Противовоспалительное действие и фармакокинетика сложноэфирного производного индометацина (экспериментальное исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Быкова Арина Владимировна

• Быкова Арина Владимировна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Быкова Арина Владимировна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Механизмы действия нестероидных противовоспалительных средств и их фармакокинетика

1.2 Применение пролекарств в медицине

Глава 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Материалы исследования

2.1.1 Экспериментальные животные

2.1.2 Оборудование

2.1.3 Химические реагенты

2.2 Методы исследования

2.2.1 Противовоспалительное действие индоментила и индометацина при остром воспалении

2.2.2 Противовоспалительное действие индоментила и индометацина при хроническом пролиферативном воспалении

2.2.3 Противовоспалительное действие индоментила и индометацина при адъювантном артрите

2.2.4 Анальгетическое действие индоментила и индометацина

2.2.5 Фармакокинетика индоментила и индометацина

2.2.5.1 Исследование линейности фармакокинетики индоментила

2.2.5.2 Исследование фармакокинетики индоментила и индометацина при многократном введении

2.2.5.3 Хроматографические условия

2.2.5.4 Расчет фармакокинетических параметров

2.2.6 Влияние индоментила и индометацина на слизистую оболочку желудка

2.2.6.1 Исследование потенциального ульцерогенного действия индоментила и индометацина

2.2.6.2 Определение концентрации индометацина в стенке желудка

крыс

2.2.7 Методы статистического анализа результатов

Глава 3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Противовоспалительное и анальгетическое действие индоментила и индометацина

3.1.1 Острое экссудативное воспаление, вызванное каррагенином

3.1.2 Острое экссудативное воспаление, вызванное серотонином

3.1.3 Острое экссудативное воспаление, вызванное гистамином

3.1.4 Хроническое пролиферативное воспаление

3.1.5 Хроническое иммунное воспаление

3.1.6 Анальгетическое действие индоментила и индометацина на модели висцеральной боли

3.1.7 Анальгетическое действие индоментила и индометацина на модели соматической боли

3.2 Фармакокинетика индоментила и индометацина

3.2.1 Линейность фармакокинетики индоментила

3.2.2 Фармакокинетика индометацина при однократном применении

3.2.3 Фармакокинетика индоментила и индометацина при многократном введении

3.3 Потенциальное ульцерогенное действие

3.3.1 Потенциальное ульцерогенное действие индоментила и индометацина

3.3.2 Потенциальное ульцерогенное действие индоментила и индометацина у крыс с адъювантным артритом

3.3.3 Концентрация индометацина в стенке желудка крыс

Глава 4 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Противовоспалительное действие и фармакокинетика сложноэфирного производного индометацина (экспериментальное исследование)»

Актуальность темы

Воспалительные и дегенеративные заболевания опорно-двигательного аппарата являются актуальной проблемой современной медицины. По данным Всемирной Организации Здравоохранения артрит и другие заболевания опорно-двигательного аппарата диагностируют у 1,7 млрд людей [5, 68]. В России за последние годы число больных артритом увеличилось на 22 % и составляет более 19 млн [12]. Распространенность заболеваний суставов увеличивается с возрастом: ими страдают около 60 % взрослого трудоспособного населения в возрасте от 30 до 50 лет и 90 % населения старше 60 лет [5]. Артриты различной этиологии характеризуются выраженным болевым синдромом, ограничивают трудовую деятельность и приводят к инвалидизации.

Основными средствами фармакотерапии заболеваний суставов являются нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) [17, 57]. Они уменьшают воспаление в тканях суставов и оказывают анальгетическое влияние. Фармакологическое действие НПВС обусловлено ингибированием изоферментов циклооксигеназы (ЦОГ), катализирующих синтез простагландинов, тромбоксана А2 и простациклина. Ингибирование активированного в очаге воспаления изофермента ЦОГ-2 лежит в основе противовоспалительного, анальгетического и жаропонижающего действия НПВС, ингибирование конституционального изофермента ЦОГ-1 сопровождается, как правило, развитием побочных эффектов. Неселективные ингибиторы обоих изоферментов ЦОГ при длительном приеме почти у 60 % больных вызывают бронхоспазм, нефропатию, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки с опасностью кровотечения и перфорации, повышают артериальное давление [14, 100]. Для ослабления ульцерогенного действия НПВС созданы селективные ингибиторы ЦОГ-2, но при их применении может ухудшаться течение сердечно-сосудистых заболеваний [20, 104]. Производное индолуксусной кислоты индометацин с индексом селективности ЦОГ-1/ЦОГ-2 30 оценивают, как средство с выраженным противовоспалительным и анальгетическим действием, но он быстро

элиминируется из организма (необходим прием 2-3 раза в сутки) и создает риск повреждения печени, почек, слизистой оболочки желудка, может вызывать кровотечение, угнетать кроветворение [10, 80, 101].

Перспективным подходом к усилению противовоспалительного действия и уменьшению токсичности НПВС является создание пролекарств, селективно освобождающих активное вещество в очаге воспаления. Такие пролекарства не должны проникать в слизистую оболочку желудка и другие органы и вызывать их повреждение. В лаборатории ООО «Томская фармацевтическая фабрика» (г. Томск) синтезирован индоментил [(1R,2S,5R)-5-метил-2-(пропан-2-ил)циклогексил]{2-[2-метил-5-метокси-1-(4-хлорбензо-ил) -1Н-индол-3-ил] ацетат} — сложноэфирное соединение эффективного ингибитора ЦОГ индометацина с ментолом [15]. Доля индометацина в индоментиле близка к 70 %. Индоментил при участии эстераз нейтрофилов освобождает индометацин локально в очаге воспаления и отличается низкой токсичностью.

Степень разработанности

Производное индолуксусной кислоты индометацин применяется с 1965 г. как противовоспалительное и анальгетическое средство при ревматоидном артрите и других формах артрита. Его лечебные и побочные эффекты рассмотрены во многих монографиях и статьях [8, 80, 81, 83, 101, 112, 122]. Для пролонгирования основного фармакологического действия и ослабления побочных эффектов индометацина в разное время разрабатывались его модифицированные препараты. Сульфидное производное индометацина сулиндак применяется в медицине США и до 1998 г. был включен Реестр лекарственных средств нашей страны [16]. В эксперименте исследовано соединение DP-155, в котором индометацин связан с фосфатидилхолином [51, 131]. До настоящего времени не известны соединения, селективно освобождающие индометацин под влиянием эстераз нейтрофилов в очаге воспаления. Такие пролекарства могут подавлять воспаление в суставах при артрите, но не проникают из крови в слизистую оболочку желудка и не должны вызывать типичный побочный эффект НПВС — ульцерогенное влияние. Для индоментила — сложноэфирного соединения индометацина и ментола — изучена

острая и хроническая токсичность. При введении в желудок LD50 индоментила составляет 2558 мг/кг у крыс и 679 мг/кг у мышей. В хроническом эксперименте при введении крысам в желудок в течение 30 сут индоментил в дозе 25 мг/кг, превышающей в 2 раза среднюю терапевтическую дозу, не нарушал поведение животных, вызывал в слизистой оболочке желудка одиночные точечные кровоизлияния и гиперемию, не оказывал нейротоксического, гепатотоксического и нефротоксическое действия, не изменял сердечную деятельность и артериальное давление.

Цель исследования: изучить в эксперименте противовоспалительное, анальгетическое действие, фармакокинетику и потенциальное ульцерогенное влияние эфира индометацина и ментола — индоментила — в сравнении с эффектами препарата индометацина.

Задачи исследования:

1. Исследовать противовоспалительное действие индоментила на моделях острого экссудативного и хронического пролиферативного воспаления.

2. Изучить противовоспалительную активность индоментила при адъювантном артрите — модели хронического иммунного воспаления.

3. Изучить в эксперименте анальгетическое действие индоментила.

4. Исследовать фармакокинетику индоментила при однократном и повторном введении крысам.

5. Оценить в эксперименте возможное ульцерогенное действие индоментила.

6. Выявить в эксперименте отличия терапевтических эффектов и фармакокинетики индоментила от действия и фармакокинетики индометацина.

