.

53. Шипилов В.И. Рак мочевого пузыря. М.: Медицина, 1983. - 192 с.

54. Dalesio О., Shulman С.С., Sylvester R., et al. Prognostic factors in superficial bladder tumors: a study of the EORTC: Genito — Urinary Tract Cancer Cooperative Group // J. Urol. 1983. - Vol. 129. - P. 730 - 733.

55. Witjes J.A. Prognosis and treatment of superficial bladder cancer. — Nijmegen, Drukkerij Quickprint, 1993.

56. Schellhammer P.F. What is the available evidence to support immediate adjuvant intravesical chemotherapy after transurethral resection of superficial transitional cell carcinoma of the bladder? // Urol. Oncol. 1998. - Vol. 4. - P. 73 -79.

57. Devesa S.S., Blot W.J., Stone B.J., et al. Recent cancer trends in the United States // J. Natl. Cancer Inst. 1995. - Vol. 87. - P. 175-182.

58. Abel P.D.: Prognostic indices in transitional cell carcinoma of the bladder // Br. J. Urol. 1988. - Vol. 62. - P. 103-109.

59. Soloway MS, Sofer M, Vaidya A. Contemporary management of stage Tl transitional cell carcinoma of the bladder // J Urol. 2002. - Vol. 167(4). - P. 1573 - 1583.

60. Chan D., Di Song, Wientjes M.G. et al. Effect of Dimethyl Sulfoxide on Bladder Tissue Penetration of Intravesical Paclitaxel // Clin. Cancer Research. -2003. Vol. 9. - P. 363 - 369.

61. Kurth K.H., Denis L., Bouffioux C., Sylvester R., Debruyne F.M., al. Factors affecting recurrence and progression in superficial bladder tumours // Eur. J. Cancer.-1995.-Vol. 31 A.-P. 1840.

62. Solsona E., Iborra I., Dumon R., Rubio-Briones J., et al. The 3-month clinical response to intravesical therapy as a predictive factor for progression in patients with high risk superficial bladder cancer // J. Urol. 2000. - Vol. 164. - P. 685.

63. Lamm DL et al. Semin urology. 1992. - Vol. 10. - P. 39 - 44.

64. Oosterlink W., van der Meijden, Sylvester R., et al. Guidelines on TaTl (non-muscle invasive) bladder cancer. European Association of Urology Guidelines Arnhem (The Netherlands): European Association of Urology. — 2006. — P. 1 — 17.

65. Messing E.M. and Catalona W. Urothelial tumors of the urinary tract. In: Campbell's Urology, 7th ed. Edited by P.C. Walsh, A.B. Retik, et al. Philadelphia: W. B. Saunders. 1998. - Vol. 77. - P. 2327 - 2408.

66. Hudson M.A. and Herr H.W.: Carcinoma in situ of the bladder // J. Urol. — 1995.-Vol. 153.-P. 564.

67. Lamm D.L. BCG immunotherapy for transitional-cell carcinoma in situ of the bladder // Oncology. 1995. - Vol. 9. - P. 947.

68. Connolly J.G. Chemotherapy of superficial bladder cancer. Carcinoma of the bladder. Connolly J.G., ed. Raven, New York, 1981. - P. 165 - 175.

69. Фигурин K.M. Химиотерапия и иммунотерапия рака мочевого пузыря. Дисс.д-ра мед. наук.- М. 1993.

70. Матвеев Б.П., Фигурин К.М., Карякин О.Б. Рак мочевого пузыря. — М.: Вердана, 2001.-С. 243.

71. Алексеев Б.Я. Внутрипузырная иммунотерапия поверхностного рака мочевого пузыря: Автореф. дис. канд. мед. наук. -М., 1998.

72. Матвеев Б.П. Рак мочевого пузыря, под ред. Б.П. Матвеева. — М.: Вердана, 2003. С. 197-406.

