Исследование антиульцерогенной активности производных 3-гидроксипиридина и ацилированных аминокислот в условиях НПВП-гастроэнтеропатии в эксперименте тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Зорькин, Михаил Викторович

• Зорькин, Михаил Викторович
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Зорькин, Михаил Викторович

СОДЕРЖАНИЕ Стр.

Список сокращений

ВВЕДЕНИЕ

Глава1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Нестероидные противовоспалительные препараты - актуальность и проблемы применения в клинической медицине

1.2. Механизм противовоспалительного действия нестероидных противовоспалительных препаратов

1.3. Механизм повреждающего действия нестероидных противовоспалительных средств на желудочно-кишечный тракт

1.4. Проблемы и перспективы профилактики и лечения НПВС-гастропатни и энтеропа-

тии

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ

2.1. Характеристика изученных лекарственных препаратов и соединений

2.2. Характеристика экспериментального материала

2.3. Характеристика лабораторных методов исследования

2.4. Характеристика статистических методов

Глава 3. ИССЛЕДОВАНИЕ АНТИУЛЬЦЕРОГЕННОГО ДЕЙСТВИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 3-ГИДРОКИПИРИДИНА ЛХТ-1-09 И ЛХТ-2-09 В УСЛОВИЯХ МОДЕЛИРОВАНИЯ ОСТРОГО ПОРАЖЕНИЯ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА ВВЕДЕНИЕМ ДИКЛОФЕНАКА

3.1. Исследование гастропротекторного действия производных 3-гидроксипиридина в условиях индукции ульцерогенных процессов введением диклофенака

3.1.1. Влияние препаратов сравнения деанола ацеглумата и 3-гидроксипиридина мала-та на процессы ульцерогенеза в желудке в условиях острого повреждения желудочно-' кишечного тракта введением диклофенака

3.1.2. Исследование профилактического гастропротекторного действия производного 3-гидроксипиридина соединения ЛХТ-1-09

3.1.3. Исследование профилактического гастропротекторного действия производного 3-гидроксипиридина с лабораторным шифром ЛХТ-2-09

3.2. Влияние профилактического введения производных 3-гидроксипиридина ЛХТ-1-09 и ЛХТ-2-09 на некоторые показатели перекисного окисления липидов в тканях желудка в условиях острого повреждения желудочно-кишечного тракта

3.3. Исследование энтеропротекторного действия производных 3-гидроксипиридина в условиях острого повреждения желудочно-кишечного тракта введением диклофенака

3.3.1. Влияние препаратов сравнения деанола ацеглумата и 3-гидроксипиридина мала-та на процессы язвообразования в тонкой и толстой кишке белых крыс на фоне введения диклофенака

3.3.2. Исследование энтеропротекторного действия соединения ЛХТ-1-09 в условиях введения диклофенака

3.3.3. Исследование энтеропротекторного действия соединения ЛХТ-2-09 в условиях введения диклофенака

3.4. Исследование влияния производных 3-гидроксипиридина соединений ЛХТ-1-09 и ЛХТ-2-09 на некоторые показатели перекисного окисления липидов тканей тонкой и толстой

кишки в условиях острого язвенного повреждения желудочно-кишечного тракта

Глава 4. ИССЛЕДОВАНИЕ АНТИУЛЬЦЕРОГЕННОГО ДЕЙСТВИЯ ПРОИЗВОДНЫХ АЦИЛИРОВАННЫХ АМИНОКИСЛОТ В УСЛОВИЯХ МОДЕЛИРОВАНИЯ ОСТРОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА ВВЕДЕНИЕМ ДИКЛОФЕНАКА

4.1. Исследование влияния производных ацилированных аминокислот на процессы язвооб-разования в желудке, индуцированные введением диклофенака

4.1.1. Исследование гастропротекторного действия соединения с лабораторным шифром ЛХТ-1-05

4.1.2. Исследование гастропротекторного действия производного ацилированной аминокислоты соединения ЛХТ-1-06

4.1.3. Исследование антиульцерогенного действия соединения с лабораторным штфром ЛХТ-3-09

4.1.4. Исследование гастропротекторного действия соединения ЛХТ-4-05 в условиях индукции язвообразования введением диклофенака

4.2. Исследование влияния производных ацилированных аминокислот на некоторые показатели перекисного окисления липидов в ткани желудка в условиях индукции язвообразования введением диклофенака

4.3. Исследование энтеропротекторного действия некоторых производных ацилированных аминокислот в условиях моделирования острого поражения желудочно-кишечного тракта введением диклофенака

4.3.1. Исследование энтеропротекторного действия соединения ЛХТ-1-05 в условиях введения диклофенака

4.3.2. Исследование энтеропротекторного действия соединения ЛХТ-1-06 в условиях введения диклофенака

4.3.3. Исследование профилактического энтеропротекторного действия соединения ЛХТ-3-09 в условиях введения диклофенака

4.3.4. Исследование энтеропротекторного действия соединения ЛХТ-4-05 в условиях введения диклофенака

4.4. Исследование влияния производных ацилированных аминокилот на некоторые показатели перекисного окисления липидов в ткани тонкой и толстой кишки в условиях индукции язвообразования введением диклофенака

Глава 5. ИССЛЕДОВАНИЕ АНТИУЛЬЦЕРОГЕННОГО ДЕЙСТВИЯ СОЕДИНЕНИЙ ЛХТ-1-09 и ЛХТ-4-05 В УСЛОВИЯХ ПОДОСТРОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА КУРСОВЫМ ВВЕДЕНИЕМ ИНДОМЕТАЦИНА

5.1. Исследование антиульцерогенного действия деанола ацеглумата и 3-гидроксипиридина малата при внутримышечном и внутрижелудочном введении на фоне подострого повреждения желудочно-кишечного тракта индометацином

5.2. Исследование антиульцерогенной активности соединения ЛХТ-4-05 при внутримышечном и внутрижелудочном введении на фоне индукции подострых процессов ульцерогенеза идометацином

5.3. Исследование антиульцерогенной активности соединения ЛХТ-1-09 при внутрнмышеч-ном и внутрижелудочном введении на фоне моделирования подострого повреждения желудочно-кишечного тракта индометацином

Глава 6. ИССЛЕДОВАНИЕ ВЛИЯНИЯ СОЕДИНЕНИЙ ЛХТ-1-09 и ЛХТ-4-05 НА СОДЕРЖАНИЕ ПРОСТАГЛАНДИНА Е2 В ПЛАЗМЕ КРОВИ НА ФОНЕ

ВВЕДЕНИЯ ДИКЛОФЕНАКА

ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АОА - антиокислительная активность ИПП - ингибиторы протонной помпы ПОЛ - перекисное окисление липидов 3 -ГПМ - 3 -гидроксипиридина малат ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

МДА - малоновый диальдегид при спонтанном окислении

НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты

НПВП-гастроэнтеропатия - гастроэнтеропатия, ассоциированная с введением

нестероидных противовоспалительных препаратов

РЛПО - резерв липидов для перекисного окисления

ЦОГ -2 - циклооксигеназа 2.

