Новые подходы к профилактике НПВС-индуцированной гастропатии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Холодов, Дмитрий Борисович

• Холодов, Дмитрий Борисович
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Холодов, Дмитрий Борисович

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Характеристика нестероидных противовоспалительных средств

1.2. Обоснование возможности применения прокаина и таурина с целью предотвращения или ослабления ульцерогенного действия кеторолака

трометамина

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Методы исследования анальгетической активности

2.1.1. Исследование болевой реакции, вызываемой химическими агента-

та- 49 ми

2.1.2. Метод исследования болевой реакции, вызываемой раздражением 50 электрическим током

2.1.3. Метод исследования болевой реакции при термическом воздей- 51 ствии

2.2. Методы изучения ульцерогенного действия нестероидных противо- 51 воспалительных средств

2.3. Метод исследования свёртывающей системы крови

2.4. Метод регистрации осмотических и кислотных эритрограмм

2.5. Метод исследования структурных свойств белков с помощью кис- 56 лотно-основного титрования

2.6. Метод исследования оптических свойств белков

2.7. Методы морфологических исследований

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Сравнительное изучение анальгетической активности диклофенака 62 натрия и кеторолака трометамина

3.2. Изучение ульцерогенного действия кетороака трометамина на фоне

применения прокаина и таурина

3.3. Патоморфологические исследования

3.4. Исследование влияния кеторолака трометамина и его комбинированного применения с прокаином и таурином на свёртывающую систему крови

3.5. Изучение структурно- функциональных свойств мембран эритроцитов, модифицированных диклофенаком натрия, кеторолака тромета-мином, прокаином, таурином, и комбинациями кеторолака трометамина

с прокаином и таурином

3.5.1. Изучение структурно-функциональных свойств мембран эритроцитов, модифицированных диклофенаком натрия

3.5.1.1. Изучение влияния диклофенака натрия на кислотную резистентность мембран эритроцитов

3.5.1.2. Изучение влияния диклофенака натрия на гипоосмотическую резистентность мембран эритроцитов

3.5.2. Изучение структурно-функциональных свойств мембран эритроцитов, модифицированных кеторолака трометамином

3.5.2.1. Изучение влияния кеторолака трометамина на кислотную резистентность мембран эритроцитов

3.5.2.2.Изучение влияния кеторолака трометамина на гипоосмотическую резистентность мембран эритроцитов

3.5.3. Изучение структурно-функциональных свойств мембран эритроцитов, модифицированных прокаином

3.5.3.1. Изучение влияния прокаина на кислотную резистентность мембран эритроцитов

3.5.3.2. Изучение влияния прокаина на гипоосмотическую резистентность мембран эритроцитов

3.5.4. Изучение структурно-функциональных свойств мембран эритроцитов, модифицированных таурином

3.5.4.1. Изучение влияния таурина на кислотную резистентность мем-

бран эритроцитов

3.5.4.2. Изучение влияния таурина на гипоосмотическую резистентность мембран эритроцитов

3.5.5. Изучение структурно-функциональных свойств мембран эритроцитов, модифицированных кеторолака трометамином в комбинациях с прокаином и таурином

3.5.5.1. Изучение влияния кеторолака трометамином в комбинациях с прокаином и таурином на кислотную резистентность мембран эритроцитов

3.5.5.2. Изучение влияния кеторолака трометамином в комбинациях с прокаином и таурином на гипоосмотическую резистентность мембран эритроцитов

3.5.5.3. Изучение влияния кеторолака трометамина в комбинациях с прокаином и таурином на кислотную и гипоосмотическую резистентность мембран эритроцитов в опытах шугуо

3.6. Изучение влияния диклофенака натрия, кеторолака трометамина, прокаина, таурина и их комбинаций на оптические свойства белков

3.7. Изучение влияния диклофенака натрия, кеторолака трометамина,

прокаина, таурина и их комбинаций на буферные свойства белков

Резюме

ГЛАВА 4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АД - артериальное давление.

АЛТ - аланинаминотрансфераза.

АПФ - ангиотензин-превращающий фермент.

АСТ - аспартатаминотрансфераза.

АТФ - аденозинтрифосфат.

в/м - внутримышечное введение.

Гем - гематоксилин.

ДПК - двенадцатиперстная кишка.

ЕД50 - среднетерапевтическая доза.

ЖКК - желудочно-кишечные кровотечения.

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт.

ИЛ - интерлейкины.

ИПП - ингибиторы протонной помпы.

КОТ - кислотно-основное титрование.

ММП - матриксная миелопироксидаза.

НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты.

НПВС - нестероидные противовоспалительные средства.

Об - объектив.

Ок - окуляр.

Окр - окраска.

ПГ - простагландины.

РАМН - российская академия медицинских наук.

РКИ - рандомизированные контролируемые исследования.

рН - водородный показатель.

РФК - реактивные формы кислорода.

СОЖ - слизистая оболочка желудка.

ССС - сердечно-сосудистая система.

тРНК - транспортная рибонуклеиновая кислота.

Ув - увеличение.

УД50 - ульцерогенное действие соответствующее 2 баллам по 4-х баллльной шкале.

УФ - ультрафиолетовый диапазон электромагнитгого излучения.

цАМФ - циклический аденозинмонофосфат.

ЦОГ - циклооксигеназа.

Ч.Д.А. - чистый для анализа.

ЭГДС - эзофагогастродуоденоскопия.

ЭЛС - электростимулятор.

G - относительное количество гемолизированных эритроцитов (%).

G120 - доля гемолизированных эритроцитов в гипоосмотической среде за

120 с (%).

Gmax - максимальная доля гемолизированных эритроцитов (%). G^ - относительное количество сфероцитов (%). H.pylori - Helicobacter pylori. Hb02 - оксигемоглобин.

Kmax - константа максимальной скорости гемолиза эритроцитов (отн.ед.). LT - лейкотриены. Tau - таурин.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Новые подходы к профилактике НПВС-индуцированной гастропатии»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) обладают противовоспалительным, жаропонижающим, анальгетическим и антитромбическим действием. Такой спектр положительных эффектов одновременно не наблюдается ни у одной другой группы лекарственных средств, включая глюкокортикоиды. [8, 43,119, 137, 145].

Они занимают лидирующие позиции по объёмам потребления населением [7,53, 61, 160], что объясняется их высокой эффективностью при болевом синдроме воспалительного происхождения. В мире ежедневно более 30 млн. человек принимают НПВС, причем в 2/3 случаев - без назначения и контроля врача [66, 129]. Однако применение НПВС имеет ограничения - в частности ульцерогенное действие, которое развивается в результате длительного приёма НПВС. В связи с этим проблема переносимости и безопасности НПВС стоит особенно остро [41, 153, 208]. До 60% госпитализированных больных с желудочными кровотечениями указывают на предшествующий прием НПВС. Ревматологи часто называют НПВС-гастропатию «второй ревматической болезнью» [33, 129, 137, 151].

При длительном назначении НПВС врач должен не только помнить о целях выбранной фармакотерапии, но учитывать возможный риск развития медикаментозных осложнений [125, 250]. В настоящее время накоплен большой опыт применения НПВС [31]. Все НПВС обладают единым механизмом действия, который связан с блокадой синтеза циклооксигеназы, сопровождающийся снижением образования простагландинов [28]. Данный механизм действия обуславливает не только основные, но и нежелательное эффекты НПВС, в частности ульцерогенное действие [6]. Кроме указанного выше механизма повреждающего действия возможен и другой. Который состоит в том, что большинство НПВС являются слабыми кислотами, поэтому они напрямую могут химически воздействовуют на стенку желудка [138].

Нестероидная гастропатия (НПВП-гастропатия) представляет собой специфический синдром, преимущественно проявляется поражением желудка, с появлением эритемы, эрозий и/или язв [28]. В последние годы данная проблема занимает важное место: ведётся поиск новых механизмов формирования НПВП-гастропатии и разработка новых лекарственных препаратов для лечения и профилактики с учетом полученных данных [17, 42, 49, 61, 106].

В большинстве рандомизированных клинических исследований, показавших хороший эффект НПВП, предполагалось непрерывное использование этих препаратов в средних или высоких терапевтических дозах [61,108]. Однако, общеизвестно, что даже кратковременный прием небольших доз НПВП и особенно длительное применение НПВП в высоких дозах может приводить к развитию серьезных лекарственных осложнений у ряда пациентов, что обусловливает повышенное внимание к проблеме их безопасности [56, 82, 155]. В первую очередь НПВП-гастропатии верхних отделов ЖКТ, которая проявляется развитием эрозий и язв желудка и/или 12-перстной кишки (ДПК), а также «гастроинтестинальными катастрофами» - кровотечением, перфорациями и нарушениями проходимости ЖКТ [58]. Опасность подобных осложнений у пациентов, использующих НПВП, более чем в 4 раза выше в сравнении с популяцией. Она оценивается как 0,5-1 случай на 100 больных в течение года. При этом больные, лечившиеся НПВП, погибали вследствие осложнений со стороны ЖКТ в 2-3 раза чаще по сравнению с лицами, не получавшими каких-либо препаратов этой группы [46, 132].

Гастропатия признана одним из самым распространенных серьёзных осложнений терапии НПВП [106]. Данные последних исследований показывают, что эрозивно-язвенное поражение верхних отделов ЖКТ отмечается, по различным источникам, у 20-40% пациентов, регулярно принимающих НПВП. Однократный или длительный прием НПВП в 12-30% случаев приводит к развитию язвы желудка и в 2-19% случаев - язвы двенадцатиперстной кишки. В целом осложнения НПВП-индуцированных гастропатий - кровотечения, перфорация язв и их сочетание, по данным американских исследователей, составляют около 70 000 случаев в год, причём примерно каждый десятый с развившимся подобным

осложнением погибает. Эрозивно-язвенные поражения желудка и двенадцатиперстной кишки (сопровождающиеся диспепсией или бессимптомные) обнаруживаются при эндоскопическом исследовании практически у 40% больных, длительно принимающих НПВП. По данным А.Е. Каратеева, В.А.Насоновой (2000 г.), частота выявления эрозивно-язвенных изменений у больных, наблюдавшихся в клинике Института ревматологии РАМН и принимавших НПВП на момент проведения гастроскопии, составила 33,8% [26]. По данным РКИ, язвы выявляются у 15-40% и более больных, регулярно принимающих НПВП в течение не менее 6 месяцев. Согласно данным ГУ Института ревматологии РАМН (1996-2004 гг.) среди больных, регулярно принимавших НПВП, язвы желудка и/или 12-перстной кишки при проведении ЭГДС были выявлены у 12,9% пациентов [87].

В настоящее время для предотвращения и лечения НПВС - зависимых га-стропатий используют синтетические аналоги простагландина Е2, блокаторы Н2 рецепторов гистамина, ингибиторы протоновой помпы (ИПП) [106, 122, 136, 154], антациды, а также средства механически защищающие эрозивно-язвенное поражение [53, 64, 78, 84]. Однако, установлено, что ингибиторы Н2-гистаминовых рецепторов, местно действующие препараты висмута, антациды недостаточно эффективны в лечении и профилактике язв желудка у лиц, длительно принимающих нестероидные противовоспалительные препараты [136, 147, 241].

Применение синтетического аналога простогландина Е (мизопростол) ограничено большим количеством побочных эффектов: диарея, диспептический синдром, снижение артериального давления, гиперемия лица, головные боли, которые встречаются с частотой до 25% [26].

Из всех перечисленных препаратов наиболее эффективными считаются ингибиторы протонной помпы [53, 127]. Однако, при лечении и профилактике НПВС-зависимого повреждения слизистой оболочки желудка, особенно при длительном применении НПВС, их эффективность снижается. Кроме этого, эффективность ингибиторов протонной помпы уменьшается при локализации поражения слизистой в желудке и отсутствии Н. pylori [87].

