Профилактика рецидивов поверхностного рака мочевого пузыря после трансуретральной резекции тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.40, кандидат медицинских наук Кассем, Адхам Мохамад

• Кассем, Адхам Мохамад
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Кассем, Адхам Мохамад

ВВЕДЕНИЕ.,.

Глава 1 . СОВРЕМЕННЫЕ МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ

РАКОМ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Эпидемиология, классификация, симптоматика и диагностика опухолей мочевого пузыря.

1.2. Прогностические факторы у больных раком мочевого пузыря

1.3. Оперативное лечение больных раком мочевого пузыря.

1.4. Профилактика рецидивов опухоли мочевого пузыря после трансуретральной резекции.

1.4.1. Адъювантная химиотерапия при поверхностном раке мочевого пузыря.

1.4.2. Адъювантная иммунотерапия при поверхностном раке мочевого пузыря.

1.4.2. Фотодинамическая терапия при поверхностном раке мочевого пузыря.

Глава 2 . ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКИХ НАБЛЮДЕНИЙ

И МЕТОДЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ БОЛЬНЫХ.

2.1. Характеристика больных.

2.2. Методы обследования больных.

2.3. Методы статистической обработки материала исследований

Глава 3 . ОТДАЛЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ

ПОВЕРХНОСТНЫМ РАКОМ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ.

3.1. Результаты лечения больных, получивших хирургическое лечение по поводу поверхностного рака мочевого пузыря.

3.1.1. Выживаемость больных поверхностным раком мочевого пузыря после ТУР.

3.1.2. Рецидивирование поверхностного рака мочевого пузыря после ТУР.

3.1.3. Прогрессировать рецидивирующего рака мочевого пузыря по глубине инвазии и по степени дифференцировки опухолевых клеток после ТУР.

Результаты применения адыовантной курсовой внутрипузырной иммунотерапии вакциной БЦЖ «Имурон» после ТУР поверхностных опухолей мочевого пузыря.

3.2.1. Побочные явления адьювантной внутрипузырной иммунотерапии вакциной БЦЖ «Имурон».

3.2.2. Выживаемость больных после адьювантной внутрипузырной иммунотерапии вакциной БЦЖ «Имурон».

3.2.3. Рецидивирование рака мочевого пузыря после адьювантной внутрипузырной иммунотерапии вакциной БЦЖ «Имурон».

3.2.4. Прогрессировать рецидивирующего рака мочевого пузыря после адьювантной внутрипузырной иммунотерапии вакциной БЦЖ «Имурон» по глубине инвазии и по степени дифференцировки опухолевых клеток.

Результаты лечения больных поверхностным переходноклеточным раком мочевого пузыря, получавших однократную внутрипузырную инсталляцию 20 мг тиофосфамида «Тиотэф» после ТУР.

3.3.1. Побочные явления адьювантной внутрипузырной химиотерапии тиофосфамидом.

3.3.2. Выживаемость больных поверхностным раком мочевого пузыря после адьювантной внутрипузырной химиотерапии тиофосфамидом.

3.3.3. Рецидивирование поверхностного рака мочевого пузыря после адьювантной внутрипузырной химиотерапии тиофосфамидом.

3.3.4. Прогрессирование рецидивирующего рака мочевого пузыря после адьювантной внутрипузырной химиотерапии тиофосфамидом по глубине инвазиии по степени дифференцировки опухолевых клеток.

3.4. Сравнение результатов лечения больных поверхностным раком мочевого пузыря, которым выполнялось только хирургическое лечение, хирургическое лечение и адъювантную иммуно- и химиотерапию.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Профилактика рецидивов поверхностного рака мочевого пузыря после трансуретральной резекции»

Актуальность проблемы: Рак мочевого пузыря является достаточно частой патологией: его встречаемость составляет примерно 2—5% от всех новообразований (Имянитов Е.Н. и Хансон К.П., 2003). По данным Всемирной Организации Здравоохранения на долю рака мочевого пузыря среди всех злокачественных новообразований приходится 4,3% среди мужчин и 1% среди женщин; по частоте он уступает только опухолям желудка, пищевода, легких и гортани (Матвеев Б.П. и Фигурин К.М., 2001). В структуре онкологической заболеваемости- населения России рак мочевого пузыря занимает 8-е место среди мужчин и 18-е - среди женщин (Лоран О.Б., Пушкарь Д.Ю., 2001). Все исследователи в последние годы отмечают рост заболеваемости раком мочевого пузыря. За 1990-1998 гг. число больных с впервые диагностированным раком мочевого пузыря в России увеличилось на 17%, и прирост заболевания составил 34,8% у мужчин и 14,4% у женщин.

Лечение больных раком мочевого пузыря является трудной и далеко не решенной проблемой. Трудности обусловлены многими причинами: поздним выявлением заболевания, рано появляющимися осложнениями, частым рецидивированием опухоли и высоким риском прогрессирования.

Основным методом лечения больных поверхностным раком мочевого пузыря в настоящее время является трансуретральная резекция стенки мочевого пузыря вместе с опухолью (ТУР). Однако после ТУР велика частота рецидивов опухоли, которые развиваются у 50 - 70% пациентов (Матвеев Б.П. и соавт., 2003; Абу Маруф Абдалла, 1993; Ткачук В.Н. и соавт., 1996; Аль-Шукри С.Х., Ткачук В.Н., 2000; Lamm D.L., 2000; Sylvester R.J., Oosterlinck W., 2002). При этом в 20 - 30% случаев рецидивные опухоли имеют признаки прогрессии -снижение степени дифференцировки и увеличение глубины инвазии (Аль-Шукри С.Х. и соавт., 2005). Профилактика рецидивирования рака мочевого пузыря может быть осуществлена путем проведения адъювантной внутрипузырной химио- и иммунотерапии (Аль-Шукри С.Х., Ткачук В.Н., 2000).