Научная новизна работы

Впервые установлено, что сложноэфирное соединение индометацина с ментолом — индоментил — оказывает противовоспалительное действие на моделях острого, хронического и иммунного воспаления. При остром воспалении, вызванном инъекцией под плантарный апоневроз крыс каррагенина, гистамина и серотонина, индоментил оказывает выраженный противовоспалительный эффект при введении в желудок за 8 ч до эксперимента. Препарат сравнения индометацин

более эффективен при введении за 2 ч до эксперимента, но не препятствует отеку конечности при введении за 8 ч. Такие различия обусловлены постепенным высвобождением индометацина из индоментила эстеразами нейтрофилов очага воспаления. При хроническом пролиферативном воспалении, вызванном подкожной имплантацией ватных тампонов крысам, индоментил слабее препарата индометацина препятствует пролиферации гранулематозной ткани и экссудации. При адъювантном артрите индоментил оказывает антиэкссудативное и антипролиферативное действие в большей степени, чем препарат индометацина, препятствует развитию пролиферативного синовита, дистрофических и некротических изменений в хрящевой ткани сустава, формированию внутрисуставного паннуса. Индоментил не слабее препарата индометацина ослабляет висцеральную боль, вызванную у мышей внутрибрюшинной инъекцией уксусной кислоты, и соматическую боль, вызванную у крыс субплантарным введением формалина.

Для индоментила при однократном введении в желудок в дозах 12,5-50 мг/кг характерны линейная фармакокинетика, при повторных введениях индоментил не кумулирует.

Индоментил при однократном введении в желудок не повреждает слизистую оболочку желудка интактных крыс. При четырехкратном введении индоментила интактным крысам и введении в течение 21 сут животным с адъювантным артритом на слизистой оболочке желудка появляются лишь одиночные точечные кровоизлияния и гиперемия. Концентрация в стенке желудка индометацина как активного метаболита индоментила в 2,6-5,3 раза меньше, чем концентрация препарата индометацина.

Теоретическая и практическая значимость

В диссертации впервые получены экспериментальные данные о противовоспалительной и анальгетической активности индоментила. Установлены показатели его фармакокинетики, отсутствие ульцерогенного влияния при однократном и многократном введении. Индоментил перспективен в качестве

малотоксичного НПВС пролонгированного действия для лечения воспалительных заболеваний суставов.

Методология и методы исследования

В диссертации использованы современные высокоинформативные методологические подходы. Эксперименты проводили на свободных от патогенной флоры 348 крысах самцах стока Зрта^ие Dawley и 40 мышах самцах стока СЭ-1. Эффекты индоментила сравнивали с действием индометацина. Противовоспалительное и анальгетическое влияние индоментила и индометацина оценивали с помощью методов, рекомендованных в «Руководстве по проведению доклинических исследований лекарственных средств» [18]. Концентрацию индоментила и его активного метаболита индометацина определяли в плазме и стенке желудка с использованием валидированных аналитических методов — высокоэффективной жидкостной хроматографии с ультрафиолетовым спектрофотометрическим детектором и высокоэффективной жидкостной хроматографии с масс-спектрометрическим детектором. Результаты обрабатывали статистически с помощью программного обеспечения «Statistica 8.0».

Личный вклад автора

Автором лично проведены экспериментальные исследования, получены и обсуждены результаты, сформулированы выводы. При непосредственном участии автора подготовлены публикации по результатам исследований.

Положения, выносимые на защиту

1. Индоментил на моделях острого воспаления у крыс уменьшает экссудацию в одинаковой степени с препаратом индометацина, но противовоспалительный эффект индоментила наступает позже, чем действие препарата индометацина.

2. Индоментил на модели хронического пролиферативного воспаления, вызванного подкожной имплантацией ватных тампонов крысам, слабее препарата индометацина препятствует развитию экссудативной реакции и пролиферации гранулематозной ткани.

3. При адъювантном артрите крыс как модели иммунного воспаления индоментил эффективнее индометацина ослабляет воспалительную реакцию в суставах.

4. Индоментил при введении за 2 ч до инъекции мышам уксусной кислоты оказывает анальгетическое влияние слабее препарата индометацина, при введении за 8 ч подавляет висцеральную боль эффективнее препарата индометацина; на модели соматической боли, вызванной субплантарной инъекцией формалина крысам, индоментил при введении за 8 ч проявляет более выраженную анальгетическую активность, чем препарат индометацина.

5. Для индоментила, введенного крысам в желудок в дозах 12,5-50 мг/кг, характерна линейная фармакокинетика, при повторных введениях индоментил не кумулирует. Содержание в крови индометацина, высвобождаемого из индоментила, ниже, чем концентрация индометацина, принятого в максимально переносимой дозе 10 мг/кг.

6. Индоментил при однократном и многократном введении внутрь оказывает минимальное ульцерогенное действие и создает в стенке желудка концентрацию 2,6-5,3 раза меньшую, чем концентрация препарата индометацина.

Апробация результатов

Материалы исследования докладывались и обсуждались на XXVI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2019), международной конференции молодых ученых «Фармакология: новые шаги в развитии инновационных лекарственных средств» (Томск, 2019), XVII Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Перспективы развития фундаментальных наук» (Томск, 2020), заседаниях кафедры фармакологии Сибирского государственного медицинского университета.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 5 научных работ, из них 3 статьи в рецензируемых научных изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией при Министерстве науки и высшего образования Российской

Федерации для опубликования основных научных результатов кандидатских и докторских диссертаций, 2 публикации в сборниках материалов конференций.

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 99 страницах машинописного текста, содержит 10 таблиц, иллюстрирована 13 рисунками. Работа состоит из введения, четырех глав (обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты собственных исследований, обсуждение), заключения, выводов, списков сокращений и литературы. Библиографический указатель содержит 170 источников литературы, из них 20 отечественных и 150 зарубежных публикаций.

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Механизмы действия нестероидных противовоспалительных средств и их фармакокинетика

НПВС оказывают противовоспалительное, анальгетическое и жаропонижающее действие. Термин «нестероидные» отражает отличие НПВС от препаратов глюкокортикоидов, которые также обладают противовоспалительным эффектом [40]. Для НПВС характерен близкий механизм действия, но представители этой фармакологической группы отличаются особенностями фармакодинамики и фармакокинетики, показаниями к применению и побочными эффектами [95, 165]. НПВС классифицируют по химическому строению [109, 128]:

- салицилаты (ацетилсалициловая кислота);

- производные пиразолидиндиона (фенилбутазон);

- производные индолуксусной кислоты (индометацин);

- производные фенилалкановых кислот (ацеклофенак, диклофенак, ибупрофен, кетопрофен, декскетопрофен, напроксен, флурбипрофен);

- оксикамы (лорноксикам, пироксикам, мелоксикам, теноксикам);

- средства, содержащие сульфонамидную группу (нимесулид, целекоксиб, эторикоксиб);

- производное уксусной кислоты (кеторолак).

Противовоспалительный, анальгетический и жаропонижающий эффекты НПВС обусловлены ингибированием циклооксигеназы (ЦОГ). Впервые такой механизм действия установил английский фармаколог Д.Р. Вейн [163]. Наиболее изучены 2 изофермента ЦОГ — ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Эти изоферменты представляют собой мембраносвязанные гликопротеины, кодируются разными генами, содержат около 60 % одинаковых аминокислот [110].

Цитозольная фосфолипаза А2 катализирует гидролиз фосфолипидов клеточных мембран с освобождением арахидоновой кислоты. Затем при участии ЦОГ арахидоновая кислота окисляется и приобретает циклическую форму.

Продукты этой реакции — нестабильные эндопероксиды (простагландины G2 и Н2). Эндопероксиды в изомеразной реакции превращаются в простагландины [137].

ЦОГ-1 является конституциональным ферментом, катализирует образование простагландинов в большинстве клеток и тканей млекопитающих. Высокая активность ЦОГ-1 обнаружена в слизистой оболочке желудка, тромбоцитах и эндотелии сосудов. ЦОГ-1 катализирует образование гастропротективных простагландинов, стимулятора агрегации тромбоцитов тромбоксана А2 и антиагреганта простациклина (простагландина 12) [37, 45]. При воспалении экспрессия матричной РНК ЦОГ-1 не возрастает, что указывает на ограниченную роль этого изофермента в воспалительной реакции [126].

ЦОГ-2 представляет собой индуцируемый фермент, его активность повышается в очаге воспаления под влиянием белков поврежденных тканей, интерлейкина-1, фактора некроза опухоли а и липополисахаридов бактерий [106, 108]. При активации ЦОГ-2 многократно увеличивается синтез простагландинов. ЦОГ-2 выполняет также регуляторные функции: участвует в синаптической передаче, функционировании почек, резорбции костной ткани [153, 156].

