ЛЕЧЕНИЕ НЕМЫШЕЧНО-ИНВАЗИВНОГО РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, доктор медицинских наук Сафиуллин, Кадир Назипович

• Сафиуллин, Кадир Назипович
• доктор медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Сафиуллин, Кадир Назипович

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. Обзор литературы

1.1. Трансуретральная резекция опухоли в лечении немы-шечно-инвазивного рака мочевого пузыря

1.2. Комбинированное оперативное лечение немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря

1.2.1. Фотодинамическая диагностика и ТУР

опухоли мочевого пузыря

1.2.2. Лазерная деструкция немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря

1.3. Факторы прогноза

1.4. Оперативное лечение с адъювантной внутрипузырной терапией первичного и рецидивного немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря

1.5. Лучевая терапия и цистэктомия в лечении немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря

1.5.1. Лучевая терапия немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря

1.5.2. Цистэктомия в лечении немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря

1.6. Опухолевые маркеры в прогнозе рецидивов рака мочевого пузыря

ГЛАВА 2. Материал и методы исследования

2.1. Характеристика больных

2.2. Методы обследования

2.3. Методики лечения

2.4. Методы анализа и статистической обработки данных 111 ГЛАВА 3. Результаты лечения

3.1. Результаты эндоскопических методов лечения

3.2. Результаты комбинированного лечения в

зависимости от группы риска

3.3. Результаты комбинированного лечения рецидивов

3.4. Результаты лучевой терапии

3.5. Результаты радикальной цистэктомии 142 ГЛАВА 4. Клиническое значение опухолевых маркеров в

определении тактики комбинированного лечения

немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря

ГЛАВА 5. Обсуяедение

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Список сокращений

АЛК - аминолевулиновая кислота БЦЖ - бацилла Кальметте-Герена Вт - ватт Гр - грей

ДЛТ - дистанционная лучевая терапия

ИГХ - иммуногистохимия

ЛДО - лазерная деструкция опухоли

ЛТ - лучевая терапия

мг - миллиграмм

ММС - Митомицин С

НМИРМП - немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря

РМП - рак мочевого пузыря

РОД - разовая очаговая доза

СОД - суммарная очаговая доза

Таш - Та множественное поражение

Tim - Т1 множественное поражение

ТУР - трансуретральная резекция

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФДД - фотодинамическая диагностика

XT - химиотерапия

ЦЭ - цистэктомия

AUA - American Urological Association CIS - карцинома in situ

CUETO - Club Urologico Espanol De Tratamiento Oncologico EAU - European Association of Urology

EORTC - European Organisation for Research and Treatment of Cancer High grade - высокая степень злокачественности Intermediate grade - умеренно-дифференцированный рак (G2)

Low grade - низкая степень злокачественности MRC - Medical Research Council P - выходная мощность PPIX - протопорфирин IX

PUNLMP - папиллярная уротелиальная опухоль с низким злокачественным потенциалом

SWOG - SouthWest Oncology Group

WHO - Всемирная организация здравоохранения

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ЛЕЧЕНИЕ НЕМЫШЕЧНО-ИНВАЗИВНОГО РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Рак мочевого пузыря (РМП) занимает 2,6% в структуре общей заболеваемости злокачественными новообразованиями в России [52]. Более 90% случаев рака мочевого пузыря составляет уротелиальный, в 70-85% из них - немышечно-инвазивный рак. Своевременное правильное определение глубины прорастания опухоли является основополагающим моментом в выборе адекватной тактики лечения больных немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря (НМИРМП). Наиболее распространенным методом лечения больных в стадии Та-Т1 является трансуретральная резекция (ТУР) мочевого пузыря [13, 18, 25, 50]. Однако в течение первого года наблюдения, по данным различных авторов, у 30-80% больных развивается рецидив заболевания [13, 29].

При комбинированном анализе исследований, включенных в сеть клинических испытаний European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) вероятность возникновения рецидивирования и прогрессирования через 1 год после трансуретральной резекции колебалась от 15% до 61% и от < 1% до 17%, а через 5 лет от 31% до 78% и от < 1% до 45% соответственно [263].

Одной из многочисленных причин рецидива или продолженного роста является нерадикально выполненная операция, что связано с затруднением определения мелких или плоских опухолей, которые внешне выглядят как участки воспаления. В настоящее время для выявления и удаления этих участков применяется фотодинамическая диагностика (ФДД). Анализ результатов исследования показал, что чувствительность при ФДД составляет 97%, а специфичность - 61% [10]. Некоторые авторы сообщают о высокой эффективности ФДД в комбинации с ТУР при лечении опухоли ТЮЗ - 29,9% рецидивов против 56,6% после только ТУР [163]. Возможность

точечного удаления мелких опухолевых образований при помощи высокоинтенсивного лазерного излучения привела к более широкому применению метода. Общая частота рецидивов в стадии Т1 после лазерной деструкции опухоли (ЛДО) варьировала от 33% у первичных больных до 54% у пациентов с рецидивами заболевания [71]. В то же время другие авторы существенной разницы после ТУР и ЛДО не выявили [72].

Высокая вероятность рецидива в первые 3 месяца показывает, что ТУР опухоли не является достаточным лечебным мероприятием [80]. Поэтому необходимо рассматривать назначение адъювантной терапии всем пациентам.

В мета-анализе 7 рандомизированных исследований (1476 больных, с медианой наблюдения 3,4 года) однократное непосредственное введение химиопрепаратов после ТУР снижает количество пациентов с рецидивами на 12% (с 48,4 до 36,7%) и вероятность развития рецидива до 39% [261].

В течение последних 5 лет подходы к лечению НМИРМП существенно изменились благодаря появлению балльной системы групп прогноза, а также различных вариантов применения оперативных вмешательств с адъювантной химио-, иммунотерапией или лучевым лечением. У пациентов с благоприятным прогнозом однократная, непосредственно после операции, инсталляция снижает риск рецидива. Тем не менее, для остальных больных данный объем лечения является недостаточным [2, 144, 257].

Мета-анализ данных EORTC и Medical Research Council (MRC) при сравнении внутрипузырной химиотерапии и только ТУР у больных с промежуточным прогнозом показал, что химиотерапия снижает количество рецидивов, но не прогрессирование заболевания [232]. Kulkarni G.S. и соавторы провели мета-анализ 11 исследований, включающих 2749 пациентов с промежуточным, высоким риском развития рецидива, где продемонстрировали, что бацилла Кальметте-Герена (БЦЖ) имеет статистически достоверное превосходство над Митомицином С (ММС)

относительно снижения частоты рецидивов опухоли: 46,4% с поддерживающей терапией ММС по сравнению с 38,6% леченных вакциной БЦЖ после 26 месяцев медианы наблюдения [179].

Трансуретральное оперативное лечение НМИРМП несет риск наличия остаточной опухоли после ТУР [115, 205]. После ТУР стадии Т1 остаточная опухоль определялась у 33-53% больных [79, 99, 123, 154, 155, 205, 240]. Опухоль может быть недостадирована при первоначальной резекции [99, 123]. Ошибка недостадирования Та, Т1 у 35-62% приводила к цистэктомии (ЦЭ), выполненной в связи с наличием рецидивных опухолей при неизвестной в большинстве случаев пре-цистэктомической терапии и отсутствии повторных ТУР [132, 193, 259].

При ЦЭ в качестве первичного лечения 10-летняя безрецидивная выживаемость достигает 80% и не отличается от выживаемости больных после ТУР и адъювантной длительной иммунотерапии вакциной БЦЖ [132, 197, 229, 259]. При наличии показаний к выполнению ЦЭ по поводу первого рецидива больные с немышечно-инвазивным раком и выявленным рецидивом в течение 2-х лет после первой ТУР и БЦЖ-терапии имеют более благоприятный прогноз, чем пациенты, у которых уже развился инвазивный рак [142]. У пациентов, которые не ответили или имели частичный ответ, отмечается высокий риск прогрессирования опухоли - от 33 до 67% [147].

Дистанционная лучевая терапия (ДЛТ) пациентам немышечно-инвазивной формой заболевания проводится крайне редко [48]. Имеются лишь отдельные работы, в которых показано положительное влияние лучевой терапии (ЛТ) на исход заболевания.

В настоящее время известно более сотни потенциальных онкогенов (клеточных и вирусных) и около двух десятков опухолевых супрессоров [23]. Проведены многочисленные исследования опухолей мочевого пузыря, которые установили связь между степенью выраженности экспрессии маркеров и клиническим результатом. Однако стало очевидным, что

исследования одного какого-либо маркера не обеспечивают необходимой базы для прогнозирования течения заболевания [3, 5, 6, 23, 28, 104, 108, 174, 235, 275].

Следовательно, на сегодняшний день нет единого мнения по оптимальному сочетанию для разных групп больных различных факторов, воздействующих на опухоль, их количественных и временно-экспозиционных режимов. В связи с этим вопросы комбинированного оперативного лечения, методы адъювантной терапии, показания к ДЛТ и радикальной ЦЭ, прогнозирования течения заболевания приобретают особую значимость и являются предметом дальнейшего исследования.

Цель исследования:

Повышение эффективности лечения НМИРМП, основанного на применении сочетанных методов эндоскопических операций, разработанных схем адъювантной химио-, иммунотерапии и радикальных хирургических вмешательств.

Задачи исследования:

1. Разработать метод комбинированного эндоскопического вмешательства с последовательным применением ТУР опухоли, ФДД и Nd-YAG лазерной деструкции у пациентов НМИРМП.

2. Определить возможности эндоскопической Nd-YAG лазерной деструкции рецидивов с ФДД немышечно-инвазивного рака в органосохранной тактике лечения.

3. Изучить эффективность адъювантной терапии у больных с благоприятным, промежуточным и неблагоприятным прогнозом.

4. Разработать и оценить эффективность адъювантной внутрипузырной терапии у пациентов рецидивами немышечно-инвазивного рака.

5. Оценить эффективность ДЛТ у больных НМИРМП.

6. Определить показания к радикальной ЦЭ у пациентов с НМИРМП, изучить продолжительность и качество жизни.

7. Определить клиническое значение опухолевых маркеров в тактике лечения и мониторинге НМИРМП.

Научная новизна

Разработана методика комбинированного эндоскопического вмешательства с последовательным применением ТУР, ФДД и Ыё-УАв лазерной деструкции НМИРМП, сформулированы показания к методике. Разработаны показания к адъювантной терапии у пациентов с рецидивами, а также дозы и длительность внутрипузырного лечения. Применение ее привело к снижению однократных рецидивов при химиотерапии до 34,2%, а при иммунотерапии до 15%. Показано прогностическое значение исследуемых опухолевых маркеров и их роль в тактике лечения и мониторинге НМИРМП. Продемонстрирована эффективность и безопасность

длт.

Сформулировано определение отсроченной и ранней ЦЭ, на основании полученных данных составлены показания к радикальной ЦЭ.

В настоящей диссертационной работе разработан комплексный подход к лечению пациента с момента установления диагноза, хирургического лечения, адъювантной терапии и лечения рецидивов НМИРМП на протяжении всего периода наблюдения с учетом сопутствующих заболеваний.

Практическая значимость

На основании полученных данных предложены оптимальные методики лечения больных НМИРМП с позиции органо сохранного лечения и профилактики рецидивов заболевания, обоснована целесообразность различных видов видеоэндоскопической хирургии и методов адъювантной терапии.

Разработанные методы позволяют внедрить и использовать их в научных центрах и учреждениях здравоохранения, занимающихся лечением онкоурологических пациентов. Правильная оценка факторов прогноза дает объективную возможность выбрать адекватный и наиболее безопасный метод терапии после оперативного лечения, что позволяет повысить качество жизни пациентов, сократить временные и финансовые затраты на лечение в лечебном учреждении на современном международном уровне. Проведение дистанционной лучевой терапии пациентам с противопоказаниями к радикальным оперативным вмешательствам позволяет у значительной части больных контролировать заболевание длительное время. Своевременно установленные показания к радикальной цистэктомии дают возможность избежать рецидива заболевания и сохранить хорошее качество жизни у большинства пациентов.

Учитывая, что значительное количество данного контингента онкологических больных являются трудоспособными и имеют высокие шансы на длительный безрецидивный период, результаты исследования позволяют решить и социальную проблему - восстановление трудоспособности и снижение инвалидизации у ряда больных.

