НПВП-гастропатии у больных с ревматическими заболеваниями тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, кандидат медицинских наук Холова, Зулхумор Уктамовна

• Холова, Зулхумор Уктамовна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Холова, Зулхумор Уктамовна

Введение

Глава 1. Аналитический обзор литературы. 12

Глава 2. Материал и методы исследования 42

2.1. Клиническая характеристика больных

11 . Ч 1 i

2.2. Методы исследования

Глава 3. Патология верхних отделов ЖКТ у больных ревматическими заболеваниями, получающих противовоспалительную терапию 51

3.1. Эндоскопическая характеристика НПВП-ассоциированной патологии верхних отделов желудочно-кишечного тракта

3.2. Нозологическая характеристика эндоскопических изменений верхних отделов ЖКТ

3.3. Факторы, влияющие на развитие патологии ЖКТ у больных ревматическими заболеваниями

3.4. Морфологическая характеристика СОЖ {Н.pylori) НПВП-индуцированной патологии верхних отделов ЖКТ

Глава 4. Сравнительный клинико-эндоскопический анализ НПВП-гастропатий в зависимости от вида, дозы и длительности применения НПВП. 66

4.1. Влияние дозы традиционных НПВП на развитие патологии ЖКТ.

4.2. Влияние длительности приема НПВП на развитие патологии ЖКТ

4.3. Клиническая характеристика желудочно-кишечных изменений у больных РЗ, принимающих НПВП

4.3.1.Характеристика субъективных жалоб и частота их проявлений

4.3.2. Субъективные жалобы со стороны ЖКТ у больных РЗ в зависимости от группы НПВП

4.3.3. Перекрестная характеристика субъективных симптомов с патологическими изменениями верхних отделов ЖКТ, выявленными при ЭГДС

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «НПВП-гастропатии у больных с ревматическими заболеваниями»

Актуальность проблемы. В настоящее время хронические ревматические заболевания (РЗ), известны клиницистам не только как заболевание с поражениями опорно-двигательного аппарата, но и как системные заболевания. При этом патология различных органов и систем прямо или косвенно связанная с основным ревматическим заболеванием, а также различные функциональные нарушения, являются серьёзной проблемой и зачастую вызывают не меньше страдания, больного, чем поражение сустава [37]. Не случайно Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) выдвинула инициативу по проведению Декады (2000-2010 г.г.), посвященной костно-суставным заболеваниям и направленную на улучшение качества жизни населения планеты [33]. В кругу основных вопросов декады — и медикаментозные осложнения ревматических заболеваний, приводящие к инвалидности, моральному и экономическому ущербу.

Нестероидные противовоспалительные препараты являются основой терапии воспалительных и невоспалительных заболеваний суставов, фармакологическая активность которых направлена на ингибицию и предотвращение воспаления. Известно более 50 различных по структуре лекарственных групп НПВП [1,2,4,5].

Ведущий симптом большинства широко распространённых в популяции ревматических заболеваний являются острые и хронические мышечно-скелетные боли [28]. Поэтому купирование болевого синдрома при артрите, прежде всего, направлено на воспалительный процесс.

Значение этой группы лекарственных препаратов для ревматологии неоспоримо. Несмотря на достижения современной медицинской науки, разработку и внедрение в практику новых базисных средств, схем лечения и методов реабилитации, НПВП остаются неотъемлемой составляющей комплексной терапии РЗ, характеризующихся преимущественным поражением суставов и позвоночника [29,37]. Больные РЗ представляют собой наибольший контингент лиц, вынужденных регулярно и длительно принимать НПВП в средних и высоких терапевтических дозах [4,28,88]. Именно приём НПВП достоверно увеличивает частоту развития эрозий, язв слизистой ЖКТ и, к сожалению, НПВП - ассоциированная патология ЖКТ возникает очень часто. Широкая распространённость этой патологии (эрозии и язвы выявляются, по различным данным у 10-30% больных, регулярно принимающих НПВП), опасность развития угрожающих жизни пациентов осложнений (желудочно-кишечных кровотечений, перфораций язв и их сочетания), большие материальные затраты на лечение этих осложнений определяет значимость проблемы НПВП-гастропатий. Число ежегодно погибающих от этой патологии в США (около 16500) превышает число смертей от злокачественной меланомы, бронхиальной астмы и рака шейки матки, вместе взятых. ЖКТ - осложнения в 2 раза чаще, чем в популяции, являются причиной гибели больных с РЗ [146]. Около 30-40% больных, принимающих НПВП, в качестве сопутствующей терапии получают различные гастропротективные препараты [166]. В Таджикистане проблема патологии ЖКТ у больных с РЗ, принимающих НПВП, представляется достаточно серьёзной. Хотя мы не имеем статистических данных по этому вопросу, тем не менее, отдельные работы, проведенные в НИИ Гастроэнтерологии АН РТ в последние годы [24], позволяют утверждать, что НПВП-ассоциированная патология ЖКТ возникает у больных в республике не реже, чем в США и России. Напротив, в Таджикистане, имеется ряд факторов, которые позволяют прогнозировать большую частоту тяжёлых осложнений. Это широкая и зачастую бесконтрольное использование больными наиболее опасных в плане развития нежелательных эффектов НПВП (т.н. «рецептурных»), относительно редкое применение С-НПВП, в ряде случаев пренебрежение со стороны врачей к вопросам профилактики, связанной, в первую очередь с отсутствием чётких знаний по данной проблеме, или назначение малоэффективных методов профилактики, отсутствие на фармацевтическом рынке С-НПВП, известных фармацевтических фирм. Работ,посвящённых комплексному изучению патологии верхних отделов ЖКТ, раскрывающих его клинико-эндоскопическую характеристику с учётом факторов риска, в республике Таджикистан нет. В связи с этим проведение собственных исследований в этом направлении являются актуальным и своевременным.