Простаноиды активируют трансмембранные рецепторы, связанные с сигнальными G-белками. Простаноидные рецепторы включают рецепторы простагландинов Е2 (ЕР1-4), Э2 (ЭР1), Б2 ^Р), рецептор тромбоксана А2 (ТР), рецептор простагландина 12 (1Р) [115]. Изоформы рецепторов ТР (ТРа, ТРР), FP (БРА, БРв) и 8 изоформ рецептора ЕР3 образуются с помощью альтернативного сплайсинга и отличаются только аминокислотным составом С-концевых фрагментов [39]. Рецепторы ЕР2, ЕР4, ЭР1 и 1Р при участии белка Gs активируют аденилатциклазу и увеличивают синтез циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Рецепторы ЕР1 и FP с помощью белка Gq катализируют гидролиз мембранного фосфолипида фосфатидилинозитолдифосфата с образованием двух вторичных мессенджеров — инозитол-3-фосфата и диацилглицерола. Инозитол-3-фосфат повышает проницаемость кальциевых каналов мембраны эндоплазматического ретикулума клеток и способствует выделению в цитоплазму ионов кальция. Кроме того, рецептор FP прямо связывается с малым G-белком КЬо

[127]. Рецептор TP ассоциирован с двумя типами G-белков — Gq (Gn, gi5, Gi6) и G13 (G12, G13), при участии белка Gq активирует фосфолипазу C, с помощью белка G13 - малый G-белок Rho (RhoGEF) - фактор обмена гуаниновых нуклеотидов [72]. Рецептор EP1 образует гетеродимерный комплекс с р2-адренорецептором бронхов и модулирует его функции [23]. Влияние простаноидов на сигнальные пути, связанные с G-белками, может меняться в зависимости от концентрации или структуры лиганда [115].

Таким образом, рецепторы простагландинов запускают каскад внутриклеточных реакций, который приводит к изменению концентрации внутриклеточного Ca2+ и циклических нуклеотидов. При активации рецепторов простагландины вызывают воспаление, боль, лихорадку, влияют на функции иммунокомпетентных клеток и тромбоцитов, реактивность сосудистого эндотелия, тонус сосудов и бронхов.

Степень ингибирования ЦОГ оценивают по концентрации НПВС, в которой они в опыте in vitro уменьшают активность фермента на 50 % (IC50). НПВС ингибируют изоферменты ЦОГ-1 и ЦОГ-2 в неодинаковой степени. Для характеристики селективного влияния на изоферменты ЦОГ вычисляют коэффициент ингибирования как отношение IC50 ЦОГ-1 к IC50 ЦОГ-2 [117, 135, 167]. Для развития противовоспалительного действия важно ингибирование только ЦОГ-2. Большинство НПВС в терапевтических дозах уменьшают активность ЦОГ-2 на 50 %. Диклофенак уменьшает активность ЦОГ-2 на 80 %, ЦОГ-1 — на 70 % [35]. Индекс ингибирования ЦОГ-1/ЦОГ-2 составляет для индометацина 30, теноксикама — 1,3, мелоксикама — 0,33, нимесулида — 0,2, целекоксиба и эторикоксиба — 0,001. По влиянию на активность изоферментов ЦОГ НПВС делят на 4 группы [35, 117]:

- неселективные ингибиторы ЦОГ — большинство НПВС;

- преимущественно селективные ингибиторы ЦОГ-2 — мелоксикам, нимесулид, ацеклофенак в малых дозах;

- специфические ингибиторы ЦОГ-2 — целекоксиб, эторикоксиб («коксиб» от англ. cyclooxygenase);

- слабые ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2 — сульфасалазин, набуметон.

НПВС классифицируют также по особенностям их взаимодействия с активным центром ЦОГ. Выделяют НПВС с быстрым обратимым взаимодействием (ибупрофен), медленным обратимым взаимодействием (индометацин, диклофенак, целекоксиб) и необратимым взаимодействием (ацетилсалициловая кислота) [167]. Учитывают длительность фармакологических эффектов НПВС. К средствам короткого действия относят индометацин, ацетилсалициловую кислоту, диклофенак (период полуэлиминации менее 6 ч), длительное действие оказывают напроксен и целекоксиб (период полуэлиминации более 10 ч) [46].

Установлена связь химического строения НПВС с неселективным ингибированием изоферментов ЦОГ-1 и ЦОГ-2 или селективным ингибированием ЦОГ-2. Каталитический сайт ЦОГ-1 представляет собой длинный узкий гидрофобный канал. Неселективные ингибиторы связываются в верхней части этого канала с тирозином в 385-м положении и аргинином в 120-м положении, с аргинином устанавливают гидрофобные и электростатические связи [30]. Ацетилсалициловая кислота ковалентно связывает серин в 529-м положении канала и необратимо ацетилирует ЦОГ-1 [163]. Ибупрофен и напроксен ингибируют фермент обратимо [146]. В каталитическом сайте ЦОГ-2 присутствует дополнительный карман, образованный заменой валина на изолейцин в положениях 523 и 434 [148]. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 взаимодействуют с этим каналом [38].

В 2002 г. был открыт третий изофермент — ЦОГ-3 [74, 136, 149]. Его активность наиболее высока в гипоталамусе [31, 133, 157]. Информация о строении ЦОГ-3 кодирована в том же гене, что и информация о ЦОГ-1. Матричная РНК ЦОГ-1 полностью сплайсирована. В матричной РНК ЦОГ-3 присутствует дополнительный интрон, обеспечивающий присоединение 30 дополнительных аминокислот к ферменту. Эти аминокислоты стереометрически затрудняют взаимодействие НПВС с ЦОГ-3. Изофермент ЦОГ-3 участвует в восприятии боли, регулирует температуру тела и не активируется в очаге воспаления. Открытие ЦОГ-3 позволило объяснить особенности фармакологических эффектов

парацетамола: выраженное жаропонижающее и анальгетическое действие и отсутствие противовоспалительного влияния [47, 85]. ЦОГ-3 участвует в ремиссии при хронических воспалительных состояниях [90].

В противовоспалительном действии НПВС помимо ингибирования ЦОГ-2 участвуют другие механизмы. НПВС уменьшают продукцию ядерного фактора кВ — регулятора транскрипции провоспалительных хемокинов, молекул клеточной адгезии и цитокинов. НПВС как антиоксиданты тормозят продукцию свободных радикалов кислорода и повышают активность антиоксидантных ферментов [111]. Лекарственные средства этой группы ограничивают вход в лизосомы ионов кальция и ослабляют в лизосомальной мембране перекисное окисление липидов, уменьшают проницаемость мембраны лизосом, препятствуют выделению гидролитических ферментов — протеаз, липаз, фосфатаз, вызывающих тканевый некроз. НПВС ингибируют ферменты, участвующие в биосинтезе гистамина, серотонина, брадикинина; препятствуют дегрануляции тучных клеток и выбросу их биологически активных веществ; конкурируют с гистамином и серотонином за связь с рецепторами. Нарушают энергетическое обеспечение хемотаксиса, фагоцитоза, синтеза медиаторов воспаления, пролиферации соединительной ткани. Подавляют гликолиз и аэробное дыхание, уменьшают содержание коферментов дегидрогеназ, разобщают окисление и фосфорилирование, тормозят продукцию АТФ [60].

Анальгетическое действие НПВС обусловлено ингибированием в очаге воспаления ЦОГ-2 и подавлением синтеза простагландинов и простациклина. Под влиянием НПВС ослабляется гипералгезия, вызванная сенсибилизацией болевых окончаний к раздражающему действию интерлейкина-1, фактора некроза опухоли а, гистамина, серотонина, брадикинина и нейрокининов. НПВС уменьшают экссудацию в воспаленных замкнутых полостях, что ослабляет сдавление болевых окончаний.

Липофильные НПВС, проникающие в ЦНС, оказывают также центральное анальгетическое действие. В передних рогах спинного мозга они подавляют синтез простагландинов, вызванный активацией рецептора N-метил-О-аспартата

(ММЛА-рецептора), в головном мозге повышают выделение эндорфинов и серотонина и потенцируют тормозящее влияние антиноцицептивной системы на болевые центры [36].

НПВС оказывают жаропонижающее действие. При лихорадке внешние пирогены (липополисахариды и пептидогликаны бактерий, вирусная РНК) активируют в клетках естественного иммунитета синтез эндогенных пирогенов — интерлейкинов-1, -6 и фактора некроза опухоли а. Эндогенные пирогены проникают в преоптические ядра гипоталамуса и здесь повышают синтез простагландина Е2 в циклооксигеназной реакции. Простагландин Е2 после связывания с рецептором ЕР3 повышает теплопродукцию. НПВС, ингибируя ЦОГ-2 гипоталамуса, препятствуют образованию простагландина Е2 и уменьшают температуру тела. НПВС не влияют на нормальную температуру тела и атипично повышенную температуру при злокачественной гипертермии и тепловом ударе.