Несмотря на то, что химиопрепараты и средства иммунотерапии широко применяются для профилактики рецидивов после ТУР у больных раком мочевого пузыря, многие аспекты адьювантной противорецидивной терапии продолжают оставаться предметами для дискуссий в настоящее время. До конца не решенными остаются вопросы о показаниях и противопоказаниях к этому методу, режимах и дозировках, а также способах предупреждения нежелательных побочных эффектов и осложнений (Chopin D.K. et al., 2002; Malmstrom P., 2000). Кроме того, до настоящего- времени доподлинно неизвестно, в какой степени адьювантное лечение влияет на естественное течение заболевания и возможно ли прогнозирование эффективности адъювантной терапии.

Таким образом, актуальность темы настоящей диссертации обусловлена как высокой распространенностью рака мочевого пузыря и частым рецидивированием опухоли после оперативного лечения заболевания, так и нерешенностью многих вопросов адъювантной химио- и иммунопрофилактики рецидивов рака мочевого пузыря после трансуретральной резекции.

Цель работы: целью настоящего исследования явился анализ отдаленных результатов адьювантной внутрипузырной иммунотерапии вакциной БЦЖ «Имурон» в субоптимальной дозе (100 мг) и химиотерапии тиофосфамидом .в режиме однократного раннего послеоперационного введения (20 мг) у больных поверхностным переходноклеточным раком мочевого пузыря, перенесших трансуретральную резекцию (ТУР).

Задачи исследования:

1. провести ретроспективное исследование результатов внутрипузырной иммунотерапии вакциной БЦЖ в дозе по 100 мг после ТУР у больных поверхностным переходноклеточным раком мочевого пузыря;

2. провести ретроспективное исследование результатов внутрипузырной химиотерапии тиофосфамидом в режиме раннего однократного введения после ТУР у больных поверхностным переходноклеточным раком мочевого пузыря;

3. изучить побочные явления и осложнения адъювантной химиотерапии тиофосфамидом в режиме раннего однократного введения и иммунотерапии вакциной БЦЖ в дозе по 100 мг у больных поверхностным раком мочевого пузыря после ТУР и определить меры их предупреждения;

4. провести сравнительную оценку результатов лечения больных поверхностным раком мочевого пузыря в зависимости от вида адъювантной терапии;

5. обосновать показания и противопоказания к адъювантной химиотерапии и иммунотерапии у больных, перенесших ТУР по поводу поверхностного переходноклеточного рака мочевого пузыря.

Научная новизна: Установлено, что применение вакцины БЦЖ «Имурон» существенно снижает частоту рецидивирования опухоли мочевого пузыря , после ТУР у больных группы высокого риска. Подтверждено, что проведение иммунопрофилактики вакциной БЦЖ позволяет существенно снизить риск прогрессирования опухоли у больных с рецидивом новообразования. Разработаны методы предупреждения побочных явлений и осложнений иммунопрофилактики опухолей мочевого пузыря вакциной БЦЖ. Доказано, что применение внутрипузырных инсталляций тиофосфамида в дозе 20 мг в режиме однократного введения после ТУР поверхностных форм рака мочевого пузыря позволяет снизить частоту рецидивирования и не приводит к развитию выраженных побочных эффектов. Установлено, что применение внутрипузырных инсталляций тиофосфамида в дозе 20 мг в режиме однократного введения после не влияет на прогрессирование рака, а иммунотерапия вакциной БЦЖ способствует снижению вероятности опухолевой прогрессии.

Практическое значение работы. Проведенные исследования позволили уточнить показания и противопоказания к адъювантной внутрипузырной курсовой иммунотерапии вакциной БЦЖ «Имурон» в дозе 100 мг и ранним послеоперационным однократным внутрипузырным инсталляциям тиофосфамида в дозе 20 мг у больных с поверхностными опухолями мочевого пузыря после ТУР. Результаты исследований позволяют рекомендовать проведение однократных послеоперационных внутрипузырных инсталляций тиофосфамида в дозе 20 мг всем больным, получившим ТУР поверхностных карцином мочевого пузыря при отсутствии противопоказаний. Обосновано положение о применении адъювантной иммунотерапии с помощью внутрипузырных инсталляций вакцины БЦЖ у больных с высоким риском рецидивирования и прогрессирования поверхностного рака мочевого пузыря. Основные положения, выносимые на защиту.

1. Применение курса адьювантной иммунотерапии вакциной БЦЖ «Имурон» в дозе 100 мг после трансуретральной резекции поверхностных карцином мочевого пузыря позволяет снизить частоту рецидивирования рака.

2. Применение внутрипузырных инсталляций тиофосфамида в дозе 20 мг в режиме однократного введения после ТУР поверхностных форм рака мочевого пузыря позволяет снизить частоту рецидивирования и не влияет на прогрессирование рака.

3. Адьювантная внутрипузырная противорецидивная химиотерапия тиофосфамидом в режиме однократного раннего послеоперационного введения в дозе 20 мг менее эффективна при размерах первичных новообразований свыше 3 см.

4. Гипертермия как реакция на введение вакцины БЦЖ является фактором, указывающим на высокую вероятность развития противорецидивного эффекта иммунотерапии.

5. Дизурия при проведении курса БЦЖ-терапии является неблагоприятным фактором, указывающим на высокий риск прогрессирования и рецидивирования рака мочевого пузыря после иммунотерапии вакциной БЦЖ.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на проблемной комиссии по нефрологии и урологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П.Павлова (Санкт-Петербург, 2003, 2004, 2005) и на научной конференции "Санкт-Петербургские научные чтения" (Санкт-Петербург, 2004).