Комплексный подход к лечению больных НМИРМП позволил улучшить непосредственные и отдаленные результаты, что дает возможность рекомендовать его для широкого применения в практическом здравоохранении.

Внедрение в практику

Результаты диссертационной работы внедрены в практическую деятельность отделения лучевого и хирургического лечения урологических заболеваний с группой брахитерапии рака предстательной железы ФГБУ МРНЦ Минздравсоцразвития России. Полученные данные расширили показания к органосохранному лечению при промежуточном и

неблагоприятном прогнозе заболевания, позволили дифференцированно подходить к применению адъювантной терапии, оптимизировать и индивидуализировать радикальные методы лечения больных НМИРМП.

Разработанные методы лечения применяются в клиниках Москвы, онкодиспансерах и урологических отделениях Калуги, Брянска.

Положения, выносимые на защиту

1. Эндоскопические методы диагностики и лечения НМИРМП должны включать интраоперационную ФДД в органосохранной тактике лечения, что снижает частоту рецидивов, увеличивает общую и безрецидивную выживаемость.

2. Хирургическое лечение и адъювантная внутрипузырная лекарственная терапия больных НМИРМП при органосохранной тактике должны проводиться с учетом факторов прогноза и экспрессии опухолевых маркеров.

4. Эффективность адъювантной терапии у пациентов с неинвазивными рецидивами зависит от сроков их наступления и назначения внутрипузырной терапии с учетом факторов прогноза заболевания. В случаях последующего рецидива заболевания повторное хирургическое лечение с адъювантной терапией увеличивает продолжительность жизни и возможность сохранения мочевого пузыря.

5. ДЛТ немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря используется в случаях наличия противопоказаний для радикальной хирургии.

6. Своевременно выполненная радикальная ЦЭ при НМИРМП позволяет у 90% больных добиться безрецидивной выживаемости в течение длительного времени. Показанием к ранней цистэктомии является высокая вероятность развития рецидива и прогрессирования.

Публикации и апробация работы

По материалам исследования опубликовано 48 работ, включая 14 статей в ведущих российских журналах, 11 из которых рекомендованы ВАК для докторских диссертаций. Основные положения диссертации доложены на 3 конгрессе Российского общества онкоурологов (Москва, 2-3 октября 2008г.), конференции Российского общества онкоурологов в Центральном Федеральном округе (Воронеж, 02 апреля 2010г.), на мастер-классе в Казахском научно-исследовательском институте онкологии и радиологии (Алматы, 25-27 апреля 2012г.), на XII съезде Российского общества урологов (Москва, 18-21 сентября 2012г.) и на VII конгрессе Российского общества онкоурологов (Москва, 3-5 октября 2012г.).

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 3-х глав собственных исследований, главы «Обсуждение», выводов и указателя литературы. Работа изложена на 214 страницах, иллюстрирована 37 таблицами и 41 рисунком. Список литературы содержит 285 источников, в том числе отечественных - 55 и зарубежных - 230.

Работа выполнена в отделении лучевых и хирургических методов лечения урологических заболеваний с группой брахитерапии рака предстательной железы (заведующий - профессор Карякин О.Б.) ФГБУ Медицинского радиологического научного центра Минздравсоцразвития России (директор - заслуженный деятель науки РФ, академик РАМН, профессор Цыб А.Ф.).

Завершая вводную часть диссертации, выражаю искреннюю благодарность сотрудникам, врачам, медсестрам и лаборанту-исследователю Молчановой Оксане Викторовне отделения лучевого и хирургического лечения урологических заболеваний с группой брахитерапии рака

предстательной железы МРНЦ, без ежедневной многолетней плановой работы которых эта диссертационная работа была бы невозможной. Отдельные слова благодарности хочется выразить Олегу Викторовичу Рожкову - инженеру-программисту, принявшему непосредственное участие в создании базы данных по немышечно-инвазивному раку мочевого пузыря и статистической обработке материала диссертации.

Решение поставленных задач потребовало участия специалистов других подразделений клиники. Реализация описанной в диссертационной работе методики лучевого лечения проводилась при непосредственном участии ведущего научного сотрудника отдела лучевой терапии Ю.В.Гуменецкой под руководством член-корр. РАМН Ю.С.Мардынского. Морфологическая часть работы была выполнена при активном и непосредственном участии старшего научного сотрудника отделения патологической анатомии Н.А.Горбань. Ультразвуковое исследование проводилась при непосредственном участии ведущего научного сотрудника отделения ультразвуковой диагностики Г.Н.Гришина. Лаборанты-исследователи, инженерно-технический состав и средний медицинский персонал этих подразделений обеспечили выполнение исследований в запланированном объеме, за что автор приносит им глубокую благодарность.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Сафиуллин, Кадир Назипович

выводы

1. Сочетание ТУР с ФДД и Ш-УАв лазерной деструкцией позволяет одновременно резецировать опухоли размером до 5 см, выявить и удалить для морфологического исследования все участки, подозрительные на опухоль, что повышает радикализм операции. Разработанный метод позволяет у 55,9% больных добиться безрецидивной выживаемости в сроки более 60 месяцев.

2. Эндоскопические операции с применением Ыё-УАв лазерной деструкции и ФДД позволили добиться в течение 60 месяцев наблюдения общей выживаемости у 100% больных и у 63,7+9,3% безрецидивной выживаемости.

3. При лечении пациентов с низким риском развития рецидива однократная внутрипузырная ХТ не позволяет полностью избежать возврата заболевания: однократный рецидив выявляется в 12,8% и более одного раза -у 17% больных в период наблюдения 60 месяцев. Безрецидивная 5-летняя выживаемость у таких больных составляет 63,9+8,5%.

4. Адъювантная терапия при промежуточном прогнозе должна проводиться с учетом риска развития рецидива и прогрессирования. При умеренном риске (1-4 балла) показана внутрипузырная ХТ, а при более высоком (5-9) необходимо внутрипузырное введение вакцины БЦЖ. В случаях риска прогрессирования показаны радикальные методы лечения - ЦЭ или ЛТ, что повышает общую выживаемость до 92,6+3,6% .

5. В органосохранной тактике лечения больных неблагоприятным прогнозом необходимо проводить не менее 2-х курсов поддерживающей иммунотерапии вакциной БЦЖ. Проведение двух курсов поддерживающей терапии достоверно снижает количество рецидивов до 11,8% в течение 5 лет наблюдения.

6. Разработанная нами методика комбинированного лечения (эндоскопическая операция с ФДД и адъювантная терапия с учетом факторов прогноза) в случае неинвазивного рецидива заболевания после внутрипузырной ХТ или иммунотерапии позволила добиться 5-летней безрецидивной выживаемости у 63,5+8,2% и 83,5+8,7% больных соответственно.

7. Выполнение радикальной ЦЭ (ранней или отсроченной) у первичных пациентов и больных с рецидивами заболевания позволило в течение 5 лет наблюдения добиться 68,9+12,6% безрецидивной выживаемости при хорошем качестве жизни.

8. ДЛТ расширяет возможности лечения и может проводиться у пациентов с противопоказаниями к радикальной ЦЭ. Рецидивы заболевания после ЛТ составили 45% при общей выживаемости 85,7+6,7% в период наблюдения 60 месяцев.

9. ИГХ методы диагностики, которые использовались при мониторинге и прогнозировании рецидива заболевания показали, что онкомаркер Кл-67 определялся при низкой и высокой степени злокачественности в 13,1% и 50,7% (р=0,00000), а при Та и Т1 - в 15,1% и 45% (р=0,000023) случаев соответственно. Выявлена значимая связь между экспрессией р-53 и категорией Т, степенью злокачественности (р=0,0049) и развитием рецидива (р=0,009). Патологическая экспрессия СК20 связана с рецидивом заболевания (р=0,002) и низкой безрецидивной выживаемостью (р=0,009). Средняя продолжительность безрецидивного периода значительно меньше в группе с HER-2new позитивными опухолями по сравнению с негативными: 16,8 и 27,3 месяцев соответственно (р=0,03).

Наблюдение

Поддерживающая иммунотерапия

Рисунок 23. Схема лечения рецидивов НМИРМП иммунотерапией вакциной БЦЖ.

Больным второй группы после полного эндоскопического удаления рецидивных образований из мочевого пузыря проводилась ранняя однократная внутрипузырная ХТ ММС в дозе 40 мг, время фиксации составляло 1 час. В последующем, через 2-2,5 недели с целью профилактики повторного рецидива заболевания всем больным начинали внутрипузырную иммунотерапию вакциной БЦЖ по 100 мг еженедельно в течение 6 недель. Через 4 недели после последнего введения препарата проводилась цистоскопия. В дальнейшем пациентам с первичным промежуточным и неблагоприятным прогнозом назначались курсы поддерживающей иммунотерапии вакциной БЦЖ, а в случаях цистита к окончанию индукционного курса или отказа от продолжения лечения больные оставались под наблюдением.

Методика дистанционной лучевой терапии и радикальной цистэктомии в лечении немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря После морфологического подтверждения НМИРМП, общеклинического обследования и выявления значимости сопутствующих заболеваний пациентам предлагался вид лечения - радикальный курс ДЛТ на область мочевого пузыря или радикальная ЦЭ. Подготовка больного к ЛТ была основана на результатах предварительно проведенного УЗИ, рентгеновской компьютерной томографии (КТ) и/или МРТ. Дозиметрическое планирование ЛТ выполняли на основе топометрического исследования, проведенного с использованием рентгеновской КТ в положении больного на спине при опорожненном мочевом пузыре и свободной прямой кишке. Индивидуальный дозиметрический план облучения осуществляли на 2D планирующей системе (ROCS) с выполнением расчета доз на 3-х уровнях предполагаемого объема облучения. Перед началом ЛТ (и в процессе ее проведения) проводили контроль полей облучения на рентгеновском симуляторе. В объем облучения включали мочевой пузырь (+ запас 2 см от границ органа) с паравезикальной клетчаткой.

ДЛТ проводили тормозным излучением ускорителей электронов (Philips SL-20, SL-75; Е=6 MV), при необходимости использовали устройства формирования полей облучения. Применяли методику ротационного облучения (односекторная ротация - 240°, 2-х секторная ротация - по 120°, 3-хсекторная ротация - по 60°). РОД составляла 2 Гр, ежедневно, 1 раз в день, 5 дней в неделю, до СОД 60 Гр. Радиомодификаторы не применялись. Схема лечения и наблюдения в группе ЛТ представлена на рис.24.

РОД - 2 Гр, СОД - 60 Гр |^

Обследование 0 5-6 недель Наблюдение

Рисунок 24. Схема лечения и наблюдения в группе ДЛТ.

Методика подвижного облучения на ускорителе Philips SL-20, SL-75 представлена на рис.25.

Использование методики подвижного облучения, представленной на рис.25, позволяет создать оптимальную концентрацию дозы ионизирующего излучения 95-100% в органе «мишени» (мочевом пузыре) при меньшем риске облучения критических органов, в частности, прямой кишки. ч ч ч

ЬЙЯСОО тс УйС :

- ШР . ]$№шк т 56 = за 7В = 79 83-75 1«Г =

ПАН '

Т1> В ММ СС1 «Й ИРС ТЛА№ «МГП!1 СЙЧЙ НКШпУ

1x1/пн) ЙНК »С СЛед! «й! 1 В

1ПШ &Х И,Вн11.4 ДО.ё( 99.7 ♦ в 1,93В 120 + Д | Н

----- - - . - ~ ~ —-. гАВ.й 12В ■» ,66 ?$ т Н г >8123 4*

1),В*11.е ХОК.в! 1С.4 - в X.<

ЕШТШ ГЭВ!ТЩ

1. Эв 1.Г" 1,58 1

П№$

1М 111 = 1вЬ

11} 1в£ = 92

I) 03 г 75 г\ 1в2 = 92

4 5в = 45

4) 1В2 - ?3

5} И : ЭВ ов; .Ьш-ом Т'1 ч»

-Ла У

С -/-

ГПГ / тч/

-и-и

I -1 '} А. I I I

1 ч . Ч \ч >' \ / ч х

1 ч " 'V, ч снЕош) и : г «►

Г"

V Я к

ХТ."

• Ч.