НПВС хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта и имеют высокую биодоступность, исключение составляют ацетилсалициловая кислота и диклофенак, которые подвергается пресистемному гидролизу (ацетилсалициловая кислота с образованием салициловой кислоты) [164]. Одновременный прием НПВС с пищей или антацидными средствами может замедлять и уменьшать всасывание. Связь НПВС с белками плазмы, в основном с альбуминами, достигает 90-99 % [4]. НПВС могут конкурировать с многими лекарственными средствами за связь с белками плазмы [164]. Большинство НПВС окисляется в печени изоферментом 2С9 цитохрома Р450. При биотрансформации фенилбутазона и нимесулида образуются активные метаболиты. Метаболиты и неизмененные вещества (менее 5 % дозы) выводятся с мочой и желчью. Общий клиренс НПВС составляет менее 200 мл/мин [164].

НПВС, производное индолуксусной кислоты [1-(п-хлорбензоил) 25-метокси-2-метилиндол-3-уксусная кислота)] индометацин неселективно ингибирует ЦОГ-1 и ЦОГ-2 и в значительной степени тормозит синтез простагландинов. Оказывает выраженное противовоспалительное, анальгетическое и жаропонижающее действие. Бензольная группа индометацина участвует в ингибировании ЦОГ-1.

Замена в его структуре карбоксильной группы на 4-бромбензил усиливает ингибирующее влияние на ЦОГ-2 [61].

Индометацин является слабой органической кислотой с константой диссоциации (р^) 3-4,5. В кислой среде желудочного сока преобладают его липофильные нейтральные молекулы. Молекулы индометацина проникают в клетки слизистой оболочки желудка, где при рН 7,4 диссоциируют на ионы и длительно задерживаются. Это одна из причин ульцерогенного действия индометацина [101]. Индометацин быстро всасывается из кишечника, его биодоступность — 80-90 % [153]. После однократного приема индометацина внутрь в дозах 25, 50 и 75 мг пиковые концентрации в плазме составляют 1,54 ± 0,76, 2,65 ± 1,03 и 4,92 ± 1,88 мкг/мл соответственно, достигаются в промежутке от 0,9 ± 0,4 до 1,5 ± 0,8 ч [153]. Скорость всасывания индометацина уменьшается при его приеме с пищей, но это не влияет на биодоступность [72]. Концентрация индометацина в плазме и площадь под кривой (АиС) пропорциональны введенной дозе [102].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Быкова Арина Владимировна, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Адо, А.Д. Патологическая физиология: учебник. / А.Д. Адо — М: Триада-Х, 2000. — 574 с.

2. Белан, Э.Б. Антигистаминные производные хинуклидинов / Э.Б. Белан, М.В. Гутов // Клиническая дерматология и венерология. — 2010. — Т. 5 — С. 76-83.

3. Василевский, И.В. Клинико-фармакологическая гетерогенность нестероидных противовоспалительных лекарственных средств / И.В. Васильевский // Международные обзоры: клиническая практика и здоровье. — 2015. — Т. 2, N 14. — С. 61-78.

4. Венгеровский, А.И. Фармакология: учебник / А.И. Венгеровский — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2020. — 848 с.

5. Всемирная Организация Здравоохранения: официальный сайт. — 2021. — URL: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/musculoskeletal-conditions.

6. Галкин, А.А. Нейтрофилы и синдром системного воспалительного ответа / А.А. Галкин, В.С. Демидова // Раны и раневые инфекции. Журнал им. проф. Б.М. Костючёнка. — 2015. — Том 2, N 2. — С. 25-31.

7. Головенко, Н.Я. Биохимическая фармакология пролекарств: монография / Н.Я. Головенко, И.А. Кравченко — Одесса: Астропринт, 2007. — 360 с.

8. Евсеев, М.А. Нестероидные противовоспалительные препараты и пищеварительный тракт: монография / М.А. Евсеев. — М., 2007. — 210 с.

9. Ефимов, А.Л. Острые язвы и эрозии желудочно-кишечного тракта, индуцированные нестероидными противовоспалительными препаратами: этиология, патогенез, лечебная тактика / А.Л. Ефимов, Б.В. Сигуа, Л.П. Филаретова // Вестник российской военно-медицинской академии. — 2017. — Т. 1, N 57. — С. 198-204.

10. Каратеев, А.Е. Клинические рекомендации «Рациональное применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) в клинической

практике» / А.Е. Каратеев, Е.Л. Насонов, Н.Н. Яхно и др. // Современная ревматология. — 2015. — Т. 9, N 1. — С. 4-23.

11. Клёсов, Р.А. Лекарственное поражение гастроинтестинальной системы и пути ее коррекции (обзор) / Р.А. Клёсов, Н.Н. Каркищенко, О.И. Степанова, Е.Л. Матвеенко // Биомедицина. — 2020. — Т.16, N 3. — С.14-34.

12. Министерство здравоохранения Российской Федерации: официальный сайт. — Москва. — 2017. — URL: https:// www.rosminzdrav.ru/ministrv/61/22/stranitsa-979/statisticheskie-i-informatsionnye-materialy/statisticheskiy-sbornik-2017-god.

13. Мужикян, А.А. Особенности гистологической обработки органов и тканей лабораторных животных / А.А. Мужикян, М.Н. Макарова, Я.А. Гущин // Международный вестник ветеринарии. — 2014. — T. 2014, N 2. — С. 103-109.

14. Нестероидные противовоспалительные средства: ключевые механизмы действия и нейропротективный потенциал / В.А. Кутяков, Л.Б. Шадрина, Л.В. Труфанова и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология. — 2019.

— Т. 82, N 2. — С. 38-46.

15. Патент 2017146694 Российская Федерация, А61Л 31/405 (2019.02), А61Р 29/00 (2019.02). Фармацевтические композиции на основе ментилового эфира индометацина и их применение в качестве противовоспалительных средств: № 2017146694: заявлен 28.12.2018: опубликован 17.04.2019 / Дж. Шварц, М. Вайсспапир, Н.А. Шмыкова, С.А. Станкевич, В.А. Хазанов; заявитель и патентообладатель ООО «Форбос». — 14 с.

16. Регистр лекарственных средств России: официальный сайт. — Москва. — 2021. — URL: https://www.rlsnet.ru/regdoc/54885.

17. Рубрикатор клинических рекомендаций: официальный сайт. — Москва.

— 2018. — URL: http: //cr.rosminzdrav.ru/# !/recomend/173.

18. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств / под ред. А.Н. Миронова. — М.: Гриф и К, 2013. — Ч. 1. — 944 с.

19. Саратиков, А.С. Адъювантная болезнь (морфология, патогенез, экспериментальная терапия): монография / А.С. Саратиков, А.И. Венгеровский, Т.П. Прищеп. — Томск: Изд-во Том. ун-та, 1983. — 101 с.

20. Шостак, Н.А. Безопасность селективных нестероидных противовоспалительных препаратов: анализ данных последних лет / Н.А. Шостак, А.А. Клименко, Н.А. Демидова, Д.А. Аничков // Клиницист. — 2020. — Т.14, N 1.

— С. 14-34.

21. Abu-jaish, A. Prodrug Overview. In Prodrugs Design: A New Era / А. Abu-jaish, S. Jumaa, R. Karaman. — NY: Nova Publisher, 2014.

22. Advances in research on animal models of rheumatoid arthritis / Hu Y., Cheng W., Cai W. et al // Clin. Rheumatol. — 2013. — Vol. 32, N 2. — P. 161-165.

23. Airway smooth muscle prostaglandin-EP1 receptors directly modulate beta2-adrenergic receptors within a unique heterodimeric complex / D.W. McGraw, K.A. Mihlbachler, M.R. Schwarb et al // J. Clin. Invest. — 2006. — Vol. 116, N 5. — P. 1400-1409.

24. Aithal, G.P. Nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced hepatotoxicity / G.P. Aithal, C.P. Day // Clin. Liver Dis. — 2007. — Vol. 11, N 3. — P. 563-575.

25. Albert, A. Chemical aspects of selective toxicity / A. Albert // Nature. — 1958.

— Vol. 182, N 4633. — P. 421-422.

26. Amiodarone has anti-inflammatory and anti-oxidative properties: an experimental study in rats with carrageenan-induced paw edema / Z. Halici, G.O. Dengiz, F. Odabasoglu et al // Eur. J. Pharmacol. — 2007. — Vol. 566, N 1-3. — P. 215-221.

27. Amtolmetin: A Reappraisal of NSAID with Gastroprotection / A. Garg, A. Shoeb, L.S. Moodahadu et al // Arthritis. — 2016. — Vol. 2016. — PMC7103705.

28. An X-ray analysis of adjuvant arthritis in the rat. The effect of prednisolone and indomethacin / A. Blackham, J.W. Burns, J.B. Farmer et al // Agents Actions. — 1977.

— Vol. 7, N 1. — P. 145-151.

29. Analysis and recommendations for agency action regarding non-steroidal anti-inflammatory drugs and cardiovascular risk / U.S. Food and Drug Administration // J. Pain Palliat Care Pharmacother. — 2005. — Vol. 19, N 4. — P. 83-97.