Публикации. По материалам диссертации опубликованы 4 статьи. Связь диссертации с планом научных исследований. Диссертация выполнена по плану научно-исследовательских работ кафедры урологии Санкт-Петербургского Государственного медицинского университета им. акад. И.П.Павлова по проблеме «Разработка новых и усовершенствование существующих методов профилактики, диагностики и лечения урологических заболеваний», утвержденной Министерством здравоохранения РФ, номер государственной регистрации 01200212891.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 141 страницах машинописного текста, состоит из введения, трех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы, в котором приведены 34 источника на русском языке и 145 на иностранных языках (всего 179). Работа иллюстрирована 19 рисунками и 32 таблицами.

Заключение диссертации по теме «Урология», Кассем, Адхам Мохамад

121 ВЫВОДЫ

1. Применение вакцины БЦЖ в низкой дозе (100 мг.) после трансуретральной резекции стенки мочевого пузыря вместе с опухолью позволяет у большинства больных поверхностным раком мочевого пузыря избежать рецидива заболевания.

2. Проведение иммунопрофилактики вакциной БЦЖ опухолей мочевого пузыря позволяет существенно снизить степень риска прогрессирования опухоли по глубине инвазии и по степени дифференцировки опухолевых клеток.

3. Ранние послеоперационные однократные внутрипузырные инсталляции тиофосфамида в дозе 20 мг являются безопасным способом снижения частоты рецидивирования поверхностных переходноклеточных карцином мочевого пузыря.

4. Большой размер первичной опухоли является неблагоприятным фактором, указывающим на риск быстрого наступления рецидива и прогрессирования опухоли после однократной химиотерапии.

5. Гипертермия, как реакция на введение БЦЖ, относится к факторам, указывающим на благоприятное течение заболевания после

--иммунотерапии.—"^ —

6. Дизурия при проведении курса БЦЖ-терапии является неблагоприятным фактором, указывающим на риск прогрессирования и рецидивирования рака мочевого пузыря после иммунотерапии вакциной БЦЖ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Лечение больных с поверхностным раком мочевого пузыря должно состоять из удаления опухоли с помощью транеуретральной резекции с последующей внутрипузырной химиотерапией или иммунотерапией вакциной БЦЖ.

2. Химиотерапия после ТУР в однократном режиме с помощью однократных инстилляций тиофосфамида показана больным, входящим в группу низкого риска.

3. Иммунотерапия с помощью внутрипузырных инстилляций вакцины БЦЖ показана больным после ТУР с поверхностным раком мочевого пузыря группы высокого риска.

4. Курс иммунотерапии вакциной БЦЖ следует начинать не ранее чем через 4 недели после ТУР из-за вероятности попадания микобактерий туберкулеза в кровоток через раневую поверхность.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Кассем, Адхам Мохамад, 2005 год

1. На русском языке:

2. Алексеев Б. Я. Внутрипузырная иммунотерапия поверхностного рака мочевого пузыря. Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 1998.

3. Аль-Хани Ф. М. Иммунопрофилактика рецидивов рака мочевого пузыря после трансуретральной резекции. Автореф. дис. . канд. мед. наук. СПб., 1996.

4. Аль-Шукри С.Х. и соавт. Применение трансуретральной резекции у больных с поверхностным раком мочевого пузыря. СПб., 2002.

5. Аль-Шукри С.Х. Рак мочевого пузыря у больных шистосомозом мочевой системы// Вопросы онкологии. 1982. - Т. - X XVIII, № 4. - С.83-84.

6. Аль-Шукри С.Х., Комяков Б.К. Трансуретральная электрорезекция опухоли мочевого пузыря // Новые методы эндоскопической диагностики и лечения: Материалы симпозиума. Курск, 1991. - С.20.

7. Аль-Шукри С.Х., Комяков Б.К., Абу Маруф А. Хирургическая тактика при аденоме предстательной железы в сочетании с раком мочевого пузыря // Материалы Пленума Всероссийского Общества урологов. Курск, 1993. -С.10.

8. Аль-Шу^ри^.Х.,^орнеевИ.А.^бщ больных-раком-мочевого пузыря. Значение клинических, гистологических и биологических факторов прогноза для выбора метода лечения // Практическая онкология. -2003. Т. 4, № 4. - С.204-213.

9. Аль-Шукри С.Х., Ткачук В.Н. Опухоли мочевого пузыря в пожилом и старческом возрасте. СПб., 1999. - С. 176.

10. Аль-Шукри С.Х., Ткачук В.Н. Опухоли мочеполовых органов. СПб.: Питер, 2000. - С.320.

11. Воробьев А.В. Классификация и диагностика рака мочевого пузыря, вопросы дифференциальной диагностики, (лейкоплакия, сосочковый цистит, гнезда фон Брунна и нефрогенная метаплазия) // Практическая онкология. -2003. Т. 4, № 4. - С.196-203.

12. Гнилорыбов В. Г., Шаплыгин Л. В., Дадашев Э. О., Гнилорыбов Д. В. Результаты применения вакцины БЦЖ в лечении поверхностного рака мочевого пузыря в ГВКГ им. Н. Н. Бурденко // Рак мочевого пузыря: Материалы конференции. — Ростов-на-Дону, 1998.-С. 19.

13. Горобец Е.С., Свиридова С.П., Громова Е.Г., Фигурин К.М. Редкий случай БЦЖ-вакцинального сепсиса у больных раком мочевого пузыря // Анестезиология и реаниматология. 1997. - № 6. - С.54-55.

14. Имянитов Е.Н., Хансон К.П. Эпидемиология и биология рака мочевого пузыря // Практическая онкология. 2003. - Т. 4, № 4. - С. 191-195.

15. Камалов А. А., Гущин Б. Л., Токарев Ф. В. Иммунотерапия вакциной БЦЖ в профилактике и лечении больных с опухолями мочевого пузыря // Рак мочевого пузыря: Материалы конференции. Ростов-на-Дону, 1998. - С.30

16. Корнеев И.А. Оценка факторов риска у больных раком мочевого пузыря. Автореф. дис. . канд. мед. наук. СПб., 1996.