Кроме этого, препараты, снижающие кислотность желудочного сока (блока-торы Н2-гистаминовых рецепторов, ингибиторы протонный помпы, антациды), при их длительном применении повышают внутрижелудочное рН и способны вызвать нарушение процессов пищеварения, что проявляется клинической картиной диспепсического синдрома. Длительное повышение рН, с одной стороны, значительно ослабляет барьер для патогенной и условно-патогенной флоры, попадающей в желудочно-кишечный тракт. Стойкое подавление желудочной секреции, с другой стороны, вызывает гипергастринемию, что чревато возникновением дис- и метапластических процессов в желудочном эпителии (на фоне хронического воспаления) вплоть до развития аденокарциномы [26, 28].

Поэтому разработка и внедрение новых способов и средств предупреждения и ослабления повреждений слизистой оболочки желудка, индуцированных НПВС, является актуальным. Всвязи с этим перспективным можно считать применение прокаина и таурина для ослабления или предотвращения ульцерогенеза, вызванного НПВС на примере кеторолака трометамина. Так как прокаин применялся в комплексном лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки с хорошими результатами (М.Д. Машковский 2011), а таурин обладает доказанным антиоксидантным и мембранопротекторным действием [100].

Степень разработанности темы исследования.

Используемые в настоящее время зарегистрированные препараты, снижающие кислотность желудочного сока (блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов, ингибиторы протонный помпы, антациды), при их длительном применении повышают внутрижелудочное рН и способны вызвать нарушение процессов пищеварения, что проявляется клинической картиной диспепсического синдрома. Длительное повышение рН, с одной стороны, значительно ослабляет барьер для патогенной и условно-патогенной флоры, попадающей в желудочно-кишечный тракт. Стойкое подавление желудочной секреции, с другой стороны, вызывает ги-пергастринемию, что чревато возникновением дис- и метопластических процессов в желудочном эпителии (на фоне хронического воспаления) [75].

Известно, что энтеральное применение прокаина при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в дозах, соответствующих терапевтическому диапазону (0,25-0,5% раствор до 30-50 мл 2-3 раза в день) хорошо переносится и характеризуется отсутствием побочных эффектов, в частности в связи с тем что плохо проникает через слизистые оболочки [150]. Кроме этого, прокаин обладает местным анестезирующим действием, обеспечивая снижение выраженности болей в эпигастрии. Следует подчеркнуть, что прокаин блокирует ионные каналы мембраны клеток и при этом не влияет на кислотность желудочного сока.

Таурин характеризуется практически полным отсутствием побочных эффектов. Таурин обладает мембранопротекторным свойствами, нормализует соотношение фосфолипидов мембран клеток, регулирует окислительные процессы и проявляет антиоксидантные свойства, снижает степень апоптоза эндотелиальных клеток, предупреждает чрезмерный выход кальция из клеток, обладает рядом положительных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы, обладает кар-дио- радио- и гепатопротекторными свойствами, участвует в конъюгации желчных кислот и предотвращает холестаз, участвует в регуляции секреции ГАМК, обладает гипогликемическим и гиполипидемическим свойствами [116, 148].

Тем не менее, несмотря на ряд свойств, позволяющих предположить наличие гастропротекторного эффекта, для профилактики НПВС индуцированного повреждения слизистой оболочки желудка прокаин и таурин в клинической практике в настоящее время не используются.

Цель исследования: разработка новых способов профилактики НПВС-гастропатии при помощи перорального курсового применения таурина и прокаи-на, а так же изучение клеточных механизмов повреждающего действия диклофе-нака натрия и кеторолака трометамина.

Задачи исследования:

1. В опытах in vitro и in vivo изучить дополнительные механизмы повреждающего действия диклофенака натрия и кеторолака трометамина в эффективных анальгетических дозах на мембраны клеток и белковые молекулы крови белых беспородных крыс.

2. На модели гемолиза эритроцитов, при изучении оптических и буферных свойств гемоглобина крови белых беспородных крыс изучить влияние на мембраны клеток и белковые молекулы: а) прокаина; б) таурина; в) комбинации прокаин + кеторолака трометамин; г) таурин + кеторолака трометамин.

3. Изучить эффективность перорального профилактического применения прокаина и таурина при НПВС-гастропатии, индуцированной кеторолака троме-тамином в дозе УД50 по критерию количество язв и данным патоморфологических исследований слизистой оболочки желудка белых беспородных крыс.

4. Подтвердить отсутствие гепатотоксического и нефротоксического действия прокаина и таурина при профилактике НПВС-гастропатии в эксперименте по данным патоморфологических исследований.

Научная новизна исследования. Впервые выявлены новые компоненты механизма повреждающего действия НПВС на примере диклофенака натрия и кеторолака трометамина в определенных экспериментальным путём эффективных анальгетических дозах (диклофенак натрия 2,25мг/кг-9мг/кг, кеторолака трометамин 0,1875мг/кг 0,75мг/кг) на мембрану клеток и слизистую оболочку желудка, заключающиеся в изменении структурно-функциональных свойств белковых молекул, что приводит к уменьшению кислотной и гипоосмотической резистентности клеток.

Установлено, что прокаин и таурин проявляют мембранопротекторный эффект, так как увеличивают в опытах in vitro и in vivo кислотную и гипоосмотиче-скую резистентность клеток к действию повреждающих факторов, как при использовании в отдельности, так и в случае их комбинированного применения с кеторолака трометамином.

Предложены новые эффективные способы защиты слизистой оболочки желудка от повреждающего действия НПВС, которые заключаются в 7 дневном профилактическом приёме таурина (в дозе 7,14 мг/кг) или прокаина (в дозе 1,07 мг/кг). (Методические рекомендации «Способ профилактики НПВС-гастропатии». Патент №2449784, Патент №2455984).

Теоретическая и практическая значимость работы. Впервые проведены экспериментальные исследования in vitro и in vivo, позволившие уточнить и дополнить сведения о повреждающем действии НПВС на слизистую оболочку ЖКТ и мембраны клеток. Выдвинуто предположение, что помимо основного известного механизма повреждающего действия кеторолака трометамина и диклофенака натрия, обусловленного фармакологическими свойствами, имеет место быть взаимодействие их с белково-липидными комплексами мембран клеток, проявляющееся в изменении структурно-функциональных свойств белковых молекул, что приводит к уменьшению кислотной и гипоосмотической резистентности клеток. Установлено, что известные лекарственные средства - таурин и прокаин, эффективно предупреждают повреждения слизистой оболочки желудка, индуцированные применением кеторолака трометамина, и определены их оптимальные профилактические дозы.

Практическая значимость работы заключается в том, что предложено использование таурина и прокаина по новому показанию к применению - для плановой профилактики НПВС-гастропатии, что имеет потенциально высокую практическую значимость ввиду высокой эффективности, низкого риска побочных эффектов и низкой стоимости фармакотерапии данными известными лекарственными препаратами.

Методология и методы диссертационного исследования.

При проведении экспериментальных исследований соблюдали методические рекомендации «Руководства по проведению доклинических исследований лекарственных средств», части первой (Миронов А.Н., 2012). Исследования проведены на базе фармацевтического факультета ФГБОУ ВО «Воронежский государственный университет», отдела патоморфологии ГНУ ВНИВИПФиТ РАСХН на белых беспородных конвенциональных половозрелых мышах, крысах. Методологический подход был основан на выполнении комплекса теоретических, биофизических, фармакологических, гистологических, статистических методов, что обеспечило возможность выполнения задач исследования. Исследования проведены с соблюдением этических принципов экспериментов над животными с уче-

том требований Европейской конвенции о защите позвоночных животных, используемых для экспериментов или в иных научных целях.

Положения, выносимые на защиту:

1. Изучены новые компоненты механизма повреждающего действия дикло-фенака натрия и кеторолака трометамина на клеточные мембраны, заключающиеся в способности вызывать ослабление или разрыв внутримолекулярных связей, стабилизирующих молекулу белка, что связано с диссоциацией МН+-групп ими-дазольного кольца гистидина, концевых a-аминогрупп, сульфгидрильных групп цистеина, фенольных групп тирозина, s-аминогрупп лизина и проявляется в увеличении глубины денатурации.

2. Прокаин и таурин увеличивают кислотную и гипоосмотическую резистентность клеток на модели гемолиза эритроцитов.

3. В опытах in vitro и in vivo показано, что прокаин и таурин ослабляют повреждение мембран клеток, индуцированное кеторолака трометамином

4. Профилактическое применение прокаина и таурина снижает количество эрозивно-язвенных дефектов и препятствует изменению морфологической структуры слизистой оболочки желудка, индуцированного кеторолака трометамином.

5. Морфологическая структура печени и почек при применении прокаина и таурина в комбинации с кеторолака трометамином не изменяется и остаётся в пределах физиологической нормы, что свидетельствует об отсутствии гепатоток-сического и нефротоксического действия.

Степень достоверности полученных результатов. Достоверность полученных результатов базируется на использовании современных методов, приборов и устройств, достаточном объёме проведенных экспериментов, репрезентативности выборки (728 особей лабораторных животных, не менее чем по 6 особей в группе) и адекватной статистической обработке полученной информации с использованием параметрических критериев (t-критерий Стъюдента) и непараметрических критериев (критерий Вилкоксона и U критерий Манна-Уитни).

Апробация работы. Результаты диссертационного исследования доложены и представлены на региональных, всероссийских и международных научных кон-

ференциях, ежегодных научных сессиях ФГБОУ ВО «Воронежского государственного университета» с 2007 г. по 2011 г.; IX и X международных конгрессах «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва 2008-2009 г.), XLVII международной научной студенческой конференции «Студент и научно-технический прогресс. Медицина» (Новосибирск 2009 г.), XIV Всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей «Фундаментальная наука и клиническая медицина - человек и его здоровье (Санкт-Петербург 2011 г.), Всероссийской с международным участием научно-методической конференции «Проблемы здоровьесбережения дошкольников, учащихся и студентов. Новые здоровьесберегающие тенденции в фармации и медицине» (Воронеж 2011), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Традиции и инновации фармацевтической науки и практики» (Курск 2011). Апробация диссертации проведена на межкафедральном заседании фармацевтического факультета ФГБОУ ВО ВГУ (протокол № 1503-08б от 22.03.2017).

Публикации. Опубликовано 17 работ, из них 5 в изданиях, рекомендуемых ВАК РФ для публикации материалов диссертационной работы и 2 патента на изобретение.

Личный вклад автора. Автор принимал непосредственное участие в разработке идеи, состоящей в получении дополнительных знаний о непосредственном повреждающем действии НПВС на соматические клетки организма. На основе результатов проведенных исследований было предложено провести поиск среди известных лекарственных препаратов, средств, предупреждающих ульцеро-генное действие НПВС. Им определена цель и задачи исследования, проведён анализ литературы. Самостоятельно спланированы и проведены все экспериментальные исследования in vitro и in vivo, результаты полученных исследований подвергнуты математической статистике, на основании этого сделаны объективные и достоверные выводы, разработаны способы профилактики НПВС-гастропатии для практического здравоохранения. Автором лично проведено описание полученных результатов, написание и оформление рукописи диссертации и

основных публикаций по теме выполненной диссертационной работы (17 печатных работ, из них 5 в изданиях ВАК, 2 патента РФ на изобретение).

Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 201 страницах текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, главы с результатами проведённых исследований, заключения, выводов, списка литературы. Библиография включает 288 литературных источников, из которых 158 отечественных и 130 иностранных авторов. Работа проиллюстрирована 27 таблицами и 13 рисунками.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Характеристика нестероидных противовоспалительных средств

Эффективность нестероидных противовоспалительных средства (НПВС) связана с подавлением развития или снижением интенсивности процесса воспаления [43]. Наряду с этим они обладают, анальгезирующим и жаропонижающим эффектами. Известно более 40 наименований НПВС. В практической медицине используется более 1000 созданных на их основе коммерческих аналогов [94, 142]. Особенностью современных НПВС является многообразие лекарственных форм. Большинство препаратов этой группы относится к производным органических кислот и являются слабыми кислотами с рН=4,0. Некоторые авторы придают указанной величине рН большое значение, считая, что это способствует накоплению их в очаге воспаления. Производные ацетилсалициловой и пропионовой кислот, разрешены к применению в качестве безрецептурных лекарственных препаратов.