РеМДА -малоновый диальдегид при железо-индуцированном окислении РО- простагландины

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование антиульцерогенной активности производных 3-гидроксипиридина и ацилированных аминокислот в условиях НПВП-гастроэнтеропатии в эксперименте»

ВВЕДЕНИЕ

Побочные эффекты фармакологических препаратов - актуальная проблема современной фармакотерапии. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) - это одна из наиболее широко применяемых групп лекарственных средств (Насонов E.J1, 2005; Козлова И.В. с соавт., 2006; Макарьянц М.Л., 2007). Но их использование, даже непродолжительное, сопряжено с высокой частотой развития побочных эффектов (Маев И.В., Самсонов A.A., 2006). В первую очередь это заключается в эрозивно-язвенном поражении желудочно-кишечного тракта, получившего термин НПВП-ассоциированная га-стродуоденопатия, и может привести к развитию серьезных осложнений - кровотечений и перфораций (А.Е. Каратеев, В.А. Насонова, 2008; Goldstain J.L., 2006).

Но в отличие от повреждения желудка на фоне введения НПВП, механизм поражения кишечника недостаточно изучен (Adebayo D, Bjarnason I., 2006). Гастропротекторная терапия в условиях воздействия НПВП подробно описана, но методики, обеспечивающие достаточно эффективный энтеропро-текторный эффект, все еще недостаточно разработаны (Wallace JL., 2012; Park SC et al., 2011). Причем, ингибиторы протонной помпы, наиболее эффективные в профилактике и лечении язвенного поражения желудка на фоне приема НПВП, не оказывают на кишечник защитного действия (Lanas A, Scarpignato С., 2000) или возможно даже могут усугубить его повреждение (Hawkey CJ et al., 2008; Wallace JL et al., 2011; Pardi DS, Kelly СР., 2011; Wallace JL., 2012; Daniell HW., 2012).

В связи с вышесказанным особенно актуальным является поиск новых методов профилактики и лечения побочных воздействий нестероидных противовоспалительных препаратов на желудочно-кишечный тракт, включающих в себя реализацию энтеропротекторного действия.

Исследование выполнено в соответствии с тематикой научных исследований ФГБОУ ВПО «МГУ им. Н.П.Огарева» «Фармакологическая коррекция

повреждающих воздействий при гипоксическом, токсическом и радиационном воздействии» (номер государственной регистрации 0120000410303).

Цель работы: исследование энтеропротекторного и гастропротекторно-го действия производных 3-гидроксипиридина (ЛХТ-1-09 и ЛХТ-2-09) и аци-лированных аминокислот (ЛХТ-1-05, ЛХТ-1-06, ЛХТ-3-09, ЛХТ-4-05) в условиях моделирования эрозивно-язвенного повреждения желудочно-кишечного тракта диклофенаком и индометацином. Задачи исследования:

1. Провести исследование профилактического гастропротекторного и энтеропротекторного действия производных 3-гидроксипиридина (ЛХТ-1-09 и ЛХТ-2-09) и ацилированных аминокислот (ЛХТ-1-05, ЛХТ-1-06, ЛХТ-3-09, ЛХТ-4-05), оценить их влияние на некоторые показатели перекисного окисления липидов в ткани желудка и кишечника в условиях индуцирования острого поражения желудочно-кишечного тракта диклофенаком.

2. Оценить антиульцерогенную активность производного 3-гидроксипиридина (ЛХТ-1-09) и ацилированной аминокислоты (ЛХТ-4-05) при внутримышечном и внутрижелудочном путях введения на фоне моделирования подострого повреждения желудочно-кишечного тракта введением индоме-тацина.

3. Исследовать влияние соединений с лабораторными шифрами ЛХТ-1-09 и ЛХТ-4-05 на содержание простагландина Е2 в плазме крови белых мышей в условиях введения диклофенака.

Научная новизна: При сравнительном исследовании антиульцерогенной активности производных 3-гидроксипиридина (ЛХТ-1-09, ЛХТ-2-09) и ацилированных аминокислот (соединений ЛХТ-105, ЛХТ-1-06, ЛХТ-3-09, ЛХТ-4-05) в условиях острого повреждения желудочно-кишечного тракта введением диклофенака, наиболее выраженное гастро- и энтеропротекторное действие выявлено у производного 3-гидроксипиридина ЛХТ-1-09 и производного ацилированной аминокислоты - ЛХТ-4-05. При этом отмечено, что по антиульцероген-

ному действию в желудке и тонкой кишке соединения ЛХТ-1-09 и ЛХТ-4-05 превосходят деанола ацеглумат и сравнимы с 3-ОПМ в изученных дозах, а по энтеропротекторному действию в толстой кишке превосходят оба препарата сравнения.

Показано, что по антиульцерогенному действию на фоне подострого ульцерогенного повреждения желудочно-кишечного тракта введением индоме-тацина соединение ЛХТ-1-09 превосходит препараты сравнения деанола ацеглумат и 3-гидроксипиридина малат в изученных дозах. Соединение ЛХТ-4-05 по энтеропротекторному эффекту превосходит деанола ацеглумат, при внутримышечном введении превосходит 3-гидроксипиридина малат в изученных дозах в толстой кишке, а при внутрижелудочном введении - в тонкой и толстой кишке.

Отмечено, что применение производного 3-гидроксипиридина ЛХТ-109 и производного ацилированной аминокислоты ЛХТ-4-05 также, как препарата сравнения 3-гидроксипиридина маната, способствует повышению содержания простагландина Е2 в плазме крови на фоне введения диклофенака.

Практическая значимость. Полученные результаты являются экспериментальным обоснованием целесообразности дальнейшего исследования про--изводного 3-гидроксипиридина ЛХТ-1-09 и ацилированной аминокислоты -ЛХТ-4-05 как перспективных соединений для создания новых антиульцероген-ных лекарственных препаратов с лечебной и профилактической направленностью и выраженным энтеропротекторным эффектом. Полученные в работе результаты подтверждают перспективность дальнейших клинических исследований антиульцерогенного действия 3-гидроксипиридина малата и деанола ацег-лумата как при внутримышечном, так и при внутрижелудочном путях введения на фоне приема нестероидных противовопалительных средств.

Внедрение в практику. Материалы исследования внедрены в учебную и научно-исследовательскую работу кафедры фармакологии, кафедры поликлинической терапии и функциональной диагностики, кафедры факультетской те-

рапии Медицинского института ФГБОУ ВПО «МГУ им. Н.П. Огарева». По данным исследования получен Патент РФ №2435575.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Изученные производные 3-гидроксипиридина (ЛХТ-1-09 и ЛХТ-2-09) и ацилированных аминокислот (ЛХТ-1-05, ЛХТ-106, ЛХТ-3-09, ЛХТ-4-05) при профилактическом введении проявляют гастро-и энтеропротекторную активность в условиях острого язвенного повреждения желудочно-кишечного тракта введением диклофенака, наиболее выраженную у соединений ЛХТ-1-09 и ЛХТ-4-05, а также ограничивают активность процессов перекисного окисления липидов в тканях желудка, тонкой и толстой кишки (кроме ЛХТ-1-05).

2. Антиульцерогенное действие соединения ЛХТ-1-09 в условиях моделирования подострого повреждения желудочно-кишечного тракта индометаци-ном превосходит эффект деанола ацеглумата и 3-гидроксипиридина малата, антиульцерогенный эффект соединения ЛХТ-4-05 при внутримышечном, введении более выражено, чем у деанола ацеглумата, а при внутрижелудоч-ном - чем у деанола ацеглумата и 3-гидроксипиридина малата в изученных дозах.