73. Cookson M.S. and Sarosdy M.F. Management of stage T1 superficial bladder cancer with intravesical bacillus Calmette Guerin therapy // J. Urol. - 1992. — Vol. 148.-P. 797.

74. Bohle A., Gerdes J., Ulmer A.J., et al. Effect of local Bacillus Calmette-Guerin therapy in patients with bladder carcinoma on immunocompetent cells of the bladder wall // J. Urol. 1990. - Vol. 144. - P. 53 - 58.

75. Rijtema M., Mosig D., Drukker A., et al. The effects of dimethyl sulfoxide on renal function of the newborn rabbit // Biol. Neonate. 1999. - Vol. 76. - P. 355 -361.

76. Kaasinen E., Rintala E., Hellstrom P., et al. Finn Bladder Group. Factors explaining recurrence in patients undergoing chemoimmunotherapy regimens for frequently recurring superficial bladder carcinoma // Eur. Urol. — 2002. Vol. 42. -P. 167- 174.

77. Solsona E., Iborra I., Ricos J.V., et al. Effectiveness of a single immediate mitomycin С instillation in patients with low risk superficial bladder cancer: short and long-term followup // J. Urol. 1999. - Vol. 161. - P. 1120 - 1123.

78. Doll D.C. et al. // J. Clin. Oncol. 1985. - Vol. 3. - P. 2776 - 2786.

79. Trasher J.B., Crawford E.D. Complications of intravesical chemotherapy // Urol. Clin. North Am. 1992. - Vol. 19. - P. 529 - 539.

80. Lamm D.L., Blumenstein B.A., Crawford E.D., et al. A randomized trial of intravesical doxorubicin and immunotherapy with bacille Calmette-Guerin for transitional-cell carcinoma of the bladder // N. Engl. J. Med. 1991. - Vol. 325 (17).-P. 1205- 1209.

81. Burnard K.G., Boyd P.J., Mayo M.E., et al. Single dose intravesical thiotepa as an adjuvant to cystodiathermy in the treatment of transitional cell bladder carcinoma // Br. J. Urol. 1976. - Vol. 49. - P. 55 - 59.

82. Dalbagni G., Russo P., Sheinfeld J., et al. Phase I trial of intravesical gemcitabine in bacillus Calmette-Guerin-refractory transitional-cell carcinoma of the bladder // J. Clin. Oncol. 2002. - Vol. 20. - P. 3193 - 3198.

83. Hall M.C., Chang S.S., Dalbagni G. et al. Bladder cancer clinical guidelines update panel. Guideline for the management of nonmuscle invasive bladder cancer: (stages Та, TI and Tis). The American Urological Association. - 2007. - P. 193.

84. Urdaneta G., Solsona E., Palou J. Intravesical chemotherapy and BCG for the treatment of bladder cancer: Evidence and option // Eur. Urol. Suppl. 2008. -Vol. 7 (7). - P. 542 - 547.

85. Tolly D.A., Parmar M.C., Grigor K.M., et al. The effect of intravesical mitomycin С on recurrence of newly diagnosed superficial bladder cancer: a further report with 7 years of follow up // J. Urol. 1996. - Vol. 155. - P. 1233 -1238.

86. Solsona E., Iborra I., Ricos J.V., et al. Effectiveness of a single immediate mitomycin С instillation in patients with low risk superficial bladder cancer: short and long-term followup // J. Urol. 1999. - Vol. 161. - P. 1120.

87. Kaasinen E., Rintala E. , Hellstrom P., et al. Factors explaining recurrence in patients undergoing chemoimmunotherapy regimes for frequently recurring superficial bladder carcinoma // Eur. Urol. 2002. - Vol. 42. - P. 167 - 174.

88. Hendricksen K., Kiemeney L.A., Caris C., et al. Three shedules of adjuvant intravesical doxorubicin in patients with non-muscle invasive bladder cancer: a comparative study // Eur. Urol. Suppl. 2007. - Vol. 6. - P. 60.