- N . > /

I Р"Г

V / т п г / Iчо \ - АРГВООИ-Й ; ккве кш

Я?'?? от 1?-в£-2в11 МС$ И»* 3. 8, г

Рисунок 25. Методика подвижного (2-секторного) облучения (угол ротации 120°). Ускоритель 8Ь-20 Е фотонов=6 МУ. о о

В группе исследования радикальной ЦЭ у пациентов НМИРМП на первом этапе проводилось общеклиническое обследование с определением глубины инвазии и распространенности опухоли по стенкам мочевого пузыря. Определялись также функция почек, сопутствующие заболевания. Схема лечения и наблюдения представлена на рис.26.

Рисунок 26. Схема лечения и наблюдения пациентов с радикальной

ЦЭ.

Из представленной схемы лечения следует, что после проведенного полного клинического обследования все больные были разделены на две группы. Первая группа - больные с частыми рецидивами заболевания после различных видов комбинированного лечения, которым проведена отсроченная ЦЭ, а вторая группа - пациенты, которым выполнена ранняя ЦЭ.

У пациентов отсроченной ЦЭ на начальном этапе всем было выполнено эндоскопическое удаление опухоли с последующей адъювантной терапией. При выявлении рецидива заболевания проводились повторные эндоскопические операции с внутрипузырной терапией до подписания информированного согласия пациента на выполнение ЦЭ. В связи с Рубцовыми изменениями после многократных повторных ТУР опухоли мочевого пузыря, у части пациентов этой группы выявлено нарушение оттока мочи из верхних мочевыводящих путей. Радикальная ЦЭ выполнялась по стандартно принятой методике с двусторонней тазовой лимфаденэктомией. Двусторонняя тазовая лимфаденэктомия от бифуркации аорты до запирательной ямки проводилась всем больным. Методы деривации мочи зависели от локализации опухоли, сопутствующих заболеваний и подразделялись на ортотопическую и гетеротопическую пластику. При отсроченной ЦЭ ортотопическая пластика выполнена 4/14 (28,6%) больным, гетеротопическая пластика проведена 10/14 (71,4%) пациентам. В случае ранней ЦЭ ортотопическое отведение мочи выполнено 8/20 (40%) больным, а 12/20 (60%) сделана гетеротопическая пластика. При гетеротопической пластике большинству пациентов проводилась операция Брикера.

Таким образом, ДЛТ на область мочевого пузыря больным с НМИРМП после топометрического исследования проводилась в течение 5-6 недель до СОД-50-60 Гр. Радикальная ЦЭ в отсроченном варианте выполнялась, в среднем, через 36,4 месяца пациентам с рецидивом заболевания при промежуточном или неблагоприятном прогнозе, у которых после комбинированного лечения вероятность развития мышечно-инвазивной формы была высокой. Ранняя ЦЭ, в среднем, через 17 дней по установлении диагноза НМИРМП, была выполнена первичным больным с высокими баллами по риску прогрессирования заболевания.

2.4. Методы анализа и статистической обработки данных

Для анализа и статистической обработки результатов лечения была создана оригинальная база данных с использованием профессиональной программы Fox Pro Visual, совмещенная с современными биомедицинскими пакетами. База данных включает в себя следующие основные разделы: паспортную часть, в том числе клиническую и патоморфологическую стадию по системе ТЫМ 2004 года; данные клинических и инструментальных исследований; морфологический раздел; сведения о динамическом наблюдении, в том числе о сроках выявления рецидивов заболевания и прогрессирования; сведения об адъювантной терапии, в том числе дозы препаратов, сроки проведения.

Данные собирались от каждого пациента, включенного в исследование. Оценивались следующие конечные точки:

1. Время до первого рецидива - время от момента эндоскопического удаления опухоли до даты возникновения рецидива. Пациенты, которые остались живы и не имели рецидивов, были цензурированы по дате последней цистоскопии, проведенной в ходе динамического наблюдения. Случаи смерти, наступившие до возникновения рецидивов, анализировались как конкурирующий риск.

2. Время до прогрессирования в мышечно-инвазивную форму рассчитывалось от момента первого эндоскопического удаления опухоли до даты первого увеличения стадии НМИРМП до Т2 или выше. Оценивалось также прогностическое значение рецидивирования при первой цистоскопии. Время до распределения событий оценивалось посредством функций кумулятивной частоты новых случаев, чтобы должным образом учесть пациентов, которые умерли до возникновения у них рецидивов или прогрессирования. Они сравнивались с использованием стратифицированной одновариантной или мультивариантной регрессионной модели пропорциональных рисков Кокса со стратификацией, исследованием и наличием или отсутствием внутрипузырной терапии. Чтобы оценить точность модели (дискриминацию) через один год и пять лет, вычислялся коэффициент согласия Харреля для корректирования систематических ошибок.

Все статистические анализы были выполнены с использованием пакета SPSS, версия 11 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). Различия признавали достоверными при условии р < 0,05 и не включения значения 1,0 в диапазон 95% доверительных интервалов соотношения рисков HR. Одномерный статистический анализ выполняли при помощи таблиц сопряжения с использованием теста ранговой корреляции Спирмана и точного критерия Фишера. Для количественных переменных применяли U-тест Манна-Уитни (для сравнения 2 групп) или метод Краскеля-Уоллиса (для сравнения 3 групп). Анализ выживаемости больных производили методом Каплан-Мейера, для сравнения кривых выживаемости использовали логарифмический ранговый критерий. Все статистические расчеты проводили с оценкой границ 95% -ных доверительных интервалов.

Резюме

В основу диссертационной работы положен клинический материал сведения о 508 больных, леченных видеоэндоскопическим удалением опухоли, адъювантной терапией, ДЛТ и радикальной ранней или отсроченной ЦЭ. Лечение проводилось в клинике МРНЦ в период с 2005 по июнь 2011 года. Новые методы комбинированного лечения применены у 184 больных НМИРМП с учетом прогноза течения заболевания. 126 пациентам была применена интраоперационная ФДД. Только хирургическое лечение проведено 45 пациентам с НМИРМП, а у 196 пациентам после оперативного удаления опухоли применена адъювантная терапия.

В настоящей работе методика комбинированного лечения больных была изменена. Были усовершенствованы эндоскопические виды оперативного лечения. Производилась ТУР-биопсия основания опухоли с мышечной стенкой. Удаление участков красного свечения при ФДД с применением высокоинтенсивного Nd-YAG лазерного излучения позволило избежать рубцовых деформаций стенки пузыря и своевременно присоединить адъювантную терапию. В раннем послеоперационном периоде всем пациентам проводилась однократная внутрипузырная ХТ ММС в дозе 40 мг. В последующем индукционный курс и, по показаниям, поддерживающие курсы основывались только на факторах прогноза. ДЛТ у отобранных больных и радикальная ЦЭ на основе факторов прогноза и по показаниям проведены у незначительной части пациентов, включенных в настоящее исследование.

При обследовании больных применяли одинаковые методы. Ключевую роль в стадировании больных играли такие методы, как трансректальное ультразвуковое обследование и ТУР-биопсия основания опухоли, применявшиеся с одинаковой частотой во всех группах лечения.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ

Правильное понимание современной тактики оперативного лечения и назначение адъювантной терапии с учетом факторов прогноза, имеют большое значение в профилактике рецидивов заболевания. В рамках диссертационной работы у больных НМИРМП, леченных различными методами, были изучены особенности хирургических вмешательств, адъювантной и лучевой терапии. Кроме того, был проведен анализ рецидивирования заболевания и влияние этого фактора на результаты лечения.

3.1. Результаты эндоскопических методов лечения

Оценку проведенного лечения проводили при первой цистоскопии через 4 недели после окончания адъювантной терапии, а в случаях наблюдения при низком риске рецидива заболевания первую оценку с помощью цистоскопии осуществляли через 3 месяца после операции.

Длительность наблюдения за больными составила более 80 (медиана - 81+2,2) месяцев. Эффективность проведенного лечения оценивали по данным цистоскопии, рецидив заболевания устанавливали только после морфологического подтверждения заболевания. Результаты лечения после эндоскопических методов представлены в табл.17.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Сафиуллин, Кадир Назипович, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алексеев Б.Я. Внутрипузырная иммунотерапия при немышечно-инвазивном раке мочевого пузыря // Клиническая онкоурология. Под ред. Матвеева Б.П. - 2011. - С.346-351.

2. Алексеев Б.Я., Головащенко М.П. Химиотерапия немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря // Клиническая онкоурология. Под ред. Матвеева Б.П. -2011. -С.352-368.

3. Андреева Ю.Ю., Завалишина Л.Э., Петров А.Н., Франк Г.А. Значимость экспрессии онкопротеина Her-2/neu и компонента межклеточного матрикса тенасцина для метастатической активности рака мочевого пузыря // Онкоурол. - 2007. - № 1. - С.37-39.

4. Бурко В.Д. // Всероссийское о-во урологов. Пленум: Тезисы докладов. — Кемерово. - 1995. - С.284-285.

5. Глыбочко П.В., Михайлов В.Ю., Понукалин А.Н., Захарова Н.Б., Шахпазян Н.К. Значение онкомаркеров UBC, ТРА и TPS в ранней диагностике рецидивов рака мочевого пузыря без мышечной инвазии // Тезисы V Конгр. РОУ. - Онкоурол. - 2010. - С. 134.

6. Горелов А.И., Гелиг В.А. Использование онкомаркера сюрвивин и теста NMP22 BladderCheck в диагностике рака мочевого пузыря // Тезисы V Конгр. РОУ. - Онкоурол. - 2010. - С.135.

7. Горелов С.И., Карелин М.И., Каган О.Ф. и др. Флюоресцентная цистоскопия в ранней диагностике и лечении рака мочевого пузыря. В кн.: Лучевая диагностика и лучевая терапия на пороге третьего тысячелетия: Тезисы докладов 1-го Российского науч. форума с международным участием // М. - 2000. - С. 157-159.

8. Горелов С.И., Старцев В.Ю., Каган О.Ф. // Урология. — 2002. - № 1. - С.25-28.

9. Горелов С.И., Хейфец В.Х., Каган О.Ф. Метод флуоресцентной цистоскопии и его применение в диагностике поверхностного рака мочевого пузыря. Пособие для врачей // СПб. - 2004.

10. Данилшенко Д.И., Кениг Ф., Закс М. и др. Повышение эффективности метода визуальной фотодинамической диагностики неинвазивного рака мочевого пузыря // Росс. Онкол. Журн. - 2004. - № 4. - С.21-24.

11. Джонсон Д.Е. Применение гольмиевош ИАГ-лазера (Ho:YAG) для лечения поверхностной карциномы мочевого пузыря // Lasers Surg. Med. - 1994. - V.14. -Р.213-218.

12. Каган О.Ф., Казаров P.JI., Казаров Л.Р., Хейфец В.Х. Опыт проведения трансуретральной биопсии в раннем послеоперационном периоде у больных поверхностным раком мочевого пузыря // Онкоурол. - 2009. - № 2. - С.48-51.

13.Карякин О.Б. Комбинированное лечение местнораспространенного и распространенного рака мочевого пузыря. Дис... д-ра мед. наук. // Обнинск. - 1996.(4)

14. Карякин О.Б. Факторы прогноза у больных поверхностным раком мочевого пузыря // Материалы 2-й Всеросс. Научн. Конф. - Обнинск. -1997. - С.31-32.

15. Карякин О.Б., Севанькаев A.B., Михайлова Г.Ф. и др. Диагностика и прогнозирование рецидива немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря при помощи клинических и молекулярно-цитогенетических методов исследования // Онкоурол. - Магер. V конресс. РООУ. - М. - 2010. - С. 141 -142.

16. Клинические рекомендации Европейской Ассоциации Урологов // М. - 2011.

П.Комарова Е.А., Гудков A.B. Супрессия р53: новый подход к преодолению

побочных эффектов противоопухолевой терапии // Биохимия. - 2000. - № 65(1). - С.48-56.

18. Левковский Н.С. Трансуретральная резекция предстательной железы и мочевого пузыря // С.-Пб. - 2002.

19. Лопаткин H.A., Мартов А.Г. // Всероссийский съезд урологов, 9-й: Материалы. — М. - 1997. — С.111-130.

20. Лопаткин H.A., Мартов А.Г., Чернов H.A. и др. Эндоурология. Компакт-диск //М.- 1998.

21. Лоран О.Б. Онкоурология сегодня: проблемы и достижения // Мед. Вестн. - 2007. -№ 13.-С.7-8.

22. Лоран О.Б. Рак мочевого пузыря: Материалы конф. // Ростов-н/Д. - 1998. -С.58-60.

