Клиническое и прогностическое значение уровня простагландинов в слизистой оболочке желудка у больных, принимающих нестероидные противовоспалительные препараты. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.28, кандидат медицинских наук Ким, Виктория Анатольевна

• Ким, Виктория Анатольевна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Ким, Виктория Анатольевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ПРОСТАТ ЛАНДИНЫ И ИХ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ В РАЗВИТИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЖЕЛУДОЧНО- КИШЕЧНОГО ТРАКТА, ВЫЗВАННЫХ ПРИЕМОМ НПВП.

1.1. Физиологическое значение простагландинов.

1.2. Простагландины в регуляции деятельности ЖКТ.

1.3. НПВП-гастропатия и роль простагландинов в ее возникновении

1.4. Препараты для профилактики и лечения НПВП-гастропатии и их влияние на уровень простагландинов в слизистой оболочке желудка

Глава 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Клиническая характеристика больных.

2.2. Дизайн клинического исследования.

2.3. Клинические методы исследования.

2.4. Инструментальные методы исследования.

2.5. Лабораторные методы исследования.

2.6. Статистическая обработка результатов исследования

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Эффективность лечения суставного синдрома у больных OA.

3.2. Влияние НПВП и препарата на основе экстракта имбиря на развитие симптомов диспепсии.

3.3. Эндоскопические изменения слизистой оболочки верхних отделов желудочно-кишечного тракта на фоне приема исследуемых препаратов

3.4. Влияние проводимой терапии OA на синтез простагландинов в слизистой оболочке желудка.

3.5. Влияние изменений синтеза простагландинов на возникновение поражений верхних отделов желудочно-кишечного тракта у больных, принимавших диклофенак.

3.6. Уровень сывороточного гастрина -17 на фоне приема исследуемых препаратов.

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое и прогностическое значение уровня простагландинов в слизистой оболочке желудка у больных, принимающих нестероидные противовоспалительные препараты.»

Наиболее распространённой и опасной патологией, возникающей при приёме нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), является НПВП - гастропатия, которая представляет собой повреждение слизистой, сопровождающееся развитием эрозий, язв и угрожающих жизни осложнений (кровотечение, перфорация). Именно поэтому в последние годы особое внимание уделяется поиску путей, направленных на повышение безопасности лечения препаратами данной группы (Kimmey М. et al, 1998).

Основной механизм, определяющий, как эффективность, так и токсичность НПВП, связан с подавлением активности циклооксигеназы (ЦОГ) - фермента, регулирующего биотрансформацию арахидоновой кислоты в простагландины (ПГ), простациклин, тромбоксан. Особенно большое значение имеет характер влияния НПВП на изоформы ЦОГ - ЦОГ-1 и ЦОГ-2 (Hawkey С .J, 1999). Ингибиция ЦОГ-2 рассматривается как один из важных механизмов противовоспалительной активности НПВП, с ингибированием ЦОГ-1 и угнетением синтеза простагландинов в основном связаны побочные эффекты НПВП, прежде всего со стороны желудочно-кишечного тракта. Таким образом, становится очевидным, что ключевая роль в патогенезе НПВП — ассоциированных повреждений слизистой гастродуоденальной зоны принадлежит простагландинам.

Применяемые для профилактики НПВП - гастропатии мизопростол (аналог простагландина Е1), антисекреторные препараты (Н2-блокаторы, ингибиторы протонной помпы) по данным многоцентровых исследований OPPULENT, ASTRONAUT, OMNIUM значительно уменьшают риск развития эрозивно-язвенных повреждений слизистой, однако полностью их не предотвращают (Ekstrom P. et al, 1996, Yeomans ND et al, 1998, Hawkey C.J, 1999). Это в свою очередь заставляет искать новые подходы к предупреждению нежелательных явлений при приеме НПВП, разрабатывать индивидуальные (персонифицированные) схемы профилактики, новые препараты для противовоспалительной терапии. В экспериментах на животных хорошо изучено влияние экзогенных ПГ, ингибиторов протонной помпы (ИПП), НПВП на синтез эндогенных ПГ, экспрессию ЦОГ-1 и ЦОГ-2, а следовательно и на процессы заживления язвы. Однако до сих пор остается малоизученным влияние антисекреторных препаратов (ИПП, Н2-блокаторов), мизопростола на уровень ПГ в слизистой желудка человека. В одном из немногочисленных исследований был продемонстрирован гастропротективный эффект антисекреторных препаратов, а также преимущества ИПП при заживлении язвы, опосредованные через ЦОГ-2 и ПГ Е2. (Okazaki М, Shimizu I, Ishikawa М, 2007).