3. Производное 3-гидроксипиридина ЛХТ-1-09 и производное ацилированной аминокислоты ЛХТ-4-05 способствуют повышению содержания простаг-ландина Е2 в плазме крови в условиях введения диклофенака.

Личный вклад автора. Автор лично участвовал в выборе научного направления, формулировании целей и задач, проводил анализ научных источников по теме работы, разрабатывал дизайн работы, осуществлял экспериментальное исследование, проводил анализ полученных данных и их статистическую обработку, непосредственно участвовал в проведении гистологического исследования, формулировке выводов, подготовке публикаций. При выполнении диссертационного исследования соискателем были освоены: методика моделирования острой и подострой НПВП-гастроэнтеропатии, унифицирован-

ные методики количественного изучения показателей липопероксидации, содержания простагландина Е2, методы вариационной статистики.

Апробация работы. Результаты выполненного исследования и основные положения диссертационной работы доложены на XVI и XVII Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2010, 2011); на I международной научно-практической конференции «Современные проблемы отечественной медико-биологической и фармацевтической промышленности» (Пенза, 2011); на научной конференции XXXVII-LII «Огаревские чтения» (Саранск, 2008-2014); на XI-XVIII научных конференциях Медицинского института МГУ им. Н.П.Огарева «Медицинские проблемы жизнедеятельности организма в норме, патологии и эксперименте» (Саранск, 2007-2014).

Публикации: По результатам исследования опубликовано 12 работ, из них 4 работы в изданиях, рекомендованных ВАК РФ для публикации работ,, представляемых на соискание ученой степени кандидата медицинских наук, получен 1 патент РФ, имеется 1 рацпредложение.

Структура и объем работы: Диссертация изложена по традиционной схеме и состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы», 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, указателя литературы и приложения. Текст изложен на 154 страницах компьютерного набора, иллюстрирован 45 рисунками и 19 таблицами. Список использованной литературы включает 198 источников (71 отечественных и 127 иностранных).

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Нестероидиые противовоспалительные препараты -актуальность и проблемы применения в клинической медицине

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) широко применяются во всем мире. Имеется большой арсенал противовоспалительных средств — более 80, а в практической медицине используют для лечения более 1000 созданных на их основе одно- и многокомпонентных готовых лекарственных форм (таблетки, капсулы, свечи, растворы для инъекций, кремы, гели, мази и т. д.) (Ахмедов В.А., Остапенко В.А., Винжегина В.А., Судакова А.Н., Ражева Н.Г.,2008).

В настоящее время НПВП в клинике применяются очень часто (H.A. Шос-так, A.A. Рябкова, B.C. Савельев, Л.П. Малярова, 2003; Сороцкая В.Н., Карате-ев А.Е., 2005; Чичасова Н.В., 2006; Е. В. Щербатых, А.Н. Калягин, A.B. Щербатых, 2007; Fries J., Kristen N., Bennet M., 2004). Их получают до 20% пациентов, находящихся на стационарном лечении с различными заболеваниями (Л.Е. Зи-. Ганшина, А.Ф. Султанова, В.Н. Хазиахметова, И.Х Валеева, 2001; Taha А., Ап-gerson W., Knill-Jones R., Blatchford О., 2005; Singh G., Graham D., Wang H. et al., 2006).

Нестероидные противовоспалительные средства обладают уникальным сочетанием свойств: анальгетического, противовоспалительного, жаропонижающего и дезагрегантного (Алексеев В.В., Алексеев A.B., 2007; Yeomans N.D., 2009), что обусловливает их чрезвычайно широкое применение во всех областях медицины.

В последнее время увеличилось количество показаний к применению НПВП, и сейчас они используются как анальгетические и противовоспалительные препараты в различных областях медицины (Муравьев, Ю., Дыдыкина И.С., Новоселова Т.М., 2000; Patrono С., 2001).

НПВП занимают основное место в лечении острых и хронических болей, особенно связанных с развитием воспаления опорно-двигательного аппарата, и

относятся к числу наиболее эффективных и применяемых в клинической практике лекарственных средств (Насонов E.JI, 2005; Козлова И.В. с соавт., 2006; Макарьянц M. Л., 2007). Поскольку неадекватное обезболивание ведет к удлинению периода выздоровления, увеличению «стоимости» и ухудшению исходов болезней, снижению качества жизни (Legrand Е., 2004), развитию кардио-васкулярных осложнений (артериальная гипертензия, нарушения ритма сердца и др.) (Fitzgerald G.A., 2004), то зачастую прекращение приема и отмена нестероидных противовоспалительных средств является невозможным (Насонова В.А., 2005; А.Е. Каратеев, 2006).

Каждый день около 30 млн человек получают НПВП, каждый год — свыше 300 млн, одну треть при этом составляют лица пожилого возраста. Отмечается, что употребление противовоспалительных средств без назначения в 7 раз превышает прием лекарств, назначенных врачом. Например, самостоятельный прием ацетилсалициловой кислоты без медицинского контроля осуществляется пациентами пожилого и старческого возраста примерно в 40-45% (Каратеев А.Е., 2005).

Самыми частыми показаниями для назначения НПВП при ревматологической патологии являются: ювенильный хронический артрит, псориатический артрит, ревматоидный артрит, артрит при васкулитах, серозит и артрит при системной красной волчанке, при синдроме Шегрена, при системной склеродермии, артрит и серозит при смешанном заболевании соединительной ткани, ан-килозирующий спондилит, остеоартрит, синдром Рейтера, микрокристаллический артрит, бурсит, тендинит, теносиновит (Насонов E.JI., Лазебник Л.Б., Ма-реев В.Ю., 2006; Комелягина Е.Г. с соавт., 2007).

НПВП также часто используют при выраженных менструальных спастических реакциях; так как они влияют на закрытие ductus arteriosus (Насонова В.А., 2003).

НПВП используются при шоке, лечении осложнений химиотерапии злокачественных новообразований, спортивных травмах, периодонтите, воспали-

тельных офтальмологических заболеваниях. Так, по некоторым данным, аспирин и НПВП оказывают антипролиферативное действие в отношении слизистой кишечника, что может обусловить возможность их применения при злокачественных новообразованиях толстой кишки (Gonul В., Akbulut K.G., Ozer С. et al., 2004; Yetkin G., Celebi N., Ozer C. et al., 2004). По данным A.E. Каратеева и E.JI. Насонова (2006) сулиндак подавляет развитие аденоматозного полипоза кишечника. Исследуются возможности применения НПВП для лечения и профилактики рака толстой кишки, пищевода, легких, мочевого пузыря, предстательной и молочной желез, поскольку множественные ростовые факторы и опухолевые промоторы являются индукторами ЦОГ-2 (Yetkin G., Celebi N., Ozer С., 2004; Yakabi К., Kamiichi H., Ohno S. et al., 2004).

По данным некоторых авторов индометацин эффективен при болезни Альцгеймера (Koitabashi A., Shimada Т., Fujii Y. et al., 2004).

Очень часто НПВП применяются при лечении мигрени. По мнению P.M. Балабановой и М.Е. Запрягаевой (2005), они являются альтернативными, препаратами у больных с мигренозными атаками различной выраженности. Полагают, что эффективность НПВП при этой нозологии обусловлена торможением синтеза простагландинов (Villegas I., La Casa С., de la Lastra C.A. et al., 2004), снижать интенсивность нейрогенного воспаления и уменьшать выраженность сосудистого спазма (Tachibana М., Inoue N., Yoshida Е. et al., 2003).