В 1971 г. J. Vane, J. SmitaA. Willis установили, что механизм действия НПВС связан с угнетением активности фермента циклооксигеназы (ЦОГ), которая регулирует синтез простагландинов (ПГ) [28, 80, 86, 282]. Через 20 лет были открыты две изоформы ЦОГ - ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Синтез этих изоферментов регулируется различными генами, они отличаются по молекулярной структуре и обладают разной (хотя и частично перекрещивающейся) функциональной активностью, отражающей их различную роль в реализации «физиологических» и «патологических» эффектов ПГ. Открытие изоформ ЦОГ имело не только важное теоретическое, но и большое практическое значение. Во-первых, оно позволило объяснить причины эффективности и токсичности (прежде всего гастроэнтерологической) «стандартных» НПВП, которая в первую очередь связана с подавлением активности обеих изоформ ЦОГ. Во-вторых, предоставило экспериментальное обоснование для разработки «новых» НПВП, так называемых ингибиторов (селективных или специфических) ЦОГ-2, обладающих более низкой гастроэнтеро-

логической токсичностью, чем «стандартные» НПВП [90, 91, 168, 185, 215]. В процессе этих исследований был частично расшифрован механизм действия парацетамола, точкой приложения которого оказалась ещё одна изоформа ЦОГ (ЦОГ-3), преимущественно локализующаяся в клетках коры головного мозга. Это позволило классифицировать ненаркотические анальгетики нетолько по их химиче-скомустроению, но и по механизму действия [86]. Классификации НПВС широко представлены в современной доступной литературе. [81, 86, 94, 96, 137, 142]. Тем не менее, эмпирически ещё до открытия изоформ ЦОГ был синтезирован селективный ингибитор ЦОГ - 2 мелоксикам [21].

К середине 60-х годов XX века в опытах in vitro были описаны биологические эффекты НПВС: нарушение окислительного фосфорилирования, ингибиро-вания синтеза некоторых ферментов, принимающих участие в биосинтезе белков и РНК, и др. [258].

В настоящее время в действии НПВС выделяют следующие звенья:

1. Уменьшение проницаемости капиляров, ограничивающее экссудатив-ное проявление воспалительного процесса.

2. Стабилизация лизосом, препятствующая выходу в цитоплазму и во внеклеточную жидкость лизосомальных гидролаз.

3. Торможение выработки макроэргических факторов, и прежде всего АТФ, в процессах окислительного и гликолитического фосфорилирования.

4. Торможение синтеза медиаторов воспаления.

5. Модификация субстанции воспаления, то есть некоторое изменение молекульрной конфигурации тканевых компонентов, препятствующее вступлению их в реакцию с повреждающими факторами.

6. Цитостатическое действие, приводящее к торможению пролифера-тивной фазы воспаления и к уменьшению противовоспалительного склеротического процесса, поскольку коллаген, основной белок склеротических тканей, имеет клеточное строение (фибробластическое) происхождение [94].

В последние годы стало очевидным, что в простагландиновую гипотезу укладываются только эффекты малых, но не больших доз НПВС. Полагают, что

анионные свойства НПВС позволяют им проникать в бислой фосфолипидных мембран иммунокомпетентных клеток и непосредственно влиять на взаимодействие белков, предотвращая клеточную активацию на ранних стадиях воспаления. Есть данные о том, что НПВС способны повышать уровень внутриклеточного кальция в Т-лимфоцитах, что ассоциируется с увеличением пролиферации Т-лимфоцитов и синтезом ИЛ-2. Одним из возможных механизмов противовоспалительного действия НПВС является прерывание активации нейтрофилов на уровне гуанозинтрифосфат-связывающего белка. Таким образом, эффект НПВС может опосредоваться двумя механизмами: в низких концентрациях они взаимодействуют с комплексом арахидонат-циклооксигеназа, предотвращая образование стабильных простагландинов, а в высоких дозах - блокируют ассоциацию арахи-доната с G-белком, который способствует клеточной активации [94].

Следующий этап в раскрытии механизма действия НПВС был достигнут в начале 90-х годов ХХ века. Появились новые данные, касающиеся фундаментального значения ПГ как центральных паракринно/ аутокринных медиаторов важнейших процессов, протекающих в организме человека: эмбриогенез, овуляция и беременность, костный метаболизм, рост и развитие клеток нервной системы, репарация тканей, функция почек и ЖКТ, тонус сосудов и свёртывания крови иммунный ответ и воспаление, клеточный апоптоз и некоторые другие. Установлено, что эти эффекты опосредуются связыванием ПГ с G-цитоплазматическими (ЕР1 для ПГ2) и ядерными (PPARa,PPAY и PPAs) рецепторами, действующими напрямую в качестве факторов транскрипции [94, 142].

ЦОГ-1 находится в эндоплазматическом ретикулуме, а ЦОГ-2 - как в эндо-плазматическом ретикулуме, так и в ядерной мембране, причём ЦОГ-1 и ЦОГ-2 используют разные пулы арахидоновой кислоты, которые метаболизируются под влиянием различных стимулов. Полагают, что ядерная локализация ЦОГ-2 позволяет ей взаимодействовать с перечисленными выше ядерными ПГ-рецепторами и регулировать экспрессию некоторых клеточных генов [94, 142, 175].

ЦОГ-1 экспрессируется во всех тканях и способствует образованию ПГ, которые оказывают защитное влияние на слизистую оболочку желудка (ПГЕ2), способствуют агрегации тромбоцитов (ТКА2), нормализуют функции почек (ПГ12).

Напротив ЦОГ-2, в норме практически не выявляется в большинстве тканей [191, 230], хотя установлено, что она экспрессируется в головном мозге [217], почках и структурах сердечно-сосудистой системы (ССС) [196]. Однако, на фоне воспаления экспрессия ЦОГ-2 быстро нарастает на короткое время и регулируется цитокинами, факторами роста и факторами, вызывающими рост опухолей [22]. ЦОГ-2, участвуя в синтезе провоспалительных простагландинов, которые модулируют действие гистамина, серотонина, брадикинина, обеспечивают болевую импульсацию из очага воспаления, оказывает регулирующее влияние на центр тепловой регуляции [44, 173, 282]. Высокая активность ЦОГ-2 наблюдается так же в раковых клетках и атеросклеротических бляшках, где фермент соответственно тормозит естественные процессы апоптоза и способствует атерогенезу [108].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Холодов, Дмитрий Борисович, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Антитромбоцитарная терапия ацетилсалициловой кислотой / под.ред. М.Я. Руды. - Москва : Химические свойства, 1999. - 345 с.

2. Артюхов В. Г. Биофизика / В. Г. Артюхов, В. П. Шмелёв, Т. А. Ковалёва. - Воронеж : Издательство Воронежского государственного университета, 1994. - 327 с.

3. Артюхов В. Г. Гемопротеиды: закономерности фотохимических превращений в условиях различного микроокружения / В. Г. Артюхов. - Воронеж : Издательство Воронежского государственного университета, 1995. - 280 с.

4. Артюхов В. Г. Оптические методы анализа интактных и модифицированных биологических систем / В. Г Артюхов, О. В Путинцева. - Воронеж : Издательство Воронежского государственного университета, 1996. - 240 с.

5. Артюхов В. Г. Практикум по биофизике / В. Г. Артюхов, М. А. Наква-сина, С. Г. Резван. - Воронеж : Издательство Воронежского государственного университета, 2001. - 224 с.

6. Астахова В. А. Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) спектр побочных реакций / В. А. Астахова // Безопасность лекарств. -2000. - № 1. - С. 26-30.

7. Бадокин В. В. Пути оптимизации терапии остеоартроза / В. В. Бадокин // Русский медицинский журнал. - 2006. - Т. 14, № 25. - С. 1824-1829.

8. Балабанова Р. М. Эффективность и безопасность препарата лефлуно-мид (Арава) при ревматических заболеваниях / Р. М. Балабанова // Русский медицинский журнал. - 2010. - Т. 18, № 11. - С. 744-748.

9. Бороян Р. Г. Клиническая фармакология : Психиатрия. Неврология. Эндокринология. Ревматология / Р. Г. Бороян. - Москва : Медицинское информационное агентство, 2000. - 422 с.

10. Бронхиальная астма : в 2-х т. / ред. А. Г. Чучалин. - Москва : АГАР, 1997. - Т. 2. - 1997. - 395 с.

11. Введенский В. П. Эндоскопический метод лечения длительно незажи-

вающих язв желудка и двенадцатиперстной кишки : автореф. дис. ... канд. мед.наук / В. П. Введенский. - Ярославль, 1996. - 56 с.

12. Верткин А. Л. Остеоартроз: стратегия ведения больных при соматической патологии / А. Л. Верткин, А. В. Наумов // Русский медицинский журнал. -2007. - Т. 15, №4. - С. 319-325.

13. Викторов А. П. Побочное действие современных нестероидных противовоспалительных препаратов: проблемы остаются / А. П. Викторов // Украинский медицинский журнал. - 2003. - № 1. - С. 79-89.

14. Владимиров Ю. А. Физико-химические основы фотобиологических процессов / Ю. А. Владимиров, А. Я. Потапенко. - Москва : Высшая школа, 1989. -199 с.

15. Влияние таурина на фосфолипидный состав мембраны: участие в регу-

9+

ляции ионов Ca [Электонный ресурс]. - URL: http://www. dibikor. ru/mecanism. htm (дата обращения: 31.12.2010).

16. Вознесенский А. Г. Клиническая фармакология нестероидных противовоспалительных средств [Электронный ресурс]. - URL: http://www.volgadmin.ru/vorma/archiv/4/1.htm (дата обращения: 31.12.2010).

17. Гастропатия, обусловленная нестероидными противовоспалительными препаратами: от понимания механизмов развития к разработке стратегии лечения и профилактики / В. А. Ахмедов [и др.] // Терапевтический архив. - 2007. - № 2. - С. 81-85.

18. Гацура В. В. Методы первичного фармакологического исследования биологически активных веществ / В. В. Гацура. - Москва : Медицина, 1974. - 143 с.

19. Гительзон И. И. Исследование функционального состояния эритрона методом эритрограмм / И. И Гительзон, И. А Терсков // Вопросы биофизики, биохимии и патологии эритроцитов. - Красноярск, 1960. - С. 85-99.

20. Гительзон И. И. Эритрограммы как метод клинического исследования крови / И. И Гительзон, И. А Терсков. - Красноярск : Сиб. отд. АН СССР, 1959. -247 с.

21. Годзенко А. А. Перспективы применения мелоксикама в лечении су-

ставных синдромов / А. А. Годзенко // Русский медицинский журнал. - 2006. - Т. 14, № 25. - С. 1846-1848.

22. Грацианский Н. А. Падение рофекоксиба. Последует ли за ним падение всего класса ингибиторов циклооксигеназы-2? / Н. А.Грацианский // CONSILIUM medikum. - 2004. - Т.6, №12. - С. 918-925.

23. Григорьев П. Я. Повреждения желудка и двенадцатиперстной кишки при лечении нестероидными противовоспалительными препаратами / П. Я. Григорьев, Э. П. Яковенко // Клиническая медицина. - 1997. - № 3. - С. 69-71.

24. Гуревич В. С. Таурин и функция возбудимых клеток / В. С. Гуревич. -Ленинград : Наука, 1986. - 108 с. (23)

25. Дзяк Г. В. Сучасний погляд на гастропатн, викликаш нестеро!дними протизапальними препаратами. Целекоксиб i стан секреторно! функцн шлунка / Г. В. Дзяк, Ю. М. Степанов, В. I. Гриценко // Сучасна гастроентеролопя. - 2003. - № 1. - С. 4-10. (24)

26. Дроздов В. Н. Гастропатии, вызванные нестероидными противовоспалительными препаратами: патогенез, профилактика и лечение / В. Н. Дроздов // Гастроэнтерология. Приложение к журналу Consilium medicum. - 2005. - № 1. - С. 36.

27. Дядюша Г. П. Ингибирование тетракаином пассивных потоков Са2+ через мембрану саркоплазматического ретикулума скелетных мышц / Г. П. Дядюша, В. А. Тугай, Н. Н. Земляная // Украинский биохимический журнал. - 1988. - Т.60, №3. - С. 52-56.