17. Куманов X., Орманов И., Енгибаров А. Применение вакцины БЦЖ в лечении поверхностных опухолей мочевого пузыря // Урология и нефрология. 1989. - № 5. - С.41-45.

18. Левковский Н.С. Трансуретральная резекция предстательной железы и мочевого пузыря. СПб.: Вита Нова, 2002. - С.208.

19. Лопаткин Н. А., Мартов А. Г., Гущин Б. Л., Кудрявцев Ю. В., Сысков П. А. Электровапоризация в лечении рака мочевого пузыря // Урология и нефрология. 1998. - № 5. - С.9-12.

20. Лоран О. Б. Лечение поверхностного рака мочевого пузыря: Матер, конф. -Ростов-на-Дону, 1998. С.58-60.

21. Лоран О.Б., Медведев В.Л., Будник Н.В. Определение критериев эффективности адъювантной иммунотерапии поверхностного рака мочевого пузыря // Урология. 2005. - № 1. - С.3-4.

22. Лоран О.Б., Пушкарь Д.Ю. Лечение поверхностного рака мочевого пузыря // V Российская онкологическая конференция: Матер, конф. М., 2001 -С.90-94.

23. Матвеев Б. П., Фигурин К. М., Романов В. А., Чебан Н. Л. Наш опыт лечения больных поверхностным раком мочевого пузыря // Урология и нефрология. 1995. - № 5. - С.35-37.

24. Матвеев Б. П., Карякин О. Б., Фигурин К. М. и соавт. Внутрипузырная иммунотерапия поверхностного рака мочевого пузыря вакциной БЦЖ // Вестник ОНЦ АМН России. 1994. - № 4. - С.47-51.

25. Матвеев Б.П. Рак мочевого пузыря/ Под ред. Б.П.Матвеева. — М.: Вердана, 2003.-С. 197-406 .

26. Матвеев Б.П., Фигурин К.М., Карякин О.Б. Рак мочевого> пузыря. М.: Вердана, 2001. - С.243.

27. Переверзев А.С., Петров С.Б. Опухоли мочевогопузыря^^Харьков: Факт, 2002.

28. Русаков И.Г., Бысов А.А. Хирургическое лечение, химио и иммунотерапия больных поверхностным раком мочевого пузыря // Практическая онкология. 2003. - Т. 4, № 4. - С.214-224.

29. Серегин И.В. Иммунопрофилактика рецидивов поверхностного рака мочевого пузыря различными дозами вакцйны БЦЖ и ронколейкина. Автореф. дис. . канд. мед. наук. -М., 2003.

30. Ткачук В. Н., Аль-Шукри С. X., Аль-Хани Ф. М. Применение вакцины БЦЖ для профилактики рецидивов поверхностного рака // Урол. и нефрол. -1996. № 2. - С.23-25.

31. Ткачук В.Н., Аль-Хани Ф. Иммунотерапия рецидивов рака мочевого пузыря после трансуретральной резекции // Пленум всероссийского общества урологов: Тезисы докладов. Кемерово, 1995. - С.290-291.

32. Фигурин К.М. Химиотерапия и иммунотерапия рака мочевого пузыря. Автореф. дис. . док. мед. наук, 1993.

33. Чепуров А. К., Неменова А. А. Осложнения трансуретральной резекции мочевого пузыря по поводу его опухоли // Урология и нефрология. — 1996. — № 2. С.21-23.

34. Чепуров А.К. Гольмиевый лазер в лечении урологических заболеваний. Автореф. дис. . док. мед. наук, НИИ Урологии МЗ РФ. М., 2000.1. На иностранных языках:

35. Adolps H.D., Steffens L. Correlation between tumor stage, tumor grade and immunocompetence in patients with carcinoma of the bladder // Europ. Urol. -1977.-Vol. 3, № 1. P.23-25.

36. Ali-el-dein B. et al. Intravesical epirubicin versus doxorubicin for superficial bladder tumors (stages pTa and pTI): a randomized prospective study // J. Urol. -1997.-Vol.158 (1). P.68-74.

37. Al-Sukhun S., Hussain M. Current understanding of the biology of advanced bladder cancer // Cancer. 2003. - Vol.97.

38. American Cancer Society: Cancer Facts and Figures-2002. Atlanta, Ga: American Cancer Society, 2002.

39. Amling C.L. Diagnosis and management of superficial bladder cancer // Curr. Probl. Cancer. 2001. - Vol. 25(4). - P.219-78

40. Badalament R.A. et al. Treatment of superficial bladder cancer with intravesical chemotherapy // Semin. Surg. Oncol. -1997. Vol.13. -P.335-341.

41. Badalament R.A., Au J.L. Use of pharmacologic data and computer simulations to design an efficacy trial of intravesical mitomycin С therapy for superficial bladder cancer // Cancer Chemother. Pharmacol. 1993. - Vol. 32(4). - P.255-62.

42. Baniel J., Grauss D., Engelstein D. et al. Intravesical bacillus Calmette-Guerin treatment for stage T1 grade 3 transitional cell carcinoma of the bladder // Urology. 1998.-Vol. 52. -P.785-9.

43. Bassi P., Pappagallo G. L., Piazza N. et al. Low dose versus standard dose BCG therapy of superficial bladder cancer: final results of a phase III randomized trial // J. Urol. 1999. - Vol. 161, № 4. - P.285.

44. Bassi P., Spinadin R., Carando R. et al. Modified induction course: a solution to side effects? // Europ. Urol. 2000. - Vol. 37, suppl. 1. - P.31-32.

45. Berger A.P. et al. Photodynamic therapy with intravesical instillation of 5-aminolevulinic acid for patients with recurrent superficial bladder cancer: a single-center study// Urology. 2003. - Vol. 61(2). - P.338-41.