Вынужденное длительное применение современных НПВП в больших дозах приводит к проявлению ряда побочных эффектов: гастротоксичности, токсическому действию на центральную нервную систему, гепатотоксичности, нефротоксичности, лейкопении, агранулоцитозу, анемии, аллергическим реакциям, кардиотоксичности и др. (Chan F.K., Hung L., Suen В., 2007; Graham D.Y., Opekun A.R., Wilingham F.F., Qureshi A.J., 2005).

По причине побочных эффектов НПВП ежегодно в США регистрируются 107 тыс. госпитализаций и 16,5 тыс. смертей, что сравнимо со смертностью

при лейкемии и ВИЧ-инфекции (Циммерман Я.С., Циммерман И.Я., 2008). Около трети экстренных госпитализаций по поводу кровотечения из желудочно-кишечного тракта связаны с предшествующим приемом НПВП (Исаков В.А., 2004).

Гепатотоксичность ранее считали свойственной неселективным НПВП, поскольку вследствие ингибиции синтеза простагландинов нарушается функциональное состояние печени, кроме того, печень играет ведущую роль в биотрансформации большинства этих лекарственных средств, превращая (система Р450) их токсичные жирорастворимые метаболиты в водорастворимые, не реаб-сорбируемые в почках и желчных путях и потому элиминирующиеся с мочой и желчью (Евсеев М.А., 2011). Парацетамол считается прямым токсином. Среди неселективных НПВС наиболее гепатотоксичными являются (даже со смертельными случаями) диклофенак, аспирин, фенилбутазон, сулиндак, индомета-цин (Каменская JI.IO., Маянская С.Д., 2007; Greenberg J.D., Bingham С.О., Abramson S.B., 2005). Тем не менее, механизм лекарственных повреждений пе-. чени не совсем понятен, поскольку и селективные ЦОГ-2-ингибиторы оказались гепатотоксичными, с фатальным исходом.

«НПВП-ассоциированная нефротоксичность», отмечаемая у 5-10% пациентов - это грозные нарушения, вызванные вазоконстрикцией, приводящей к снижению клубочковой фильтрации и гиперкреатининемии, задержкой натрия с последующей гиперволемией, гиперкалиемией и гипонатриемией (А.Е. Каратеев, E.JT. Насонов, 2012; Mamdani M., Rochan P., Jurlinik D. et al., 2002), острым папиллярным некрозом, острым интерстициальным нефритом, в т.ч. аллергическим (Darling R.L., Romero J.J., Dial E.J., 2004). Оказалось, что ЦОГ-2-ингибиторы с такой же частотой и в том же самом спектре, что и неселективные НПВС, поражают почки (Goldstein J., Aisenbeg J., Berger M., 2006; Villegas I., La Casa С., de la Lastra C.A., 2004).

Сохранение липооксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты при селективной ингибиции ЦОГ-2 ставит под сомнение безопасность приме-

нения этих противовоспалительных средств у больных бронхиальной астмой (Насонов Е.Л., Лазебник Л.Б., Мареев В.Ю., 2006).

Недостаточно изучены неврологические побочные эффекты ЦОГ-2-ингибиторов (традиционные НПВП у 1-4% пациентов вызывают головную боль, головокружения, утрату способности концентрировать внимание, деперсонализацию, тремор и даже психозы), частота гемоцитопении и других редких осложнений (Vallurupalli N., Goldhaber S., 2006).

Одной из важнейших проблем, связанных с использованием НПВП, является их повреждающее действие на желудочно-кишечный тракт (А.Е. Каратеев, В.А. Насонова, 2008; Goldstain J.L., 2006). У пациентов ревматологического профиля язва желудка или двенадцатиперстной кишки развивается в 23,6%, а гастродуоденальные кровотечения и перфорации манифестируют в 1,5% случаев (Каратеев А.Е., 2009).

При использовании НПВП могут поражаться любые отделы желудочно-кишечного тракта, при этом чаще всего патологический процесс локализуется, в верхних отделах пищеварительной системы (Коваленко В.Н., Шолохова Л.Б., 2000). Ульцерогенные повреждения гастродуоденальной зоны, а также их осложнения (перфорация, пенетрация, кровотечение), связанные с приемом НПВП, представляют собой серьезную медико-социальную проблему и наиболее значимую часть «нестероидных лекарственных реакций» (Маев И.В., Самсонов A.A., 2006).

Спектр поражения пищевода включает эзофагит, язвы и формирование стриктур (А. Ю. Котаев, 2007).

Термином «NSAID-gastropathy» (НПВС-гастропатия) (Roth S.H., 1986) обозначаются эрозивно-язвенные поражения, связанные с приемом НПВП и меющие характерную клинико-эндоскопическую картину. Её особенностью является 1) появление на фоне применения НПВП острых, чаще множественных эрозий или язв, в основном локализующихся в антральном отделе желудка, 2) отсутствие локального воспаления и мало- или асимптомное течение, 3)

частое начало симптоматики в виде осложнений (кровотечения, перфорации, стеноза привратника), 4) заживление язв после отмены НПВП (Насонова В.А., 1991).

Обычно НПВП-ассоциированные гастропатии развиваются в первые месяцы терапии, поэтому на пациентов, которые впервые начали прием НПВП, необходимо обращать особо внимание для своевременной диагностики и предотвращения осложнений (Ройтберг, Г.Е., Полунина Т.Е., 2002).

С улучшением диагностики НПВП-индуцированной энтеропатии тонкого кишечника стало очевидным, что его повреждение и сопутствующее кровотечение развиваются чаще, чем в желудке и двенадцатиперстной кишке, и могут считаться более опасными.

В своем эндоскопическом исследовании диклофенак-индуцированного поражения тонкого кишечника S. Fujimori и соавт. (2010) наблюдали оголенные участки на всем протяжении тонкого кишечника (возможно, показатель местного эрозирующего действия), но язвы были сконцентрированы в дисталь-. ных отделах тощей кишки и в подвздошной.

В течение нескольких десятилетий способность НПВП вызывать значительные повреждения в тонком кишечнике в значительной степени недооценивалась, будучи скрытой вниманием к ущербу, оказываемом этими веществами в желудке и проксимальной части двенадцатиперстной кишки. Распространенность и клиническое значение НПВП-энтеропатии по-прежнему недостаточно оцениваются. По-мнению ряда авторов, НПВП-индуцированная энтеропатия и кровотечение встречаются чаще, чем НПВС-гастропатия (Adebayo D, Bjarnason I. 2006; McCarthy DM., 2009). Значительное повреждение тонкого кишечника и кровотечение наблюдаются примерно у 70% пациентов, постоянно использующих НПВП, и у большинства это повреждение носит субклинический характер (Park SС et al., 2011).

Железодефицитная анемия - это первое общее проявление НПВП-энтеропатии, серьезные осложнения которой могут включать массивное крово-

течение, перфорацию и стриктуры, иногда приводящие к смерти (Adebayo D, Bjarnason I., 2006; Park SC et al., 2011).