30. Arginine 120 of prostaglandin G/H synthase-1 is required for the inhibition by nonsteroidal anti-inflammatory drugs containing a carboxylic acid moiety / J.A. Mancini, D. Riendeau, J.P. Falgueyret et al // J. Biol. Chem. — 1995. — Vol. 270, N 49. — P. 29372-29377.

31. Aronoff, D.M. Antipyretics: mechanisms of action and clinical use in fever suppression / D.M. Aronoff, E.G. Neilson // Am. J. Med. — 2001. — Vol. 111, N 4. — P. 304-315.

32. Bartlett, R.R. Immuno-pharmacological profile of a novel isoxazol derivative, HWA 486, with potential antirheumatic activity-I. Disease modifying action on adjuvant arthritis of the rat / R.R. Bartlett, R. Schleyerbach // Int. J. Immunopharmacol. — 1985.

— Vol.7, N 1. — P. 7-18.

33. Benly, P. Role of Histamine in Acute Inflammation / P. Benly // J. Pharm. Sci. & Res. — 2015. — Vol. 7, N 6. — P. 373-376.

34. Berry, L.M. Esterase activities in the blood, liver and intestine of several preclinical species and humans / L.M. Berry, L. Wollenberg, Z. Zhao // Drug Metab. Lett.

— 2009. — Vol. 3, N 2. — P. 70-77.

35. Bindu, S. Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and organ damage: A current perspective / S. Bindu, S. Mazumder, U. Bandyopadhyay // Biochem. Pharmacol. — 2020. — Vol. 180. — PMC114147.

36. Bjorkman, R. Central antinociceptive effects of non-steroidal antiinflammatory drugs and paracetamol / R. Bjorkman // Acta Anaesthesiol. Scand. — 1995.

— Vol. 39, N 103. — P. 1-44.

37. Bozimowski, G. A review of nonsteroidal anti-inflammatory drugs / G. Bozimowski // AANA J. — 2015. — Vol. 83, N 6. — P. 425-433.

38. Breder, C.D. Characterization of inducible cyclooxygenase in rat brain / C.D. Breder, D.L. DeWitt, R.P. Kraig // J. Comp. Neurol. — 1995. — Vol. 355, N 2. — P. 296-315.

39. Breyer, R.M. Prostanoid receptors: subtypes and signaling / R.M. Breyer, C.K. Bagdassarian, S.A. Myers, M.D. Breyer // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. — 2001.

— Vol. 41, N 1. — P. 661-690.

40. Buer, J.K. Origins and impact of the term «NSAID» / J.K. Buer // Inflammopharmacology. — 2014. — Vol. 22, N 5. — P. 263-267.

41. Carrier, R.L. The utility of cyclodextrins for enhancing oral bioavailability / R.L. Carrier, L.A. Miller, I. Ahmed // J. Control Release. — 2007. — Vol. 123, N 2. — P. 78-99.

42. Choudhary, N. Experimental animal models for rheumatoid arthritis / N. Choudhary, L.K. Bhatt, K.S. Prabhavalkar // Immunopharmacol. Immunotoxicol. — 2018. — Vol. 40, N 3. — P. 193-200.

43. Chuan-Guo, G. Leung potential strategies in the prevention of nonsteroidal anti-inflammatory drugs-associated adverse effects in the lower gastrointestinal tract /

G. Chuan-Guo, K. Wai // Gut Liver. — 2020. — Vol. 14, N 2. — P. 179-189.

44. Clinical pharmacokinetics of parecoxib via intravenous and intramuscular injections in Chinese populations / C. Wang, S. Huang, J. Zhang et al // Biomed. Res. J. — 2017. — P. 265-270.

45. Coleman, R.A. International Union of Pharmacology classification of prostanoid receptors: properties, distribution and structure of the receptors and their subtypes / R.A. Coleman, W.L. Smith, S. Narimiya // Pharmacol. Rev. — 1994. — Vol. 46, N 2. — P. 205-229.

46. Conaghan, P.G. A turbulent decade for NSAIDs: update on current concepts of classification, epidemiology, comparative efficacy, and toxicity / P.G. Conaghan // Rheumatol. Int. — 2012. — Vol. 32, N 6. — P. 1491-1502.

47. COX-3, a cyclooxygenase-1 variant inhibited by acetaminophen and other analgesic/antipyretic drugs: cloning, structure, and expression / N.V. Chandrasekharan,

H. Dai, K.L.T. Roos et al // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. — 2002. — Vol. 99, N 21. — P. 13926-13931.

48. Cullen, E. Novel Anti-Inflammatory Agents / E. Cullen // J. Pharm. Sci. — 1984. — Vol. 73, N 5. — P. 579-589.

49. Distribution and regulation of cyclooxygenase-2 in carrageenan-induced inflammation / F. Nantel, D. Denis, R. Gordon et al // Br. J. Pharmacol. — 1999. — Vol. 128, N 4. — P. 853-859.

50. Dowd, F.J. Drugs for Treating Orofacial Pain Syndromes (Chapter 23) / F.J. Dowd, B. Johnson, A. Mariotti // Pharmacology and Therapeutics for Dentistry (6th edition) — St. Louis, Missouri: Mosby Elsevier, 2016.

51. DP- 155, a lecithin derivative of indomethacin, is a novel nonsteroidal antiinflammatory drug for analgesia and Alzheimer's disease therapy / E. Dvir, A. Elman, D. Simmons et al // CNS Drug Rev. — 2007. — Vol. 13, N 2. — P. 260-277.

52. Draper, M.P. Indomethacin-mediated reversal of multidrug resistance and drug efflux in human and murine cell lines overexpressing MRP, but not P-glycoprotein / M.P. Draper, R.L. Martell, S.B. Levy // Br. J. Cancer. — 1997. — Vol. 75, N 6. — P. 810-815.

53. Duggan, D.E. Enterohepatic circulation of indomethacin and its role in intestinal irritation / D.E. Duggan, K.F. Hooke, R.M. Noll, K.C. Kwan // Biochem. Pharmacol. — 1975. — Vol. 24, N 19. — P. 1749-1754.

54. Effect of treatment of Helicobacter pylori on the prevention of gastroduodenal ulcers in patients receiving long-term NSAIDs: a double-blind, placebo-controlled trial / K.C. Lai, C.S. Lau, W.Y. Ip et al // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2003. — Vol.17, N 6.

— P. 799-805.

55. Efficacy and safety of indomethacin 0.1% eye drops compared with ketorolac 0.5% eye drops in the management of ocular inflammation after cataract surgery / M. Weber, L. Kodjikian, F.E. Kruse et al // Acta Ophthalmol. — 2013. — Vol. 91, N 1.

— P. 15-21.

56. Efficacy and safety of indomethacin therapy for polyhydramnios / F. Carmona, S. Martinez-Romin, C. Morterab et al // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. — 1993.

— Vol. 52, N 3. — P. 175-180.

57. EULAR recommendations for the health professional's approach to pain management in inflammatory arthritis and osteoarthritis / R. Geenen, C.L. Overman, R. Christensen et al // Ann. Rheum. Dis. — 2018. — Vol. 77, N 6. — P. 797-807.

58. Fantone, J.C. Role of oxygen-derived free radicals and metabolites in leukocyte- dependent inflammatory reactions / J.C. Fantone, P.A. Ward // Am. J. Pathol.

— 2009. — Vol. 107, N 3. — P. 395-418.

59. Farco, J.A. Menthol — pharmacology of an important naturally medicinal «cool» / J.A. Farco, O. Grundmann // Mini Rev. Med. Chem. — 2013. — Vol. 13, N 1.

— P. 124-131.

60. Fosslien, E. Mitochondrial Medicine — molecular pathology of defective oxidative phosphorylation / E. Fosslien // Ann. Clin. Lab. Sci. — 2001. — Vol. 31, N 1.

— P. 25-67.

61. From indomethacin to a selective COX-2 inhibitor: development of indolalkanoic acids as potent and selective cyclooxygenase-2 inhibitors / C.K. Lau, W.C. Black, M. Belley et al // Adv. Exp. Med. Biol. — 1996. — Vol. 407. — P. 73-78.

62. Gandhi, P.M. Carriers for Prodrug Synthesis: A Review / P.M. Gandhi, A.R. Chabukswar, S.C. Jagda // Indian J. Pharm. Sci. — 2019. — Vol. 81, N 3. — P. 406-414.

63. Gershon, M.D. 5-Hydroxytryptamine (serotonin) in the gastrointestinal tract / M.D. Gershon // Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes. Obes. — 2013. — Vol. 20, N 1. — P. 14-21.