23.Магер В.О., Казанцева Н.В. Прогностическое значение биологических маркеров у больных поверхностным и инвазивным раком мочевого пузыря // Онкоурол. - 2006. - № 4. - С.30-34.

24. Мардынский Ю.С. Мегавольтная терапия больных раком мочевого пузыря. Дис... д-ра мед.наук // Москва. - 1978.

25. Мартов А.Г., Ергаков Д.В., Андронов A.C. Рецидивирование мышечно-неинвазивного рака мочевого пузыря: возможные эндоскопические пути решения проблемы // Онкоурол. - 2010. - № 1. - С. 6-13.

26. Мартов А.Г., Кил внуков З.И. // Урол. И нефрол. — 1998. - № 1. - С.41-44.

27. Мартов А.Г., Сысоев П.А. Лечение поверхностного рака мочевого пузыря // Урол. - 2000. - № 2. - С.44-49.

28. Маслюкова Е.А., Карелин М.И., Пожарисский K.M. Ki-67, р53, HER2/new у больных раком мочевого пузыря // Тезисы I Конгр. РОУ. - Онкоурол. -2006. - С.97-98.

29. Матвеев Б.П. Рак мочевого пузыря. Клиническая онкоурология // М. -2003.-с. 107-406.

30. Матвеев Б.П., Кудашев Б.В., Бухаркин Б.В. и др. Роль флюоресцентного контроля в повышении радикализма оперативного лечения поверхностного рака мочевого пузыря // Урол. - 2000. - № 3. - С. 1-3.

31. Матвеев Б.П., Фигурин K.M. Всероссийское о-во урологов. Пленум: Тезисы докладов // Кемерово. - 1995.- С.175-187.

32. Матвеев Б.П., Фигурин K.M., Карякин О.Б. Новые тенденции и технологии в диагностике рака мочевого пузыря. В кн.: Рак мочевого пузыря. Материалы 4-й Всероссийской научной конференции с участием стран СНГ // М. - 2002. - С.26-27.

33. Матвеев Б.П., Фигурин K.M., Карякин О.Б. Рак мочевого пузыря // М. -2001.

34. Матвеев Б.П., Фигурин K.M., Романов В.А., Бурказ А.О.// Урол. И нефрол.

— 1992. — № 4-6. — С.13-15.

35. Матвеев Б.П., Фигурин K.M., Романов В.А., Чебан H.J1. //Урол. И нефрол. — 1995. —№5. —С.35-38.

36. Матвеев В.Б., Волкова М.И., Фигурин K.M., Петере М.В. Спасительная цистэктомия у больных переходно-клеточным раком мочевого пузыря // Онкоурология. - 2009. - № 1. - С.27-31.

37. Медведев B.JL, Костюков С.И., Вакуленко И.Т. и др. Применение метода фотодинамической диагностики у пациентов с поверхностным раком мочевого пузыря. В DH.: Рак мочевого пузыря. Материалы 4-й Всероссийской научной конференции с участием стран СНГ // М. - 2002. - С.38-39.

38. Носов Ю.Р. Оптоэлекгроника: исторический аспект // Из: Базовые лекции по электронике. Под.ред.В.М.Пролейко. -М. - 2009. - С.171-205.

39. Панахов А.Д., Фигурин K.M., Камолов Б.Ш. и др. Лечение больных раком мочевого пузыря в стадии T1G3 // Онкоурол. - 2006. - № 3. - С.30-33.

40. Петровичев H.H. Основные направления в патологоанатомической диагностике опухолей человека // Вестник РАМН. - М.: Медицина. - 2001.

- № 9. - С.33-38.

41. Пирцхалаишвили Г.Г. Место трансуретральной резекции в комбинированном и комплексном лечении рака мочевого пузыря // Автореф. Дис. ... канд. Мед. Наук. — М. - 1990.

42. Руководство по урологии. Т.З // Под ред.Н.А.Лопаткина. - М. - 1998.

43. Русаков И.Г. Современные подходы к лечению онкоурологических заболеваний // Симпозиум: Тезисы докладов. - М. - 1998. - С.8-11.

44. Симонов В .Я. // Урол. И нефрол. - 1986. -№ 3. - С.38-41.[26]

45. Симонов В.Я., Варенцов Г.И. Эндоскопическая хирургия и дистанционная литотрипсия. Под ред.В.Я.Симонова // М. - 1992. - С.71-81.

46. Симонов В.Я., Поляничко М.Ф. Диагностика, оперативное и комбинированное лечение опухолей мочевого пузыря // Ростов-н/Д. - 1986. -С.70-83.

47. Степанов В.Н., Теодорович О.В., Серегин A.B., Мулабаев А.К. // Рак мочевого пузыря: Материалы конф. — Ростов-н/Д. - 1998. - С.89-90.

48. Ткачев С.И., Фигурин K.M., Медведев C.B. Лучевая терапия больных раком мочевого пузыря // Онкоурол. - 2006. - № 3. - С. 5-11.

49. Фигурин K.M. Лечение больных мышечно-неинвазивным раком мочевого пузыря после неудачного применения внутрипузырной БЦЖ-терапии // Онкоурол. - 2010. - № 3. - С.51-56.

50. Фигурин K.M. Химиотерапия и иммунотерапия рака мочевого пузыря. Дис... д-ра мед. наук // М. - 1993.

51. Чепуров А.К., Неменова A.A. // Урол. и нефрол. — 1996. — № 2. — С.21-23.

52. Чиссов В.И., Старинский В.В., Состояние онкологической помощи населению России в 2008г. // М. - 2009.

53.Шацева Т.А., Мухина М.С. Антиген Ki-67 в оценке опухолевой пролиферации. Его структура и функции // Вопр. Онкол. - 2004. - № 50(2). - С.157-164.

54. Шевцов И.П., Товстолес К.Ф. Оперативная урология: (Руководство) // Под ред. Н.А.Лопаткина, И.П.Шевцова. - Л. - 1986. - С.223-228.

55. Шипилов В.И., Романов В.А., Пирцхалашивили Г.Г. Диагностика и лечение онкоурологических заболеваний: Сборник трудов // М. - 1991. - Вып.2. — С.74-76.

56. Aiken P., Siegsmund M., Gromoll-Bergmann K. et al. A randomized controlled multicentre trial to compare the effects of transurethral resection of bladder carcinomas under 5-ALA induced fluorescence light to conventional white light // In: Proceedings from the Annual Congress of the European Association of Urology. - 2007. - Berlin, Germany. - Abstr.593.

57. Akaza H., Isaka S., Koiso K. et al. Comparative analysis of short-term and long-term prophylactic intravesical chemotherapy of superficial bladder cancer // Cancer Chemother. Pharmacol. - 1987. - V.20(Suppl). - P.91-96.

58. Ali-el-Dein B., El-Baz M., Aly A.N.M. et al. Intravesical epirubicin versus doxorubicin for superficial bladder tumors (stages pTa and pTl): a randomized prospective study // J. Urol. - 1997. - V.158. - P.68-74.

59. Allard P., Bernard P., Fradet Y., Tetu B. The early clinical course of primary Ta and T1 bladder cancer: a proposed prognostic index // Br. J. Urol. - 1998. - V.81.

- P.692-698.

60. Amirghofran Z., Monabati A., Khezri A., Malek-Hosseini Z. Apoptosis in transitional cell carcinoma of bladder its relation to proliferation and expression of p53 and bcl-2 // Pathol. Oncol. Res. - 2004. - V.10(3). - P. 154-158. Epub. 2004 Sep. 25.

61. Andius P., Johansson S.L., Holmang S. Prognostic factors in stage T1 bladder cancer: tumor pattern (solid or papillary) and vascular invasion more important than depth of invasion // Urology. - 2007. - V.70(4). - P.758-762.

62. Andius P., Holmang S. Bacillus Calmette-Guerin therapy in stage Ta/Tl bladder cancer: prognostic factors for time to recurrence and progression // B. J. U. Int.

- 2004. - V.93. - P.980-984.

63. Atala A., Bauer S.B., Soker S. et al. Tissue-engineered autologous bladders for patients needing cystoplasty // Lancet. - 2006. - V.367. - P. 1241-1246.[300]

64. Babjuk M. What is the optimal treatment strategy for T1 bladder tumors? // Eur. Urol. - 2010. - V.57. - P.32-34.

65. Babjuk M., Oosterlinck W., Sylvester R. et al. EAU Guidelines on non-muscle-invasive urothelial carcinoma of the bladder, the 2011 update // Eur. Urol. -2011.-V.59.-P.997-1008.

66. Babjuk M., Oosterlinck W., Sylvester R. et al. EAU guidelines on non-muscle-invasive urothelial carcinoma of the bladder // Eur. Urol. - 2008. - V.54. - P.303-314.

67. Babjuk M., Soukup V., Petrik R. et al. 5-aminolaevuIinic acid-induced fluorescence cystoscopy during transurethral resection reduces the risk of recurrence in stage Ta/Tl bladder cancer // BJU Int. - 2005. - V.96. - P.798-802.

68. Barbisan F., Santinelli A., Mazzucchelli R. et al. Strong immunohistochemical expression of fibroblast growth factor receptor 3, superficial staining pattern of cytokeratin 20, and low proliferative activity define those papillary urothelial neoplasms of low malignant potential that do not recur // Cancer. - 2008. -V. 112(3). -P.636-644.

69. Barlow L.M., McKiernan J., Sawczuk I., Benson M. A single-institution experience with induction and maintenance intravesical docetaxel in the management of non-muscle-invasive bladder cancer refractory to bacilli Calmette-Guerin therapy // Br. J. Urol. - 2009. - V. 104(8). - P. 1098-1102.

70. Bartoletti R., Cai T., Gacci M. et al. Intravesical gemcitabine therapy for superficial transitional cell carcinoma: results of a Phase II prospective multicenter study // Urology. - 2005. - V.66. - P.726-731.

71. Beer M., Jocham N., Beer A., Staehler G//Ibid. - 1989.-V.63.-Pill.

72. Beisland H.O., Seland P. A prospective randomized study on neodymium-YAG laser irradiation versus TUR in the treatment of urinary bladder cancer // Scand. J. Urol. Nephrol. - 1986. - V.20. -P.29-212.

73. Bernardini S., Billerey C., Martin M. et al. The predictive value of muscularis mucosae invasion and p53 over expression on progression of stage T1 bladder carcinoma // J. Urol. - 2001. - V. 165. - P.42-46.

74. Bianco F.J., Justa D., Grignon D .J. et al. Management of clinical T1 bladder transitional cell carcinoma by radical cystectomy // Urol. Oncol. - 2004. - V.22. - P.290-294.

75. Bohle A., Bock P.R. Intravesical bacille Calmette-Guerin versus mitomycin C in superficial bladder cancer : formal meta-analysis of comparative studies on tumor progression // Urol. - 2004. - V.63(4). - P.682-686, disc.686-687.

76. Botto H., Sebe P., Molinie V. et al. Prostatic capsule and seminal-sparing cystectomy for bladder carcinoma: initials results for selected patients // B.J.U. Int. - 2004. - V.94. - P. 1021-1025.

77. Bouffioux C.H., Denis L., Oosterlinck W. et al. Adjuvant chemotherapy of recurrent superficial transitional cell carcinoma: results of a European Organization for Research on Treatment of Cancer randomized trial comparing intravesical instillation of thiotepa, doxorubicin and cisplatin // J. Urol. - 1992. - V.14S. - P.297-301.

78. Bouffioux C.H., Kurth K.H., Bono A. et al. Intravesical adjuvant chemotherapy for superficial transitional cell bladder carcinoma: results of 2 European Organization for Research and Treatment of Cancer randomized trials with mitomycin C and doxorubicin comparing early versus delayed instillations and short-term versus long-term treatment // J. Urol. - 1995. - V.153. - P.934-941.

79. Brauers A., Buettner R., Jakse G. Second resection and prognosis of primary high risk superficial bladder cancer: is cystectomy often too early? // J. Urol. - 2001. -V.165(3). -P.808-810.

80. Brausi M., Collette L., Kurth K., et al. EORTC Genito-Urinary Tract Cancer Collaborative Group. Variability in the recurrence rate at first follow-up cystoscopy after TUR in stage Ta T1 transitional cell carcinoma of the bladder: a combined analysis of seven EORTC studies // Eur. Urol. - 2002. - V.41(5). -P.523-531.