Цель исследования.

Изучить особенности поражения верхних отделов ЖКТ у больных с ревматическими заболеваниями, длительно получающих противовоспалительную терапию.

Задачи исследования:

1. Провести анализ частоты и локализации поражения ЖКТ у больных РЗ с учётом факторов риска НПВП гастропатии.

2. Изучить поражения верхних отделов ЖКТ в зависимости от вида НПВП, его дозы и длительности приёма.

3. Оценить роль инфекции H.pylori в развитии НПВП индуцированных гастропатий.

4. Оценить взаимосвязь между выраженностью субъективных ощущений и эндоскопических изменений.

Научная новизна.

Впервые в Таджикистане на достаточном клиническом материале были получены данные об особенностях поражения верхних отделов ЖКТ у больных с различными группами воспалительных и невоспалительных РЗ.

Эндоскопическая характеристика дана в зависимости от вида НПВП, его дозы и сроков применения НПВП.

В процессе исследования раскрыты особенности клинических проявлений и их взаимосвязь с выраженностью структурных изменений СО желудка и ДПК. Учитывались факторы риска НПВП гастропатии, среди которых получили своё подтверждение язвенный анамнез, возраст и доза НПВП.

Дана характеристика гистологического состояния слизистой оболочки желудка у больных, принимавших НПВП, а также определено влияние инфицированности H.pylori на особенности морфологических изменений.

Дана оценка субъективным жалобам со стороны ЖКТ и раскрыта взаимосвязь между их выраженностью и наличием эндоскопических изменений.

Практическая значимость.

На основании полученных данных разработаны клинико-эндоскопические критерии, позволяющие практикующим врачам на ранних стадиях выявить патологию со стороны ЖКТ у больных РЗ, длительно принимающих НПВП.

При выборе НПВП в качестве противовоспалительной терапии, целесообразно назначение С-НПВП по сравнению Н-НПВП, позволяющих снизить риск развития опасных желудочных осложнений.

Необходимым условием НПВП, является учёт факторов риска, что может служить профилактическим направлением и снизить материальные затраты на лечение угрожающих жизни осложнений.

Положения, выносимые на защиту: 1. НПВП-гастропатия являясь симптомокомплексом, имеет характерные эндоскопические и клинические проявления. В качестве этиологического фактора служат лекарственные препараты с ЦОГ-1 и ЦОГ-2 ингибирующим эффектом — НПВП.

2. Развитие структурных изменений СО желудка и ДПК значительно реже вызывают С-НПВП по сравнению с Н-НПВП.

3. Среди факторов, усугубляющих течение гастропатии особое место занимают язвенный анамнез, возраст больного и дозы НПВП.

4. В процессе диагностического поиска в установлении НПВП гастропатии, немаловажную роль играют субъективные проявления, зачастую сопровождающие структурными изменениями СО верхних отделов ЖКТ.

5. Клинико-инструментальные методы исследования ЖКТ у больных РЗ принимающих НПВП, позволяют выявить патологические изменения на ранних стадиях. Это в свою очередь позволит эффективно проводить профилактические мероприятия и уменьшить риск развития грозных осложнений.

Внедрение результатов исследования в практику.

Результаты исследования внедрены в практику работы ревматологического отделения НМЦРТ, лечебных отделениях НИИ гастроэнтерологии АН РТ, гастроэнтерологического отделения ИМПОРТ. Используются в учебном процессе на кафедрах терапии ТИППМК, внутренних болезней №3 ТГМУ им. Абуали ибн Сино.

Апробация работы.

Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на научно-практической конференции ТИППМК с международным участием (2004, 2005, 2006 г.г.), Ассоциации терапевтов Республики Таджикистан (2005, 2007 г.г.), I конгрессе ревматологов Центральной Азии и Казахстана (2007г.).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 14 печатных работ. Структура и объем диссертации.

Работа изложена на 110 страницах, состоит из введения, 4 основных глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа содержит 14 таблиц, иллюстрирована 18 рисунками. Библиографический указатель включает 171 источников.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Холова, Зулхумор Уктамовна

выводы

1. Из 120 исследованных больных РЗ, принимавших НПВП были выявлены структурные изменения верхних отделов ЖКТ в виде язв и эрозии у 17,6%. При оценке локализации язвенно-эрозивных изменений выявлено преимущественное поражение желудка (соотношение язв желудка и ДНК — 1,8: 1).

2. Частота язвенных и эрозивных поражений верхних отделов ЖКТ находилась в прямой зависимости от дозы препарата и длительности приёма.

3. Сравнительный анализ двух форм НПВП, показал более частое поражение верхних отделов ЖКТ у больных принимавших Н-НПВП, чем у больных принимавших С-НПВП.

4. На частоту и тяжесть поражения ЖКТ у больных РЗ, принимавших НПВП играли роль стандартные факторы риска (язвенный анамнез, возраст, курение).

5. У 47,5% больных с РЗ, регулярно принимающих НПВП, чаще наблюдался хронический гастрит без атрофии слизистой, ассоциированной с H.pylori средней и низкой обсеменённостью. При эрозивно-язвенных поражениях, обусловленных НПВП, H.pylori встречается реже, чем у лиц без этой патологии.

6. Диспепсические проявления наблюдались у 56,7% больных РЗ, принимавших НПВП. Наиболее частыми жалобами со стороны ЖКТ у больных РЗ являлись: изжога, болевой синдром и чувство тяжести в эпигастрии. Отмечалось взаимосвязь между наличием субъективных симптомов и эрозивно-язвенными изменениями.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В группу повышенного риска развития НПВП гастропатии необходимо включить больных РЗ с язвенным анамнезом и пожилой возраст.