28. Евсютина Ю. В. Гастропатия, индуцированная НПВП, - современные представления о механизмах развития, лечении и профилактике / Ю. В. Евсютина, А. С. Трухманов // Русский медицинский журнал. - 2014. - № 31. - С. 2214-2219.

29. Ждан В. М. Дгагностика, профшактика i лжування НПЗП-гастропатт / В. М. Ждан, I. П. Катеренчук, Т. I. Ярмола. - Полтава : Полтава, 2005. -136 с.

30. Заячтвська О. С. Значення NO-опосередкованого мехашзму у рези-стентностi слизовог оболонки стравоходу / О. С. Заячювська // Укра!нський медичний альманах. - 2006. - Т. 9, № 6. - С. 48-49.

31. Зупанец И. А. К характеристике гастротоксического действия нестероидных противовоспалительных средств - неселективных, селективных и специфических ингибиторов ЦОГ-2 (экспериментальное исследование) / И. А. Зупанец, Е. А. Андреева // Сучасна гастроентеролог1я. - 2005 - № 2. - С. 39-43.

32. Иванов Е. П. Диагностика нарушений гемостаза / Е. П. Иванов. -Минск : Беларусь, 1983. - 222 с.

33. Избранные лекции по клинической ревматологии / под ред. В. А. Насоновой, Н. В. Вунчука. - Москва : Медицина, 2001. - 272 с.

34. Исаева Г. А. Квантово-химический анализ действия анестетиков на возбудимые биомембраны / Г. А. Исаева, П. П. Исаев // Журнал физической химии. - 1992. - Т. 66, № 3. - С. 999-1006.

35. Исаева Г. А. Математическое моделирование взаимодействия локальных анестетиков с поверхностью биомембраны нервного волокна / Г. А. Исаева, П. П. Исаев // Биофизика. - 1994. - Т. 39, вып. 3. - С. 496-501.

36. Исаева Г. А. Механизм местной анестезии: ориентационные эффекты на дальних расстояниях / Г. А. Исаева, А. В. Дмитриев, П. П. Исаев // Биофизика. -2000. - Т. 45, №. 6. - С. 1066-1071.

37. Исаева Г. А. Модельные расчёты взаимодействия анестетиков с биомембраной / Г. А. Исаева, П. П. Исаев // Журнал физической химии. - 1989. - Т. 63, № 10. - С. 2817-2820.

38. Каратеев A. E. Гастродуоденальная безопасность селективных ингибиторов циклооксигеназы-2: проверка практикой / A. E. Каратеев // Терапевтический архив. - 2005. - № 5. - С. 69-72.

39. Каратеев A. E. Эффективность коллоидного субцитрата висмута (де-нола) при гастропатиях, индуцированных нестероидными противовоспалительными препаратами: открытое контролируемое 4-недельное исследование / A. E. Кара-теев E. Л. Насонов, С. Г. Раденска-Лоповок // Терапевтический архив. - 2005. - № 2. - С. 46-49.

40. Каратеев А. Е. Безопасность нимесулида: эмоции или взвешенная оценка? / А. Е. Каратеев, В. Г. Барскова // Consilium medicum. - 2007. - № 2. - С.

60-64.

41. Каратеев А. Е. Гастродуоденальная безопасность селективных ингибиторов ЦОГ-2: проверка практикой / А. Е. Каратеев // Терапевтический архив. -2005. - № 5. - С. 69-71.

42. Каратеев А. Е. Использование целекоксиба в ревматологии, кардиологии, неврологии и онкологии / А. Е. Каратеев // Русский медицинский журнал. -2007. - № 22. - С. 1660-1669.

43. Каратеев А. Е. Клинические рекомендации «Рациональное применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) в клинической практике» / А. Е Каратеев, Е. Л. Насонов, Н. Н. Яхно // Современная ревматология. - 2015. - №1. - С. 4-24.

44. Каратеев А. Е. Критерии выбора нестероидного противовоспалительного препарата / А. Е. Каратеев, В. Г. Барскова // Справочник поликлинического врача. - 2007. - Т. 5, № 5. - С. 44-47.

45. Каратеев А. Е. Нимесулид: вопросы безопасности и возможность длительного применения / А. Е. Каратеев // Фарматека. - 2009. - № 4. - С. 17-25.

46. Каратеев А. Е. НПВП в XXI веке: место нимесулида / А. Е. Каратеев // Русский медицинский журнал. - 2011. - Специальный выпуск. Болевой синдром. -С. 20-28.

47. Каратеев А. Е. НПВП-ассоциированная гепатопатия / А. Е. Каратеев, В. А. Насонова // Клиническая медицина. - 2004. - № 6. - С.10-17.

48. Каратеев А. Е. НПВП-ассоциированная патология ЖКТ: реальное состояние дел в России / А. Е. Каратеев, Е. Л. Насонов // Русский медицинский журнал. - 2006. - № 15. - С.1073-1078.

49. Каратеев А. Е. Ошибки и проблемы при использовании нестероидных противовоспалительных препаратов / А. Е. Каратеев // Русский медицинский журнал. - 2008. - № 10. - С. 650-660.

50. Каратеев А. Е. Проблема НПВП-индуцированной гастропатии: прошлое и настоящее / А. Е. Каратеев, В. А Насонова // Болезни органов пищеварения :Русский медицинский журнал. Приложение. - 2004. - Т. 6, № 1. - С. 36-43.

51. Каратеев А. Е. Профилактика опасных осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта при лечении НПВП в клинической практике: проблемы и их решение / А. Е. Каратеев // Клиническая фармакология и терапия. - 2007. - № 1. - С. 81-84.

52. Каратеев А. Е. Профилактика сосудистых тромбозов и риск желудочно-кишечных осложнений / А. Е. Каратеев, Е. Л. Насонов // Терапевтический архив. - 2007. - № 5. - С.23-29.

53. Каратеев А. Е. Современные подходы к эффективной профилактике НПВП-гастропатии / А. Е Каратеев // Российский журнал гастроэнтерологии, гепа-тологии, колопроктологии. - 2015. - №6. - С. 92-102.

54. Каратеев А. Е. Экономические аспекты профилактики лекарственных осложнений /А. Е. Каратеев // Трудный пациент. - 2007. - Т. 5, № 5. - С. 37-43.

55. Каратеев А. Е. Энтеропатия, индуцированная нестероидными противовоспалительными препаратами / А. Е. Каратеев, В. А. Насонова // Терапевтический архив. - 2003. - № 5. - С. 74-78.

56. Каратеев А.Е. Нестероидные противовоспалительные препараты в ревматологической практике: симптоматическое средство или патогенетическая терапия? / А. Е. Каратеев // Русский медицинский журнал. - 2007. - Т. 15, № 8. - С. 629634.

57. Квантовохимический анализ взаимодействия анестетиков с возбудимыми биомембранами / Г. А. Исаева [и др.] // Материалы 6-го симпозиума по межмолекулярному взаимодействию и конформациям молекул. - Вильнюс, 1982. - С. 40.

58. Кетова Г. Г. НПВН - Ассоциированная патология верхних отделов ЖКТ: факторы риска, тактика ведения пациентов. Взгляд клинического фармаколога / Г. Г. Кетова, Ю. В. Астапенкова // Русский медицинский журнал. - 2014. -№18. - С. 1326-1329.

59. Кидалов В. Н. Квантитативная эритрограмма и возможность её использования в клинике и эксперименте / В. Н. Кидалов, В. Ф. Лысак // Лабораторное дело. - 1989. - №8. - С. 36-40.

60. Климович И. И. Коррекция аминокислотного дисбаланса при облите-рирующем атеросклерозе на фоне сахарного диабета / И. И. Климович, Л. И. Нефёдов, В. М. Радилович // Первый Белорусский Международный конгресс хирургов. -Витебск, 1996. - С. 405-406.

61. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению эрозивноязвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки, вызванных нестероидными противовоспалительными препаратами / В. Т. Ивашкин [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепато-логии, колопроктологии. - 2014. - № 5. - С. 89-94.

62. Коваленко А. С. Клиническое наблюдение: пациент 58 лет с резким похуданием, желтухой и кожным зудом / А. С. Коваленко, А. Ф. Шептулина, В. Т. Ивашкин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2015. - № 5. - С. 64-76.

63. Лазебник Л. Б. Роль простагландинов в патогенезе язвенной болезни и НПВП-гастропатий / Л. Б. Лазебник, В. Н. Дроздов, Е. В. Ткаченко // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2005. - № 1. - С. 4-8.

64. Лапина Т. Л. Гастропатии, индуцированные нестероидными противовоспалительными препаратами : клиническое значение, лечение, профилактика / Т. Л. Лапина // Consilium medicum. - 2001. - Т. 3, № 9. - С. 438-442.

65. Ленинджер А. Биохимия. Молекулярные основы структуры и функций клетки / А. Ленинджер. - Москва : Мир, 1976. - 956 с.

66. Лопатина Д. В. Клинический опыт применения производных гиалуро-новой кислоты в комплексном лечении больных с деформирующим артрозом крупных суставов/ Д. В. Лопатина, С. В.Лобанов // Русский медицинский журнал. -2010. - Т. 18, № 11. - С. 756-759.

67. Маев И. В. Сравнительная оценка различных схем терапии гастропа-тий, вызванных нестероидными противовоспалительными препаратами / И. В.Маев, Е. С. Вьючнова, И. В. Стасева // Терапевтический архив. - 2004. - № 2. - С. 27-31.

68. Мареев В. Ю. Взаимодействие лекарственных средств при лечении

больных сердечно сосудистыми заболеваниями. Ингибиторы АПФ и аспирин. Есть ли повод для тревоги? / В. Ю. Мареев // Сердце. - 2002. - Т.1, № 4. - С. 161-168.

69. Маслакова Н. Д. Аминокислоты и их производные в патогенезе и лечении поражений панкреатогепатобилиарной системы : учебно-методические рекомендации / Н. Д. Маслакова, Л. И. Нефёдов. - Гродно : Издательство ГГМИ, 1998. - 21 с.

70. Мелехов А. В. Риск и польза при использовании ацетилсалициловой кислоты в первичной профилактике: куда кинутся весы? / А. В. Мелехов // Лечащий врач. - 2015. - № 9. - С. 74-76.

71. Методы морфологических исследований / С. М. Сулейманов [и др.] -Воронеж :Воронежский ЦНТИ, 2007. - 87 с.

72. Механизмы регуляции метаболического баланса: результаты и перспективы применения аминокислот и их композиций в качестве универсальных биологически активных природных регуляторов направленного действия и эффективных лекарственных препаратов / Л. И. Нефёдов [и др.] // Известия Национальной академии наук Беларуси. Серия биологических наук. - 1998. - № 4. - С. 62-70.

73. Молекулярные механизмы взаимодействия гемоглобина с серотонином / С. Г. Резван [и др.] // Российский физиологический журнал им. И.М.Сеченова. -2004. - Т.90, №8. - С. 46-47.

74. Молекулярные механизмы взаимодействия сульфаниламидов с белками / С. Г. Резван [и др.] // Первый съезд физиологов СНГ. - Москва, 2005. - Т. 1. -С. 87.

75. Морозова Т. Е. НПВП-Гастропатии у больных с сочетанной патологией сердечно-сосудистой системы и заболеваниями суставов и позвоночника / Т. Е. Морозова, М. М. Рыкова, М. А. Чукина // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2015. - № 6. - С. 64-70.

76. Насонов Е. Л. Анальгетическая терапия в ревматологии: путешествие между Сциллой и Харибдой / Е. Л. Насонов // Клиническая фармакология и терапия. - 2002. - Т. 12, №1. - С.64-69. (69)

77. Насонов Е. Л. Гастропатия, связанная с приемом нестероидных проти-

вовоспалительных препаратов. Ч. II. / Е. Л. Насонов, А. Е. Каратеев // Клиническая медицина. - 2000. - № 4. - С. 4-9.

78. Насонов Е. Л. Гастропатия, связанная с приемом НПВП / Е. Л. Насонов, А. Е. Каратеев // Клиническая медицина медицина. - 2000. - №4 - С. 4.