81. Burger M., Madelon N.M. van der Aa, Joanna M.M. van Oers et al. Prediction of Progression of Non-Muscle-Invasive Bladder Cancer by WHO 1973 and

2004 Grading and by FGFR3 Mutation Status: A Prospective Study // Eur. Urol. - 2008. - V.54. - P.835-844.

82. Bush I.M., Whitmore W.F. // J. Med. Soc. N. J. - 1967. - V.64(2). - P.56-60.

83. Cai T., Bartoletti R. Re: Matthew E. Nielsen, Shahrokh F. Shariat, Pierre I. Karakiewicz, et al. Advanced age is associated with poorerbladder cancer-specific survival in patients treated with radical cystectomy // Eur. Urol. - 2007. - V.52. -P.611-612.

84. Catto J.W.F. Thirty-five years of intravesical bacillus Calmette-Guerin for bladder cancer: Where now? // Eur. Urol. - 2011. - V.60. - P.37-38.

85. Chiong E., Kesavan A., Mahendran R. et al. Human gene polymorphism and response to bacillus Calmette-Guerin immunotherapy for superficial bladder cancer // Eur. Urol. Suppl. - 2010. - abstr.818.

86. Cho K.S., Seo H.K., Joung J.Y. et al. Lymphovascular invasion in transurethral resection specimens as predictor of progression and metastasis in patients with newly diagnosed T1 bladder urothelial cancer // J. Urol. - 2009. - V. 182(6). -P.2625-2631.

87. Clark P.E., Stein J.P., Groshen S.G et al. Radical cystectomy in the elderly: comparison of clinical outcomes between younger and older patients // Cancer. -2005. - V. 104. - P.36-43.

88. Colombo R., Da Pozzo L.F., Salonia A. et al. Multicentric study comparing intravesical chemotherapy alone and with local microwave hyperthermia for prophylaxis of recurrence of superficial transitional cell carcinoma // J. Clin. Oncol. - 2003. - V.21(23). - P.4270-4276.

89. Comperat E., Camparo P., Haus R. et al. Immunohistochemical expression of p63, p53 and MIB-1 in urinary bladder carcinoma. A tissue microarray study of 158 cases // Virchows Arch. - 2006. - V.448(3). - P.319-324. Epub 2005 Nov 8.

90. Dalbagni G. Expert's comments. Re: Thalmann G.N., Markwalder R., Shahin O. et al. Primary T1G3 bladder cancer: organ preserving approach or immediate cystectomy? // Eur. Urol. - 2007. - V.51(3). - P.854-855.

91. Dalbagni G. Is intravesical bacillus Calmette-Guerin better than mitomycin for intermediate-risk bladder cancer? // Eur. Urol. - 2009. - V.56. - P.257-259.

92. Dalbagni G., Russo P., Bochner B. et al. Phase II trial of intravesical gemcitabine in bacille Calmette-Guerin-refractory transitional cell carcinoma of the bladder // J. Clin. Oncol. - 2006. - V.24. - P.2729-2734.

93. Dalbagni G, Vora K., Kaag M. et al. Clinical outcome in a contemporary series of restaged patients with clinical T1 bladder cancer // Eur. Urol. - 2009. - V.56(6). -P.903-910.

94. Dalesio O., Schulman C.C., Sylvester R. et al. Prognostic factors in superficial bladder tumors. A study of the European Organization for Research on Treatment of Cancer: Genitourinary Tract Cancer Group // J. Urol. -1983. - V.129. - P.730-733.

95. Daniltchenko D.I., Riedl C.R., Sachs M.D. et al. Long-term benefit of 5-aminolevulinic acid fluorescence assisted transurethral resection of superficial bladder cancer: 5-year results of a prospective randomized study // J. Urol. - 2005. - V.174. - P.2129-2133, discussion 2133.

96. Dekairelle A.F., Tombal B., Cosyns J.P et al. Assessment of the transcriptional activity of p53 improves the prediction of recurrence in superficial transitional cell carcinoma of the bladder // Clin. Cancer. Res. - 2005. - V. 11(13). - P.4724-4732.

97. Denzinger S., Burger M., Walter B., et al. Clinically relevant reduction in risk of recurrence of superficial bladder cancer using 5-amino-levulinic acid-induced fluorescence diagnosis: 8-year results of prospective randomized study // Urology. - 2007. - V.69. - P.675-679.

98. Dinney C.P., Babkowski R.C., Antelo M. et al. Relationship among cystectomy, microvessel density and prognosis in stage T1 transitional cell carcinoma of the bladder // J. Urol. - 1998. - V. 160. - P. 1285-1290.

99. Divrik R.T., Yildirim U., Zorlu F., Ozen H. The effect of repeat transurethral resection on recurrence and progression rates in patients with T1 tumors of the

bladder who received intravesical mitomycin: a prospective, randomized clinical trial // J. Urol. - 2006. - V. 175(5). - P.1641-1644.

100. Draga O.P., Grimbergen C.M., Kok T. et al. The learning curve of 5-ala-induced photodynamic diagnosis of bladder carcinoma // Prog. And abstr. 4 World Congr. On Controversies in urology, Paris, France. - 2011. - A-6(abstr.).

101. Duchek M., Johansson R., Jahnson S. et al. Bacillus Calmette-Guerin is superior to a combination of Epirubicin and Interferon-a2b in the intravesical treatment of patients with stage T1 urinary bladder cancer. A prospective, randomized, Nordic study // Eur. Urol. - 2010. - V.57(l). - P.25-31.

102. Duncan W., Quilty P.M. The results of a series of 963 patients with transitional cell carcinoma of the urinary bladder primarily treated by radical mcgavoltage X-ray therapy // Radiother. Oncol. - 1986. - V.7(4). - P.299-310.

103. Ecke T.H., Schlechte H.H., Schulze G. et al. Four tumour markers for urinary bladder cancer-tissue polypeptide antigen (TPA), HER-2/neu (ERB B2), urokinase-type plasminogen activator receptor (uPAR) and TP53 mutation //Anticancer Res. - 2005. - V.25(1B). -P.635-641.

104. Egawa S., Kuruma H. Search for biomarkers of aggressiveness in bladder cancer // Eur. Urol. - 2006. - V.50(l). - P.20-22.

105. Esrig D., Elmajian D., Groshen S. et al. Accumulation of nuclear p53 and tumor progression in bladder cancer // N. Engl. J. Med. - 1994. - V.331. — P. 1259-1264.

106. Evans C.P., Debruyne F.M.J., Payne H., et al. Bladder cancer: management and future directions // Eur. Urol. Suppl. - 2007. - V.6. - P.365-373.

107. Faivre d'Arcier B., Celhay O., Safsaf A., et al. T1 bladder carcinoma: prognostic value of the muscularis mucosae invasion (Tla/Tib). A multicanter study by the French Urological Association (CCAFU) // Prog. Urol. - 2010. -V.20(6). - P.440-449.

108. Feil G., Maurer S., Nagele U. et al. Immunoreactivity of p63 in monolayered and in vitro stratified human urothelial cell cultures compared with native urothelial tissue // Eur. Urol. - 2008. - V.53(5). - P.1066-1073.

109. Filbeck T., Pichlmeier U., Knuechel R. et al. Clinically relevant improvement of recurrence-free survival with 5-aminolevulinic acid induced fluorescence diagnosis in patients with superficial bladder tumors // J. Urol. -2002. - V.168. - P.67-71.

110. Filzpatrick J.M., West A.B., Butler M.R. et al. Superficial bladder tumors (stage pTa, grades 1 and 2): the importance of recurrence pattern following initial resection // J. Urol. (Baltimore). - 1986. - V.135. -P.920-922.

111. Fradet Y., Grossman H.B., Gomella L. et al. A comparison of hexami-nolevulinate fluorescence cystoscopy and white light cystoscopy for the detection of carcinoma in situ in patients with bladder cancer: a phase III, multicenter study // J. Urol. - 2007. - V.178. - P.68-73, discussion 73.

112. Friedrich M.G., Pichlmeier U., Scwaibold H. et al. Long-term intravesical adjuvant chemotherapy further reduces recurrence rate compared with short-term intravesical chemotherapy and short-term therapy with bacillus Calmette-Guerin (BCG) in patients with non-muscle-invasive bladder carcinoma // Eur. Urol. - 2007. - V.52. - P. 1123-1130.

113. Fritsche H.M., Burger M., Svatek R.S. et al. Characteristics and outcomes of patients with clinical T1 grade 3 urothelial carcinoma treated with radical cystectomy: results from an international cohort // Eur. Urol. - 2010. - V.57(2). -P.300-309.

114. Fujii Y., Fukui I., Kihara K. et al. Significance of bladder neck involvement on progression in superficial bladder cancer // Eur. Urol. - 1998. - V.33. -P.464-468.

115. Galfano A., Novara G. Methodological bases for systematic reviews // J. Androl. Sci.-2008.-V.15.-P.1-9.

116. Gattegno В. T1G3 bladder cancer: conservative management or cystectomy? // Eur. Urol. - 2004. - V.45. - P.399-400.

117. Golan S., Baniel J., Lask D. Et al. Bladder perforation during transurethral resection of tumor requiring open surgical revision: clinical characteristics and oncological outcomes // Eur. Urol. Suppl. - 2010. - V.9. - N 2. - P.326 (abstr. 1043).

118. Gontero P., Bohle A., Malmstrom P.U. et al. The role bacillus Calmette-Guerin in the treatment of non-muscle-invasive bladder cancer // Eur. Urol. -2010. - V.57(3). - P.410-429.

119. Gontero P., Casetta G., Tizzani A. et al. Polymorphisms in DMA repair genes and bladder cancer // Eur. Urol. Suppl. - 2010. - abstr.820.

120. Gontero P., Gillo A., Fiorito C. et al. Prognostic factors of "high grade" Та bladder cancers according to WHO 2004 classification: Are these equivalents to "high risk" non muscle invasive bladder cancer? // Eur. Urol. Suppl. - 2010. -abstr.39.

121. Gospodarowicz M.K., Blandy J.P. Radiation therapy for organ-conservation for invasive bladder carcinoma // In: Comprehensive textbook of genitourinary oncology. Vogelzang N.J., Scardino P.T., Shipley W.U., Coffey D.S. eds. Lippincott: Williams and Wilkins. - 2000. - P.487-496.

122. Gospodarowicz M.K., Quilty P.M., Scalliet P. et al. The place of radiation therapy as definitive treatment of bladder cancer // Int. J. Urol. - 1995. - V.2(Suppl 2). - P.41-48.

123. Grimm M.O., Steinhoff Ch., Simon X., et al. Effect of routine repeat transurethral resection for superficial bladder cancer: a long-term observational study // J. Urol. - 2003. - V.170(2Ptl). - P.433-437.

124. Grossman H.B.//Oncology.- 1996. - V.10.-N 11.-P.1617-1624.

125. Grossman H.B., Gomella L., Fradet Y. Et al. A phase HI, multicenter comparison of hexaminolevulinate fluorescence cystoscopy and white light cystoscopy for the detection of superficial papillary lesions in patients with bladder cancer // J. Urol. - 2007. - V.178. - P.62-67.

126. Gunelli R., Bercovich E., Nanni O. et al. Activity of endovesical gemcitabine in BCG-refractory bladder cancer patients: a translational study // Br. J. Cancer. -2007. -V.97. - P. 1499-1504.

127. Habuchi T., Marberger M., Droller M.J. et al. Prognostic markers for bladder cancer : international consensus panel on bladder tumor markers. // Urology. - 2005. - V.66. - P.64-74.

128. Hall M.C., Chang S.S., Dalbagni G et al. Guideline for the management of nonmuscle invasive bladder cancer (stages Ta, Tl, and Tis): 2007 update // J. Urol. - 2007. - V.178. - P.2314-2330.

129. Harnden P., Allam A., Joyce A.D. et al. Cytokeratin 20 expression by noninvasive transitional cell carcinomas: potential for distinguishing recurrent from non-recurrent disease // Histopathology. - 1995. - V.27(2). - P. 169-174.

130. Hauser-Kronberger C., Peham K., Grail J. et al. Novel approach of human epidermal growth factor receptor 2 detection in noninvasive and invasive transitional cell carcinoma of the bladder // J. Urol. - 2006. - V.175(3Ptl). -P.875-880.

131. Hautmann R.E., Botto H., Studer U.E. How to obtain good results with orthotopic bladder substitution: the 10 commandments // Eur. Urol. Suppl. -2009.-V.8(9).-P.712-717.