В последние годы проводятся попытки синтеза новых, альтернативных традиционным НПВП, лекарственных средств, обладающих противовоспалительной активностью, и минимально влияющих на слизистую ЖКТ, на основе природных компонентов. Так, в работах исследователей Altman R.D., Marcussen К.С. с использованием препаратов на основе экстракта имбиря, был продемонстрирован их анальгетический эффект, сопоставимый с НПВП, и отсутствие гастротоксичности.

Таким образом, накоплено достаточно материала по патогенезу, профилактике и лечению НПВП-гастропатии, однако остается не до конца изученным влияние препаратов, используемых с профилактической и лечебной целью, на синтез ПГ в слизистой желудка, что' делает данную проблему актуальной.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ повысить эффективность прогноза НПВП-гастропатии в зависимости от уровня простагландинов в слизистой желудка и их динамики на фоне гастропротективной терапии.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1 Изучить влияние основных препаратов, используемых для профилактики НПВП-гастропатии (фамотидина, лансопразола, мизопростола) на эффективность лечения OA диклофенаком.

2 Оценить влияние терапии фамотидином, лансопразолом, мизопростолом на клинические и эндоскопические проявления НПВП-гастропатии у больных, принимающих диклофенак.

3 Определить влияние препарата на основе экстракта имбиря (Зинаксин с глюкозамином) на выраженность суставного болевого синдрома и состояние слизистой оболочки верхних отделов желудочно-кишечного тракта у больных с остеоартритом.

4 Уточнить влияние фамотидина, мизопростола, лансопразола на уровень простагландинов в слизистой желудка у больных остеоартритом, принимающих диклофенак.

5 Оценить влияние препарата на основе экстракта имбиря на уровень ПГ в слизистой оболочке желудка у больных с остеоартритом.

6 Установить взаимосвязь между синтезом ПГ в слизистой желудка-и уровнем сывороточного гастрина-17 у больных, принимающих диклофенак в сочетании с фамотидином, лансопразолом, мизопростолом, а также препарат на основе экстракта имбиря.

7 Определить взаимосвязь базального уровня простагландинов в слизистой оболочке желудка и риска развития НПВП-гастропатии

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Установлены особенности влияния диклофенака, фамотидина, мизопростола, лансопразола и препарата на основе экстракта имбиря «Зинаксина с глюкозамином» на уровень ГТГ в слизистой желудка у больных OA.

Впервые проведено исследование уровня простагландинов в слизистой оболочке желудка у больных OA, принимающих противовоспалительный препарат на основе экстракта имбиря «Зинаксин с глюкозамином», а также диклофенак в сочетании фамотидином, лансопразолом, мизопростолом.

Установлена взаимосвязь между ростом продукции ПГ в слизистой желудка и уровнем сывороточного гастрина -17 у больных OA на фоне терапии диклофенаком в сочетании с лансопразолом, препаратом на основе экстракта имбиря.

Предложена схема профилактики НПВП-гастропатии в зависимости от уровня ПГ в слизистой оболочке желудка.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Исследование позволяет определить риск развития НПВП -гастропатии у больного OA и подобрать индивидуальную схему профилактики данного заболевания с учетом влияния препаратов на защитный потенциал слизистой. Продемонстрирована эффективность альтернативного противовоспалительного препарата на основе экстракта имбиря у больных OA.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Результаты исследования опубликованы в 5 печатных работах и доложены на VIII и IX съездах Научного общества гастроэнтерологов России в 2008, 2009 гг., на конгрессе «Человек и лекарство» 2009 г., выездных пленумах НОГР в Сочи, Белгороде, на международных конференциях DDW (Digestive Disease Week) 2009 в Чикаго, США и 11 European Bridging Meeting 2009 в Белграде, Сербия.

Апробация работы проведена на заседании Ученого совета Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии.

Заключение диссертации по теме «Гастроэнтерология», Ким, Виктория Анатольевна

ВЫВОДЫ

1. Препараты, используемые для профилактики НПВП-гастропатии (фамотидин, лансопразол, мизопростол), не снижают анальгетическую эффективность диклофенака при их совместном приеме.

2. У больных остеоартритом при приеме диклофенака с фамотидином частота эрозивных поражений слизистой желудка составила 10%, при приеме диклофенака в сочетании с мизопростолом — 5,6%, при приеме диклофенака в сочетании с лансопразолом — 5,8%, что достоверно ниже по сравнению с частотой поражений, возникшей на фоне монотерапии диклофенаком — 25% (р < 0,01)

3. Препарат на основе экстракта имбиря достоверно снизил показатель болевого синдрома по ВАШ у больных с остеоартритом (р < 0,05), не вызвав при этом эрозивных поражений верхних отделов ЖКТ.