79. Насонов Е. Л. Кардиоваскулярные осложнения ингибиторов ЦОГ-2 -вопросов больше, чем ответов / Е. Л. Насонов // Русский медицинский журнал. -2005. - Т. 13, № 7. - С. 383-391.

80. Насонов Е. Л. Нестероидные противовоспалительные препараты (Перспективы применения в медицине) / Е. Л. Насонов. - Москва : Анко, 2000. - 143 с.

81. Насонов Е. Л. Нестероидные противовоспалительные препараты / Е. Л. Насонов // Русский медицинский журнал. - 1999. - Т.7, №8. - С. 125-129.

82. Насонов Е. Л. Нестероидные противовоспалительные препараты в ревматологии / Е. Л. Насонов // Лечащий врач. - 2006. - № 2. - С.3-6.

83. Насонов Е. Л. Нестероидные противовоспалительные препараты при ревматических заболеваниях: стандарт лечения / Е. Л. Насонов // Русский медицинский журнал. - 2001. - Т. 9, № 7- 8. - С. 265-270.

84. Насонов Е. Л. Нестероидные противовоспалительные препараты: проблемы безопасности лечения / Е. Л. Насонов // СошШиттеёюит. - 1999. - Т.1, №5. - С. 207-211.

85. Насонов Е. Л. Поражение желудка, связанное с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов. Ч. I. / А. Е. Каратеев // Клиническая медицина. - 2000. - № 3. - С.410.

86. Насонов Е. Л. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов и ингибиторов циклооксигеназы-2 в начале XXI века / Е. Л. Насонов // Русский медицинский журнал. - 2003. - Т. 11, № 7. - С. 375-378.

87. Насонов Е. Л. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации / Е. Л. Насонов, А. Е. Каратеев // Русский медицинский журнал. - 2006. - Т. 14, № 25. - С. 1769-1777.

88. Насонов Е. Л. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов: терапевтические перспективы / Е. Л. Насонов // Русский медицинский

журнал. - 2002. - Т. 10, № 4. - С. 206-212.

89. Насонов Е. Л. Проблема атеротромбоза в ревматологии / Е. Л. Насонов // Вестник РАМН. - 2003. - № 7. - С. 6-10.

90. Насонов Е. Л. Селективные ингибиторы циклооксигеназы-2: новые перспективы лечения заболеваний человека / Е. Л. Насонов, Е.С. Цветкова, Н. Л. Тов // Терапевтический архив. - 1998. - № 5. - С. 8-14.

91. Насонов Е. Л. Специфические ингибиторы ЦОГ 2: решенные и нерешенные проблемы / Е. Л. Насонов // Клиническая фармакология и терапия. - 2000. - № 1. - С. 57-64.

92. Насонов Е. Л. Целебрекс доказанная эффетивност и безопасность (новые данные) / Е. Л. Насонов // Терапевтический архив. - 2001. - №. 5. - С. 57-61.

93. Насонов Е. Л. Эффект и переносимость нестероидного противовоспалительного препарата. Нимесулид: новые данные / Е. Л. Насонов // Русский медицинский журнал. - 2001. - № 15. - С. 636-639.

94. Насонов Л. Е. Ингибиторы циклооксигеназы-2: современная концепция / Л. Е. Насонов // Терапевтический архив. - 1999. - №11. - С. 54-57.

95. Насонова В. А. Рациональное применение нестероидных противовоспалительных препаратов в ревматологии / В. А. Насонова // Русский медицинский журнал. - 2002. - Т. 10, № 6. - С. 302-307.

96. Насыбулина Н. М. Нестероидные противовоспалительные средства и их лекарственные формы / Н. М. Насыбулина // Химико-фармацевтический журнал. - 1999. - №2. - С. 30-35.

97. Нестероидные противовоспалительные препараты как причина обострения астмы и других респираторных заболеваний: диагностика и лечение / Н. Г. Астафьева [и др.] // Лечащий врач. - 2016. - № 5. - С. 82-88.

98. Нефёдов Л. И. Механизмы реализации кардиопротекторного действия таурина: влияние на формирование фонда свободных аминокислот и их производных в миокарде / Л. И. Нефёдов, И. И. Климович, В. Ю. Смирнов // Хирургия аорты и её ветвей. - Минск, 1996. - С.78-79.

99. Нефёдов Л. И. Проявления биологической активности таурина / Л. И. Нефёдов // Известия Национальной академии наук Беларуси. Серия биологических наук. - 1992. - №3-4. - С.99-106.

100. Нефедов Л. И. Таурин: биохимия, фармакология и медицинское применение [Электронный ресурс]. - URL: http://www.tau-sp.ru/files/taurin_nefedov.pdf (дата обращения: 05.08.2016).

101. Никитский А. С. Экспериментальная оценка фармакологической активности полимерных аналогов тетракаина на основе карбоксиметилхитозана : ав-тореф. дис. ... канд. мед.наук / А. С. Никитский. - Воронеж, 2003. - 11 с.

102. Николаевский В. А. Фармакологический анализ механизма действия этафона при терминальной анестезии / В. А. Николаевский, К. М. Резников // Создание лекарственных средств. - Москва, 1992. - С. 143.

103. Оковитый С. В. Препараты висмута - фармакологические основы клинического эффекта / С. В. Оковитый, Д. Ю. Ивкин // Лечащий врач. - 2015. - № 10.

- С.67-73.

104. Олигомерные белки: структурно-функциональные модификации и роль субъединичных контактов / В. Г. Артюхов [и др.]. - Воронеж : Издательство Воронежского государственного университета, 1997. - 264 с.

105. Опрышко В. И. Механизмы развития гастродуоденотоксичности при применении нестероидных противовоспалительных средств / В. И. Опрышко, Е. А. Подплетняя, Е. Ю Коваленко // Дш науки - 2006. - Дншропетровськ, 2003. - Т. 23.

- С. 15-17.

106. Осадчук М. А. H. Pylory - негативная язвенная болезнь: современное состояние проблемы / М. А. Осадчук, А. М. Осадчук, А. А. Сибряев // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2014. - №1. - С.4-9.

107. Осипенко М. Ф. Плейотропные эффекты рабепразола / М. Ф. Осипенко, О. Д. Лопина, Д. Г. Эстулин // Русский медицинский журнал. - 2014. - Т. 22, №20. -С. 1468-1470.

108. Остеоартроз в практике врача-терапевта / А. Л. Верткин [и др.] // Русский медицинский журнал. - 2008. - Т. 16, № 7. - С. 476-480.

109. Пат. 2054936 Российская Федерация, МПК А 61 К 31/185. Мембрано-стабилизирующее средство для лечения больных с инсулинзависимым и инсулин-независимым сахарным диабетом / Е. П. Елизарова [и др.] ;заявитель и патентообладатель Е. П. Елизарова. - № 94012067/14 ; заявл. 04.07.1994 ; опубл. 27.02.1996.

110. Пат. 2150271 Российская Федерация, МПК А 61 К 31/135, А 61 К 31/245, А 61 К 31/722, А 61 Р 1/04. Способ лечения хронического гастрита, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки / В. М. Червинец, Б. А.Комаров ;заявитель и патентообладатель Тверская медицинская академия, В. М. Червинец, Б. А.Комаров. - № 99121504/14 ; заявл. 13.10.1999 ; опубл. 10.06.2000.

111. Пат. 2159125 Российская Федерация, МПК А 61 К 38/31, А 61 Р 1/04. Способ лечения гастродуоденальных язв / Э. В. Луцевич [и др.] ;заявитель и патентообладатель З. Ш. Шахназаров. - № 99112684/14 ; заявл. 23.06.1999 ; опубл. 20.11.2000.

112. Пат. 2255731 Российская Федерация, МПК А 61 К 31/15, А 61 К 31/245, А 61 Р 1/04. Способ профилактики рецидивов язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки / В. Н. Ярыгин [и др.] ;заявитель и патентообладатель В. Н. Ярыгин [и др.]. - № 2003133689/14 ; заявл. 20.11.2003 ; опубл. 10.07.2005.

113. Пеганов Э. М. Воротный ток в перехвате Ранвье в условиях изменения мембранного потенциала / Э. М. Пеганов, В. И. Ходоров // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1977. - Т. 84, № 11. - С. 515-518.

114. Плотникова Е. Ю. Актуальность антацидов и альгинатов в лечении заболеваний органов пищеварения / Е. Ю. Плотникова // Лечащий врач. - 2015. - №2. - С. 47-51.

115. Плотникова Е. Ю. Препараты висмута в практике врача / Е. Ю. Плотникова, А. С. Сухих // Лечащий врач. - 2016. - № 2. - С. 60-64.

116. Поздеев В. К. Гипергомосистеинемия, гиперцистеинемия, глутаматная эксайтотоксичность, дефицит таурина при гепатите С / В. К. Поздеев, Н. ВПоздеев, О. Е. Никитина // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопрок-тологии. - 2015. - № 3. - С. 49-60.

117. Поздеев В. К. Метаболическая терапия эпилепсии / В. К. Поздеев. -

Псков : Стерх, 1995. - 140 с.

118. Попович М. И. Поражение сердца, вызываемое норадреналином, и защитный эффект таурина / М. И. Попович, В. А. Кобец, В. И. Капелько // Физиологический журнал. - 1990. - Т. 36, №6. - С. 8-12.

119. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации / Е. Л. Насонов [и др.]. - Москва : Алмаз, 2006. - 88 с.

120. Прозоровский В. Б. Использование метода наименьших квадратов для пробит-анализа кривых летальности / В. Б. Прозоровский // Фармакология и токсикология. - 1962. - Т. 25, № 1. - С. 115-120.

121. Прозоровский В. Б. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки / В. Б. Прозоровский, М. Г. Прозоровская, В. Е. Демченко // Фармакология и токсикология. - 1978. - № 4. - С. 497-502.

122. Профилактика и лечение хронических заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта / под ред. В. Т. Ивашкина. - Москва : МЕДпрессин-форм, 2016. - 176 с.

123. Раевский К. С. Медиаторные аминокислоты / К. С. Раевский, В. П. Георгиев. - Москва : Медицина, 1986. - 240 с.

124. Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний : руководство для практикующих врачей / В. А. Насонова [и др.] ; под общ.ред. В. А. Насоновой, Е. Л. Насонова. - Москва : Литтерра, 2003. - 507 с. (108)

125. Ревматология. Национальное руководство / под ред. Е. Л. Насонова, В. А. Насоновой. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 720 с.

126. Резван С. Г. Анализ молекулярных механизмов взаимодействия синтетических гомологов ретинола с компонентами эритроцитарной мембраны и свободным гемоглобином : дис. ... канд. биол. наук / С. Г. Резван. - Воронеж, 1996. -240 с.

127. Резолюция Экспертного совета по проблемам диагностики и лечения кислотозависимых заболеваний / В. Т. Ивашкин [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2015. - № 2. - С. 91-92.

128. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению но-

вых фармакологических веществ / под.общ. ред. Р. У. Хабриева. - 2-е изд. - Москва : Медицина, 2005. - 832 с.

129. Свинцицкий А. С. НПВП гастродуоденопатии у больных остеоартро-зом: особенности диагностики, профилактики и лечения / А. С. Свинцицкий // Научно-практическая ревматология. - 2002. - № 3. - С. 26-31.

130. Сливко С. Ф. Влияние холиномиметиков, биогенных аминов и их антагонистов на местноанестезирующий эффект / С. Ф. Сливко // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1967. - Т. 63, № 6. - С. 53-57.

131. Сологова С. С. Фармакологические основы комбинированных анта-цидных лекарственных средств в профилактике и лечении кислотозависимых заболеваний / С. С. Сологова, М. Л. Максимов, В. В. Тарасов // Русский медицинский журнал. - 2014. - №20. - С. 1464-1467.

132. Сороцкая В. Н. Желудочно-кишечные осложнения как одна из причин смерти больных ревматическими заболеваниями / В. Н. Сороцкая, А. Е. Каратеев // Научно-практическая ревматология. - 2005. - № 4. - C. 34-37.

133. Стародуб Н. Ф. Гетерогенная система гемоглобина / Н. Ф. Стародуб, В. И. Назаренко. - Киев : Наукова думка, 1987. - 200 с.