64. Ghosh, R. NSAIDs and Cardiovascular Diseases: Role of Reactive Oxygen Species / R. Ghosh, A. Alajbegovic, A.V. Gomes // Oxid. Med. Cell Longev. — 2015. — Vol. 2015. — P. 1-25.

65. Giles, W. Preterm labour. The present and future of tocolysis / W. Giles, A. Bisits // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. — 2007. — Vol. 21, N 5. — P. 857-868.

66. Gillen, D. Problems associated with the clinical use of proton pump inhibitors / D. Gillen, K.E. McColl // Pharmacol. Toxicol. — 2001. — Vol. 89, N 6. — P. 281-286.

67. Gilligan, J.P. Modulation of carrageenan-induced hind paw edema by substance P / J.P. Gilligan, S.J. Lovato, M.D. Erion, A.Y. Jeng // Inflammation. — 1994.

— Vol. 18. — P. 285-292.

68. Global estimates of the need for rehabilitation based on the Global Burden of Disease study 2019: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019 / A. Cieza, K. Causey, K. Kamenov et al // Lancet. — 2021. — Vol. 396, N 10267. — P. 2006-2017.

69. Glutathione S-transferase Ml polymorphism and metabolism of sulforaphane from standard and high-glucosinolate broccoli / A.V. Gasper, A. Al-Janobi, J.A. Smith et al // Am. J. Clin. Nutr. — 2005. — Vol. 82, N 6. — P.1283-1291.

70. Gunaydin, C. Effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs at the molecular level / C. Gunaydin, S.S. Bilge // Eurasian J. Med. — 2018. — Vol. 50, N 2. — P. 116-121.

71. Gwee, K.A. Coprescribing proton-pump inhibitors with nonsteroidal antiinflammatory drugs: risks versus benefits / K.A. Gwee, V. Goh, G. Lima, S. Setia // J. Pain Res. — 2018. — Vol. 11. — P. 361-374.

72. Hatae, N. Prostaglandin receptors: advances in the study of EP3 receptor signaling / N. Hatae, Y. Sugimoto, A. Ichikawa // J. Biochem. — 2002. — Vol. 131, N 6. — P. 781-784.

73. Hayeshi, R. Inhibition of human glutathione transferases by multidrug resistance chemomodulators in vitro / R. Hayeshi, F. Chinyanga, S. Chengedza, S. Mukanganyama // J. Enzyme Inhib. Med. Chem. — 2006. — Vol. 21, N 5. — P. 581-587.

74. Hazarika, I. Cyclooxygenase 3 inhibition: a probable mechanism of acetaminophen in human: a review / I. Hazarika, P. Selvam // RRJoPS. — 2015. — Vol. 66, N 3. — P. 23-29.

75. Hemmati, A.A. Potentiation of indomethacin-induced anti-inflammatory response by montelukast in formalin-induced inflammation in rats / A.A. Hemmati, B. Ghorbanzadeh, M.A. Behmanesh // Acta. Med. Iran. — 2013. — Vol. 51, N 10. — P. 675-680.

76. Hilario, M.O. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs: cyclooxygenase 2 inhibitors / M.O. Hilario, M.T. Terreri, C.A. Len // J. Pediatr. (Rio J.). — 2006. — Vol. 82, N 5. — P. 206-212.

77. Horl, W.H. Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs and the Kidney / W.H. Horl // Pharmaceuticals (Basel). — 2010. — Vol. 3, N 7. — P. 2291-2321.

78. Huttunen, K. Prodrugs: Design and clinical applications / K. Huttunen, H. Raunio, J. Rautio // Pharmacol. Rev. — 2011. — Vol. 63, N 3. — P. 750-771.

79. IL-17 in synovial fluids from patients with rheumatoid arthritis is a potent stimulator of osteoclastogenesis / S. Kotake, N. Udagawa, N. Takahashi et al // J. Clin. Invest. — 1999. — Vol. 103, N 9. — P. 1345-1352.

80. Indocin (indomethacin) capsules, oral suspension, and suppositories prescribing information. — Whitehouse Station, NJ: Merck, 2007.

81. Indomethacin. 25 mg and 50mg Capsules: product monograph // Teva Canada Limited — Toronto: Teva, 2013.

82. Indomethacin increases the effect of isosorbide dinitrate on cerebral hemodynamic in migraine patients: pathogenetic and therapeutic implications / A.E. Castellano, G. Micieli, P. Bellantonio et al // Cephalalgia. — 1998. — Vol. 18, N 9.

— P. 622-630.

83. Indomethacin: monograph [Electronic resource] / American Society of Health-System Pharmacists, Inc. // Drugs — 2020. — URL: https://www.drugs.com/monograph/indomethacin.html.

84. Identification of potential COX-2 inhibitors for the treatment of inflammatory diseases using molecular modeling approaches / P.H.F. Araujo, R.S. Ramos, J.N. da Cruz et al // Molecules. — 2020. — Vol. 25, N 18. — P. 4183.

85. Induction of an acetaminophen-sensitive cyclooxygenase with reduced sensitivity to nonsteroid antiinflammatory drugs / D.L. Simmons, R.M. Botting, P.M. Robertson et al // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. — 1999. — Vol. 96, N 6. — P. 3275-3280.

86. Insel, P.A. Analgesic-antipyretic and anti-inflammatory agents and drugs employed in the treatment of gout / P.A. Insel // The Pharmacologic Basis of Therapeutics. — 1996. — Vol. 9. — P. 617-657.

87. Interleukin-1 p and interleukin-6 in arthritis animal models: roles in the early phase of transition from acute to chronic inflammation and relevance for human rheumatoid arthritis / G. Ferraccioli, L. Bracci-Laudiero, S. Alivernini et al // Mol. Med.

— 2010. — Vol. 16, N 11-12. — P. 552-557.

88. Iwasaki, A. Control of adaptive immunity by the innate immune system / A. Iwasaki, R. Medzhitov // Nat. Immunol. — 2015. — Vol. 16, N 4. — P. 343-353.

89. Joachim, A. Oesophagostomum dentatum: effect of glutathione S-transferase (GST) inhibitors on GST activity and larval development / A. Joachim, E. Lautscham, J. Christoffers, B. Ruttkowski // Exp. Parasitol. — 2011. — Vol. 127, N 4. — P. 762-767.

90. Kam, P.C.A. COX-3: Uncertainties and controversies / P.C.A. Kam, A. So // Curr. Anaesth. Crit. Care. — 2009. — Vol. 20, N 1. — P. 50-53.

91. Kaplan, L. Low concentrations of indomethacin inhibit phospholipase A2 of rabbit polymorphonuclear leukocytes / L. Kaplan, J. Weiss, P. Elsbach // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. — 1978. — Vol. 75, N 6. — P. 2955-2958.

92. Khan, S. Cyclo-Oxygenase (COX) inhibitors and cardiovascular risk: are nonsteroidal anti-inflammatory drugs really anti-inflammatory? / S. Khan, K.L. Andrews, J.P.F. Chin-Dusting // Int. J. Mol. Sci. — 2019. — Vol. 20, N 17. — P. 4262.

93. Kim, E.Y. The determinants of susceptibility resistence to adjuvant arthritis in rats / E.Y. Kim, K.D. Moudgil // Arthritis Res. Ther. — 2009. — Vol. 11, N 4. — P. 239.

94. Kinetics of indomethacin absorption, elimination, and enterohepatic circulation in man / K.C. Kwan, G.O. Breault, E.R. Umbenhauer et al // J. Pharmacokinet. Biopharm. — 1976. — Vol. 4, N 3. — P. 255-280.

95. KuKanich, B. Clinical pharmacology of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in dogs / B. KuKanich, T. Bidgood, O. Knesl // Vet. Anaesth. Analg. — 2012. — Vol. 39, N 1. — P. 69-90.

96. Lanas, A. Microbial flora in NSAID-induced intestinal damage: a role for antibiotics? / A. Lanas, C. Scarpignato // Digestion. — 2006. — Vol. 73, N 1. — P. 136-150.

97. Lewis, R.J. Sax's Dangerous Properties of Industrial Materials / R.J. Lewis. — 9th ed. Vol. 1-3. — NY: Van Nostrand Reinhold, 1996.

98. Limpanuparb, T. An in silico investigation of menthol metabolism / T. Limpanuparb, W. Lorpaiboon, K. Chinsukserm // PLOS ONE. — 2019. — Vol. 14, N 9. — P. 1-11.

99. Lloyd, R. Intravenous or intramuscular parecoxib for acute postoperative pain in adults / R. Lloyd, R.A. Derry, H.J. Moore, H.J. McQuay // Cochrane Database Syst. Rev. — 2009. — Vol. 2009, N 2. — PMC6540719.