46. Boccon-Gibod L., Leleu C., Herve J.M. et al. Bladder tumors invading the lamina propria (stage Ta-Tl): Influence of endovesical bacillus Calmette-Guerin therapy on recurrence and progression // Eur Urol. 1999. - Vol. 16(6). — P.401-4.

47. Bohle A., Jocham D., Bock P.R. Intravesical bacillus Calmette-Guerin versus mitomycin С for superficial bladder cancer:, a formal meta-analysis of comparative studies on recurrence and toxicity // J. Urol. -2003. Vol. 169. P.90-5.

48. Bohle A., Thanhauser A., Ulmer A.J., Emest M., Flad H.D., Jocham D. Dissecting the immunobiological effects of bacillus Calmette-Guerin (BCG) in vitro: evidence of a distinct BCG activated killer (ВАК) cell phenomenon // J.

49. Urol.- 1993.-Vol. 150.-P. 1932-7.

50. Brauers A., Jalcse G. Epidemiology and biology of human urinary bladder cancer // J. Cancer Res// Clin. Oncol. 2000. - Vol.126. - P.575-583.

51. Briggs N.C., Young T.B., Gilchrist K.W. et al. Age as a predictor of an aggressive clinical course for superficial bladder cancer in men // Cancer. 1992. -Vol. 69(6). - P. 1445-1451.

52. Burk K., Kurth K.H., Newling D. Epirubicin in treatment and recurrence prophylaxis of patients with superficial bladder cancer // Prog. Clin. Biol. Res. -1989.-Vol. 303.-P.423-34.

53. Cemalettin M., Erdinc U., Gokhan T. et al. Low dose BCG prophylaxis in superficial bladder tumor // Europ Urol. 1998. - Vol. 33, suppl. 1. - P. 101.

54. Chopin D.K. et al. Superficial bladder cancer // Europ. Urol. 2002. -Vol. 42. -P.533 - 541.

55. Coley W.B. The treatment of malignant inoperable tumors with the mixed toxins of erysipelas and bacillus prodigiosus with a brief report of 80 cases successfully treated with the toxins from 1893-1914 // Ann. Surg. 1915. - Vol. 62. - P.353-8.

56. Connolly J.G. Chemotherapy of superficial bladder cancer. Carcinoma of the -bladder / Connolly J.G., ed. Raven, New York, 1981. - P. 165-175.

57. Cookson M.S., Hen* H.W., Zhang Z.F. et al. The treated natural history of high risk superficial bladder cancer: 15 year outcome // J. Urol. 1997. - Vol. 158.

58. Cordon-Cardo C., Reuter V.E., Finstad C.L. et al. Blood group related antigens in human urothelium: enhanced expression of precursors, LeX and LeY determinants in urothelial carcinoma // Cancer Res. 1988. - Vol.48. - P.4113-4120.1. P.62-68

59. Corti Ortiz D. et al. Profilaxis del cancer vesical superficial con 1 mg de BCG endovesical: comparracion con otras doris // Actas Urol. Esp. 1993. - Vol.17. -P.239-242.

60. De Mulder P.H.M., Van der Meijden A.P.M., Van Poppel H., Scalliet P. Bladder cancer. Oxford Textbook of Oncology/ Ed. Robert L. Souhami, Jan, Hohenberger. Oxford, New York: Oxford University Press, 2002. -Vol.2. P. 1973-1995.

61. Dinney CP. et al. Evaluation of NMP22 detection of transitional cell carcinoma in the bladder // J. Urol. 1998. - Vol. 159. - P.394-8.

62. Durek C., Rusch-Gerdes S., Jocham D.,Bohle A. Sensitivity of BCG to modem antibiotics // Europ Urol. 2000. - Vol.37, suppl. 1. - P.21-25.

63. Edwin H. Seven years detection of bladder cancer with5-ALA^ results of 1713 fluorescence endoscopies // B.J.U. Int. 2003. - Vol. 83. - P.698-702.

64. Engelhardt P.F., Simak R. Is a second look TUR-b in patients with superficial bladder cancer necessary? // 14th Congress Stockholm: Abstracts CD-ROM, 1999.

65. Fleshner N.E., Herr H.W., Stewart A.K. et al. The National Cancer Data Base report on bladder carcinoma // Cancer. 1996 - Vol. 78(7). - P. 1505-1512.

66. Grossmann H.B., Stampfer D.S., Carpinilo G.A., Rodriguez-Villanueva J., Dinney C.P. et al., Evaluation of NMP22 detection of transitional cell carcinoma inthe bladder // J. 1998. - Vol. 159. - P.394-8.

67. Halachmi S., Madeb R., Kravtsov A. et al. Bladder cancer genetic overview // Med. Sci. Monit. - 2001. - Vol.7. - P.164-168.

68. Hailing K., King W., Sokolova I., Karnes J., Meyer G., Powell E. et al. A comparison of BTAstat. hemoglobin dipstick, telomerase and Vysis Urovysion assay for the detection of urothelial carcinoma in the urine // J. Urol. 2002. - Vol. 167. -P.2001-6.

69. Нага M. et al. Fundamental studies on. intravesical instillation of interferons in the treatment of bladder cancer // Nippon Hinyokika Gakkai Zasshi. 1989. - Vol. 80(2). - P.158-166.

70. Herr H. The value of second transurethral resection in evaluating patients with bladder tumors // Urology. 1999. - Vol. 162. - P.74-76.

71. Herr H.W., Badalament R.A., Amato D.A. et al. Superficial bladder cancer treated with bacillus Calmette-Guerin: a multivariate analysis of factors affecting tumor progression // J. Urol. 1989. - V. 141. - P.22-8.

72. Hurle R., Losa A., Ranieri A. Grazziotti P. et al. Low dose Pasteur Bacillus Calmette-Guerin regimen in stage Tl,Grade 3 bladder cancer therapy // J. Urol. -1996. Vol.156, № 5. - P. 1602-1608.