134. Степанов В. М. Молекулярная биология. Структура и функции белков / В. М. Степанов. - Москва : Высшая школа, 1996. - С. 108-116.

135. Степанов Ю. М. Вездесущий оксид азота: «за» и «против» в гастроэнтерологии / Ю. М. Степанов, А. Ю. Филиппова // Здоров'я Украгни. - 2005. - № 18. - С. 30-31. (117)

136. Сторонова О. А. Сравнение клинической и фармакологической эффективности ингибиторов протонной помпы при лечении пациентов с гастроэзофагиа-льной рефлюксной болезнью / О. А. Сторонова, А. С. Трухманов // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2015. - №6. - С. 82-91

137. Страчунский Л. С. Нестероидные противовоспалительные средства [Электронный ресурс] / Л. С. Страчунский, С. Н. Козлов. - Смоленск. - 2000. -URL: http: //www. antibiotic. ru/rus/all/metod/npvs/npvs. shtml# g 1 (дата обращения: 31.12.2016).

138. Стуров Н. В. Безопасность НПВС при длительном приёме / Н. В. Сту-ров // Трудный пациент. - 2009. - № 10. - С. 47-50.

139. Таурин индуцирует дисбаланс пула нейроактивных аминокислот и биогенных аминов в отделах головного мозга / Л. И. Нефёдов [и др.] // Украинский биохимический журнал. - 1996. - № 68. - С. 21-26.

140. Терсков И. А. Значение дисперсионных методов анализа эритроцитов в норме и патологии / И. А. Терсков, И. И. Гительзон // Вопросы биофизики, биохимии и патологии эритроцитов. - Москва, 1967. - Вып. 2. - С. 41 -48.

141. Ткач С. М. Современные подходы к профилактике и лечению НПВП-гастропатий / С. М. Ткач, М. П. Середа // Сучасна гастроентеролог1я. - 2005. - № 3. - С. 66-71.

142. Филипович-Сосновская А. Актуальные взгляды на токсичность нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (НПЛС) и препаратов, контролирующих протекание ревматических заболеваний / А. Филипович-Сосновская // Новости фармации и медицины. - 1997. - № 5-6. - С. 89-94.

143. Ходоров Б. И. Фармакологический анализ инактивации натриевых токов в мембране нервного волокна / Б. И. Ходоров // Нейрофизиология. - 1980. - Т. 12, № 3. - С. 317-321.

144. Чичасова Н. В. Остеоартроз как общетерапевтическая проблема / Н. В. Чичасова, О. И. Мендель, Е. Л. Насонов // Русский медицинский журнал. - 2010. -Т. 18, № 11. - С.729-735.

145. Чичасова Н. В. Эффективность НПВП в клинической практике / Н. В. Чичасова // Русский медицинский журнал. - 2006. - Т. 14, № 25. - С. 1790-1793.

146. Шептулин А. А. Современные возможности лечения и профилактики НПВП-индуцированной гастропатии / А. А. Шептулин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2006. - № 1. - С. 15-19.

147. Шиндина Т. С. Ингибиторы протонной помпы в терапии кислотозави-симых заболеваний / Т. С. Шиндина, М. Л. Максимов, О. Е. Кропова // Русский медицинский журнал. - 2014. - № 20. - С. 1459-1463.

148. Ших Е. В. Возможности использования таурина в качестве средства,

предупреждающего лекарственное поражение печени / Е. В. Ших, А. А. Махова, В. В. Шумянцева // Русский медицинский журнал. - 2015. - №13. - С. 754-758.

149. Шульц Г. Принципы структурной организации белков / Г. Шульц, Р Ширмер. - Москва : Мир, 1982. - 292 с.

150. Энциклопедия лекарств. Регистр лекарственных средств России / под ред. Г. Л. Вышковского. - Москва :РЛС-МЕДИА, 2009. - 1440 с.

151. Эрдес Ш. Ф. Ревматические заболевания и инвалидность взрослого населения Российской Федерации / Ш. Ф. Эрдес, О. М. Фоломеева // Научно-практическая ревматология. - 2007. - № 4. - С. 4-9.

152. Эффективность антихеликобактерной терапии при НПВП-индуцированных гастропатиях / А. Е. Каратеев [и др.] // Клиническая медицина. -2003. - № 8. - С. 37-42.

153. Эффективность и безопасность монотерапии высокими дозами НПВП при раннем рематоидном артрите (открытое рандомизированное контролируемое 4-недельное исследование эффективности высоких и среднетерапевтических доз нимесулида и диклофенака при раннем артрите): предварительные данные / А.Е. Каратеев [и др.] // Русский медицинский журнал. - 2006. - Т. 14, № 25. - С. 18051809.

154. Эффективность рабепразола при парентеральном введении у больных с острыми язвенными гастродуоденальными кровотечениями с высоким риском рецидива после эндоскопического гемостаза / С. Г. Шаповальянц [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2014. - № 3. - С. 28-35.

155. Якимова С. С. Поражение пищеварительной системы нестероидными противовоспалительными препаратами / С. С. Якимова // Гастроэнтерология. Приложение к журналу Consilium medicum. - 2010. - №1. - С. 9-15. (133)

156. Якубке Х.-Д. Аминокислоты. Пептиды. Белки / Х.-Д. Якубке, Х. Еш-кайт. - Москва : Мир, 1985. - 455 с.

157. Яременко О. Б. Рациональное применение НПВП с учетом желудочно-кишечного и сердечно-сосудистого рисков / О. Б. Яременко // Здоров'я Украгни. -

2006. - № 8. - С. 37-38.

158. Ярцев Е. И. Таурин (фармакологические и противолучевые свойства) / Е. И.Ярцев, Е. Д. Гольдберг, Ю. А. Коменников. - Москва : Медицина, 1975. - 158 с.

159. A new cyclooxygenase 2 inhibitor, rofecoxib (VIOXX), did not alter the antiplatelet effects of low dose aspirin in healthy volunteers / H. Greenberg [et al.] // The Journal of Clinical Pharmacology. - 2000. - Vol. 40. - P. 1509-1515.

160. Administration of L-arginine reduces the delay of the healing process caused by ibuprofen. Implication of COX and growth factors expression / S. Sanchez-Fidalgo [et al.] // Histology and Histopathology. - 2005. - Vol. 20, № 2. - P. 437-447.

161. Adverse drug reactions as cause of admission to hospital: prospective analysis of 18 820 patients / M. Pirmohamed [et al.] // British Medical Journal. - 2004. - Vol. 329. - P. 15.

162. Aksentsev S. L. Blokade of sodium channels and transmitter uptake system in synaptosomes by local anesthetics: lipid- mediated or direct influence? / S. L. Aksentsev // General Physiology and Biophysics. - 1982. - Vol. 1, № 6. - P. 403-411.

163. Anti-inflammatory, antinociceptive and ulcerogenic activity of a zinc-di-clofenac complex in rats / L. H. Santos [et al.] // Brazilian Journal of Medical Biological Research. - 2004. - Vol. 37, № 8. - P. 1205-1213.

164. Association of nonsteroidal anti inflammatory drugs with first occurrence of heart failure and with relapsing heart failure: the Rotterdam Study / J. Feenstra [et al.] // Archives Internal Medicine. - 2002. - Vol. 162. - P. 265-270.

165. Atahanov S. E. Modulation of receptor-dependent increase of calcium ions in human platelets by taurine / S. E. Atahanov, E. P. Elizarova // Arzneimittelforschung. -1992. - Vol. 42, № 11. - P.1311-1313.

166. Azuoma J. Usefulness of taurine in chronic congestive heart failure and its prospective application / J. Azuoma, A. Sawamura, N. Awata // Japanese circulation journal. - 1992. -Vol. 56, № 1. - P.95-99.

167. Banvarth B. Cardiovascular thrombotic events and COX 2 inhibitors: results in patients with osteoarthritis receiving rofecoxib / B. Banvarth, M. Dougados // The

Journal of rheumatology. - 2003. - Vol. 30, N2. - P. 421-422.

168. Basic biology and clinical application of specific cycloxygenase 2 inhibitors / L. J. Crofford [et al.] // Arthritis and Rheumatology. - 2000. - № 43. - P. 33157-33160.

169. Boers M. NSAIDs and selective COX 2 inhibitors: competition between gastroprotection and cardioprotection / M. Boers // Lancet. - 2001. - Vol. 357. - P. 12221223.

170. Bombardier C. An evidence based evaluation of the gastrointestinal safety of coxibs / C. Bombardier // The American journal of cardiology. - 2002. - Vol. 89. - P. 39.

171. Borodynsky A. N. Effect of BCAA and taurine on the carbohydrate metabolism in the liver of rat with alcohol abstinent syndrome / A. N. Borodynsky, L. I. Nefyodov, S. Yu. Ostrovsky // 7th Congress of ESBRA. - Barselona, 1999. - P. 458.

172. Brew K. Tissue inhibitors of metalloproteinases: evolution, structure and function / K. Brew, D. Dinarkarpandian, H. Nagase // Biochimica et Biophysica Acta -Bioenergetics. - 2000. - Vol. 1477. - P. 267-283.

173. Brune K. Persistence of NSAIDs at effect sites and rapid disappearance from side-effects compartments contributes to tolerability / K. Brune // Current medical research and opinion. - 2007. - V. 23, № 12. - P. 2985-2995.

174. Butterworth J. F. Block of neuronal Na+ channels by leashed local anesthetics / J. F. Butterworth // Anesthesiology. - 1985. - Vol. 63, № 3A. - P. 207.

175. Byron C. Effects of Very Low Dose Daily, Longterm Aspirin Therapy on Gastric, Duodenal, and Rectal Prostaglandin levels and on Mucosal Injury in Healthy / C. Byron, F. Mark // Gastroenterology. - 1999. - Vol. 117. - P. 17-25.

176. Cardiovascular Events Associated with Rofecoxib in a Colorectal Adenoma Chemoprevention Trial / R. Bresalier [et al.] // New England Journal of Medicine. -2005. - Vol. 352. - P. 1092-1102.

177. Cardiovascular outcomes in new users of coxibs and nonsteroidal anti-inflammatory drugs: high-risk subgroups and time course of risk /D.H. Solomon [et al.] // Arthritis and Rheumatology. - 2006. - Vol. 54. - P. 1378-1389.

178. Celecoxib versus diclofenac and omeprazole in reducing the risk of recurrent

ulcer bleeding in patients with arthritis / F. K. L. Chan [et al.] // New England Journal of Medicine. - 2002. - Vol. 347. - P. 2104-2110.

179. Chan F. K. Should we eradicate Helicobacter pylori infection in patients receiving nonsteroidal anti-inflammatory drugs or low-dose aspirin? / F. K. Chan // Chinese journal of digestive diseases. - 2005. - Vol. 6, № 1. - P. 1-5.

180. Clinical significance of cytotoxin-associated gene A status of Helicobacter pylori among non-steroidal anti-inflammatory drug users with peptic ulcer bleeding: a multicenter case-control study / D. Tzourmakliotis [et al.] // Scandinavian journal of gastroenterology. - 2004. - Vol. 39, № 12. - P. 1180-1185.

181. Comparison of lumiracoxib with naproxen and ibuprofen in the Therapeutic Arthritis Research and Gastrointestinal Event Trial (TARGET), reduction in ulcer complications: randomised controlled trial / T. J. Schnitzer [et al.] // Lancet. - 2004. - Vol. 364. - P. 665-674.

182. Comparison of the effects of ketoprofen on platelet function in the presence and absence of aspirin / R. M. Van Solingen [et al.] // The American journal of cardiology. - 2001. - Vol. 111. - P. 285-289.

183. Controversies in COX 2 selective inhibition / L. S. Simon [et al.] // The Journal of rheumatology. - 2002. - Vol. 29. - P. 1501-1510.

184. COX-1, and not COX-2 activity, regulates airway function: relevance to aspirin-sensitive asthma / L. S. Harrington [et al.] // Federation of American Societies for Experimental Biology journal. - 2008. - Vol. 22, № 11. - P. 4005-4410.