Аспирин - наиболее часто используемое НПВП — является очень частой причиной кровотечения в тонком кишечнике. В США и Европе более чем в 50% случаев аспирин определяется как усилитель кровотечения в ЖКТ, приводящего к госпитализации (McCarthy DM., 2009; Stack WA et al., 2002). Аспи-рин-индуцированное поражение, по-видимому, случается чаще, когда аспирин покрыт кишечно-растворимой оболочкой (Endo Н. et al., 2012). Следует отметить недостаточную эффективность распознавания частоты и потенциальной тяжести аспирин-индуцированного повреждения нижних отделов ЖКТ, особенно когда аспирин назначается в низких дозах. В недавнем клиническом исследовании, включавшем 1200 пациентов, принимающих аспирин и другую антитромбоцитарную терапию для сердечно-сосудистой защиты, кровотечение в нижних отделах ЖКТ обнаруживалось в три раза чаще, чем в верхних (Casado Arroyo R et al., 2012). По мнению L.L. Zhu и соавт. (2010), лечащие, врачи недооценивают потенциал низких доз аспирина в отношении развития побочных эффектов в ЖКТ, так как только около 3,5% пациентов, которым назначили аспирин в низкой дозе, получали ингибиторы протонной помпы, антагонист гистаминовых Н2-рецепторов или мукопротективное средство.

Есть несколько причин недостаточного распознавания распространенности и тяжести НПВП-энтеропатии.

Во-первых, труднее диагностировать повреждение тонкого кишечника, чем желудка и проксимальной части (двенадцатиперстной кишки), вызванные НПВС: «Единственная наиболее важная причина недооценивания клинического значения НПВС-энтеропатии заключается в трудности постановки диагноза» (Adebayo D, Bjarnason I., 2006).

Во-вторых, из-за слабой корреляции между НПВС-индуцированным повреждением тонкого кишечника и клиническими симптомами. Подавляющее большинство НПВП-энтеропатии является субклиническим, и, когда имеются

симптомы, они, в основном, неспецифичны (включая латентную железодефи-цитную анемию, диарею, гипоальбуминемию, мальабсорбцию витамина В12 и/или желчных кислот) (Park SC et al., 2011).

В-третьих, некоторые исследователи утверждают, что концентрация внимания крупных фармакологических компаний на разработке «гастропро-тективных» лекарств, таких как антагонисты Н2-гистаминовых рецепторов, ингибиторов протонной помпы, мнимых гастро-сберегающих лекарств (селективных ЦОГ-2-ингибиторов, про-НПВП) привела к озабоченности врачей и исследователей состоянием желудка и двенадцатиперстной кишки, в то время, как неблагоприятные воздействия НПВп на тонкий (и толстый) кишечник остались нерассмотренными.

Тот факт, что не существует эффективно доказанного лечения НПВП-энтеропатии, так же делает вклад в недостаток диагностики этой серьезной па-, тологии (Wallace JL., 2012).

Люди, которые принимают НПВС долгое время, имеют хронические за-, болевания и чаще больше одного. В этом случае такие заболевания, как ревматоидный артрит, ожирение и диабет могут способствовать усилению побочных эффектов НПВС в желудочно-кишечном тракте (и других) (Aro Р et al., 2006).

Кроме того, эти пациенты часто принимают множество различных лекарств, которые так же могут повлиять на восприимчивость к НПВП-обусловленному повреждению и кровотечению.

Полифармация сейчас очень распространена, даже у тех пациентов, у которых нет других заболеваний, кроме одного, в отношении которого назначаются НПВП. Например, при такой патологии, как остеоартрит, который распространен среди пожилых. Для этой группы пациентов характерны сердечнососудистые заболевания, что часто ведет к сопутствующему назначению низких доз аспирина и иногда антикоагулянтов.

Аспирин в низких дозах также часто назначается вместе с селективными ЦОГ-2-ингибиторами и традиционными НПВП, потому что эти лекарства повышают риск серьезных сердечно-сосудистых осложнений (Kearney РМ et al., 2006). Но назначение аспирина вместе с селективным ЦОГ-2 ингибитором устраняет любую пользу последнего в отношении безопасности верхних отделов ЖКТ при сравнении его с традиционными НПВП (Schnitzer TJ et al., 2004).

Возможно отрицательное воздействие на тонкую кишку, которое проявляется эрозиями, язвами, сужением просвета кишки и (редко) своеобразной эн-теропатией с синдромом мальабсорбции (А.Е. Каратеев, В.А. Насонова, 2004; Yokota A., Taniguchi М., Takahira Y. et al., 2005). Известны случаи, когда НПВП расценивали в качестве провоцирующего фактора, предшествующего развитию неспецифического язвенного колита или эозинофильного колита (Sheimann U., Kellner Н., 2002). Описано возникновение ректальных язв и стриктуры при введении этих препаратов в виде свечей.

1.2. Механизм противовоспалительного действия нестероидных противовоспалительных препаратов

НПВП обладают определенными общими фармакологическими свойствами. Главным образом они — органические кислоты с рКа в диапазоне 3-5 (DeRuiter J., 2003). В основном, они содержат кислотную группу большинства карбоксиловых кислот или енолов. Кислотная часть необходима для ингибиро-вания активности ЦОГ и связана с ароматической группой. Последняя также связана с липофилыюй частью через полярную группу. НПВП, в основном, представляют собой хиральные молекулы (кроме диклофенака), но только один энантиомер является фармакологически активным (Muller N et al., 1990).

Механизм действия НПВП был охарактеризован в начале семидесятых и основан на подавлении синтеза простагландинов (Vane J.R., 1971). Катализатором реакции является фермент циклооксигеназа (ЦОГ), ранее называемая про-стагландин Н синтазой (DeRuiter J., 2003). Было продемонстрировано, что

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Зорькин, Михаил Викторович, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алексеев В.В. Ранние и отдаленные результаты лечения мелоксикамом болей в спине при остеоартрозе //В.В. Алексеев, A.B. Алексеев // Consilium Medicum. - 2007. - Том 9. - №2. - С. 28-32.

2. Артюхов В.Г. Влияние кваматела на свойства нейтрофилов, показатели пероксидного окисления липидов и антиоксидантной защиты в крови больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки и панкреатитом /

B.Г.Артюхов, Чернов Ю.Н., Искусных А.Ю., Башарина О.В. // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2003. - Т. 66. - № 6. - С. 59-63.

3. Ахмедов В.А. Влияние селективных и неселективных нестероидных противовоспалительных средств на кишечник и гепатобилиарную систему / Ахмедов В.А., Остапенко В.А., Винжегина В.А., Судакова А.Н., Ражева Н.Г. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2008. - № 3. - С. 72-75.

4. Балабанова P.M. Роль нестероидных противовоспалительных препаратов в комплексной терапии остеоартроза / P.M. Балабанова, М.Е. Запрягаева // Consilium Medicum. - 2005. - Том 7. - № 12.

5. Вельская Г. Н., Калягин А. Н., Родиков М. В. «Further analyses of СОХ-2 therapies-содействие исследованию терапии ингибиторами циклооксигена-f зы-2» / Г.Н. Вельская, А.Н. Калягин, М.В. Родиков // Сибирский медицинский журнал (г. Иркутск). - 2006. - Т. 66. - №. 8. - С. 107-108.

6. Блинов Д.С. Мембранные механизмы антиаритмического действия отечественного цитопротектора этоксидола/ Блинов Д.С., Гогина, Е.Д., Скачилова С.Я., Балашов В.П., Блинова Е.В., Ванькова Л.В., Пивкина Л.В., Белова Л. А. // Вестник аритмологии - 2011. - № 66. - С. 42-45.