73. Hurle R., Losa A.,Manzetti M., Lembo A. Long term results in carcinoma in situ of the bladder treated with low-dose Bacillus Calmette-Guerin // Europ. Urol. -1998.-Vol. 33(1).-P.101.

74. Jiminez Cruz J.F., Liopis Minguez В., Vera Donoso C. Primary superficial bladder carcinoma. Prognostic factors for recurrence // Arh. Esp. Urology. — 1990. -V43, № 2. P. 139-147.

75. Jones H.C., Swinney J. Thiotepa in the treatment of tumors of the bladder // Lancet.-1961.-V. 11.-P.615-8.

76. Jung I., Messing E. Molecular mechanisms and pathways in bladder cancer development and progression // Cancer Control. 2000. - Vol.7. - P.325-334

77. Khalifa M., ElfVing P., Mannson W. et al. The effect of isoniazid on BCG induced toxicity in patients with superficial bladder cancer // Europ.Urol. 2000. -Vol.37, suppl. 1. -P.26-30.

78. Khanna O.P., Chou R.H., Son D.L. et al. Does BCG immunotherapy accelerate growth and cause metastatic spread of secondary primary malignancy? // Urology. 1988. - Vol. 31, № 6. - P.459 - 468.

79. Kim E.D., Ignatoff J.M. Unsuspected bladder carcinoma in patients undergoing radical prostatectomy // Journal of Urology. 1994. - Vol. 152. - P.397-400.

80. Klan R., Loy V., Huland H. Residual tumor discovered in routine second transurethral resection in patient with stage T transitional cell carcinoma of the bladder // Urology 1991. V146. - P.316-318.

81. Korneyev I.A., Mamaev N.N., Kozlov V.V. et al. Interphase argyrophilic nucleolar organizer regions and nucleolar counts in transitional cell bladder tumors // J. Clin. Pathol: Mol. Pathol. 2000. - Vol. 53. - P. 129-132.

82. Kriegmair M., Baumgartner R., Knuchel R. et al. Detection of early bladder cancer by 5-aminolevulinic acid induced porphyry fluorescence // Urology. -1996. V155. -P.105-110.

83. Kurth K.H., Denis L., Bouffioux C. et al. Factors affecting recurrence and progression in superficial bladder tumors // Eur. J. Cancer. 1995. - Vol. 31. - A:

84. Lamm D. L. Diagnosis and treatment of bladder cancer // Anti cancer drugs. -1992.-Vol.3, № 1. -P.39-47.

85. Lamm D. L. Preventing progression and improving survival with BCG maintenance // Europ.Urol. 2000. - Vol.37, suppl. 1. - P.9-15.

86. Lamm D. L., Sarodosy M. S. BCG in superficial bladder cancer. New York: R.Liss., 1989.

87. Lamm D. L., Sarodosy M. S., De Haven J.I. Percutaneous,oral or intravesical BCG administration: what is optimal route? EORTC Genitourinary Group Monograph 6: BCG in superficial bladder cancer. New York: Alan R.Liss., 1999. P.301-310.

88. Lamm D.L. BCG in perspective: advances in the treatment of superficial bladder cancer // Europ. Urol. 1995. - Vol.27, suppl 1. - P.2-8.

89. Lamm D.L., Crawford E.D., Blumenstein B. et al. Maintenance BCG immunotherapy for recurrent Та, T1 and Tis transitional cell carcinoma of the bladder: a randomized prospective Southwest Oncology Group study // J.Urol. -2000. Vol. 163. - P. 1124-1129.

90. Lamm D.L., Stogdill V.D., Stogdill B.J., Crispen R.G. Complications of bacillus Calmette-Guerin immunotherapy in 1.278 patients with bladder cancer // J. Urol. -1986.-Vol. 135. -P.272-4.

91. Lebret Т., Gaudez F., Herve J., Barre P., Lugagne P., Botto H. Low-dose BCG instillation in the treatment of stage T1 grade 3 bladder tumors: recurrence,1840progression and success I I Eur Urol. 1998. -Vol. 34. - P.67-72.

92. Lipponen P.K. Histological and quantative prognostic factors in transitional cell bladder carcinoma treated by cystectomy // Anticancer Res. 1998. - Vol. 12 (5).- P.1527—1532.

93. Lokeshwar V.B., Obek C., Pham H.T., Wei D., Young M.J., Duncan R.C. et al. Urinary hyaluronic acid and hyaluronidase: markers for bladder cancer detection and evaluation of grade // Eur. Urol. 2000. - Vol. 163. - P.348-56.

94. Lokeshwar V.B., Schroeder G., Selzer M,G., Hautmann S.H., Posey J.T., Duncan R.C. et al. Bladder tumor markers for monitoring recurrence and screening comparison of hyaluronic acid-hyaluronidase and BTA-Stat tests // Cancer. -2002.-Vol. 95. -P.61-72.

95. Lokeshwar V.B., Soloway M.S. Current bladder tumor tests: Does heir projected utility full fill clinical necessity? // J Urol. 2001. - Vol. 165. - P. 1067-77.

96. Lundbeck F., Mogcnsen P., Jeppesen N. Intravesical therapy of noninvasive bladder tumors (stage Та) with doxorubicin and BC<^ 11 T TTrr>1 - Vri1130(6).-P. 1087-9.

97. Mack D., Holti W., Basi P., et al., and the members of the EORTC-GU Group. A phase II study of the ablative of quarter dose BCG on a papillary marker lesion of the bladder//J. Urol. 1999. - Vol.161, № 4. - P. 173.

98. Malmstrom P.U. Improved patient outcomes with BCG immunotherapy vs. chemotherapy: Swedish and worldwide experience // Eur. Urol. 2000. - Vol. 37, suppl. 1.-P. 16-20.

99. Malmstrom P.U. Intravesical therapy of superficial bladder cancer // Crit Rev Oncol Hematol. -2003. Vol. 47(2). - P. 109-126.