100. Lora, V. Skin manifestations of rheumatoid arthritis / V. Lora, L. Cerroni, C. Cota // G. Ital. Dermatolenereol. — 2018. — Vol. 153, N 2. — P. 243-255.

101. Lucas, S. The Pharmacology of Indomethacin / S. Lucas // Headache. — 2016.

— Vol. 56, N 2. — P. 436-446.

102. Luster, A.D. Biochemical characterization of a gamma interferon-inducible cytokine (IP-10) / A.D. Luster, J.V. Ravetch // J. Exp. Med. — 1987. — Vol. 166, N 4.

— P. 1084-1097.

103. MacGlashan, D. Histamine: A mediator of inflammation / D. MacGlashan, J. Allergy // Clin. Immunol. — 2003. — Vol.112, N 4. — P. 53-59.

104. Managing the adverse effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs / P. Patrignani, S. Tacconelli, A. Bruno et al // Expert Rev. Clin. Pharmacol. — 2011. — Vol. 4, N 5. — P. 605-621.

105. Manautou, J.E. Regulation of hepatobiliary transporters during liver injury comprehensive / J.E. Manautou, S.N. Campion, L.M. Aleksunes // Toxicology Reference Work. — 2010. — Vol. 9, N. 9. — P. 175-220.

106. Masferrer, J.L. Cyclooxygenase-2 inhibitors: A new class of antiinflammatory agents that spare the gastrointestinal tract / J.L. Masferrer, P.C. Isakson, K. Seibert // Gastroenterol. Clin. North Am. — 1996. — Vol. 25, N 2. — P. 363-372.

107. Massague, J. TGFp signalling in context / J. Massague // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. — 2012. — Vol. 13, N 10. — P. 616-630.

108. Meade, E.A. Differential inhibition of prostaglandin endoperoxide synthase (cyclooxygenase) isozymes by aspirin and other non-steroidal anti-inflammatory drugs / E.A. Meade, W.L. Smith, D.L. DeWitt // J. Biol. Chem. — 1993. — Vol. 268, N 9. — P. 6610-6614.

109. Meek, I.L. Non-steroidal anti-inflammatory drugs: An overview of cardiovascular risks / I.L. Meek, M.A.F.J. van de Laar, H.E. Vonkeman // Pharmaceuticals (Basel). — 2010. — Vol. 3, N 7. — P. 2146-2162.

110. Molecular cloning of human prostaglandin endoperoxide synthase type II and demonstration of expression in response to cytokines / D.A. Jones, D.P. Carlton, T.M. McIntyre et al // J. Biol. Chem. — 1993. — Vol. 268, N 12. — P. 9049-9054.

111. Mounnissamy, V.M. Evaluation of anti-inflammatory and membrane stabilizing properties of ethanol extract of Canjera rehedi / V.M. Mounnissamy, S. Kavimani, V. Balu, S.D. Quine // IJPT. — 2008. — Vol. 6, N. 2. — P. 235-237.

112. Munjal, A. Indomethacin [Electronic resource] / A. Munjal, A.E. Allam // StatPearls. — 2021. — URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK555936/.

113. Munjal, A. Sulindac [Electronic resource] / A. Munjal, R. Wadhwa // StatPearls. — 2020. — URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK556107/.

114. Najjar, A. Newly developed prodrugs and prodrugs in development; an insight of the recent years / A. Najjar, A. Najjar, R. Karaman // Molecules. — 2020. — Vol. 25, N 4. — P. 884.

115. Narumiya, S. Review Genetic and pharmacological analysis of prostanoid receptor function / S. Narumiya, G.A. FitzGerald // J. Clin. Invest. — 2001. — Vol. 108, N 1. — P. 25-30.

116. Newbould, B.B. Chemotherapy of arthritis induced in rats by mycobacterial adjuvant / B.B. Newbould // Brit. J. Pharmacol. — 1963. — Vol. 21, N 1. — P. 127-136.

117. Nonsteroid drug selectivities for cyclo-oxygenase-1 rather than cyclo-oxygenase-2 are associated with human gastrointestinal toxicity: a full in vitro analysis / T.D. Warner, F. Giuliano, I. Vojnovic et al // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. — 1999. — Vol. 96, N 13. — P. 7563-7568.

118. NSAIDs and enantiomers of flurbiprofen target gamma-secretase and lower Abeta 42 in vivo / J.L. Eriksen, S.A. Sagi, T.E. Smith et al // J. Clin. Invest. — 2003. — Vol. 112, N 3. — P. 440-449.

119. Omogbai, E.K.I. Some studies on the rodenticidal action of indomethacin / E.K.I. Omogbai, R.I. Ozolua, P.E. Idaewor, A.O. Isah // Drug Chem. Toxicol. — 1999. — Vol. 22, N 4. — P. 629-642.

120. Pahwa, R. Chronic Inflammation [Electronic resource] / R. Pahwa, A. Goyal, P. Bansal, I. Jialal // StatPearls. — 2020. — URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK493173.

121. Pangburn, H.A. Sulindac metabolites inhibit epidermal growth factor receptor activation and expression / H.A. Pangburn, H. Kraus, D.J. Ahnen, L. Pamela // J. Carcinog. — 2005. — Vol. 4, N 1. — P. 1-16.

122. Parepally, J.M. Brain uptake of nonsteroidal anti-inflammatory drugs: ibuprofen, flurbiprofen, and indomethacin / J.M. Parepally, H. Mandula, Q.R. Smith // Pharm. Res. — 2006. — Vol. 23, N 5. — P. 873-781.

123. Parsons, M.E. Histamine and its receptors. Includes a large amount of information on history of discovery for histamine and histamine receptors / M.E. Parsons,

C.R. Ganellin // Br. J. Pharmacol. — 2006. — Vol. 147, N 1. — P.127-135.

124. Peesa, J.P. A perspective review on role of novel NSAID prodrugs in the management of acute inflammation / J.P. Peesa, P.R. Yalavarthi, A. Rasheed, V.B.R. Mandava // J. Acute Dis. — 2016. — Vol. 5, N 5. — P. 364-381.

125. Pharmacokinetics of an indomethacin pro-drug: apyramide after intravenous administration in dog / M. Cociglio, J. Bres, D. Sauvaire et al // Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. — 1991. — Vol. 16, N 4. — P. 275-280.

126. Pharmacological analysis ofcyclooxygenase-1 in inflammation / C.J. Smith, Y. Zhang, C.M. Koboldt et al // Proc. Natl Acad. Sci. U.S.A. — 1998. — Vol. 95, N 22. — P. 13313-13318.

127. Pierce, K.L. Activation of FP prostanoid receptor isoforms leads to Rho-mediated changes in cell morphology and in the cell cytoskeleton / K.L. Pierce, H. Fujino,

D. Srinivasan, J.W. Regan // J. Biol. Chem. — 1999. — Vol. 274, N 50. — P. 35944-35949.

128. Pilbeam, C.C. Differential effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on constitutive and inducible prostaglandin G/H synthase in cultured bone cells / C.C. Pilbeam, P.M. Fall, C.B. Alander, L.G. Raisz // J. Bone Miner. Res. — 1997. — Vol. 12, N 8. — P. 1198-1203.

129. Prodrugs: Design and clinical applications / J. Rautio, H. Kumpulainen, T. Heimbach et al // Nat. Rev. Drug Discov. — 2008. — Vol. 7, N 3. — P. 255-270.

130. Prodrugs of NSAIDs: A Review / K. Shah, J.K. Gupta, N. S. Chauhan et al // Open Med. Chem. J. — 2017. — Vol. 11, N 1. — P. 146-195.

131. Prospects and Challenges of Phospholipid-Based Prodrugs / M. Markovic, S. Ben-Shabat, S. Keinan et al // Pharmaceutics. — 2018. — Vol. 10, N. 4. — P. 210.

132. Proton pump inhibitors exacerbate NSAID-induced small intestinal injury by inducing dysbiosis / J.L. Wallace, S. Syer, E. Denou et al // Gastroenterology. — 2011.

— Vol. 141, N 4. — P. 1314-1322.

133. Putative cyclooxygenase-3 expression in rat brain cells / B. Kis, J.A. Snipes, T. Isse // J. Cereb. Blood Flow Metab. — 2003. — Vol. 23, N 11. — P. 1287-1292.

134. Ramadan, G. Protective effects of ginger-turmeric rhizomes mixture on joint inflammation, atherogenesis, kidney dysfunction and other complications in a rat model of human rheumatoid arthritis / G. Ramadan, O. El-Menshawy // Int. J. Rheum. Dis. — 2013. — Vol. 16, N 2. — P. 219-229.

135. Rao, P. Evolution of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs): cyclooxygenase (COX) inhibition and beyond / P. Rao, E.E. Knaus // J. Pharm. Pharm. Sci. — 2008. — Vol. 11, N 2. — P. 81-110.