7. Бурдина Е.Г. Гастрин-17 и пепсиноген I в оценке состояния слизистой оболочки желудка / Бурдина Е.Г., Майорова Е.М., Григорьева Е.В., Тимофеева И.И., Минушкин О.Н. // Российский медицинский журнал. - 2006. — № 2. - С. 9-11.

8. Бурков С. Г. Современные подходы к терапии кислотозависимых заболеваний / С.Г. Бурков // Русский медицинский журнал. - 2007. - Т. 15. - № 6. —

C. 454—457.

9. Вахрушев Я.М. Комплексная оценка действия ингибиторов секреции соляной кислоты на функциональное состояние желудка при язвенной болезни / Я.М. Вахрушев, О.В. Муравцева // Терапевтический архив. - 2006. — Т. 78.-№2.-С. 35-38.

10. Голиков А.П. Свободнорадикальное окисление и сердечно-сосудистая патология: коррекция антиоксидантами/ Голиков А.П., Бойцов С.А., Михин В.П., Полумисков В.Ю. // Лечащий врач. - 2003. - Т. 4. - С. 70-73.

11. Гришкина О.П. Исследование антиульцерогенной активности комбинированного применения омеза и сайтотека с мексидолом в эксперименте. Ав-тореф. дисс. канд. мед. наук. Саранск, 2004. - 18 с.

12. Дроздова Г. А. Нарушения липидного метаболизма как патогенетические факторы стрессорного ульцерогенеза (экспериментальное исследование) / Г.А. Дроздова, С.М. Чибисов, Л.М. Мосина // Вестник Российского университета дружбы народов. Серия: Медицина. - 2006. — № 3. - С. 45-49.

13. Евсеев М.А. Гепато- и гастротоксичность нестероидных противовоспалительных препаратов, возможные точки пересечения [Электронный ресурс] / М.А. Евсеев // РМЖ. - 2007. - № 26. - Режим доступа: http://www.rmi.ru/artic1es 5705.htm. - (Дата обращения 14.01.2015)

14. Егорова ЕЛО. Значение показателей перекисного окисления липидов в диагностике хронической гастродуоденальной патологии у детей / Егорова Е.Ю., Чемоданов В.В., Краснова Е.Е., Томилова И.К. // Экспер. и клин, гастроэнтерология. - 2004. - № 1. — С. 156-157.

15. Зиганшина Л.Е. Новые подходы к прогнозированию риска развития НПВС-индуцированных гастропатий / Л.Е.Зиганшина, А.Ф. Султанова, В.Н.' Хазиахметова, И.Х.Валеева // VIII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». - 2001. - С. 458.

16. Зиганшина Л.Е. Побочные эффекты нестероидных противовоспалительных средств: механизмы возникновения и возможности лекарственной коррекции / Л.Е. Зиганшина, А.У. Зиганшин // Казанский медицинский журнал. -1997.-№3.-С. 213-217.

17. Зорькин В.И. Экспериментальное исследование гастропротекторного действия эмоксипина, димефосфона и их комбинации. Автореф. дисс. канд. мед. наук. Саранск, 2003. - 18 с.

18. Зорькин М.В., Аткарская O.A. Перспективы профилактической энтеропро-текции в условиях введения диклофенака в эксперименте [Электронный ресурс] / М.В. Зорькин, O.A. Аткарская // Современные проблемы науки и образования. - 2014. - № 3. - Режим доступа: http.V/www.science-education.ru/117-13153 (дата обращения: 20.05.14).

19. Зорькина A.B. Антиульцерогенное действие эмоксипина, димефосфона и их комбинаций в эксперименте / Зорькина A.B., Зорькин В.И., Ямашкина Е.И., Хафизьянова Р.Х. // Тезисы Докладов VIII Российского нац. Конгресса «Человек и лекарство». - Москва, 2001. - С. 567.

20. Зорькина A.B. Антиульцерогенность некоторых антиоксидантов / A.B. Зорькина [и др.] // Казанский медицинский журнал. - 2007. - Т. 88. - № 4. -С. 94-95.

21. Ивянская Е.В. Исследование антиульцерогенного действия деанола ацег-лумата, мексидола и их комбинации с омепразолом, мизопростолом и рани-тидином на фоне аллоксанового диабета. Автореф. дисс. канд. мед. наук. — Ст. Купавна, 2010 - 23 с.

22. Исаков В.А. Безопасность ингибиторов протонного насоса при длительном применении / В. А. Исаков // Клин, фармакол. тер. - 2004. - Т. 13. —№ 1. — С. 26-32.

23. Каратеев А.Е. Гастродуоденальные осложнения на фоне приема мелокси-кама в реальной клинической практике / А.Е.Каратеев // Научно-практическая ревматология. - 2006. - № 1. - С. 28-33.

24. Каратеев А.Е. Как правильно использовать нестероидные противовоспалительные препараты / А. Е. Каратеев // РМЖ. - 2009. - Т. 17. - № 21. — С. 1426-1434.

25. Каратеев А.Е. НПВП-ассоциированное заболевание желудочно-кишечного тракта при ревматизме в России / А.Е. Каратеев [и др.] // Клин, мед. - 2005. - Т. 83. - № 5. - С. 33-38.

26. Каратеев А. Е. Симптоматическая терапия при ревматических заболева-;; ниях. / А.Е. Каратеев, E.JI. Насонов. - М., 2012.

27. Каратеев А.Е. НПВП-ассоциированная патология ЖКТ: реальное состояние дел в России / А.Е. Каратеев, E.JI. Насонов // РМЖ. - 2006. - Том 14. -№ 15. - С.1-6.

28. Каратеев А.Е. Проблема НПВП-индуцированной гастропатии: прошлое и настоящее / А.Е. Каратеев, В.А. Насонова // РМЖ. Приложение "Болезни органов пищеварения. - 2004. - № 1. - С. 36—43.

29. Каратеев А.Е. Развитие и рецидивирование язв желудка и двенадцатиперстной кишки у больных, принимающих нестероидные противовоспалительные препараты: влияние стандартных факторов риска / А.Е. Каратеев, В.А. Насонова // Терапевтический архив. - 2008. - № 5. - С. 62-66.

30. Кияйкина О.М. Исследование антиульцерогенного действия глютабианца / О.М. Кияйкина, Е.В. Ивянская, С.Я. Скачилова, A.B. Зорькина, Ю.А. Захватова // Материалы XIV Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - Москва. - 2007. - С. 114.

31. Кияйкина О.М. Исследование антиульцерогенного действия глютабианца в условиях индуцирования язвенного поражения желудочно-кишечного тракта индометацином и бутадионом. Автореф. дисс. канд. мед.наук. - Ст. Купавна, 2008. - 20с.

32. Кряжева Т.А. Исследование показателей свободнорадикального окисления липидов в сыворотке крови и биоптатах слизистой оболочки гастродуо-денальной зоны при язвенной болезни двеннадцатиперстной кишки / Т.А. Кряжева, В.Г. Подопригорова // Активные формы кислорода, оксид азота, антиоксиданты и здоровье: сб. трудов 4-й нац. конф. - Смоленск. - 2005. -С. 181.

33. Коваленко В.Н. Эффективность селективных ингибиторов ЦОГ-2 при лечении больных с остеоартрозом / В. Н. Коваленко, Л. Б. Шолохова // Укр. ревматол. журн. - 2000. - № 1. - С. 37-40.