2. При выявлении язвенно-эрозивных изменений у больных РЗ, нуждающиеся в длительной противовоспалительной терапии, необходима замена Н-НПВП на С-НПВП с обязательной коррекцией дозы препарата.

3. При возникновении субъективных жалоб на фоне приёма Н-НПВП необходимо направлять больных на эндоскопическое исследование.

4. В процессе введения больных РЗ с НПВП гастропатией, необходима тесная взаимосвязь работы ревматологов совместно с гастроэнтерологом.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Холова, Зулхумор Уктамовна, 2009 год

1. Алексеева А.В. Подходы к прогнозированию риска возникновения гастропатий, вызванных нестероидными противовоспали-тельными препаратами / А.В. Алексеева, Ю.В. Муравьев // Тер. архив. 2000. - №5. -С. 25-28.

2. Басиева О.О. Клинико-функциональное состояние верхних отделов желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы у больных с ревматическим артритом / О.О. Басиева. дисс. .д.м.н. М., 1999.

3. Брандербургский Г.Л. О механизме действия салицилатов при активном ревматизме / Г.Л. Брандербургский // Вопросы ревматизма. -1936.-№9-10.-С. 55-62.

4. Бунчук Н.В. Клинич. фармакология и терапия / Н.В. Бунчук — 1994.-№1.-С. 42-43.

5. Язвенная болезнь. В.Х. Василенко, А.Л. Гребнев, А.А. Шептулин / М., 1987.

6. Влияние некоторых противоревматических средств на слизистую оболочку желудка / В.Х. Василенко, Г.В. Цодиков, О.Н. Минулеклен // Клин. мед. 1971. - №1. - С. 3-9.

7. Побочные эффекты лечения нестероидными противовоспалительными препаратами и пути их коррекции. / Л.С. Гребнева, С.В. Насонова, Л.И. Цветкова // Клин. мед. 1997. - №5. - С. 4045.

8. Григорьев П.Я. Клиническая гастроэнтерология / П.Я. Григорьев, А.В. Яковенко // М., 1998. №6. - С. 47.

9. Грини В.М. Клинико-патогенетическая оценка патологии височно-нижнечелюстного сустава, тканей и органов плости рта при ревматических заболеваниях: автореф. / В.М. Гринин дис.д.м.н. - М., 2001.

10. Гринько А.В. Нестероидные противовоспалительные препараты и желудочно-кишечный тракт. Институт ревматологии РАМН / А.В. Гринько, Ю.В. Муравьев // М., 2006.

11. Опыт клинического изучения бруфена в ревматологической практике / JI.H. Денисов и др.; Сб.: Результаты клинического изучения лекарственного препарата бруфена / М., 1973. С. 27-32.

12. Ивашкин В.Т. Метаболическая организация функций желудка / В.Т. Ивашкин Ленинград. «Наука», 1981. - С. 28-34.

13. Ивашкин В.Т. Патогенез гастропатий, обусловленных приёмом нестероидных противовоспалительных препаратов / В.Т. Ивашкин Росс. Ж. гастр. И гепат. - 1994. - №1. - С. 11-14.

14. Ивашкин В.Т. Рациональная фармакотерапия заболеваний органов пищеварения / В.Т. Ивашкин М., 2003. - 1046с.

15. Исаков В.А. Хеликобактериоз / В.А. Исаков, И.В. Доморадский // М.: Медпрактика, 2003.

16. Калинин А.В. Симптоматические гастродуоденальные язвы / А.В. Калинин автореферат на соискание ученой степени доктора мед. наук. -М., 1987.

17. НПВП-ассоциированное заболевание ЖКТ при ревматизме в России / А.Е. Каратеев и др.; Клин. мед. 2005. - №6. - С. 37-42.

18. Каратеев А.Е. НПВП-гастропатии у больных ревматическими заболеваниями / А.Е. Каратеев автореф. дисс. д.м.н. — М., 2005.

19. Сравнительный анализ качества! жизни у больных с синдромом болевой дисфункции ВНЧС и с нарушением функции ВНЧС при ревматоидном артрите / И.Ю. Лебеденко, В.М. Гринин, А.А. Абдуллаев / Стоматол. 2003. - №3. - С. 44-47.

20. Мансуров Х.Х. Стратегия противоязвенной терапии / Х.Х. Мансуров -М., 1998. 12 с.

21. Побочное действие эрадикационной терапии Helicobacter pylori / Г.К. Мироджев и др.; Клин. мед. 2007. - №6. - С. 47-50.

22. НПВП-индуцированные гастро- и дуоденопатии / Г.К. Мироджев, Д.М. Ишанкулова, З.У. Холова // Пробл. гастроэнт. 2005. - №1-2.- С.84-89.

23. НПВП-индуцированные гастро и дуоденопатии / Г.К. Мироджев, Д.М. Ишанкулова, З.У. Холова // Проблемы гастроэнтерологии. 2004. -№3-4 (27).-С. 31-37.

24. Helicobacter pylori и НПВП-гастропатии у больных ревматоидным артритом / Ю.В. Муравьев и др.; Росс. Ревматология. 1998. - №5. - С. 27-29.

25. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты в ревматологии / Е.Л. Насонов — Лечащий врач. — 2006. №2. — С. 3-5.

26. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты при ревматических заболеваниях: стандарты лечения / Е.Л. Насонов — РМЖ. 2001. - №7-9. - С. 265-270.