185. Crofford L. J. Specific cycloxygenase 2 inhibitors: what have we learned since they came into widespread clinical use? / L. J. Crofford // Current medical research and opinion. - 2002. - N 13. - C.225-230.

186. Curcumin regulates expression and activity of matrix metalloproteinases 9 and 2 during prevention and healing of indomethacin-induced gastric ulcer / S. Swarnakar [et al.] // The Journal of Biological Chemistry. - 2005. - Vol. 280, № 10. - P. 9409-9415.

187. Cyclooxygenase inhibitors and the antiplatelet effect of aspirin / F. Catella-Lawson [et al.] // New England Journal of Medicine. - 2001. - Vol. 345. - P. 1809-1817.

188. Day R. O. Pharmacokinetics of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in syn-

ovial fluid / R. O. Day // Clinical pharmacokinetics. - 1999. - Vol. 36. - P. 191-210.

189. Deeks J. J. Efficacy, tolerability, and upper gastrointestinal safety of celecocib for treatment of osteoarthritis and rheumatoid arthritis: systemic review of randomized controlled trials / J. J. Deeks, L. A. Smith, M. D. Bradley // British Medical Journal. - 2002. - Vol. 325. - P. 619-623.

190. Derry S. Risk of gastrointestinal haemorrage with long term use of aspirin / S. Derry, Y. K. Loke // British Medical Journal. - 2000. - Vol. 321. - P. 1183-1187.

191. Dewitt D. L. PGH synthase isoenzyme selectivity: the potential for safer nonsteroidal antiinflammatory drugs / D. L. Dewitt, E. A. Meade, W. L. Smith // The American journal of cardiology. - 1993. - Vol. 95. - P.40-44.

192. Diclofenac toxicity to hepatocytes: a role for drug metabolism in cell toxicity / R. Bort [et al.] // The Journal of pharmacology and experimental therapeutics. - 1999. -Vol. 288, № 1. - P. 65-72.

193. Differential inhibition of superoxide, hydroxyl and peroxyl radicals by nimesulide and its main metabolite 4-hydroxynimesulide /R. Maffei Facino [et al.] // Arzneimittelforschung. - 1995. - Vol. 45. - P. 1102-1110.

194. Distribution of COX-1 and COX-2 in normal and inflamed tissues / K. Seibert [et al.] // Advances in experimental medicine and biology. - 1997. - Vol. 400A. -P. 167-170.

195. Effect of Aronia melanocarpa fruit juice on indomethacin-induced gastric mucosal damage and oxidative stress in rats / S. Valcheva-Kuzmanova [et al.] // Experimental and toxicologic pathology. - 2005. - Vol. 56, № 6. - P. 385-392.

196. Effect of regulated expression of human cyclooxygenase isoforms on eico-sanoid and isoeicosanoid production in inflammation / B. F. McAdam [et al.] // The Journal of clinical investigation. - 2000. - Vol. 105. - P.1473-1482.

197. Effect of treatment of Helicobacter pylori on the prevention of gastroduode-nal ulcers in patients receiving long-term NSAIDs: a double-blind, placebo-controlled trial / K. C. Lai [et al.] // Alimentary pharmacology & therapeutics. - 2003. - Vol. 17, № 6. - P. 799-805.

198. Effect of vitamin C-releasing acetylsalicylic acid on gastric mucosal damage before and after Helicobacter pylori eradication therapy / P.C. Konturek [et al.] // European journal of pharmacology. - 2004. - Vol. 506, №. 2. - P. 169-177.

199. Effects of celecoxib on ambulatory blood pressure in hypertensive patients on ACE inhibitors / W. B. White [et al.] // Hypertension. - 2002. - Vol. 39. - P. 929-934.

200. Effects of esomeprazole magnesium on nonsteroidal anti-inflammatory drug gas-tropathy / T. R. Koch [et al.] // Digestive Diseases and Sciences. - 2005. - Vol. 50, № 1. - P. 86-93.

201. Effects of selective cyclooxygenase 2 inhibotors and naproxen an short term risk of acute myocardial infarction in the eldery / M. Mamdami [et al.] // Archives Internal Medicine. - 2003. - Vol. 163. - P.481-486.

202. Effects of water extract of Usnea longissima on antioxidant enzyme activity and mucosal damage caused by indomethacin in rats / M. Halici [et al.] // Phyto-medicine. - 2005. - Vol. 12, № 9. - P. 656-662.

203. Eihom T. A. The role of cyclooxygenase 2 in bone repair / T. A. Eihom // Arthritis Research & Therapy. - 2003. - Vol. 5. - P. 5-7.

204. Expression of urokinase-type plasminogen activator and its receptor in gastric fibroblasts and effects of nonsteroidal antiinflammatory drugs and prostaglandin / J. Iwamoto [et al.] // Digestive Diseases and Sciences. - 2003. - Vol. 48, № 12. - P. 22472256.

205. Fendrick A. N. A clinician's guide to the selection of NSAID therapy / A. N. Fendrick, S. M. Garabedian-Rufallo // Pharmacy and therapeutics. - 2002. - Vol. 27. - P. 579-582.

206. Feuba D. A. Gastrointestinal safety and tolerability of non selective non-steroidal anti inflammatory agents and cycloxygenase-2 selective inhibitors / D. A. Feuba // Cleveland Clinic journal of medicine. - 2002. - Vol. 69, suppl. 10. - P. 31-39.

207. Franconi F. Taurine potentiates the antiaggregatory action of aspirin and indomethacin / F. Franconi, M. Miceli, F. Bennardini // Advances in experimental medicine and biology. - 1992. - № 315. - P. 181-186.

208. Freeh E. J. Treatment and chemoprevention of NSAID-associated gastrointestinal complications / E. J. Freeh, M. F. Go // Therapeutics and clinical risk management. - 2009. - Vol. 5, № 1. - P. 65-73.

209. Gastrointestinal safety of AZD3582, a cyclooxygenase inhibiting nitric oxide donator: proof of concept study in humans / C. J. Hawkey [et al.] // Gut. - 2003. - Vol. 52, № 11. - P. 1537-1542.

210. General pharmacology of the butanamide derivative S 19812, a new dual inhibitor of cyclooxygenase and lipoxygenase pathways / C. Tordjman [et al.] // Arzneimittel-Forsch. - 2003. - Vol. 53, № 12. - P. 844-849.

211. Hawkey C. J. Non steroidal anti inflammatory drugs: overall risk and management. Comlementary roles for COX 2 inhibitors and proton pump inhibitors / C. J. Hawkey, M. J. S. Langman // Gut. - 2003. - Vol. 52. - P. 600-808.

212. Helicobacter pylori and nonsteroidal anti-inflammatory drugs in perforations and bleeding of peptic ulcers / A. Bobrzynski [et al.] // Medical Science Monitor. - 2005. - Vol. 11, № 3. - P. 132-135.

213. Henry D. Variability in risk of gastrointestinal complications with individual non-steroidal anti-inflammatory drugs : results of a collaborative meta-analysis / D. Henry, L. L.-Y. Lim, L. A. Garcia Rodrfges // British Medical Journal. - 1996. - Vol. 312. -P. 1563-1566.

214. Hillis W. S. Areas of emerging interest in analgesia: cardiovascular complications / W. S. Hillis // American journal of therapeutics. - 2002. - Vol. 9. - P. 259-269.

215. Hinz B. Cyclooxygenase-2 10 years later / B. Hinz, K. Brune // The Journal of pharmacology and experimental therapeutics. - 2002. - Vol.300, № 2. - P. 367-375.

216. Hippisley-Cox J. Risk of adverse gastrointestinal outcomes in patients taking cyclo-oxygenase-2 inhibitors or conventional non-steroidal anti-inflammatory drugs: population based nested case-control analysis / J. Hippisley-Cox, C. Coupland, R. Logan // British Medical Journal.- 2005. - Vol. 331. - P.1310-1316.

217. Hoffmann C. COX2 in brain and spinal cord implications for therapeutic use / C. Hoffmann // Current medicinal chemistry. - 2000. - Vol. 7. - P.1113-1120.

218. Huxtable R. J. Physiological action of taurine / R. J. Huxtable // Physiological reviews. - 1992. - Vol. 72. - P.101-163.

219. In vitro study of the antioxidant properties of nimesulide and 4-OH nimesu-lide: effects on HRP- and luminal dependent chemoluminescence produced by human chondrocytes / S. X. Zheng [et al.] // Osteoarthri Cartil. - 2000. - Vol. 8. - P. 419-425.

220. Isaev P. P. The analysis of biological activity of local anesthetics / P. P. Isaev // American Journal of Pharmaceutical Education - 1992. - Vol. 14, № 5, suppl. F.

- P. 4-5.

221. Isaeva G. A. The mechanism of local Anesthesia: long range orientational effects / G. A. Isaeva // Biophysics. - 2000. - Vol. 45, № 6. - P. 1034-1038. (200)

222. Jong K. Differential nerve block by local anesthetics / K. Jong // Anesthesiology. - 1980. - Vol. 53, № 6. - P. 443-444.

223. Jonson A. G. Do nonsteroidal anti inflammatory drugs affect blood pressure? A meta analysis / A. G. Jonson, T. V. Nguyen, R. O. Day // Annals of internal medicine.

- 1994. - Vol. 121. - P. 289-300.

224. Kean W. F. Osteoarthritis: symptoms, signs and source of pain / W. F. Kean, W. W. Buchanan // Inflammopharmacology. - 2004. - № 12. - P. 3-31.

225. Kulich W. Effect of the NSAID nimesulide on the radical scavenger glutathione S-transferase in patients with osteoarthritis of the knee / W. Kulich, N. Fagerer, H. Schwann // Current medical research and opinion. - 2007. - V. 23, № 8. - P. 1981-1986.

226. Lain L. Proton pump inhibitor co-therapy with nonsteroidal anti-inflammatory drugs-nice or necessary? / L. Lain // Reviews in gastroenterological disorders. - 2004. - Vol. 4. - P. 33-41.

227. Lipid peroxidation and antioxidant enzymes in synovial fluid of patients with primary and secondary osteoarthritis of the knee joint / A. Ostalowska [et al.] // Os-teoarthr Cartil. - 2006. - Vol. 14. - P. 139-145.

228. Lower risk of thromboembolic cardiovascular events with naproxen among patients with rheumatoid arthritis / D. J. Watson [et al.] // Archives Internal Medicine. -2002. - Vol. 162. - P. 1105-1110.

229. McDonald T. M. Effect of ibuprofen on cardioprotective effect of aspirin / T.

M. McDonald, L. Wei // Lancet. - 2003. - Vol. 361. - P. 573-574.

230. Meade E. A. Differential inhibition of prostaglandin endoperoxide synthase (cyclooxygenase) isozymes by aspirin and other non-steroidal anti-inflammatory drugs / E. A. Meade, W. L. Smith, D. L. Dewitt // The Journal of biological chemistry. - 1993. -Vol. 268. - P. 6610-6614.

231. Melatonin protects against piroxicam-induced gastric ulceration / D. Bandy-opadhyay [et al.] // Journal of pineal research. - 2004. - Vol. 36, № 3. - P. 195-203.

232. Meta-analysis: role of Helicobacter pylori eradication in the prevention of peptic ulcer in NSAID users / M. Vergara [et al.] // Alimentary pharmacology & therapeutics. - 2005. - Vol.21, № 12. - P. 1411-1418.

233. Monocyte chemotactic protein-1 regulates leukocyte recruitment during gastric ulcer recurrence induced by tumor necrosis factor-alpha / T. Waianabe [et al.] // American journal of physiology. Gastrointestinal and liver physiology. - 2004. - Vol. 287, № 4. - P. 919-928.

234. Mucosal damage induced by preferential COX-1 and COX-2 inhibitors: role of prostaglandins and inflammatory response / I. Villegas [et al.] // Life Science. - 2004. - Vol. 74, № 7. - P.873-884.

235. Mukherjee D. Risk of cardiovascular events associated with selective COX 2 inhibitors / D. Mukherjee, S. E. Nissen, E. J. Topol // Journal of the American Medical Association. - 2001. - Vol. 286. - P. 954-959.