34. Козлова И.В. Гастропатия, индуцированная нестероидными противовоспалительными препаратами, у больных остеоартрозом: роль некоторых факторов диффузной эндокринной системы желудка в ее возникновении / Козлова И.В., Липатова Т.Е., Афонина Н.Г., Кветной И.М. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2006. - Том 16. - № 1. -С. 47-53.

35. Коломиец Е.П., Дроздов В.Н., Васильев Ю.В., Трубицина И.Е. Язвенная болезнь желудка, ассоциированная с приемом НПВП // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. Тезисы статей IV съезда научного общества гастроентерологов, 2004. - № 1. - С. 162.

36. Комелягина Е.Г. НПВП-индуцированные гастропатии у детей с ювениль-ными артритами / Комелягина Е.Г., Раденска-Лоповок С.Г., Никишина И.П., Каратеев А.Е // Научно-практическая ревматология. - 2007. - № 1. - С. 7883.

37. Кононов A.B. Цитопротекция слизистой оболочки желудка: молекулярно-клеточные механизмы / A.B. Кононов //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2006. - Т. 16. - № 3. - С. 2-17.

38. Королюк М.А. Метод определения активности каталазы / Королюк М.А., Иванова Л.И., Майорова И.Г., Токарева В.Е.// Лаб. дело. - 1988. - № 1. — С. 16-19.

39. Котаев АЛО. Острые эрозии и язвы верхнего отдела желудочно-кишечного тракта, осложненные кровотечением / АЛО. Котаев // Медицина неотложных состояний. - 2007. - Т. 4. - С. 9-11.

40. Куняева Т.А. Исследование антиульцерогенного действия производного оксиникотиновой кислоты ЛБК-149 в эксперименте. Автореф. дисс. канд. мед. наук. — Ст. Купавна, 2005. - 20 с.

41. Лазебник Л.Б. Патогенетическая роль системы серотонин-гистамин-циклические нуклеотиды в ульцерогенезе / Лазебник Л.Б., Соколова Т.Н., Лычкова А.Э., Трубицына И.Е. // Вестник Российской академии медицинских наук. -2008. - № 1. - С. 9-12.

42. Маев И.В. Современные стандарты лечения кислотозависимых заболеваний, ассоциированных с Helicobacter pylori (Материалы консенсуса «Мааст-рихт-3») / И.В. Маев, А.А. Самсонов // Consilium medicum. - 2006. - № 1. -С. 3-8.

43. Макарьянц M.JI. Принципы клинической оценки эффективности и безопасности анальгетиков, разрешенных к отпуску без рецепта, у пациентов с высоким риском осложнений. Автореф. дисс. д-ра мед. наук. - Москва, 2007. -40 с.

44. Маркелова И.А. Сравнительный анализ противоишемических и противо-аритмических свойств производных 3-оксипиридина и фосфорилуксусной кислоты / И.А. Маркелова, В.П.Балашов, Л.А.Балыкова, М.И.Альмяшева, И.М.Смирнов, Р.И. Тарасова // Известия ВУЗов. Поволжский регион. Медицинские науки. - 2007. - № 2. - С. 18-23.

45. Маянская С. Д. Проблемы безопасности применения НПВП у пожилых пациентов с остеоартрозом в амбулаторной практике врача терапевта [Электронный ресурс] / С.Д. Маянская, Л.Ю. Каменская // Режим доступа: http://medi.ru/doc/g500414.htm.

46. Муравьев Ю.В. Нежелательные лекарственные реакции у стационарных больных с ревматическими заболеваниями / Ю.В. Муравьев, И.С. Дыдыки-на, Т.М. Новоселова // Клин, фармакол. тер. - 2000. - № 4. - С. 34-38. .

47. Насонов Е.Л. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов ингибиторов циклооксигеназы-2 в начале 21 века / Е.Л. Насонов // РМЖ. - 2003. - Т. 11. - № 7. - С. 375-379.

48. Насонов Е.Л. Фармакотерапия ревматоидного артрита — взгляд в XXI век / Е.Л. Насонов // Клиническая медицина. - 2005. - Том 83. - № 6. - С. 8-12.

49. Насонов Е.Л. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации / Насонов Е.Л., Лазебник Л.Б., Мареев В.Ю.//Москва, 2006.

50. Насонова В.А. Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний. Практическое руководство / Насонова В.А., Насонов Е.Л., Алекперов Р.Т., Алексеева Л.И. // Литтерра М, 2003. - 529 с.

51. Насонова В.А. Ацеклофенак (аэртал) в практике ревматолога / В.А. Насонова // Терапевтический архив. - 2005. - Том 77. - № 5. - С. 8790.

52. Пахомова И.Г. НПВП-индуцированные поражения желудочно-кишечного тракта: проблемы, особенности и пути решения / И.Г. Пахомова // Consilium medicum. Гастроэнтерология. - 2009. - № 2. - С. 71-76.

53. Подопригорова В.Г. Обоснование применения антиоксиданта дибунола при язвенной болезни / В.Г. Подопригорова, И.Г. Коган, В.А. Барсель // Рос-

сийский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 1995. — № 3. - С. 186.

54. Подопригорова В.Г. Способ лечения язвенной болезни антиоксидантом эмоксипином / Подопригорова В.Г., Хибин Л.С., Козлов Н.Б., Чмурикова P.C. // Тезисы докладов VII Росс. нац. конгр. «Человек и лекарство». — Москва, 2000.-С. 176.

55. Подопригорова В.Г. Изучение эффективности синтетических антиокси-дантов в лечении больных язвенной болезнью (открытое контролированное рандомизированное исследование) / Подопригорова В.Г., Хибин Л.С., Козлов Н.Б., Барсель В.А. // Клиническая медицина. — 1^99. — № 3. - С. 32-35.

56. Подопригорова В.Г. Влияние антиоксиданта дибунола на отдельные показатели гемостаза у больных язвенной болезнью с длительно нерубцующи-мися язвами / Подопригорова В.Г., Хибин Л.С., Барсель В.А., Коган И.Г., Анохина Е.И., Сидоренкова E.H.// Клиническая медицина. - 1996. - № 1. -С. 43—45.

57. Подопригорова В.Г. Оксидативный стресс и язвенная болезнь /

B.Г. Подопригорова // М.: Медицина. - 2004. - С. 22-28.

58. Подопригорова В.Г. Способ лечения язвенной болезни антиоксидантом эмоксипином / Подопригорова В.Г., Хибин Л.С., Козлов Н.Б., Чмурикова P.C. // Тезисы докладов VII Российского национального Конгресса «Человек и лекарство». - Москва, 2000. - С. 176.

59. Ройтберг Г.Е. Лекарственные поражения гастродуоденальной зоны / Г.Е. Ройтберг, Т.Е. Полунина // Экспер. и клин, гастроэнтерол. — 2002. - № 3. —

C. 9-15.

60. Сороцкая В.Н. Желудочно-кишечные осложнения как одна из причин смерти больных с ревматическими заболеваниями / В.Н. Сороцкая, А.Е. Ка-ратеев // Научно-практическая ревматология. — 2005. — № 4. - С. 34-37.

61. Царегородцева Т.М. Интерлейкины при хронических заболеваниях органов пищеварения / Т.М. Царегородцева, М.М. Зотина, Т.И. Серова // Терапевтический архив. - 2003. - Т. 2. - С. 7-9.