132. Hautmann R.E., Gschwend J.E., de Petriconi R.C. et al. Cystectomy for transitional cell carcinoma of the bladder: results of a surgery only series in the neobladder era // J. Urol. - 2006. - V. 176(2). - P.486-492.

133. Hautmann R.E., Stein J.P. Neobladder with prostatica capsule and seminal-sparing cystectomy for bladder cancer: a step in the wrong direction // Urol. Clin. North. Am. - 2005. - V.32. - P. 177-185.

134. Hekal I.A., El-Bahnasawy M.S., Mosbah A. et al. Recoverability of erectile function in post-radical cystectomy patients: subjective and objective evaluations // Eur. Urol. - 2009. - V.55. - P.275-283.

135. Heney N.M., Ahmec S., Flanagan M.J. et al. Superficial bladder cancer: progression and recurrence // J. Urol. (Baltimore). - 1983. - V.130. - P.1083-1096.

136. Herr H.W. The value of a second transurethral resection in evaluating patients with bladder tumors // J. Urol. - 1999. - V. 162. - P.74-76.

137. Herr H.W. Tumour progression and survival in patients with T1 G3 bladder tumours: 15-year outcome // Br. J. Urol. - 1997. - V.80(5). - P. 162-165.

138. Herr H.W., Badalament R.A., Amato D.A. et al. Superficial bladder cancer treated with bacillus Calmette-Guerin: a multivariate analysis of factors affecting tumor progression // J. Urol. - 1989. - V. 141. - P.22-29.

139. Herr H.W., Dalbagni G. Defining bacillus Calmette-Guerin refractory superficial bladder tumors // J. Urol. - 2003. - V.169. - P. 1706-1708.

140. Herr H.W., Dalbagni G., Donat S.M. Bacillus Calmette-Guerin without maintenance therapy for high-risk non-muscle-invasive bladder cancer // Eur. Urol. - 2011. - V.60. - P.32-36.

141. Herr H.W, Jakse G., Sheinfleld J. The T1 bladder tumour // Semin. Urol. -1990. -V.8. - P.254.

142. Herr H.W., Sogani PC. Does early cystectomy improve the survival of patients with high risk superficial bladder tumors? // J. Urol. - 2001. -V. 166(4). - P. 1296-1299.

143. Hinotsu S., Akaza H., Naito S. et al. Maintenance therapy with bacillus Calmette-Guerin Connaught strain clearly prolongs recurrence-free survival following transurethral resection of bladder tumour for non-muscle-invasive bladder cancer // B.J.U. Int. - 2011. -V. 108(2). - P. 187-195.

144. Hinotsu S., Akaza H., Ohashi Y., Kotake T. Intravesical chemotherapy for maximum prophylaxis of new early phase superficial bladder carcinoma treated by transurethral resection: a combined analysis of trials by the Japanese Urological Cancer Research Group using smoothed hazard function // Cancer. -1999. - V.86(9). - P. 1818-1826.

145. Hofstetter A., Frank. Laser use in urology // In: Dixon J.A. ed. "Surgical Application of Lasers." Chicago: Year Book Medical Publishers. - 1983. - P. 146162.

146. Holmang S., Hedelin H., Anderstrom C. et al. Prospective registration of all patients in a geographical region with newly diagnosed bladder carcinoma during a two-year period // Scand. J. Urol. Nephrol. - 2000. - V.34. - P.95-101.

147. Hudson M.A., Herr W.H. Carcinoma in situ of the bladder // J. Urol. -1995. - V.53(3Ptl). - P.564-572.

148. Hui Yin, MD; Anthony S.-Y. Leong, MBBS, MD Histologic Grading of Noninvasive Papillary Urothelial Tumors // Am. J. Clin. Pathol. - 2004. -V. 121(5). - P.679-687. 2004 American Society for Clinical Pathology.

149. Huland H., Kloppel G., Feddersen I. et al. Comparison of different schedules of cytostatic intravesical instillations in patients with superficial bladder carcinoma: final evaluation of a prospective multicenter study with 419 patients // J. Urol. - 1990. - V.144. - P.68-72.

150. Huncharek M., Geschwind J.F., Witherspoon B. et al. Intravesical chemotherapy prophylaxis in primary superficial bladder cancer: a metaanalysis of 3703 patients from 11 randomized trials // J. Clin. Epidemiol. -2000. - V.53. - P.676-680.

151. Huncharek M., Kupelnick B. Impact of intravesical chemotherapy versus BCG immunotherapy on recurrence of superficial transitional cell carcinoma of the bladder: metaanalytic réévaluation // Am. J. Clin. Oncol. - 2003. - V.26. -P.402-407.

152. Huncharek M., McGarry R., Kupelnick B. Impact of intravesical chemotherapy on recurrence rate of recurrent superficial transitional cell carcinoma of the bladder: results of a meta-analysis // Anticancer Res. - 2001. -V.21. - P.765-770.

153. Hungerhuber E., Kriegmair M., Schneede P. et al. // Urologe A. - 2003. -Bd.42. - Suppl.l. - P.58.

154. Jahnson S., Wiklund F., Duchek M., et al. Results of secondlook resection after primary resection of T1 tumour of the urinary bladder // Scand. J. Urol. Nephrol. - 2005. - V.39(3). - P.206-210.

155. Jakse G, Algaba F., Malmstrom P.U., Oosterlinck W. A second-look TUR in T1 transitional cell carcinoma: why? // Eur. Urol. - 2004. - V.45(5). - P.539-546.

156. Jichlinski P., Forrer M., Mizeret J. et al. // Lasers Surg. Med. — 1997. — V.20. - N 4. — P.402-408.

157. Jichlinski P., Guillou L., Karlsen S.J. et al. Hexyl aminolevulinate fluorescence cystoscopy: new diagnostic tool for photodiagnosis of superficial bladder cancer—a multicenter study // J. Urol. - 2003. - V.170. - P.226-229.

158. Jocham D., Witjes F., Wagner S. et al. Improved detection and treatment of bladder cancer using hexaminolevulinate imaging: a prospective, phase HI multicenter study // J. Urol. - 2005. - V. 174. - P.862-866, discussion 866.

159. Kaasinen E., Rintala E., Hellstrom P. et al. FinnBladder Group. Factors explaining recurrence in patients undergoing chemoim-munotherapy regimens for frequently recurring superficial bladder carcinoma // Eur. Urol. - 2002. - V.42(2). -P. 167-174.

160. Kakiashvili D.M., van Rhijn B.W.G., Trottier G. et al. Long-term follow-up of T1 high-grade bladder cancer after intravesical bacille Calmette-Guerin treatment // B.J.U. Int. - 2011. - V. 107(4). - P.540-546.

161. Kamat A.M. The case for early cystectomy in the treatment of monmuscle invasive micropapillary bladder carcinoma // J. Urol. - 2006. - V.175(3Ptl). -P.881-885.

162. Kamat A.M., Gee J.R., Dinney C.P.N, et al. The case for early cystectomy in non muscle-invasive micropapillary transitional cell card-noma of the bladder // J. Urol. - 2005. - V. 173. - P.247, abstr.915.

163. Karl A., Stanislaus P., Stadler T. et al. Photodynamic diagnosis in patients with T1G3 bladder cancer: influence on recurrence and rate of deferred cystectomies // Eur. Urol. Suppl. - 2010. - V.9(2). -P.325 (abstr.1039).

164. Kausch I., Bohle A. Molecular aspects of bladder cancer: III. Prognostic markers of bladder cancer // Eur. Urol. - 2002. - V.41. - P. 15-29.

165. Kessler T.M., Burkhard F.C., Studer U.E. Clinical indications and outcomes with nerve sparing cystectomy in patients with bladder cancer // Urol. Clin. North. Am. - 2005. - V.32. - P. 165-175.

166. Kiemeney L., Witjes J.A., Debruyne F.M. et al. Dysplasia in normal-looking urotheli-um in creases the risk of tumour progression in primary superficial bladder cancer // Eur. J. Cancer. - 1994. - V. 11. - P. 157-162.

167. Kiemeney L.A., Witjes J.A., Heijbroek R.P., Verbeek A.L., Debruyne F.M. Predictability of recurrent and progressive disease in individual patients with primary superficial bladder cancer // J. Urol. - 1993. - V.150. - P.60-64.

168. Kim H.H., Lee C. //Ibid. - 1989.- V.141. - P.1337.

169. Kim S.I., Kwon S.M., Kim Y.S., Hong S.J. Association of cyclooxygenase-2 expression with prognosis of stage T1 grade 3 bladder cancer // Urol. - 2002. -V.60.-P.816-821.

170. Klan R., Loy V., Huland H. et al. Residual tumor discovered in routine second transurethral resection in patients with stage T1 transitional cell carcinoma of the bladder // J. Urol. (Baltimore). - 1991. - V. 146. - P.324.

171. Koga K., Kuroiwa K., Yamaguchi A. et al. A randomized controlled trial of short-term versus long-term prophylactic intravesical instillation chemotherapy for recurrence after transurethral resection of Ta/Tl transitional cell carcinoma of the bladder // J. Urol. - 2004. - V. 171. - P. 153-157.

172. Konety B.R., Allareddy V., Herr H. Complications after radical cystectomy: analysis of population-based data // Urology. - 2006. - V.68. - P.58-64.

173. Koontz W.W., Prout G.R., Smith W. et al. The use of intravesical thio-tepa in the management of noninvasive carcinoma of the bladder // J. Urol. - 1981. -V.125. -P.307-312.

174. Kramer M.W., Golshani R., Merseburger A.S. et al. HYAL-1 Hyaluronidase: a potential prognostic indicator for progression to muscle invasion and recurrence in bladder cancer // Eur. Urol. - 2010. - V.57(l). - R86-94.

175. Kriegmair M., Baumgartner R., Knuchel R. et al. // Ibid. — 1996. — V.155. -P.105-110.

176. Kriegmair M., Stepp H., Baungartner R. et al. Fluorescence controlled transurethral resection of bladder cancer following intravesical application of 5-aminolevulinic acid // J. Urol. -1996. - V.155. - P.665A.

177. Kriegmair M., Zaak D., Rothenberger K.H. et al. Transurethral resection for bladder cancer using 5-aminolevulinic acid induced fluorescence endoscopy versus white light endoscopy // J. Urol. - 2002. - V. 168. - P.475-478.

178. Kruger S., Lange I., Kausch I. et al. Protein expression and gene copy number analysis of topoisomerase 2alpha, HER2 and P53 in minimally invasive urothelial carcinoma of the urinary bladder-a multitissue array study with prognostic implications // Anticancer Res. - 2005. - V.25(l A). - P.263-271.

179. Kulkarni G.S., Hakenberg O.W., Gschwend J.E. et al. An updated critical analysis of the treatment strategy for newly diagnosed high-grade T1 (previously T1G3) bladder cancer // Eur. Urol. - 2010. - V.57(l). - P.60-70. [217]

180. Kurth K.H., Denis L., Bouffioux C. et al. Factors affecting recurrence and progression in superficial bladder tumors // Eur. J. Cancer. - 1995. - V.31A. -P. 1840-1846.

181. Kurth K.H., Sylvester R.J. Prognostic factors in non-muscle-invasive bladder tumors I.Clinical prognostic factors: a review of the experience of the EORTC genito-urinary group II.Biologic prognostic markers // Eur. Urol. Suppl. - 2007. - V.6(14). - P.789-799.

182. Kurth K.H., Tunn U., Ay R. et al. Adjuvant chemotherapy for superficial transitional cell bladder carcinoma: long-term results of a European Organization for Research and Treatment of Cancer randomized trial comparing

doxorubicin, ethoglucid and transurethral resection alone // J. Urol. - 1997. -V.158. -P.378-384.

183. Kwak C., Hyeon Ku J., Park J.Y. et al. Initial tumor stage and grade as a predictive factor for recurrence in patients with stage T1 grade 3 bladder cancer // J. Urol. - 2004. -V. 171. - P. 149-152.

184. Lamm D.L., Herr H.W., Jakse G. et al. Updated concepts and treatment of carcinoma in situ // Urol. Oncol. - 1998. - V.4(4-5). - P. 130-138.

185. Lamm D.L., Riggs D.R., Traynelis C.L., Nseyo U.O. Apparent failure of current intravesical chemotherapy prophylaxis to influence the long-term course of superficial transitional cell carcinoma of the bladder // J. Urol. - 1995. -V.153. - P. 1444-1450.