4. Прием диклофенака с фамотидином достоверно снизил уровень ПГ Е1 с 717,3 ± 186,7 до 317,4 ± 59 нг/г ткани, ПГЕ2 - с 1385 ± 167 до 711 ± 163 нг\г ткани (р<0,046), прием диклофенака в сочетании с мизопростолом достоверно увеличил уровень ПГЕ1 с 708 ± 234,9 до 1133 ± 154,7 нг\г ткани, уровень ПГ Е2 с 1433 ± 147 до 2593 ± 172,7 нг\г ткани (р<0,032), прием диклофенака с лансопразолом привел к достоверному росту уровня ПГ Е2 с 1295,2 ± 158,3 до 2136,8 ±158,3 нг/г, уровня ПГ 12 с 924 ± 324,7 до 1755,6 ± 287,2 нг/г (р<0,046) в слизистой желудка к 3-4 неделе терапии.

5. Прием препарата на основе экстракта имбиря достоверно увеличил уровень ПГ Е1 с 720,5 ± 252,5 до 1432,8 ±188,1 нг\г ткани, ПГ Е2 с 1317 ±168,5 до 2041,7± 175,7 нг\г ткани и ПГ F2a с 1119,3 ± 327,1 до 1750± 153,2 нг\г ткани (р<0,02) в слизистой желудка к 3-4 неделе терапии.

6. Одним из наиболее вероятных механизмов гастропротекции у больных остеоартритом является увеличение продукции сывороточного гастрина -17, сопровождающееся ростом синтеза ПГ Е1 и 12 на фоне приема диклофенака с лансопразолом (г=0,9 и г=0,5, р<0,05 соответственно) и препарата на основе экстракта имбиря (г=0,67 и г=0,5, р<0,05 соответственно).

7. Снижение базального уровня ПГ Е2 менее 800 нг\г ткани в слизистой оболочке желудка является фактором риска развития НПВП-гастропатии (ОР-3,5, 95% CI 2,5-6,4, р<0,05).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным OA с наличием одного или нескольких факторов риска развития НПВП-гастропатии целесообразно определять базальный уровень ПГ в слизистой желудка до назначения НПВП с целью подбора индивидуальной профилактической терапии.

2. У больных OA с наличием противопоказаний к приему НПВП возможна противовоспалительная терапия препаратом на основе экстракта имбиря.

3. Больным OA с пониженным базальным уровнем ПГ Е2 (менее 800 нг/г ткани) в слизистой желудка показан прием ИПП или мизопростола в целях профилактики НПВП-гастропатии, а назначение Ш-блокаторов нецелессобразно.

4. У больных OA с нормальным базальным уровнем ПГ Е2 возможно применение Н2-блокаторов в целях профилактики НПВП-гастропатии

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Ким, Виктория Анатольевна, 2010 год

1. Варванина Г.Г., Ткаченко Е.В., Дроздов В.Н. Роль простагландинов Е2 и F2a в развитии эрозивно-язвенных поражений гастродуоденальной зоны // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2009.-№ 4.-С. 13-16.

2. Иванов А.И, Романовский А.А. Простагландины: синтез, функции, метаболизм // Frontiers in Bioscience. 2004. - № 9. - С. 199

3. Ивашкин В.Т. Патогенез гастропатий, обусловленных приемом НПВП //Российский журнал гастроэнтерологии и гепатологии. — М., 1994. -№1. С.11-14.

4. Исаков В.А. Ингибиторы протонного насоса: их свойства и применение в гастроэнтерологии.- М. :ИКЦ «Академкнига», 2001. С. 139

5. Каратеев А.Е. Рецидивирование гастропатий, связанных с приемом НПВП // Терапевтический архив. 2003.- № 5.- С. 74-78.

6. Каратеев А.Е. Эффективность антисекреторных противоязвенных препаратов при НПВП-индуцированных гастропатиях у больных ревматическими заболеваниями: Автореф. дис. канд.мед. наук. -Москва, 1998г.- 15с.

7. Каратеев А.Н., Насонов Е.Л., Раденска-Лоповок С.Г. Эффективность коллоидного субцитрата висмута при гастропатиях, индуцированных НПВП// Терапевтический архив. -2005. -№ 2.- С. 46-49.

8. Кобзарь А. И. Прикладная математическая статистика. М.: Физматлит, 2006. — 816 с.