100. Malmstrom P.U., Thom M., Lindblad P. et al. Increasing survival of patients with urinary bladder cancer. A nationwide study in Sweden 1960-86 // Europ. J. Cancer. 1993. - Vol. 29A (13). - P. 1868-1872.

101. Martinez-Pineiro J.A., Leon J.J., Martinez-Pineiro L. JR., Fiter L. et al. Bacillus Calmette-Guerin vu. Doxorubicin vs. Thiotepa: A randomized prospective study in 202 patients with superficial bladder cancer // J. Urol. 1990. - Vol.143. - P.502.

102. Mayer W.J., McWhorter W.P. Black/white differences in non-treatment of bladder cancer patients and implications for survival // American Journal of Public Health. 1989. - Vol. 79(6). - P.772-775.

103. Melekos M.D. et al. Intravesical instillations of 4-epidoxorubicin (epirubicin) in the prophylactic treatment of superficial bladder can-cer: results of controlled prospective study // J. Urol. 1992. - Vol.147. - P.371-375.

104. Mersdorf A., Brauers A., Johannes M. et al. TUR for superficial bladder cancer: a must? // AUA meeting CD-ROM, 1998.

105. Morales A. et al. Intracavitary Bacillus Calmette-Guerin in the jjeatrnent of superficial bladder tumors // J. Urol. 197бГ-Vol.116. - P. 180-183.

106. Moskovitz В., Rath-Wolfson L., Dekel Y., ICugel V., ICoren R. Combined intravesical hyperthermia and mitomycin С chemotherapy: a preliminary in vivo study // Int. J. Exp. Pathol. 2003. - Vol. 84(3). - P. 145-52.

107. Mostofi, F. K., Price E. B. Tumors of the male genital system. Washington: Armed Forces Institute of Pathology, 1973.

108. Muller M. Telomerase: its clinical relevance in the diagnosis of bladder cancer // Oncogene.-2002.-Vol.21.-P.650-655.

109. Noguchi S., Kubota Y., Shuin T. et al. Clinical observations on bladder cancer-differences in clinical features with age // Hinyokika Kiyo. 1993. - Vol. 39(12). — P.l 131—1138.

110. O'Donnell M.A. et al. Co-administration of interferon-alpha 2B with BCG is effective in patients with superficial bladder cancer previously failing BCG alone // J. Immunother. 1999. - Vol.22. - P.463.

111. Okamura K., Ono Y., Kinukawa T. et al. Randomized study of single early instillation of (2R)-4-0-tetra-hydropranyl-adriamycin for a single superficial bladder cancer. In interim report // J Urology. 1999. - Vol. 161(4).

112. Okamura K., Ono Y., Kinukawa Т., Matsuura O., Yamada S., Ando T. et al. Randomized study of single early instillation of (2"R)-4'-o-tetrahydropyranyl-doxorubicin for a single superficial bladder carcinoma // Cancer. 2002. - Vol. 94(9). - P.2363-8.

113. Oosterlinck W. Lobel B. Jakse G, Malmstrom PU. Stockle M, Sternberg C. Guidelines on bladder cancer // Eur. Urol. 2002. - Vol. 41(2). - P. 105-12.

114. Pagano F., Bassi P., Milani C. et al. A low dose bacillus Calmette-Guerin regimen in superficial bladder cancer therapy: is it effective? // J. Urol. 1991. -Vol. 146.-P.32.

115. Pagano F., Bassi P., Milanf C., et al. Low dose BCG Pasture strain in the treatment of superficial bladder cancer: preliminary results, EORTC Genitourinary Group Monograph 6: BCG in superficial bladder cancer, New York: Alan R. Liss, 1989, P.253-261.

116. Parkin D.M., Whelan S.L., Ferlay J. et al. Cancer incidence in five continents, Vol. VII. IARC Scientific Publications, № 143, International Agency for Research on Cancer. Lyon, 1997.

117. Pieras E. Palou J. Salvador J. et al. Management and prognosis of transitional cell carcinoma superficial recurrence in muscle-invasive bladder cancer after bladder preservation // Eur. Urol. 2003. - Vol. 44. - P.222-5.

118. Pizza G.C. et al. Tumor regression after intralesional injection of interleukin-2 in bladder cancer. Preliminary report // Int. J. Cancer. 1984. - Vol. 34(3). - P.359-367.

119. Quelc M.L., Quinn D.I., Daneshmand S., Stein J.P. Molecular prognostication in bladder cancer a current perspective // Europ. J. Cancer. - 2003. - Vol.39. -P.1501—1510.

120. Ramakumar S., Bhuiyan J., Besse J.A., Roberts S. Comparison of screening methods in the detection of bladder cancer // J. Urol. 1999. - Vol.161, №2. -P.3 88-394. =

121. Ratliff T.L., Gillen D., Catalona W. Requirement of a thymus dependent immune response for BCG mediated anti tumor activity // J. Urol. 1987. - Vol.137, №.1. -P.155-158.

122. Reitsma D.J., guinan P., Lamm D.L. et al. long-term effect of intravesical BCG TICE strain on flat carcinoma in situ of the bladder. EORTC Genitourinary Group Monograph 6: BCG in Superficial Bladder Cancer, 1989. P.171 - 185.

123. Rintala E., Jauhiainen K., Kaasinen E., Nurmi M., et al. Alternating Mitomycin С and Bacillus Calmette-Guerin instillation prophylaxis for recurrent papillary (stages Та Tl) superficial bladder cancer // J. Urol. - 1996. - Vol.156, №.1. -P.56-60.

124. Rischman P. Recommendation du Comite de Cancerologie de Association Francaise deUrologie. Tumeurs urotheliales // Prog. Urol. 1998. - Vol. 8(3(5)). -P. 25.

125. Rischmann P., Desgrndchamps F., Malavaud В., Chopin D.K. BCG Intravesical instillations: recommendations for side effects management // Europ. Urol. 2000. -Vol.37, suppl. 1.-P.33-36.