136. Regulation of autoantibody activity by the IL-23-TH17 axis determines the onset of autoimmune disease / R. Pfeifle, T. Rothe, N. Ipseiz et al // Nat. Immunol. — 2017. — Vol. 18, N. 1. — P. 104-113.

137. Ricciotti, E. Prostaglandins and inflammation / E. Ricciotti, G.A. FitzGerald // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. — 2011. — Vol. 31, N 5. — P. 986-1000.

138. Roy, T. Animal models of rheumatoid arthritis: correlation and usefulness with human rheumatoid arthritis / T. Roy, S. Ghosh // Indo Am. J. Pharm. — 2013. — Vol. 3, N 8. — P. 6131-6142.

139. Rudakova, E.V. Comparative analysis of esterase activities of human, mouse, and rat blood / E.V. Rudakova, N.P. Boltneva, G.F. Makhaeva // Bull. Exp. Biol. Med.

— 2011. — Vol. 152, N 1. — P. 73-75.

140. Qandil, A. Prodrugs of Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAIDs), More Than Meets the Eye: A Critical Review / A. Qandil // Int. J. Mol. Sci. — 2012. — Vol. 13, N 12. — P. 17244-17274.

141. Sauvaire, D. Pharmacological activity and toxicity of apyramide: comparison with non-steroidal anti-inflammatory agents / D. Sauvaire, A. Michel, J.J. Serrano, M. Richard // Drugs Exp. Clin. Res. — 1987. — Vol. 13, N 5. — P. 247-252.

142. Schmidt, P.G. PEGylated bioactive molecules in biodegradable polymer microparticles / P.G. Schmidt, K.M. Campbell, K.D. Hinds, G.P. Cook // Expert Opin. Biol. Ther. — 2007. — Vol. 7, N 9. — P. 1427-1436.

143. Serious skin reactions and selective COX-2 inhibitors: a case series from prescription-event monitoring in England / D. Layton, V. Marshall, A. Boshier // Drug Saf. — 2006. — Vol. 29, N 8. — P. 687-696.

144. Shajib, M.S. The role of serotonin and its receptors in activation of immune responses and inflammation / M.S. Shajib, W.I. Khan // Acta Physiol. (Oxf). — 2015. — Vol. 213, N 3. — P. 561-574.

145. Souter, A.J. Controversies in the perioperative use of nonsteroidal antiinflammatory drugs / A.J. Souter, B. Fredman, P.F. White // Anesth. Analg. — 1994. — Vol. 79, N 6. — P. 1178-1190.

146. Stanford, N. Lack of covalent modification of prostaglandin synthetase (cyclo-oxygenase) by indomethacin / N. Stanford, G.J. Roth, T.Y. Shen, P.W. Majerus // Prostaglandins. — 1977. — V.13, N 4. — P. 669-675.

147. Stella, V.J. Prodrug strategies to overcome poor water solubility / V.J. Stella, K.W. Nti-Addae // Adv. Drug Deliv. Rev. — 2007. — Vol. 59, N 7. — P. 677-694.

148. Structural basis for selective inhibition of cyclooxygenase-2 by antiinflammatory agents / R. Kurumbail, A. Stevens, J. Gierse // Nature. — 1996. — Vol. 384, N 6610. — P. 644-648.

149. Study of cyclooxygenase-3 on the bases of its facts and controversies / S. Sharma, A. Verma, R. Chauhan et al // Int. J. Pharm. Sci. Res. — 2019. — Vol. 10, N 1. — P. 387-392.

150. Sulindac [Electronic resource] / National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases // LiverTox: Clinical and research information on drug-induced liver injury. — 2020. — URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK548315/.

151. Summ, O.A potential nitrergic mechanism of action for indomethacin, but not of other COX inhibitors: relevance to indomethacin-sensitive headaches / O.A. Summ,

A.P. Andreou, S. Akerman, P.J. Goadsby // J. Headache Pain. — 2010. — Vol. 11, N 6.

— p. 477-483.

152. Taha, A.S. Misoprostol for small bowel ulcers in patients with obscure bleeding taking aspirin and non-steroidal anti-inflammatory drugs (MASTERS): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial / A.S. Taha, C. McCloskey, P. McSkimming, A. McConnachie // Lancet Gastroenterol. Hepatol. — 2018. — Vol. 3, N 7. — P. 469-476.

153. Turakka, H. Biopharmaceutical assessment of phenylbutazone and indomethacin preparations / H. Turakka, M.M. Airaksinen // Ann. Clin. Res. — 1976. — Vol. 6, N. 11. — P. 34-43.

154. Testa, B. Prodrugs: bridging pharmacodynamic/pharmacokinetic gaps /

B. Testa // Curr. Opin. Chem. Biol. — 2009. — Vol. 13, N 3. — P. 338-344.

155. The International Classification of Headache Disorders (3rd edition) / Headache Classification Committee of the International Headache Society // Cephalalgia.

— 2018. — Vol. 38, N 1. — P. 1-211.

156. The synovial expression and serum levels of interleukin-6, interleukin-11, leukemia inhibitory factor, and oncostatin M in rheumatoid arthritis / H. Okamoto, M. Yamamura, Y. Morita et al // Arthritis Rheum. — 1997. — Vol. 40, N 6. — P. 1096-1105.

157. Therapeutic potential of cyclooxygenase-3 inhibitors in the management of glioblastoma / E. Oksuz, F. Atalar, G. Tanirverdi et al // J. Neurooncol. — 2016. — Vol. 126, N 2. — P. 271-278.

158. Thurmond, R. The role of histamine H1 and H4 receptors in allergic inflammation: the search for new antihistamines / R. Thurmond, E. Gelfand, P. Dunford // Nat. Rev. Drug Discov. — 2008. — Vol.7, N 1. — P. 41-53.

159. Tjolsen, A. The formalin test: an evaluation of the method / A. Tjolsen, O.G. Berge // Pain. — 1992. —Vol. 51, N 1. — P. 5-17.

160. Tsvetkova, E. AB0798 Amtolmetin guacil-effective and good safe nonsteroidal anti-inflammatory drug in knee osteoarthritis patients with dyspepsia / E. Tsvetkova, L. Denisov, E. Nasonov // Ann. Rheum. Dis. — 2017. — Vol. 76, N. 2. — P. 1332-1337.

161. Turnheim, K. When drug therapy gets old: pharmacokinetics and pharmacodynamics in the elderly / K. Turnheim // Exp. Gerontol. — 2003. — Vol. 38, N 8. — P. 843-853.

162. Vandenberghe, Y. Influence of medium composition and culture conditions on glutathione S-transferase activity in adult rat hepatocytes during culture / Y. Vandenberghe, D. Ratanasavanh, D. Glaise, A. Guillouzo // In Vitro Cell Dev. Biol.

— 1988. — Vol. 24, N 4. — P. 281-288.

163. Vane, J.R. Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin-like drugs / J.R. Vane // Nat. New Biol. — 1971. — Vol. 231, N 25. — P. 232-235.

164. Verbeeck, R.K. Clinical pharmacokinetics of non-steroidal anti-inflammatory drugs / R.K. Verbeeck, J.L. Blackburn, G.R. Loewen // Clin. Pharmacokinet. — 1983. — Vol. 8, N 4. — P. 297-331.

165. Vonkeman, H.E. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs: Adverse effects and their prevention / H.E. Vonkeman, M.A.F.J. van de Laar // Semin. Arthritis Rheum. — 2010. — Vol. 39, N 4. — P. 294-312.

166. Wallace, J.L. Mechanisms, prevention and clinical implications of nonsteroidal anti-inflammatory drug-enteropathy / J.L. Wallace // World J. Gastroenterol.

— 2013. — Vol. 19, N 12. — P. 1861-1876.

167. Wong, R.S.Y. Role of Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAIDs) in Cancer Prevention and Cancer Promotion / R.S.Y. Wong // Adv. Pharmacol. Sci. — 2019.

— Vol. 2019. — PMC3418975.

168. Wu, H. Beyond a neurotransmitter: The role of serotonin in inflammation and immunity / H. Wu, T.H. Denna, J.N. Storkersen, V.A. Gerriets // Pharmacol. Res. — 2019. — Vol. 140. — P. 100-114.

169. Zampeli, E. The role of histamine H4 receptor in immune and inflammatory disorders / E. Zampeli, E. Tiligada // Br. J. Pharmacol. — 2009. — Vol. 157, N 1. — P. 24-33.

170. Zarghi, A. Selective COX-2 Inhibitors: A review of their structure-activity relationships / A. Zarghi, S. Arfaei // Iran J. Pharm. Res. — 2011. — Vol. 10, N 4. — P. 655-683.