9. Коломиец Е.В. Особенности патогенеза и факторы риска осложнений при лечении НПВП у больных остеоартрозом (клиникоэкспериментальное исследование): Дис. канд. мед. наук. Москва, 2005г. - 123 с.

10. Лазебник Л.Б. Дроздов В.Н. Заболевания органов пищеварения у пожилых. -М.: Анахарсис, 2003.- С.85-87.

11. Лапина Т.Л. Гастропатии, индуцированные НПВП: клиническое значение, лечение и профилактика.//СопзШит Medicum. -2001. Т.З.-№9.- С.24-28.

12. Лауреаты Нобелевской премии 1982 г. по медицине С. Бергстрем, Б. Самуэльссон, Дж. Вейн // Природа. - 1983. - № 1. - С. 96

13. Маев И.В., Вьючнова Е.С., Стасева И.В. Сравнительная оценка различных схем терапии НПВП-гастропатии // Российский журнал гастроэнтерологии и гепатологии. 2003.- № 3. - С. 73.

14. Мартынов А.И., Мухин Н.А., Моисеев B.C. Внутренние болезни. М.: ГЭОТАР — МЕД, 2002.- Т.2-с. 814-821.

15. Муравьев Ю.В., Каратеев А.Е., Муравьева Л.Г. Опыт применения препарата маалокс при гастропатиях у больных ревматическими заболеваниями.//Российская ревматология. 1996. - №3. - С.22-24

16. Насонов Е.Л. Противовоспалительная терапия ревматических болезней. М.: М-сити, 1996. -345с.

17. Насонов Е.Л., Каратеев А.Е. Поражения желудка, связанные с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов // Клиническая медицина. 2000. - № 3. - С. 4-10 (часть 1); № 4.- С. 4-9 (часть 2)

18. Норманский Е. С., Полунина Т. Е. Эффективность синтетического простагландина сайтотека в профилактике и лечениисимптоматических гастропатий // Военно-медицинский журнал. -1996. № 2. -С.33-35.

19. Орлов А. И. Эконометрика. М.: Экзамен, 2003. - 576 с.

20. Рекомендации по профилактике и лечению поражений слизистой оболочки желудка, обусловленных приемом нестероидных противовоспалительных средств. — М.: Издание РГА, 1999.- 7с.

21. Справочник по диагностике и лечению заболеваний у пожилых/ Дворецкий Л.И., Лазебник Л.Б. М.: Новая волна Оникс, 2000. -С.234-248.

22. Цодиков Г.В. Клинико-морфологические аспекты поражения желудка при лечении аспирином// Российский журнал гастроэнтерологии и гепатологии. — 1994.- №1,- С. 19.

23. Anders S. Nils. Prostanoids. //Clin Pharmacol Ther. 1986.-P. 481

24. Alican I., Kubes P. A critical role of nitric oxide in intestinal barrier function and dysfunction // Am J Physiol. 1996. - Vol. 270. - P. 225-237

25. Altman R.D., Marcussen K.C. // Arthritis and Rheumatism. 2001; 44 11:2531-2538

26. Arisawa Т., Harata M., Kamiya Y. et al. Omeprazole or misoprostol superior for improving indomethacin-induced delayed maturation of granulation tissue in rat gastric ulcers?// Digestion. 2006; 73(l):32-9.

27. Baenkler H.W. Functional-eicosanoid-test (FET) and disease. // Physiology and pharmacology. 2006. - Vol. 57. - Suppl 12. - P. 65-72

28. Brzozowski Т., Konturek P.C., Konturek S.J. et al. Classic NSAID and selective COX-1 and COX 2 inhibition in healing chronic gastric ulcers.// Microsc Res Tech. 2001. - Vol. 53. - P. 343-353.

29. Brzozowski Т., Konturek P.C., Konturek S.J. Prostaglandins and ulcer healing. //Journal of physiology and pharmacology.- 2005. Vol. 56. — Supp 5.-P. 5-31.

30. Chan F., Hung L., Suen B. Celecoxib versus diclofenac and omeprazole in reducing the risk of recurrent ulcer bleeding in patients with arthritis. // N Engl J Med. 2002. - Vol. 947. - P. 2104-2110.

31. Choi S.M., Shin J.H., Kang K.K. et al. Gastroprotective effects of DA-6034, a new flavonoid derivative, in various gastric mucosal damage models // Dig Dis Sci. 2007. - Vol. 52(11). - P. 3075-3080.

32. Cole A.T., Brundell S., Hudson N. et al. Ranitidine: differential effects on gastric bleeding and mucosal damage induced by aspirin. // Aliment Pharmacol Ther. 1992. - Vol. 6. - Suppl. 6. - P. 707-715.