27. Насонов Е.Л. Противовоспалительная терапия ревматических болезней / Е.Л. Насонов М.: «М-Сити», 1996.

28. Насонов E.JI. Ревматология: клинические рекомендации / Е.Л. Насонов М.: ГЭОТАР, 2005. - 264с.

29. Насонов Е.Л., Каратеев А.Е. Поражения желудка, связанные с приёмом нестероидных противовоспалительных препаратов / Е.Л: Насонов, А.Е. Каратеев // Клин. мед. 2000. - №3. - С. 4-10 (часть 1), Клин, мед. - 2000. - №4. - С. 4-9 (часть 2).

30. Новые аспекты противовоспалительной терапии ревматических болезней: теоретические предпосылки и клиническое применение мелоксипама / Е.Л. Насонов и др.; Клиническая медицина. 1996. - №4. -С. 1-4.

31. Насонова В.А. Международная декада, посвященная костно-мышечным нарушениям / В.А. Насонова Русский медицинский журнал-2000.-№9.-С. 369-371.

32. Насонова В!А. Патогенетическая терапия ревматических заболеваний / В.А. Насонова, Я.А. Сигидин // М., 1985.

33. Влияние НПВП на показатели пролиферативной активности слизистой оболочки желудка у больных остеоартритом / Е.А. Никонов, С.А. Алексеенко, В.И. Цыганков // Седьмая Росс, гастроэнтерологии, неделя. -М., 2001.-С. 102.

34. Реальная энциклопедия медицинских наук. С.-Пб., 1986.

35. Насонова В.А. Ревматические болезни / под ред. В.А\ Насоновой, Н.В. Бунчука // М.: Медицина, 1997.

36. Сороцкая В.Н. Распространённость и причины летальных исходов ревматических заболеваний на модели Тульской области / В.Н. Сороцкая — автореф. дис. д.м.н. М., 2005.

37. Циммерман Л.С. Гастродуоденальные эрозии: этиология, патогенез, диагностика, клиника, классификация, лечение / Л.С. Циммерман, В.Е. Ведерников // Клин. мед. 1999. - №3. - С. 9-15.

38. Цодиков Г.В. Механизм и диагностика повреждений желудка, возникающих при лечении противоревматическими препаратами (клинико-морфологическое и экспериментальное исследование) / Г.В. Цодиков Автореф. дис.д.м.н. - М., 1978.

39. Слизистая оболочка желудка при действии на неё противоревматических медикаментов — аспирина, индометацина, бруфена, преднизолона / Г.В. Цодиков и др.; Вопр. ревм. 1975. - №4. - С. 38-45.

40. Желудочно-кишечное кровотечение как осложнение гастропатий, связанных с приёмом нестероидных противовоспалительных препаратов / Н.А. Шостак и др.; Тер. архив. 2003. - №5. - С. 70-74.

41. Helicobacter pylori and risk of ulcer bleeding of nonsteroidal antiinflammatory drugs: a case-control study / C. Aalykke, J. Lauritsen, J. Hallas; Gastroenterology. 1999. - Vol.116. - P. 1305-1309.

42. Abenhaim L. The effect of baseline susceptibility on the relative gastrotoxicity on individual NSAID in the enderly: a study with Quebec database / L. Abenhaim, Y. Moride; Post-marketing Surveillance. 1993. - Vol. 7-P. 176.

43. Abitbol V., Chaussade S. Are dyspepsia or gastroesophageal refluxes predictive of serious digestive events during treatment with NSAIDs? How should they be treated? / V. Abitbol, S. Chaussade ; Presse Med. 2003. - Vol. 32.-P. 53-55.

44. Gastrointestinal damage associated with the use of nonsteroidal antiinflammatory drugs / M. Alison et al.; N. Engl. J. Med. 1992. - Vol. 327. - P. 749-754.

45. Risk factors of oesophagitis in arthritis patients / B. Avidan et al. ; Eur. J. Gastroenterol, hepatol. 2001. - Vol. 13. - P. 1095-1099.

46. Double-blind, placebo-controlled study on effect of diclofenac sodium and indomethacin on postprandial gastric motility in men / G. Bassotti, G. Bucaneve, P. Furno Dig. Dis. Sci. - 1998. - Vol. 43. - P. 1172-1176.

47. Risk of Upper Gastrointestinal Gemorrhage in Warfarin- Users Treated with Nonselective NSAIDs or COX-2 Inhibitors / M. Battistella et al.; Arch. Intern. Med. 2005. - Vol. 165. - P. 189-192.

48. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. VIGOR Study Group / C. Bombardier et al.; N. Engl. J. Med. 2000. - Vol. 343. - P: 1520-1528.

49. Ghemoprevention of colorectal cancer: slow, steady progress / C. Burke, W. Bauer, B. Lashner Clev. Clin. J. Med: - 2003. - Vol. 70. - P. 346350.

50. Helicobacter pylori does not play a part in the dyspeptic complaints of rheumatology patients receiving long term treatment with non-steroidal antiinflammatory drugs / X. Calvet et al.; Ann. Rheum. Dis.,- 2002. Vol: 61. - P. 641-643.

51. Campylobacter like organism, non-steroidal anti-inflammatory drugs and gastric lesion in patients with rheumatoid arthritis / M. Caselli et al.; Digestion. - 1989. - Vol. 44. - P. 101-104.

52. Chan F. Clopidogrel versus aspirin and esomeprazole to prevent recurrent ulcer bleeding / F. Chan, L. Ching — N. Engl. J. Med: 2005. - Vol. 352.-P. 238-244.