89. Oosterlinck W., Lobel В., Jakse G., et al. European Association of Urology (EAU) Working Group on Oncological Urology. Guidelines on bladder cancer // Eur. Urol. 2002. - Vol. 24. - P. 105 - 112.

90. Hendricksen K., Witjes J.A. Treatment of intermediate-risk non-muscle bladder cancer (NMIBC) // Eur. Urol. 2007. - Vol. 6 (14). - P. 801.

91. Han R.F., Pan J.G. Can intravesical bacillus Calmette-Guerin reduce recurrence in patients with superficial bladder cancer? A meta-analysis of randomized trials // Urology. 2006. - Vol. 67. - P. 1216.

92. Huncharek M., Geschwind J.F., Witherspoon В., et al. Intravesical chemotherapy prophylaxis in primary superficial bladder cancer: a meta-analysis of 3703 patients from 11 randomized trials // J. Clin. Epidemiol. 2000. - Vol. 53. -P. 676.

93. Shelley M.D., Court J., Kynaston H., et al. Intravesical bacillus Calmette-Guerin in Та Tl bladder cancer // Cohrane database of systematic rewiews. 2000. -CD 001986.

94. Huncharek M., Kupelnick B. Impact of intravesical chemotherapy versus BCG on recurrence of superficial transitional cell carcinoma of the bladder: a metaanalytic reevaluation // Am. J. Clin. Oncol. 2003. - Vol. 26. - P. 402 - 407.

95. Moutzouris G., Lykourinas M., Malovrovas D., et al. Prospective, randomized, comparative study of high dose intravesical epirubicin, versus BCG for prophylaxis in intermediate risk superficial bladder tumors // Eur. Urol. Suppl. -2007.-Vol. 6.-P. 171.

96. Oosterlinck W., Witjes J.A., Sylvester RJ. Diagnostic and prognostic factors in non-muscle invasive bladder cancer and their influence on treatment and outcomes // Eur. Urol. Suppl. 2008. - Vol. 7(7). - P. 520.

97. Jakes G., Algaba F., Malstrom P.-U. et al. A second look TUR in Tl transitional cell carcinoma: why? /I Eur. Urol. 2004. - Vol. 45. - P. 539 - 546.

98. Nieder A.M., Brausi M., Lamm D., et al. Management of stage Tl tumors of the bladder: International Consensus Panel // Urology. 2005. - Vol. 66. - P. 108 - 125.

99. Bohle A., Jocham D. and Bock P.R. Intravesical bacillus calmette-guerin versus mitomycin С for superficial bladder cancer: a formal meta-analysis ofcomparative studies on recurrence and toxicity // J. Urol. 2003. - Vol. - 169. - P. 90.

100. Lundholm C., Norlen B.J., Ekman P., et al. A randomized prospective study comparing long-term intravesical instillations of mitomycin С and bacillus Calmette-Guerin in patients with superficial bladder carcinoma // J. Urol. 1996. -Vol. 156.-P. 372.

101. Witjes J.A. Managemant of BCG failure in superficial bladder cancer: a review // Eur. Urol. 2006. - Vol. 49. - P. 790 - 797.

102. Stein J.P., Lieskovsky G., Cote R., et al. Radical cystectomy in the treatment of invasive bladder cancer: long-term results in 1,054 patients // J. Clin. Oncol. -2001. Vol. 19. - P. 666 - 675.

103. Kiemeney L.A., Witjes J.A., Verbeek A.L. et al. The clinical epidemiology of superficial bladder cancer. Dutch South-East Cooperative Urological Group // Br. J. Cancer. 1993. - Vol. 67. - P. 806 - 812.

104. Shrier B.P., Hollander M.P., van Rhijn B.W. Prognosis of muscle invasive bladder cancer: difference between primary and progressive tumors and implications of therapy // Eur. Urol. 2004. - Vol. 45. - P. 292 - 296.

105. Catalona W.J., Hudson M.A., Gillen D.P., et al. Risks and benefits of repeated courses of intravesical bacillus Calmettte-Guerin therapy for superficial bladder cancer // J. Urol. 1987. - Vol. 137. - P. 220.