33. Cullen D., Bardhan K.D., Eisner M. et al. Primary gastroduodenal prophylaxis with omeprazole for non-steroidal anti-inflammatory drug users. // Aliment Pharmacol Ther. 1998. - Vol 12. - P. 135-140

34. Eastwood G.L., Quimby G.E. Effect of chronic aspirin ingestion on epithelial proliferation in rat fundus, antru and duodenum. // Gastroenterology. 1982. - Suppl 82. - P. 852-856.

35. Ekstrom P., Carling L., Wetterhus S. Prevention of peptic ulcer and dyspeptic symptoms with omeprazole in patients receiving continuous nonsteroidal anti-inflammatory drug therapy. A Nordic multicenter study. // Scand J Gastroenterol. 1996; 31:753-758.

36. Fitzgerald G.A., Patrono C. The coxibs, cyclooxygenase-2 selective' inhibitors. // New Engl J Med. 2001. - Suppl 345. - P. 433-442.

37. Fung W.P., Karim S.M. Effect of 16R15methyl prostaglandin PG methyl ester on healing of gastric ulcers.// Lancet. 1974. - Vol 2. -P.10-12.

38. Gracham D.Y., Smith J.L., Holmes G.I., Davies R.O. Nonsteroidal antiinflammatory effect of sulindac sulfoxide and sulfide on gastric mucosa. // Clin Pharmacol Ther. 1985. - Vol 38. - P.65-70.

39. Graham D., Agrawal N., Campbell D. Ulcer prevention in long-term users of nonsteroidal anti-inflammatory drugs.// Arch Intern Med. 2002. — P. 162, 169-175.

40. Graham D.Y., White R.H., Moreland L.W. Duodenal and gastric ulcer prevention with misoprostol in arthritic patients taking NSAIDs. // Am Intern Med. 1993. - Vol. 119. - P. 257-262.

41. Gurtis W.D, Griffin J.W. NSAID induced gastro-duodenal injury. Therapeutic recommendation. // Aliment pharmacol. — 1991. — Vol 5 (1)-P. 99-109.

42. Hatazawa R., Tanigami M., Izumi N. et al. Prostaglandin E2 stimulates VEGF expression in primary rat gastric fibroblasts through EP4 receptors. // Inflammopharmacology. 2007. - Vol 15(5). P-214-217.

43. Hawkey С J. COX-2 inhibitors. //Lancet. 1999.- Suppl 353. - P. 307-314.

44. Hawkey C.J., Karrascch J.A., Szczepanski L. et al. Omeprazole compared with misoprostol for ulcers associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs. // N Engl J Med. 1998. - Vol. 338. -P. 727-34

45. Scheiman J., Yeomans N., Talley N. Prevention of ulcer by esomeprazole in at-risk patients using non-selective NSAIDs or CCCOX-2 inhibitor. // Am J Gastroenetrol. 2006.- Vol 101. - P. 701-710.

46. Vila L. Pathogenetical role of prostaglandins in bronchial asthma. // Med Res Per . 2004. - P. 324:399

47. Wallace J.L., Reuter B.K., Cirino G. Nitric oxide-releasing non-steroidal anti-inflammatory drugs: a novel approach for reducing gastrointestinal toxicity. // Journal of gastroenterology and hepatology. — 1994. Vol 9 Suppl 1. -P. 40-4

48. Warner T.D., Mitchel J.A. Cyclooxygenase: new isoforms, new inhibitors and new lessons for clinic. // FASEB J. 2004. - Vol 18. - P 790-804

49. Wilcoxon F. Individual Comparisons by Ranking Methods. // Biometrics Bulletin 1.- 1945.-P. 80-83.

50. Wu J., Shen H., Sun W.H. Influences of Helicobacter pylori on cyclooxygenase-2 expression and prostaglandinE2 synthesis in rat gastricepithelial cells in vitro.// J Gastroenterol Hepatol. 2006 Apr;21. - № 4. -P. 754-8.

51. Williams G.W. Arachidonic acid. // Clinical Therapeutics 2001. Vol 23:213-227.

52. Wu C.S., Wang S.H., ChenP.C., Wu V.C. Does famotidine have similar efficacy to misoprostol in the treatment of non-steroidal anti-inflammatory drug-induced gastropathy?// Int J Clin Pract. 1998. - Vol 52(7). -P. 472-4

53. Yeomans N. D., Tulassay Z., Juhasz L. et al. A comparison of omeprazole with ranitidine for ulcers associated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs. // N Engl J Med. 1998. Vol 338(11). - P. 719-726