53. Helicobacter pylori and nonsteroidal anti-inflammatory drugs: A Three-way Debate / F. Chan, C. Hawkey, A. Lanas — Am. J. Medicine. 2001. -Vol. 8. - P. 55-57.

54. Randomised trial of eradication of Helicobacter pylori before nonsteroidal anti-inflammatory drugs therapy to prevent peptic ulcer / F.K. Chan et al.; Lancet. 1997. - Vol. 350. - P. 975-979.

55. Clements PJ. Textbook of Reumatology / P.J. Clements, H.E. Panlus; Eds. W.N. Kelly et al. Philadelphia, 1993. - Vol. 1. - P. 700-730.

56. Cryer В. COX-2 specific inhibitor or proton pump inhibitor plus traditional NSAID: Is either approach sufficient for patients at highest risk of NSAID-induced ulcers? / B. Cryer Gastroenteroljgy. - 2004. - Vol. 127. - P. 1256-1262.

57. Peptic ulcer bleeding in the elderely: relative roles of Helicobacter pylori and nonsteroidal anti-inflammatory drugs / D.Cullen et al.; Gut. 1997. -Vol. 41.-P. 459-462.

58. Davenport H. The gastric mucosal barrier» / H. Davenport Digestion. -1972.-Vol. 5.-P. 162-165.

59. Brit. J. Rheum / J. Davies, A.J. Collins, A. Dixon 1986. - V. 25.- P. 54-58.

60. De Pouvourville G. The iatrogenic cost of non-steroidal antiinflammatory drugs therapy / Br. J. Rheumatol. 1995. - Vol. 34. - P. 19-24.

61. Douthwait A. Gastroscopic observation the effect of aspirin and cerbain other substances on the effect on the stomach / A. Douthwait, S. Lintott; Lancet. 1938. -V. 11. - P. 1222-1225.

62. Prevalence of gastrointestinal diseases in two British national birth cohorths. / A. Ehlin et al.; Gut. 2003. - Vol. 52. - P. 1117-1121.

63. Prevention of peptic ulcer and dyspeptic symptoms with omeprazole in patients receiving continuous non-steroidal anti-inflammatory drug therapy. A

64. Nordic multicentre study / P. Ekstrom et al.; Scand. J. Gastroenterol. 1996. -Vol. 31.-P. 753-758.

65. Low prevalence of Helicobacter pylori in inflammatory bowel disease. Associacion with sulfasalasine / E. El-Omar, I. Pennam, G. Cruikshank Gut. -2002.-Vol. 51.-P. 336-343.

66. TKe histopatology of non-steroidal anti-inflammatory drug induced gastroduodenal damage: correlation with Helicobacter pylori, ulcers, and hemorrhagic events / M. Frezza, N. Goiji, M. Melato J. Clin. Pathol. - 2001. -Vol. 54.-P. 521-525.

67. Fries J. Non-steroidal anti-inflammatory drugs safety: a view from the ARAMIS databank / J. Fries Curr. op. Rheumat. - 1996. - Vol. 9. - P. 3-7.

68. The rise and decline of nonsteroidal anti-inflammatory drug-associated gastrophaty in rheumatoid arthritis / J. Fries et al.; Arthritis Reum. 2004. -Vol. 50i - P. 2433-2440:

69. Rodriguez Risk of hospitalization for upper gastrointestinal tract bleeding associated with ketorolac, other NSAIDs, calcium antagonists, and other antihypertensive drugs / L. Garcia et al. ; Arch. Intern. Med. 1998. -Vol. 158.-P. 33-39.

70. Garcia Rodriguez L., Jick H. Risk of upper gastrointestinal bleeding and perforation associated with, non-steroidal anti-inflammatory drugs / L. Garcia Rodriguez, H. Jick ; Lancet. 1994. - Vol. 343. - P. 769-772.

71. Ulcer prevention in long-term users of nonsteroidal antiinflammatory drugs / D. Graham et al.; Ann. Intern. Med. 2002. - Vol. 162. - P. 169-175.

72. Graham D., Morelend L. Duodenal and gastric ulcer prevention with misoprostol in arthritis patients taking NSAIDs / D. Graham, L. Morelend ; Ann. Inter. Med. 1993. - Vol. 119. - P. 257-262.

73. Graham D.Y. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs, Helicobacter pylori, and ulcers: where we stand / D.Y. Graham Am. J. Gastroenterol-. -1996. - Vol. 96. - P. 2800-2806.

74. Non steroidal anti-inflammatory drug use and increased risk for peptic ulcer desease in elderly persons / M. Griffin et al. ; Ann. Int. Med. 1991. -Vol. 114.-P. 257-263.

75. Helicobacter pylori seroprevalence in patients with rheumatoid arthritis: effect of non-steroidal anti-inflammatory drugs and gold compounds / G. Gubbins et al.; Am. J. Med. 1992. - Vol. 93. - P. 412 (abstract).

76. Guidance of cyclo-oxygenase (СОХ) II selective inhibitors, celecoxib, rofecoxib, meloxicam and efodolac for osteoarthritis and rheumatoid arthritis / NISE technology appraisal quidance. — London. — 2001. №27.

77. Hallas J. Screening for drug related dyspepsia: an analysis of prescription, symmetry / J. Hallas, P. Bytzer ; Eur. J. Gastroenterol, hepatol. -1998.-Vol. 10.- P. 27-32.

78. Hardin J.G. Handbook of Drug Therapy in Rheumatic Disease: Pharmacology and Clinical Aspect // J.G. Hardin, G.L. Longenecev; Boston' 1992.