186. Lammers R.J.M., Witjes J.A., Inman B.A. et al. The role of a combined regimen with intravesical chemotherapy and hyperthermia in the management of non-muscle-invasive bladder cancer: a systematic review // Eur. Urol. -2011. - V.60. -P.81-93.

187. Lee C.T., Montie J.E., Zhang Y.X. et al. Lymphovascular invasion is an independent predictor of survival in cTl bladder cancer // J. Urol. - 2005. -V.173. - P.246, abstr.911.

188. Lerner S.P., Tangen C.M., Sucharew H. et al. Failure to achieve a complete response to induction BCG therapy is associated with increased risk of disease worsening and death in patients with high risk non-muscle invasive bladder cancer // Urol. Oncol. -2009. -V.27. - P. 155-159.

189. Leung H.Y., Griffiths T.R.L., Neal D.E. // Postgrad. Med. J. - 1996. - V.72. -P.719-724.

190. Lockyer C.R.W., Sedgwick J.E.C., Gillat D.A. Beware the BCG failures: a rewiew of one institutions results // Eur. Urol. - 2002. - V.42. - P.542-546.

191. Lopez-Beltran A., Bassi P., Pavone-Macaluso M., Montironi R. Handling and pathology reporting of specimens with carcinoma of the urinary bladder, ureter, and renal pelvis // Eur. Urol. - 2004. - V.45. - P.257-266.

192. Maciejewski В., Majewski S. Dose fractionation and tumor repopulation in radiotherapy for bladder cancer // Radiother. Oncol. - 1991. - V.21 (3). - P. 163-170.

193. Madersbacher S., Hochreiter W., Burkhard F. et al. Radical cystectomy for bladder cancer today - a homogeneous series without neoadjuvant therapy // J. Clin. Oncol. - 2003. - V.21(4). - P.690-696.

194. Malavaud B. T1G3 bladder tumors: the case for radical cystectomy // Eur. Urol. - 2004. - V.45. - P.406-410.

195. Malmstrom P.U., Sylvester R.J., Crawford D.E. et al. An individual patient data meta-analysis of the long-term outcome of randomized studies comparing intravesical Mitomycin С versus bacillus Calmette-Guerin for non-muscle-invasive bladder cancer // Eur. Urol. - 2009. - V.56. - P.247-256.

196. Manoharan M., Soloway M.S. Optimal management of the T1G3 bladder cancer // Urol. Clin. N. Am. - 2005. - V.32. -P.133-145.

197. Margel D., Tal R., Golan S. et al. Long-term follow-up of patients with stage T1 high-grade transitional cell carcinoma managed by bacille Calmette-Guerin immunotherapy // Urology. - 2007. - V.69(l). - P.78-82.

198. Mariappan P., Zachou A., Grigor K.M. Detrusor muscle in the first, apparently complete transurethral resection of bladder tumour specimen is a surrogate marker and is dependent on operator experience // Eur. Urol. - 2010. - V.57(5). -P.843-849.

199. Martinez-Pineiro J.A., Martinez-Pineiro L., Solsona E., et al. Club Urologico Espafiol de Tratamiento Oncologico (CUETO). Has a 3-fold decreased dose of bacillus Calmette-Guerin the same efficacy against the recurrences and progression of T1G3 and Tis bladder tumors than the standard dose? Results of a prospective randomized trial // J. Urol. - 2005. - V.174. -P. 1242-1247.

200. Matoushek E. Urologic Endoscopic Surgery. - Toronto; Philadelphia. - 1989.

201. Matsumoto K., Satoh Y., Satoh T. et al. The combined investigation of molecular proteins predicts cancer-specific survival in patients with high-grade non-muscle invasive bladder cancer // Eur. Urol. Suppl. - 2010. - abstr.925.

202. McKiernan J.M., Kaplan S.A., Santarosa R.P., et al. // Ibid. - 1996. - V.48(2). -P.207-210.

203. Medical Research Council Working Party on Urological Cancer, Subgroup on Superficial Bladder Cancer. The effect of intravesical thiotepa on tumor recurrence after endoscopic treatment of newly diagnosed superficial bladder cancer. A further report with long-term follow-up of a Medical Research Council randomized trial // Br. J. Urol. - 1994. - V.73. - P.632-638.

204. Medical Research Council Working Party on Urological Cancer. An MRC study. The effect of intravesical thiotepa on the recurrence rate of newly diagnosed superficial bladder cancer // Br. J. Urol. - 1985. - V.57. - P.680-685.

205. Miladi M., Peyromaure M., Zerbib M., et al. The value of a second transurethral resection in evaluating patients with bladder tumours // Eur. Urol. -2003. - V.43 (3). - P.241 -245.

206. Millan-Rodriguez F., Chechile-Toniolo G., Salvador-Bayarri J. et al. Primary superficial bladder cancer risk groups according to progression, mortality and recurrence // J. Urol. - 2000. - V.164. - P.680-684.

207. Millan-Rodriguez F., Chechile-Toniolo G., Salvador-Bayarri J. et al. Multivariate analysis of the prognostic factors of primary superficial bladder cancer // J. Urol. - 2000. - V. 163. - P.73-78.

208. Milosevic M., Gospodarowicz M., Zietman A. et al. Radiotherapy for bladder cancer // Urology. - 2007. - V.69(l Supp. 1). - P.80-92.

209. Mitsumori K., Tsuchiya N., Habuchi T. et al. Early and large-dose intravesical instillation of epirubicin to prevent superficial bladder carcinoma recurrence after transurethral resection // B. J. U. Int. - 2004. - V.94. - P.317-321.

210. Moore K., Blackburn F., Hovington H. et al. Expression of cyclooxygenase-2 is associated with stage, grade and recurrence-free survival in superficial bladder cancer // J. Urol. - 2005. - V. 173. - P.248, abstr.919.

211. Nativ O., Witjes J.A., Hendricksen K. et al. Combined thermo-chemotherapy for recurrent bladder cancer after bacillus Calmette-Guerin // J. Urol.-2009.-V.182.-P.1313-1317.

212. Newling D.W.W., Robinson M.R.G, Smith P.H. et al. Tryptophan metabolites, pyridoxine (vitamin B6) and their influence on the recurrence rate of superficial bladder cancer // Eur. Urol. - 1995. - V.27. - P. 110-116.

213. Neymeyer J., Abdul-Wahab Al-Ansari W. Improvements in laser treatment outcome by the introduction of new precision laser fibers for urology and urogynaecology // Prog. And abstr. 4 World Congr. On Controversies in urology, Paris, France. - 2011. -A-21(abstr.).

214. Nieder A.M., Simon M.A., Kim S.S., et al. Radical cystectomy after bacillus Calmette-Guerin for high-risk Ta, Tl, and carcinoma in situ: defining the risk of initial bladder preservation // Urology. - 2006. - V.67. - P.737-741.

215. Nielsen M.E., Shariat S.F., Karakiewicz P.I. et al. For the Bladder Cancer Research Consortium (BCRC). Advanced age is associated with poorer bladder cancer-specific survival in patients treated with radical cystectomy // Eur. Urol. -2007. - V.51. - P.699-708.

216. Nieuwenhuijzen J.A., Horenblas S., Meinhardt W. et al. Salvage cystectomy after failure of interstitial radiotherapy and external beam radiotherapy for bladder cancer // B.J.U. Intern. - 2004. - V.94(6). - P.793-797.

217. Niijima T., Koiso K., Akaza H. Randomized clinical trial on chemoprophylaxis of recurrence in cases of superficial bladder cancer // Cancer Chemother. Pharmacol. - 1983. - V.ll(Suppl). - P.79-82.

218. Ojea A., Nogueira J.L., Solsona E. et al. A multicentre, randomised prospective trial comparing three intravesical adjuvant therapies for intermediate-risk superficial bladder cancer: low-dose bacillus Calmette-

Guerin (27 mg) versus very low-dose bacillus Calmette-Guerin (13.5 mg) versus mitomycin C // Eur. Urol. - 2007. - V.52(5). - P. 1398-1406.

219. Okamura K., Kinukawa T., Tsumura Y. et al. A randomized study of short-versus long-term intravesical epirubicin instillation for superficial bladder cancer // Eur. Urol. - 1998. - V.33. - P.285-289.

220. Olsson H., Jahnson S. Prognostic factors for T1 bladder carcinoma // Eur. Urol. Suppl. - 2010. - abstr.922.

221. Oosterlinck W., Kirkali Z., Sylvester R. et al. Sequential intravesical chemoimmunotherapy with Mitomycin C and bacillus Calmette-Guerin and bacillus Calmette-Guerin alone in patients with carcinoma in situ of the urinary bladder: results of an EORTC Cenito-Urinary Group randomized phase 2 trial (30993) // Eur. Urol. -2011. -V.59. -P.438-446.

222. Oosterlinck W., Kurth K.H., Schroder F. et al. A prospective European Organization for Research and Treatment of Cancer Genitourinary Group randomized trial comparing transurethral resection followed by a single intravesical instillation of epirubicin or water in single stage Ta, T1 papillary carcinoma of the bladder // J. Urol. - 1993. - V.149. - P.749-752.

223. Oosterlinck W., Lobel B., Jakse G. et al; European Association of Urology (EAU) Working Group on Oncological Urology. Guidelines on bladder cancer // Eur. Urol. -2002. -V.41(2). - P. 105-112.

224. Oosterlinck W., Sylvester R., Babjuk M. et al. Should all patients receive an immediate chemotherapeutic drug instillation after resection of papillary bladder tumors? // Eur. Urol. - 2011. - V.59. - P.374-376.

225. Oosterlinck W., Witres F., Sylvester R. Diagnostic and prognostic factors in non-muscle-invasive bladder cancer and their influence on treatment and outcomes // Eur. Urol. - 2008. - V.4. - P.321-324.

226. Orsola A., Trias I., Raventos C.X. et al. Initial high-grade T1 urothelial cell carcinoma: Feasibility and prognostic significance of lamina propria invasion

microstaging (Tla/b/c) in BCG treated and BCG non-treated patients // Eur. Urol. - 2005. - V.48. - P.231-238.

227. Otto W., Fritsche H.M., Bertz S. et al. Value of clinical and histopathological parameters for prognosis of pTl urothelial bladder cancer: A single-center analysis of 309 patients // Eur. Urol. Suppl. - 2010. - abstr.43.

228. Pansadoro V., Emiliozzi P., de Paula F. et al. Long-term follow-up of G3T1 transitional cell carcinoma of the bladder treated with intravesical bacille Calmette-Guerin: 18-year experience // Urology. - 2002. - V.59(2). - P.227-231.

229. Parmar M.K.B., Freedman L.S., Hargreave T.B., Tolley D.A. Prognostic factors for recurrence and followup policies in the treatment of superficial bladder cancer: report from the British Medical Research Council Subgroup on Superficial Bladder Cancer (Urological Cancer Working Party) // J. Urol. - 1989. - V.142. -P.284-288.

230. Patard J.J., Rodriguez A., Leray E. et al. Intravesical bacillus Calmette-Guerin treatment improves patient survival in T1G3 bladder tumors // Eur. Urol. -2002. - V.41. -P.635-642.

231. Pawinski A., Sylvester R., Kurth K.H., et al. A combined analysis of European Organization for Research and Treatment of Cancer, and Medical Research Council randomized clinical trials for the prophylactic treatment of TaTl bladder cancer. European Organization for Research and Treatment of Cancer Genitourinary Tract Cancer Cooperative Group and the Medical Research Council Working Part on Superficial Bladder Cancer // J. Urol. - 1996. -V. 156(6).-P. 1934-1941.

232. Penkoff H., Steiner H., Dajc-Sommerer E. Transurethral detection and resection of bladder carcinomas under white or 5-ALA induced fluorescence light: results of the first double-blind-placebo controlled clinical trial [abstract 1085] // J. Urol. - 2007. -V. 177(SuppI). - P.358.

233. Pfister G., Chautard D., Devonec M. et al. Immunocyt test improves the diagnostic accuracy of urinary cytology: results of French multicenter study // J. Urol. - 2003. - V.169. - P.936-937.

234. Queipo Z.J.A., Ruiz C.J.L., Palmero M.L. et al. Prognostic value for progression of the regulating proteins of the cellular cycle in pTlG3 bladder tumors //Actas. Urol. Esp. - 2005. - V.29(3). - P.261-268.[286]

235. Quintero A., Alvares-Kindelan J., Luque R.J. et al. Ki-67 MIB1 labelling inde and the prognosis of primary TaTl urothelial cell carcinoma of the bladder // J. Clin. Pathol. - 2006. - V.59. - P.83-88.