126. Rubben H. Lutmeyer W, Fischer N. Deutz F, Lagrange W, Giani G. Natural history and treatment of low and high risk superficial bladder minors // J. Urol. -1988.-Vol. 139(2). -P.283-5.

127. Saint F., Patard J., Irani J., Salomon L., Hoznelc A., Legrand P. et al. Leukocyturia as a predictor of tolerance and efficacy of intavesical BCG maintenance therapy for superficial bladder cancer // Urol. 2001. - Vol. 57. -P. 617-22.

128. Sanchez-Carbayo M., Herrero E., Megias J., Mira A., Soria F., Comparative sensitivity of urinary bladder cancer antigen, tissue polypeptide antigen and NMP22 to detect bladder cancer // J Urol. 1999. - Vol. 162. - P. 1951-6.

129. Sekine M., Fukui J., Yamada T. Ohwada F., Yokokawa M. Intravesical mitomycin С and doxorubicin sequential therapy for carcinoma in site of the bladder: a longer follow up results // Urology. 1994. - V151, № 1. - P.27-30.

130. Silverman D.T. et al, Sturgeon S.R., Hartge P. Associations between БТаЗЗёг cancer risk factors and tumor stage and grade at diagnosis // Epidemiology. 1996. -Vol. 5(2).-P.218-225, 1996.

131. Smits G., Schaafsma E., Kiemeney L., Caris C., Debruyne F., Witjes J.A. Microstaging of pTl transitional cell carcinoma of the bladder: identification of subgroups with distinct risks of progression // Urology. 1998. - Vol. 52. -P. 1009-14.

132. Soloway M.S. et al. Thiotepa induced myelosupression: a review of 670 bladder instillations//J. Urol. 1983.-Vol.130. P.889-891.

133. Stein J.P. et al. Radical cystectomy in the treatment of invasive bladder cancer: long-term results in a large group of patient // J. Urol. 1998. - Vol.159. - P.231.

134. Stein J.P., Grossfeld G.D., Ginsberg D.A. et al. Prognostic markers in bladder cancer: a contemporary review of the literature // J. Urol. 1998. - Vol. 160. -P.645-659.

135. Steinberg, G., Bahnson, R., Brosman, S. et al: Efficacy and safety of valrubicin for the treatment of bacillus Calmette-Guerin refractory carcinoma in situ of the bladder. Valrubicin Study Group // J Urol. 2000. - Vol. 163. - P.761.

136. Step H., Wagner S., Zaak D., Knuchel R., Fluorescence diagnosis of bladder tumor by use of 5-aminolevulinic acid: fundamentals and results/ Ed. R.Baumgartner, M. Kriegmair, A. Hofsetter. Germany, 1998. P39-4L

137. Strieker P. et al. Bacillus Calmette-Guerin plus intravesical interferon-alpha 2B in patients with superficial bladder cancer // Urology. 1996. - Vol.48. - P.957-962.

138. Thomas N., Filbeck M., Uwe Pichlmeier V., Ruth Knuechel G., Wolf Wieland A. 5-aminolevulinic acid-induced fluorescence diagnosis in detection and resection of bladder carcinoma: any profit for patients? // Brit. J. Urol. 1999.- Vol. 81. - P. 513-517.

139. Thrasher J.B. et al. Complications of intravesical chemotherapy // Urol. Clin. North. Amer. 1992. - Vol.19. - P. 529-539.

140. Tinzl M., Marberger M. Urinary Markers for Detecting Bladder Cancer // EAU Update Series. 2003. - Vol. 1, № 2. - P.64-70.

141. Vogeli T.A. Marc-O, Ackermann G. R. Prospective study for quality control of TUR of bladder tumors by routine 2 TUR (Re TUR). Sourse AUA Meeting CD-ROM. 1998.

142. Wallace D.M.A. Superficial Bladder Cancer // Comprehensive Urology/ Ed. by Robert M. Weiss, Nicholas J.R. George, Patrick H. O'Reilly. 2001. - P.363-373.

143. Whelan P. et al. Multicentre phase II study of tow dose intravesical epirubicin in the treatment of superficial bladder cancer // Brit. J. Urol. 1991. - Vol.67. - P. 600-602.

144. Whelan P., Britton J.P., Dowell A.C. Three-year follow-up of bladder tumors found on screening // British Journal of Urology. 1993. - Vol. 72(6). - P.893-896.

145. Wiener H., Pycha A., Mian C. Hofbauer J., Haitel A., Marberger M. Does topical instillation therapy influence chromosomal aberrations in superficial bladder cancer // J Urol. 1998. - Vol. 159. - P.265-9.

146. Witjes J. A. Prognosis and treatment of superficial bladder cancer/ Ed. Nijmegen, Drukkerij, Quickprint. 1993.

147. Witjes J.A., Debruyne F.M.J. Bladder carcinoma in patients less than 40 years of age // Urol. Int. 1989. - Vol. 44. - P.81-83.

148. Yokogi H., Fad Y., Misutanl M. et el. Bacillus Calmette-Guerin perfusion therapy for carcinoma in situ of the upper urinary tract. // Brit. Journal of urology. 1996 - Vol.77, H 5. P.676-679.

149. Yu M.C., Skipper P.L., Tannenbaum S.R. et al. Arylamine exposures and bladder cancer risk // Mutat. Res. 2002. -Vol. 506-507. - P.21-28.

150. Zein Т.A. et al. Bone marrow suppression after intravesical mitomycin С treatment // J. Urol. 1986. - Vol. 136. - P.459-460.

151. Zlotta A.R., van Vooren J.P., Huygen K., Drowart A., Decock M., Pirson M., et al. What is the optimal regimen for BCG intravesical therapy? // Eur. Urol. 2000. -Vol. 37.-P.470-7.