79. Hawkey C. Risk of ulcer bleeding in H. pylori infected on NSAIDs / C. Hawkey -Gut. 2000. - Vol. 46. - P. 310-311.

80. Relative contribution of mucosal-injury and Helicobacter pylori in the development of gastroduodenal lesion in patients taking non-steroidal antiinflammatory drugs / C. Hawkey et al.; Gut. 2002. - Vol. 51. - P. 336-343.

81. Gastroduodenal safety and tolerability of lumiracoxib compared with Ibuprofen and celecoxib in patients with osteoarthritis / C. Hawkey et al.; J. Rheumatol. 2004. - Vol. 31. - P. 1804-1810.

82. Improvements with esomeprazole in patients with upper gastrointestinal» symptoms taking non-steroidal' anti-inflammatory drugs, including selective COX-2 inhibitors / G. Hawkey et al:.; Am. J. Gastroenterol. 2005. - Vol. 100. - P. 1028-1036.

83. Influence of sex and Helicobacter pylori on development and healing of gastroduodenal lesion in nonsteroidal anti-inflammatory drugs users //C. Hawkey et al.; Gut. 2002. - Vol. 51. - P. 344-350.

84. Hawkey С J. Cyclooxygenase inhibition: between the devil and the deep blue sea / C.J. Hawkey Gut. - 2002. - Vol. 50. - P. 1125-1130.

85. Omeprazole compared with misoprostol for ulcers associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs / C.J. Hawkey et al.; N. Engl. J. Med. -1998. Vol. 338. - P. 727-734.

86. Randomised trial of eradication of Helicobacter pylori eradication in patients on non-steroidal anti-inflammatory drugs: HELP NSAID study / C.J. Hawkey et al.; Lancet. 1987. - Vol. 3520. - P. 1016-1051.

87. Variability in risk of major gastrointestinal complications from nonaspirin nonsteroidal anti-inflammatory drugs / D. Henry, A. Robson, C. Turner Gastroenteroljgy. - 1993. - Vol. 105. - P. 1078-1088.

88. H. pylori infection increases the risk of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAID)-induced gastroduodenal ulceration / J. Huang et al.; Gastroenterology. 1998. - Vol.114. - P. 192 (abstract).

89. Hungin A. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs: overused or underused in osteoarthritis? / A. Hungin, W. Kean; Am. J. Med. 2001. - Vol. 37.-P. 136-141.

90. Helicobacter pylori infection in rheumatoid arthritis: effect of drugs prevalence and correlation with gastroduodenal lesions / N. Ishikava et al.; Rheumatology. 2002. - Vol. 41. - P. 72-77.

91. Dacreased level of antibodies against Helicobacter pylori in patients with rheumatoid arthritis receiving intramuscular gold / M. Janssen et al.; Ann. Rheum. Dis. 1992. - Vol. 51. - P. 1036-1038.

92. Hospitalisation for upper gastrointestinal bleeding associated with the use of oral anticoagulants / S. Johnsen, H. Sorensen, L. Mellemkjoer Thromb. Haemost. - 2001. - Vol. 86. - P. 563-568.

93. Jones J. Nonsteroidal anti-inflammatory drug-associated dyspepsia: basis mechanisms and future research / J. Jones Am. J. Med. - 2001. - Vol. 110.-P. 14-18.

94. Kimmey M. Role of endoscopy in nonsteroidal anti-inflammatory drugs clinical trials / M. Kimmey Am. J. Med. - 1998. - Vol. 105. P. 28-31.

95. Prevention of nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced gastrointestinal mucosal injury: risk factors for serious complications / M. Koch et al.; Dig. Liver. Dis. 2000. - Vol. 32. - P. 138-151.

96. Konturek S. Helicobacter pylori and non-steroidal anti-inflammatory drugs. / S. Konturek, W. Domaschke Rheumat. in Europe. - 1999. - Vol. 28. -P. 73-79.

97. Lain L. Proton pump inhibitor co-therapy with nonsteroidal antiinflammatory drugs-nice or nessesery? / L. Lain — Rew. Gastroenterol. Dis. -2004.-Vol. 4.-P. 33-41.

98. Laine L. Nonsteroidal antiinflammatory drugs gastropathy / L. Laine Gastroenterol. Clin. N. Am. - 1996. - V. 6. - P. 489-504.

99. Risk of bleeding peptic ulcer associated with individual non-steroidal anti-inflammatory drugs / M. Langman et al.; Lancet. 1994. - Vol. 343. - P. 1075-1078.

100. Endoscopic comparison of cimetidine and sucralfate for prevention of naproxen-induced acute gastroduodenal injury: Effect of scoring method / F. Lanza et al.; Dig. Dis. Sci. 1990. - Vol. 105. - P. 28-31.

101. Upper gastrointestinal bleeding associated with the use of NSAIDs: newer versus older agents / J. Laporte et al.; Drug. Saf. 2004. - Vol. 27. - P. 411-420.

102. Lazzaroni M. Nonsteroidal anti-inflammatory drug gastropaty and Helicobacter pylori: the search for an Improbable Consensus / M. Lazzaroni, G. Bianchi Porro Am. J. Medicine. - 2001. - Vol. 110. - P. 50-54.

103. Inhibition effect of non-steroidal antiinflammatory drugs on mucosal cell proliferation associated with gastric ulcer healing / S. Levi, R. Goodlad, C. Lee-Lancet. 1990. - Vol. 2. - P. 840-843.

104. Go M. Genotypes of Helicobacter pylori obtained from gastric ulcer patients taking or not taking NSAIDs / L. Li et al.; Am. J. Gastroenterol. -1999. Vol. 94. - P. 1502-1507.

105. A population-based cohort study of mortality among users of ibuprofen in Denmark / L. Lipworth et al.; Am. J. Ther. 2004. - Vol. 11. - P. 156-163.