236. Raica M., Zylis D., Cimpean A.M. Cytokeratin 20, 34betaE12 and overexpression of HER-2/neu in urine cytology as predictors of recurrences in superficial urothelial carcinoma // Rom. J. Morphol. Embryol. - 2005. -V.46(l). -P.ll-15.

237. Resorlu B., Beduk Y., Baltaci S. et al. The prognostic significance of advanced age in patients with bladder cancer treated with radical cystectomy // B.J.U. Int. 2009. V.103.- P.480-483.

238. Saint F., Salomon L., Quintela R. et al. Do prognostic parameters of remission versus relapse after bacillus Calmette-Guerin (BCG) immunotherapy exist? Analysis of a quarter century of literature // Eur. Urol. - 2003. - V.43. -P.351-361.

239. Schips L., Augustin H., Zigeuner R.E. et al. Is repeated transurethral resection justified in patients with newly diagnosed superficial bladder cancer? // Urology. -2002. - V.59(2). - P.220-223.

240. Schmidbauer J., Witjes F., Schmeller N. et al. Improved detection of urothelial carcinoma in situ with hexaminolevulinate fluorescence cystoscopy // J. Urol. - 2004. -V.171. -P.135-138.

241. Schmitz-Drager B.J., Goebell P. J., Ebert T., Fradet Y. p53 immunohistochemistry as a prognostic marker in bladder cancer. Playground for urology scientists? // Eur. Urol. - 2000. - V.38. - P.691-700.

242. Schrier B.P.H., Hollander M.P., van Rhijn B.W.G et al. Prognosis of muscle invasive bladder cancer: difference between primary and progressive tumors: possible implications for therapy // Eur. Urol. - 2004. - V.45. - P.292-296.

243. Schrier B.P.H, Vriesema J.L.J., Witjes J.A. et al. The predictive value of p53, p27Klpl, and o-catenin for progression in superficial bladder carcinoma // Eur. Urol. - 2006. - V.50. - P.76-82.

244. Schumacher M.C., Holmang S., Davidsson T. et al. Transurethral resection of non-muscle-invasive bladder transitional cell cancers with or without 5-aminolevulinic acid under visible and fluorescent light: results of a prospective, randomized, multicentre study // Eur. Urol. - 2010. - V.57(2). - P.293-299.

245. Schwaibold H., Pichlmeier U., Klingenberger H.J., Huland H. Long-term follow-up of cytostatic intravesical instillation in patients with superficial bladder carcinoma. Is short-term, intensive instillation better than maintenance therapy? // Eur. Urol. - 1997. - V.31. - P. 153-159.

246. Serretta V., Pavone C., Ingargiola GB. et al. TUR and adjuvant intravesical chemotherapy in T1 G3 bladder tumors: recurrence, progression and survival in 137 selected patients followed up to 20 years // Eur. Urol. - 2004. - V.45(6). - P.730-735.

247. Shahin O., Thalmann G.N., Rentsch C. et al. A retrospective analysis of 153 patients treated with or without intravesical bacillus Calmette-Guerin for primary stage T1 grade 3 bladder cancer: recurrence, progression and survival // J. Urol. - 2003. - V.169. - P.96-100.

248. Shariat S.F., Karakiewicz P.I., Ashfaq R. et al. Multiple biomarkers improve prediction of bladder cancer recurrence and mortality in patients undergoing cystectomy // Cancer. - 2008. - V. 112. - P.315-325.

249. Shariat S.F., Margulis V., Lotan Y. et al. Nomograms for bladder cancer // Eur. Urol. - 2008. - V.54(l). - P.41-53.

250. Shariat S.F., Zippe C., Ludecke G. et al. Nomograms including nuclear matrix protein 22 for prediction of disease recurrence and progression in

patients with Ta, T1 or CIS transitional cell carcinoma of the bladder // J. Urol. -2005. - V.173. — P. 1518-1525.

251. Shim J.W., Cho K.S., Choi Y.D. et al. // Virchows Arch. - 2008. - V.452(4). - P.353-362.

252. Simon M.A., Nieder A.M., Manoharan M. et al. Radical cystectomy after BCG: are we waiting too long? // J. Urol. - 2005. - V. 173(4).AUA Annual Meeting, Program Abstracts. San Antonio: AUA, 2005.

253. Skinner E.C. The best treatment for high-grade T1 bladder cancer is cystectomy // Urol. Oncol. - 2007. - V.25. -P.523-525.

254. Smith J.A. // Urol. Clin. N. Am. - 1992. - V. 19. - P.473-483.

255. Solsona E., Iborra I., Dumont R. et al. The 3 month clinical response to intravesical therapy as a predictive factor for progression in patients with high risk superficial bladder cancer // J. Urol. - 2000. - V.164. - P.685-689.

256. Solsona E., Iborra I., Ricos J.V., et al. Effectiveness of a single immediate mitomycin C instillation in patients with low risk superficial bladder cancer: short and long-term followup // J. Urol. - 1999. - V.161(4). -P.l 120-1123.

257. Staehler G, Schmeiler N.T., Jocham D., Moreno J.R. Therapy of bladder tumors with neodymium-YAG laser: A critical assessment // In: Kuss R., Khoury S., Denis L.J., Murphy GP, Karr J.P., eds. "Bladder Cancer, Part B: Radiation, Local and Systemic Chemotherapy and New Treatment Modalities." New York: Alan R. Liss. - 1984. - P.369-383.

258. Stein J.P, Lieskovsky G., Cote R. et al. Radical cystectomy in the treatment of invasive bladder cancer: long-term results in 1,054 patients // J. Clin. Oncol. -2001. - V.l9(3).-P.666-675.

259. Step H., Wagner S., Zaak D., Knuchel R. Fluorescence Diagnosis of Bladder Tumor by Use of 5-Aminolevulinic Acid — Fundamentals and Results // Eds R.Baumgartner et al. — 1998. — P.39-41.

260. Sylvester R.J., Oosterlinck W., van der Meijden A.P. A single immediate postoperative instillation of chemotherapy decreases the risk of recurrence in

patients with stage Та T1 bladder cancer: a metaanalysis of published results of randomized clinical trials // J. Urol. - 2004. - V. 171(6 Pt 1). - P.2186-2190.

261. Sylvester R.J., van der Meijden A.P.M., Lamm D.L. Intravesical bacillus Calmette-Guerin reduces the risk of progression in patient with superficial bladder cancer: a metaanalysis of the published results of randomized clinical trials // J. Urol. - 2002. -V. 168(5). - P. 1964-1970.

262. Sylvester R.J., van der Meijden A.P.M., Oosterlinck W. et al. Predicting recurrence and progression in individual patients with stage Та T1 bladder cancer using EORTC risk tables: a combined analysis of 2596 patients from seven EORTC trials // Eur. Urol. - 2006. - V.49(3). - P.466-477.

263. Thalmann G.N., Markwalder R., Shahin O. et al. Primary T1G3 bladder cancer organ preserving approach or immediate cystectomy? // J. Urol. - 2004. - V.172. - P.70-75.

264. Thomas K., O'Brien T. Improving transurethral resection of bladder tumour. The gold standard for diagnosis and treatment of bladder tumours /7 Eur. Urol. -2008. - V.4. - P.328-330.

265. Thrasher J.B., Frazier H.A., Robertson J.E. et al. Clinical variables which serve as predictors of cancer-specific survival among patients treated with radical cystectomy for transitional cell carcinoma of the bladder and prostate // Cancer. -1994. - V.73. - P. 1708-1715.

266. Tolley D.A., Hargreave T.B., Smith P.H. et al. Effect of intravesical mitomycin С on recurrence of newly diagnosed superficial bladder cancer: interim report from the Medical Research Council Subgroup on Superficial Bladder Cancer (Urological Cancer Working Party) // Br. Med. J. - 1988. -V.296. - P. 1759-1761.

267. Tolley D.A., Parmar M.K.B., Grigor K.M., Lallemand G., the Medical Research Council Superficial Bladder Cancer Working Party. The effect of intravesical mitomycin С on recurrence of newly diagnosed superficial bladder

cancer: a further report with 7 years of followup // J. Urol. - 1996. - V.155. -P.1233-1238.

268. Turner W. T1G3 bladder tumors: the case for conservative treatment // Eur. Urol. - 2004. - V.45. - P.401-405.

269. Van der Heijden A.G., Jansen C.F.J., Verhaegh G. et al. The effect of hyperthermia on mitomycin-C induced cytotoxicity in four human bladder cancer cell lines // Eur. Urol. - 2004. - V.46. - P.670-674.

270. Van Oers J.M.M., Wild P.J., Burger M. et al. FGFR3 mutations and a normal CK20 staining pattern define low-grade noninvasive urothelial bladder tumours // Eur. Urol. - 2007. - V.52(3). - P.760-768.

271. van Onna I.E.W., Oddens J.R., Kok E.T. et al. External beam radiation therapy followed by interstitial radiotherapy with Iridium-192 for solitary bladder tumours: results of 111 treated patients // Eur. Urol. - 2009. - V.56(l). -P.113-122.

272. van Rhijn B.W.G., Musquera M., Vis A.N. et al. Molecular markers show differences in biological potential per grade category for the WHO 1973 and 2004 classification systems: A large multi-center study with central pathology review in non-muscle invasive bladder cancer // Eur. Urol. Suppl. - 2010. -abstr.51.

273. von Eschenbach A.C. Superficial bladder carcinoma // In: Smith J.A., Stein B.S., Benson R.C., eds. "Lasers in Urologie Surgery." Chicago: Year Book Medical Publishers. - 1989. - P.57-66.

274. Vrooman O.P.J., Witjes J.A. Urinary markers in bladder cancer // Eur. Urol. - 2008. - V.53(5). - P.909-916.

275. Weef-Messing V., Menon R.S., Hop W.C.J. Cancer of the urinary bladder category T2, T3 (NxMO) treated by interstitial radium implant: Second report // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 1983. - V.9. - P.481-485.

276. Weiss C., Wolze C., Engehausen D.G. et al. Radiochemotherapy after transurethral resection for high-risk T1 bladder cancer: an alternative to

intravesical therapy or early cystectomy? 11 J. Clin. Oncol. - 2006. - V.24(15). -P.2318-2324.

277. Whitmore W.F. Jr, Batata M.A., Ghoneim M.A. et al. Radical cystectomy with or without prior irradiation in the treatment of bladder cancer // J. Urol. - 1977. -V.118(lPt2). -P.184-187.

278. Witjes J.A. Management of the first recurrence of T1G3 bladder cancer: Does intravesical chemotherapy deserve a chance? // Urol. Oncol. - 2009. -V.27. - P.322-324.

279. Witjes J.A. What is the optimal BCG dose in non-muscle-invasive bladder cancer ? // Eur. Urol. - 2007. - V.52(5). - P.1300-1302.

280. Witjes J.A., Melissen D.O.T.M., Kiemeney L.A.L.M. Current practice in the management of superficial bladder cancer in the Netherlands and Belgian Flanders: a survey // Eur. Urol. - 2006. - V.49. - P.478-484.

281. Witjes J.A., van der Meijden A.P., Witjes J.P. et al. // Eur. J. Cancer. - 1993. -V.29A. - P. 1672-1676.

282. Witjes J.A., van der Meijden A.P.M., Collette L. et al. Long-term follow-up of an EORTC randomized prospective trial comparing intravesical bacille Calmette-Guerin-RIVM and mitomycin С in superficial bladder cancer // Urol. - 1998.-V.52. -P.403-410.

283. Wu T.T., Chen J.H., Lee Y.H., Huang J.K. The role of bcl-2, p53, and Ki-67 index in predicting tumor recurrens for low grade superficial transitional cell bladder carcinoma // J. Urol. - 2000. - V.l63(3). - P.758-760.

284. Yildiz I.Z., Recavarren R., Armah H.B. et al. Utility of a dual immunostain cocktail comprising of p53 and CK20 to aid in the diagnosis of non-neoplastic and neoplastic bladder biopsies // Diagn. Pathol. - 2009. - V.4. - P.35.

285. Zaak D., Frimberger D., Stepp H. et al. Quantification of 5-aminolevulinic acid induced fluorescence improves the specificity of bladder cancer detection // J. Urol. -2001. - V. 166. - P. 1665-1668, discussion 1668-1669.