236. Naskalski J. W. Myeloperoxidase inactivation in the course of catalysis of chlorination of taurine / J. W. Naskalski // Biochimica et Biophysica Acta - Bioenerget-ics. - 1977. - V. 485. - P.291-300.

237. Nitric oxide-releasing aspirin protects gastric mucosa against ethanol damage in rats with functional ablation of sensory nerves / P. C. Konturek [et al.] // Inflammation Research. - 2003. - Vol. 52, № 9. - P. 359-365.

238. Nonsteroid drug selectivities for cyclo-oxygenase-1 rather than cyclooxy-genase-2 are associated with human gastrointestinal toxicity: a full in vitro analysis / T. D. Warner [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1999. - Vol. 96. - P. 7563-7568.

239. Nonsteroidal anti-inflammatory drug use and acute myocardial infarction / D. H. Solomon [et al.] // Archives Internal Medicine. - 2002. - Vol. 162. - P. 1099-1104.

240. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and neutropenia / B. L. Strom [et al.] // Archives Internal Medicine. - 1993. - Vol. 153. - P. 2119.

241. NSAIDs, gastroprotection and cycloxygenase II selective inhibitors / R. Micklewright [et al.] // Alimentary pharmacology & therapeutics. - 2003. - Vol. 17, № 3. - P. 321-332.

242. Osteoarthritis - an untreatable disease? / H. A. Wieland [et al.] // Nature reviews. Drug discovery. - 2005. - Vol. 4. - P. 331-344.

243. Pavelka K. Symptomatic treatment of osteoarthritis: paracetamol or NSAIDs? / K. Pavelka // International journal of clinical practice. Supplement. - 2004. -Vol. 58. - P. 5-12.

244. Pharmacological profile of celecoxib, a specific cyclooxygenase-2 inhibitor / T. Yoshino [et al.] // Arzneimittel-Forsch. - 2005. - Vol. 55, № 7. - P. 394-402.

245. Pickard A.S. Aspirin use may change cost effectiveness of COX 2 inhibitors / A. S. Pickard, G. T. Scumock // Archives Internal Medicine. - 2002. - Vol. 162. - P. 2637- 2639.

246. PJA2 polymorphism and efficacy of aspirin / E. Cooke Glen [et al.] // Lancet. - 1998. - Vol. 9111. - P. 1253.

247. Pogson C. I. Regulation of hepatic aromatic acid metabolism / C. I. Pogson, M. Salter, R. G. Knowles // Biochemical Society Transactions. - 1986. - V. 14, № 6. - P. 999-1001.

248. Poonam D. Cyclo-oxygenase-2 expression and prostaglandin E2 production in experimental chronic gastric ulcer healing / D. Poonam, C S. Vinay, P. Gautam // European journal of pharmacology. - 2005. - Vol. 519, № 3. - P. 277-284.

249. Potential involvement of oxidative stress in cartilage senescence and development of osteoarthritis: oxidative stress induces chondrocyte telomere instability and down regulation of chondrocyte function / K. Yudoh [et al.] // Arthritis Research & Therapy. - 2005. - Vol. 7. - P. 380-391.

250. Prescribing of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in general practice: determinants and consequences / C. J.Hawkey [et al.] // Alimentary pharmacology & therapeutics. - 1997. - Vol. 11. - P. 293-298.

251. Preventive therapy for non-steroidal anti-inflammatory drug-induced ulcers in Japanese patients with rheumatoid arthritis: the current situation and a prospective con-trolled-study of the preventive effects of lansoprazole or famotidine / K. Miyake [et al.] // Alimentary pharmacology & therapeutics. - 2005. - Vol. 21, suppl. 2. - P. 67-72.

252. Protective effect of astaxanthin on naproxen-induced gastric antral ulceration in rats / J. H. Kim [et al.] // European journal of pharmacology. - 2005. - Vol. 514, № 1. - P. 53-59.

253. Proton-pump inhibitors reduce the risk of uncomplicated peptic ulcer in elderly either acute or chronic users of aspirin/non-steroidal anti-inflammatory drugs / A. Pilotto [et al.] // Alimentary pharmacology & therapeutics. - 2004. - Vol. 20, suppl. 10. -P. 1091-1097.

254. Rainsford K. D. Members of the Consensus Report Group on Nimesulide. Nimesulide - a multifactorial approach to inflammation and pain: scientific and clinical consensus / K. D. Rainsford // Current medical research and opinion. - 2006. - Vol. 22. -P.1161-1170.

255. Raschke P. Taurine protects the heart from neutrophil-induced reperfusion injury / P. Raschke, P. Massoudy, B. F. Becker // Free radical &medicine . - 1995. - Vol. 19, № 4. - P. 461-471.

256. Risk of agranulocytosis and aplastic anemia :A first report of their relation to drug use with special reference to analgesics / International Agranulocytosis and Aplastic Anaemia Study Group // Journal of the American Medical Association. - 1986. - Vol. 256. - P. 1749-1757.

257. Rolipram, a specific type IV phosphodiesterase inhibitor, ameliorates aspirin-induced gastric mucosal injury in rats / M. Odashima [et al.] // Digestive Diseases and Sciences. - 2005. - Vol. 50, N 6. - P. 1097-1102.

258. Roquier-Charles D. Vers de nouveaux anti-inflammatoires / D. Roquier-Charles // Actualites Pharmaceutiques. - 1998. - Vol. 365. - P. 42-43. (238)

259. Sanmugapriya E. Antiulcerogenic effect of Justicia prostrata Gamble / E. Sanmugapriya, P. Shanmugasundaram, S. Venkataraman // Indian Journal of Experimental Biology. - 2005. - Vol. 43, № 2. - P. 181-186. (239)

260. Schaffer S.W. Role of antioxidant activity of taurine in diabetesCan / S. W. Schaffer, J. Azuma, M. Mozaffari // Canadian journal of physiology and pharmacology. -2009. - Vol. 87, № 2. - P. 91-99. (240)

261. Schmidt P. The erytrogram-a method to examine the acid-resistance of ery-trocetes / P. Schmidt, W. Dehnen // Zeitschrift gesamte experimental medicine. - 1996. -№ 4. - P. 333-339.

262. Silva M. A. Taurine modulates chemical nociception in mice / M. A. Silva, G. M. Cunha, G. S. Viana // Brazilian Journal of Medical Biological Research. - 1993. -Vol. 26, № 12. - P. 1319-1324.

263. Singh V. P. Effect of licofelone against NSAIDs-induced gastrointestinal ulceration and inflammation / V. P. Singh, C. S. Patil, S. K. Kulkarni // Indian Journal of Experimental Biology. - 2005. - Vol. 43, № 3. - P. 247-253.

264. Specific cyclooxygenase 2 inhibitors and aspirin-exacerbated respiratory disease / L. J.Crofford // Arthritis Research & Therapy. - 2003. - Vol. 5. - P. 25-27.

265. Strand V. The risk of cardiovascular thrombotic events with selective cy-clooxygenase 2 inhibitors / V. Strand, M. C. Hochberg // ARTHRITIS & RHEUMATISM. - 2002. - Vol. 47. - P. 349-355.

266. Strichartz G. Molecular mechanisms of nerve block by local anesthesics / G. Strichartz // Anesthesiology. - 1976. - Vol. 45, № 4. - P. 421-441.

267. Suleyman H. Anti-inflammatory and side effects of cyclooxygenase inhibitors / H. Suleyman, B. Demircan, Y. Karagoz // Pharmacological reports : PR. - 2007. -Vol. 59, № 3. - P. 247-258.

268. Suleyman H. Effects of Rumex patientia root extract on indomethacine and ethanol induced gastric damage in rats / H. Suleyman, L. O. Demirezer, Uz. A. Ku-ruuzum // Pharmazie. - 2004. - Vol. 59, № 2. - P. 147-149.

269. Survivin: a novel target for indomethacin-induced gastric injury / S. K. Chi-ou [et al.] // Gastroenterology. - 2005. - Vol. 128, № 1. - P. 63-73.

270. Systemic biosynthesis of prostacyclin by cyclooxygenase (COX) 2: the human pharmacology of a selective inhibitors of COX 2 / B. F. McAdam [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1999. - Vol. 96. - P. 272-277.

271. Teoh N. C. Hepatotoxicity associated with non-steroidal anti-inflammatory drugs / N. C. Teoh, G. C. Farrell // Clinics in liver disease. - 2003. - Vol. 7. - P. 401-413.

272. The discovery, development and novel actions of nimesulide // Rainsford K. D. Nimesulide, Actions and Uses/ K. D. Rainsford. - Basel, 2005. - P. 245-313.

273. The protective effect of taurine on the biomembrane against damage produced by oxygen radicals / T. Nakamura [et al.] // Biological & pharmaceutical bulletin. -1993. - Vol. 16, № 10. - P.970-972.

274. The protective effects of rutaecarpine on gastric mucosa injury in rats / L. Wang [et al.] // Planta Medica. - 2005. - Vol. 71, № 5. - P. 416-419.

275. The role of transforming growth factor alpha formulation on aspirin-induced ulcer healing and oxidant stress in the gastric mucosa / B. Gonul [et al.] // Surgery Today. - 2004. - Vol. 34, № 12. - P. 1035-1040.

276. Therapeutic effect of D-002 (abexol) on gastric ulcer induced experimentally in rats / V. Molina [et al.] // Journal of medicinal food. - 2005. - Vol. 8, № 1. - P. 59-62.

277. Thrombosis in patients with connective tissue disease treated with specific cycloxygenase 2 inhibitors: a report of four cases / L. J.Crofford [et al.] // ARTHRITIS & RHEUMATISM. - 2000. - Vol. 43. - P. 1891-1896.

278. Timbrell J. A. The in vivo and in vitro protective propeties of taurine / J. A. Timbrell, V. Seabra, C. J. Waterfield // General pharmacology. - 1995. - Vol. 26, № 3. -P. 453-462.

279. Trotta E. E. The mode of action of local anesthetics on the calcium pump of brain / E. E. Trotta, G. L. Freire, C. S. Godinho // The Journal of pharmacology and experimental therapeutics. - 1980. - Vol. 214, № 3. - P. 670-674.

280. Tsibouris P. Daily use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs is less frequent in patients with Barrett's oesophagus who develop an oesophageal adenocarcinoma / P. Tsibouris, M. T. Hendhckse, P. E. Isaacs // Alimentary pharmacology &

therapeutics. - 2004. - Vol. 20, № 6. - P. 645-655.

281. Upper gastrointestinal disorders induced by non-steroidal anti-inflammatory drugs / T. Chiba [et al.] // Hepatogastroenterology. - 2005. - Vol. 52, № 64. - P. 11341138.

282. Vane J. The mechanism of action of anti-inflammatory drugs / J. Vane // International journal of clinical practice. Supplement. - 2003. - № 2. - P. 135.

283. Warksman J. C. Nonselective nonsteroidal anti-inflammatory drugs and cardiovascular risk: are they safe? / J. C. Warksman // The Annals of pharmacotherapy. -2007. - Vol. 41. - P. 1163-1173.

284. Whelton A. Renal and related cardiovascular effects of conventional and COX 2 specific NSAIDs and non NSAID analgetics / A. Whelton // American journal of therapeutics. - 2000. - Vol. 7. - P. 63-74.

285. Wolfe F. Gastroprotective therapy and risk of gastrointestinal ulcers: risk reduction by COX 2 therapy / F. Wolfe // The Journal of rheumatology. - 2002. - Vol. 29. - P. 467-473.

286. Wolfe M. M. Gastrointestinal toxicity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs / M. M. Wolfe, D. R. Lichtenstein, G. Singh // New England Journal of Medicine. -1999. - Vol. 340. - P. 1888-1899.

287. Wright C. E. Taurine: biological update / C. E. Wright, H. H. Tallan, Y. Y. Lin // Annual review of biochemistry. - 1986. - Vol. 55. - P. 427-453.

288. Zanardo R. C. Annexin-1 is an endogenous gastroprotective factor against indomethacin-induced damage / R. C. Zanardo, M. Perretli, J. L. Wallace // American journal of physiology. Gastrointestinal and liver physiology. - 2005. - Vol. 288, № 3. -P. 481-486.