106. A cohort study (with re-sampled comparator groups) to measure the assotiation between new NSAID prescribing and upper gastrointestinal gemorrhage and perforation / A. MacMahon et al.; J. Clin. Epidemiol. 1997. -Vol. 50.-P. 351-359.

107. Enantiomers of flurbiprofen can distinguish key phathophysiological steps of NSAID enteropathy in the rat / T. Mahmud et al.; GUT. 1998. - Vol. 43.-P. 775-782.

108. Therapeutic role of dual inhibitors of 5-LOX and COX, selective and non-selective non-steroidal anti-inflammatory drugs / J. Martel-Pelletier et al.; Ann. Rheum. Dis. 2003. - Vol. 62. - P. 501-509.

109. McGuigan J. Prevalence of asymptomatic ulcers in patients on chronic non-steroidal anti-inflammatory drug therapy / J-. McGuigan^ — In.: «Treatment and prevention of NSAID-induced gastropathy» // London, 1989. -P. 11-18.

110. Epidemiology of gastroduodenal complications associated with nonsteroidal anti-inflammatory drug use Gastroenterol / V. Merle, G. Thiefin, P. Czernichow Clin. Biol. - 2004. - Vol. 28. - P. 27-36.

111. Myers A. Salicin in acute rheumatism. / A. Myers Lancet. - 1876. V. 2. - P. 677.

112. Effect of aspirin on the human stomach is normals: endoscopic comparison of damage produced one hours, and 24 hours, and 2 weeks after administration / J. O'Laughlin, J. Hoffiezer, K. Ivey Scand. J. Gastroenterol. -1981.-Vol. 16.-P. 211-214.

113. Meta-analysis of dyspepsia and antiinflammatory drugs / J. Ofman et al.; Arhtritis. Rheum. 2003. - Vol. 49: - P. 508-518.

114. Individual NSAIDs and other risk factor for upper gastrointestinal bleeding and perforation / S. Perez Gutthann, L. Garcia Rodriguez, D. Raiford -Epidemiol. 1997. - Vol. 8. - P. 18-24.

115. Peura D. Prevention of non-steroidal anti-inflammatory drug-associated gastrointestinal symptoms and ulcer complications / D. Peura — Am. J. Med. 2004. - Vol. 117. - P. 63-71.

116. Rainsford K. Leukotrienes in the pathogenesis of NSAID-induced gastric and intestinal mucosal damage / K. Rainsford — Agents Actions. 1993. - Vol. 39. - P. 24-28.

117. Rainsford К. Profile and mechanisms of gastrointestinal and other side effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) / K. Rainsford — Am. J. Med. 1999. - Vol. 107. - P. 27-36.

118. Misoprostol dosage in the prevention of non-steroidal antiinflammatory drug-induced gastric and duodenal ulcers: a comparson of three regimens / J. Raskin, R. White, J. Jackson Ann. Intern. Med. - 1995. - Vol. 123. - P. 344-350.

119. Rebedea D. Medicamentous ulcer or medicamentous gastropathy? / D. Rebedea Med. Interna (Bucur). - 1969. - Vol. 21. - P. 877-880.

120. Rosenstock, S. Prevalence and incidence of peptic ulcer disease in a Danish County-a prospective cohort sudy / S. Rosenstock, T. Sorgensen Gut. - 1995. - V. 36. - P. - 819-824.

121. Roth S. Nonsteroidal anti-inflammatory drug gastropathy. Recognition and response / S. Roth, R. Bennet Arch. Intern. Med. - 1987. -Vol. 147.-P. 2093-2100.

122. Helicobacter pylori is a protective factor for bleeding gastric ulcer but not for bleeding duodenal' ulcers in NSAIDs users / S. Santolaria et al.; Aliment. Pharmacol. Ther. 1999. - Vol. 13. - P. 1511-1518.

123. Randomized Trial of Omeprazole or Ranitidine Versus Placebo in the Prevention of Chemotherapy-Induced Gastroduodenal Injury / S. Sartori et al.; J. Clin. Oncol. 2000. - Vol. 18. - P. 463-468.

124. Effect of naproxen on gastroesophageal reflux and esophageal function: a randomized, double-blind, placebo-controlled study / J. Scheiman et al.; Am. J. Gastroenterol. 1995. - Vol. 90. - P. 754-757.

125. Ezomeprazole prevents gastric and duodenal ulcers in at-risk patients on continuous nonselective or COX-selective NSAID therapy / J. Scheiman, N. Vakil, C. Hawkey Gastroenterology. - 2004. - Vol.126. - P. 82 (abstract).

126. Indomethacin inhibits duodenal mucosal bicarbonate secretion and endogenous prostaglandin E2 output in human subjects / J. Selling et al.; Ann. Intern. Med. 1987. - Vol. 106. - P: 368-371.

127. Non-steroidal anti-inflammatory drug and oesophageal injury / E. Semble, W. Wu, D. Castell Semin. Arthritis Rheum. - 1989. - Vol. 19. - P. 99109.

128. Selective inhibition' of cox-2 in humans is associated with Less gastrointestinal injury: a comparison of nimesu lide and naproxen / A. Shan et al.; LUT. 2001. - Vol. 48. - P. 339-346.

129. Sheiman U. Gastrointestinal side effects in the therapy of rheumatologic diseases / U. Sheiman, H. Kellner Z. Gastroenterol. - 2002. -Vol. 40. - P. 937-943.

130. Musoprostal reduced serious gastrointestinal complications in patient with rheumatoid arthritis receiving non steroidal antiinflamatory drugs / P.S. Silverstain, D.Y. Graham, JiR. Semion Ann. Intern. Med. - 1995. - Vol. 123. -P. 241-249.