106. Баженов И.В. Зырянов A.B., Борзунов И.В. с соавт. Повторная местная иммунотерапия в лечение неинвазивного рака мочевого пузыря. Материалы III конгресса Российского общества онкоурологов, 2-3 октября 2008г. — 2008.- С.84 85.

107. Wientjes, М. G., Badalament, R. A., and Au, J. L-S. Use of pharmacologict

108. Dalton, J., Wientjes M.G., Badalament R.A., et al. Pharmacokinetics of intravesical mitomycin С in superficial bladder cancer patients // Cancer Res. — 1991.-Vol. 51.-P. 5144-5152.

109. Colombo R., Da Pozzo L.F., Lev A., et al. Local microwave hyperthermia and intravesical chemotherapy as bladder sparing treatment for select multifocal and unresectable superficial bladder tumors // J. Urol. 1998. - Vol. 159 (3). - P. 783 -787.

110. Colombo R., Brausi M., Da Pozzo L., et al. Thermo-chemotherapy and electromotive drug administration of mitomycin С in superficial bladder cancer eradication, a pilot study on marker lesion // Eur. Urol. 2001. - Vol. 39. - P. 95 — 100.

111. Di Stasi S.M., Giannantoni A., Stephen R.L., et al. Intravesical electromotive mitomycin С versus passive transport mitomycin С for high risk superficial bladder cancer: a prospective randomized study // J. Urol. 2003. - Vol. 170. - P. 777-782.

112. А.И. Ролевич, О.Г. Суконко, C.A. Красный, А.Г., с соавт. Внутрипузырный электрофорез доксорубицина при поверхностном раке мочевого пузыря. Результаты проспективного рандомизированного исследования // Онкоурология. 2005. - №2. - С. 34 - 40.

113. Di Stasi S.M., Giannantoni A., Giurioli A., et al. Sequential BCG and electromotive mitomycin versus BCG alone for high risk superficial bladder cancer: randomized controlled trial // Lancet Oncol. 2006. - Vol. 7. - P. 43 — 51.

114. Riedle C.R., Knoll M., Plas E. Electromotive drug administration and hydrodistension for the treatment of interstitial cystitis // J. Endourol. 1988. -Vol. 12(3).-P. 269-272.

115. Lu Z., Yeh Т.К., Tsai M., et al. Paclitaxel-loaded gelatin nanoparticles for intravesical bladder cancer therapy // Clin. Cancer Res. 2004. - Vol. 10. — P. 7677-7684.

116. Eroglu M., Irmak S., Acar A., et al. Design and evaluation of a mucoadhesive therapeutic agent delivery system for postoperative chemotherapy in superficial bladder cancer // Int. J. Pharmacol. 2002. - Vol. 235. - P. 51 - 59.

117. Le Visage C., Rioux-Leclercq N., Haller M., et al. Efficacy of paclitaxel released from bio-adhesive polymer microspheres on model superficial bladder cancer//J Urol. 2004. - Vol. 171.-P. 1324-1329.

118. Schoenfeld R.H., Belville W.D., Jacob S.W., et al. The effect of dimethylsulfoxide on the uptake of cisplatin from the urinary bladder of the dog: a pilot study // J. Am. Osteopath. Assoc. 1983. - Vol. 82. - P. 570 - 573.

119. Hashimoto H., Tokunaka S., Sasaki et al. Dimethylsulfoxide enhances the absorption of chemotherapeutic drug instilled into the bladder // Urol. Res. 1992. -Vol. 20.-P. 233-236.

120. Wood D.C., and Wood J. Pharmacologic and biochemical considerations of dimethylsulfoxide. Ann. N. Y. Acad. Sci. - 1975. - Vol. 243. - P. 7 - 18.

121. Jacob S.W. and Herschler R. Pharmacology of DMSO // Cryobiology. 1986. -Vol. 23.-P. 14-27.