131. Silverstein F. New strategies for the prevention of serious upper GI complication from NSAIDs: lesson from the MUCOSA trial / F. Silverstein — New stand. Arth. Care. 1996. - Vol. 5. - P. 2-6.

132. Gasrointestinal toxicity with celecoxib is nonsteroidal antiinflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis. The CLASS study: a randomized controlled trial / F. Silverstein et al.; JAMA. 20001 -Vol. 284.-P. 1247-1255.

133. Antiinflammatory and upper gastrointestinal effecta of celecoxib in rheumatoid arthritis: a randomized contrjl trial / L. Simon, A. Weaver, D. Graham JAMA. - 1999. - V. 282. - P. 1921-1928.

134. Singh G. Gastrointestinal complications and over-the-counter nonsteroidal anti-inflammatory drugs: a view from ARAMIS database / G. Singh Am. J. Therapeutics. - 2000. - Vol. 7. - P. 115-121.

135. Singh G. Recent consideration in nonsteroidal anti-inflammatory drug gastropathy / G. Singh Am. J. Med. - 1998. - Vol. 105. - P. 31-38.

136. Singh G. Appropriative choice of proton pumps inhibitor therapy in, the prevention and management of NSAID-related gastrointestinal damage / G. Singh, S. Triadafilopoulos Int. J. Clin. Pract. - 2005. - Vol. 59. - P. 12101215.

137. Soil A. Pathogenesis of nonsteroidal anti-inflammatory drug-related upper gastrointestinal toxicity / A. Soli Am. J. Med. - 1998. - Vol. 105. - P. 10-16.

138. Interaction of risk factors for peptic ulcer bleeding / W. Stak et al.; Gastroenterology. 1999. - Vol.116. - P. 97 (abstract).

139. Incidence- of clinically manifest ulcers and their complications in patients with rheumatoid arthritis / S. Steen et al.; Ann. Rheum. Dis. 2001. -Vol. 60: - P. 443-447.

140. Do NSAIDs cause dyspepsia? A meta-analysis evaluating alternative dyspepsia definitions / W. Straus et al.; Am. J. Gastroenterol. 2002. - Vol. 97.-P. 1951-1958.

141. Suerbaum S. Helicobacter pylori infection / S. Suerbaum, P. Michetti -N. Engl. J. Med.- 2002. Vol. 347. - P. 1175-1186.

142. Shukurova S. NSAID-induced gaster and duodenopathy in patients with rheumatic diseases / S. Shukurova, Z. Holova International Journal of Rheumatic Diseases. - 2008. - Vol: 11. - P. 62.

143. Famotidine for the prevention of gastric and duodenal ulcers caused by non-steroidal anti-inflammatory drugs / A.S. Taha et al.; N. Engl. J. Med. -1996. Vol. 334. - P. 1435-1439.

144. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and dyspepsia in the elderly / N.J. Talley et al.; Dig. Dis. Sci. 1995i - Vol. 40. - P: 1345-1350.

145. Quantitative estimation or rare advers events which follow a biological progression. A new model applied to chrn NSAID use / M. Tramer, R. Moore, D. Reynolds Pain. - 2000. - Vol. 5. - P. 169-182.

146. Gastroduodenal toxicity of different non steroidal antiinflamatory drugs / G. Traversa et al.; Epidemiology. 1995. - Vol. 6. - P: 49-54.

147. Clinical significance cytotoxin-associated gene A status of Helicobacter pylori among non-steroidal anti-inflammatory drug user with peptic ulcer bleeding: a multicenter casecontrol study / D. Tzourmakliotis, M.

148. Economou," S. Manolakopolos Scand. J. Gastroenterol. - 2004. - Vol. 39. - P. 1180-1185.

149. Selective prescribing of non-steroidal anti-inflammatory drugs -implications for post-marketing surveillance / T. Van Staa, L. Abenhaim, H. Leufkens Post-marketing Surveillance. - 1992. - Vol. 5. - P. 339-349.

150. Vane S.R. Therapeutic role of selective COX-2 inhibitors. / S.R. Vane, R.U. Botting Gambrige. - 2001.

151. Extra-articular manifestations of rheumatoid arthritis: risk factors for serious gastrointestinal events / A. Voskuyl et al.; Ann. Rheum. Dis. 1993. -Vol. 521-P. 771-775.

152. Wallace J. Mechanism of protection and healing: current knowledge and future research / J. Wallace Am. J. Med. - 2001. - Vol. 110. - P. 19-23.

153. Wolfe F. The comparative risk and predictors of adverse gastrointestinal events in rheumatoid arthritis and osteoarthritis: a prospective 13 year study of 2131 patients / F. Wolfe, D: Hawley J. Rheumatol. - 2000. -Vol. 27.-P. 1668-1673.

154. A comparison of omeprazole with ranitidine for ulcers associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs / N. Yeomans et al.; N. Engl. J. Med. 1998. - Vol. 338. - P. 719-726.

155. Zerib F. Treatment of NSAIDs related dyspepsia / F. Zerib -Gastroenterol. Clin. Biol. 2004. - Vol. 28. - P. 73-76.

156. Does paracetamol reduce the pain of osteoarthritis? : A meta-nalysis of randomized controlled trials / W. Zhang, A. Sones, M. Doherty Ann. Rheum. Dis. - 2004. - Vol. 63. - P. 901-908.

157. Malterheiner P, Megrand F, О Morain C. et al Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection the Maastriht 2-2000 consenus report. Aliment. Pharmacel -ulcer disease Lancet 2002. - Vol. 359. - P. 14-22.