62. Цибулькина В.Н. Оптимизация клинического применения димефосфона на основе использования ведущих механизмов его действия. Автореф. дисс. д-ра мед. наук. - Казань, 1997. - 44 с.

63. Цибулькина В.Н. Ведущие механизмы лечебного действия димефосфона / В.Н. Цибулькина // Казанский медицинский журнал. - 1999. - № 2. - С. 20122.

64. Цибулькина В.Н. Предпосылки к применению димефосфона для лечения эрозивно-язвенных заболеваний гастродуоденальной зоны / В.Н. Цибульки-

на, А.А. Новожилова // Казанский медицинский журнал. - 2000 - № 1. -С.126-128.

65. Циммерман Я.С. Гастродуоденальные эрозивно-язвенные повреждения, индуцированные приемом нестероидных противовоспалительных препаратов / Я.С. Циммерман, И. Я. Циммерман / Клин. мед. - 2008. - № 2. - С. 1419.

66. Чернеховская Н.Е. Эндоскопическая диагностика заболеваний пищевода, желудка и тонкой кишки / Н.Е. Чернеховская. - М.: МЕДпресс-информ., 2006. - 91с.

67. Чечет И. В. Реакции свободно-радикального окисления, их участие в патогенезе некоторых заболеваний и возможности ингибирования производными 3-оксипиридина / И.В. Чечет, О.Ю. Чечет, В.Б. Кузин // N1ZHEGORODSKY. - 2006.

68. Чичасова Н.В. Основные вопросы применения нестероидных противовоспалительных препаратов, волнующие практических врачей / Н.В. Чичасова // РМЖ. - 2006. - № 2. - С. 81-86.

69. Шостак Н.А. Желудочно-кишечное кровотечение как осложнение гастро-патий, связанных с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов / Шостак Н.А., Рябкова А.А., Савельев B.C., Малярова Л.П. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2003. - Том 75. — № 5 - С.' 70-73.

70. Щербатых Е.В. НПВП-ассоциированная патология органов пищеварения / Е.В. Щербатых, А.Н. Калягин, А.В. Щербатых // Сибирский медицинский журнал. - 2007. - № 7. - С. 23-27.

71. Ямашкина Е.И. Экспериментальное исследование антиульцерогенного действия мексидола, отрицательных аэроионов кислорода и их комбинации. Автореф. дис. канд. мед. наук - Саранск, 2002. — 21с.

72. Adebayo D, Bjarnason I. Is non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) enteropathy clinically more important than NSAID gastropathy? // Postgrad Med J.

- 2006. - № 82. — P.l 86—191.

73. Andreasson K, Scheja A, Saxne T, Ohlsson B, Hesselstrand R. Faecal calpro-tectin: a biomarker of gastrointestinal disease in systemic sclerosis // J Intern Med. - 2011. - № 270. - P. 50-57.

74. Aro P, Storskrubb T, Ronkainen J, Bolling-Sternevald E, Engstrand L, Vieth M, Stolte M, Talley NJ, Agreus L. Peptic ulcer disease in a general adult population: the Kalixanda study: a random population-based study // Am J Epidemiol.

— 2006. -№ 163.-P. 1025-1034.

75. Atchison CR, West AB, Balakumaran A, Hargus SJ, Pohl LR, Daiker DH, Aronson JF, Hoffmann WE, Shipp BK, Treinen-Moslen M. Drug enterocyte ad-

ducts: possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats // Gastroenterology. -2000. -№119. -P. 1537-1547.

76. Bandyopadhyay D., Chattopadhyay A., Ghosh G., Datta, A.G. Oxidative stress-induced ischemic heart disease: protection by antioxidants // Current medicinal chemistry. -2004. -T. 11. -№. 3.-P. 369-387.

77. Bertrand V, Guimbaud R, Tulliez M, Mauprivez C, Sogni P, Couturier D, Giroud JP, Chaussade S, Chauvelot-Moachon L. Increase in tumor necrosis factor-alpha production linked to the toxicity of indomethacin for the rat small intestine//Br J Pharmacol. - 1998.-№ 124. -P. 1385-1394.

78. Bjarnason I, Smethurst P, Clark P, Menzies I, Levi J, Peters T. Effect of prostaglandin on indomethacin-induced increased intestinal permeability in man // Scand J Gastroenterol Suppl. - 1989. -№ 164. - P. 97-102.

79. Bjarnason I, Hayllar J, Smethurst P, Price A, Gumpel MJ. Metronidazole reduces intestinal inflammation and blood loss in non-steroidal anti-inflammatory drug induced enteropathy // Gut. - 1992. - № 33. - P. 1204-1208.

80. Bjarnason I, Peters T.J. Intestinal permeability, non-steroidal anti-inflammatory drug enteropathy and inflammatory bowel disease: an overview // Gut. - 1989. -№30. -P. 22-28.

81. Bjarnason I, Price AB, Zanelli G, Smethurst P, Burke M, Gumpel JM, Levi AJ. Clinicopathological features of nonsteroidal antiinflammatory drug-induced small* intestinal strictures//Gastroenterology. -1988. -№94. -P. 1070-1074.

82. Bjarnason I., Hayllar J., MacPherson A.J., Russell A.S. Side effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on the small and large intestine in humans // Gastroenterology. - 1993. -№ 104.-P. 1832-1847.

83. Boelsterli UA, Ramirez-Alcantara V. NSAID acyl glucuronides and enteropathy // Curr Drug Metab. - 2011. - № 12. - P. 245-252.

84. Bombardier C, Laine L, Reicin A, Shapiro D, Burgos-Vargas R, Davis B, Day R, Ferraz MB, Hawkey CJ, Hochberg MC, Kvien TK, Schnitzer TJ. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. VIGOR Study Group // N Engl J Med. - 2000. -№343.-P. 1520-1528.

85. Brzozowska I., Konturek P.C., Brzozowski T., Konturek S.J., Kwiecien S., Pa-jdo R., Hahn E.G. Role of prostaglandins, nitric oxide, sensory nerves and gastrin in acceleration of ulcer healing by melatonin and its precursor, L-tryptophan // Journal of pineal research.- 2002. -T. 32.-№3.-P. 149-162.

86. Casado Arroyo R, Polo-Tomas M, Roncales MP, Scheiman J, Lanas A. Lower GI bleeding is more common than upper among patients on dual antiplatelet therapy: long-term follow-up of a cohort of patients commonly using PPI co-therapy // Heart. - 2012. - № 98. - P. 718-723.

87. Chan F. K., Hung L.C., Suen B.Y. Prevention of ulcer bleeding in high-risk patients: Is the enthusiasm for COX-2 selective NSAIDs justified? // Hong Kong Med J. - 2007. - T. 13. - Suppl 5. - P. 18-22.

88. Chan FK, Lanas A, Scheiman J, Berger MF, Nguyen H, Goldstein JL. Cele-coxib versus omeprazole and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis (CONDOR): a randomised trial // Lancet. - 2010. - № 376. -P. 173-179.

89. Chmaisse HM, Antoon JS, Kvietys PR, Grisham MB, Perry MA. Role of leukocytes in indomethacin-induced small bowel injury in the rat // Am J Physiol. -1994. -№ 266. - P. 239-246.

90. Clark J.D. Chronic pain prevalence and analgestic prescribing in a general medical population//J Pain Symp Manag. - 2002. - № 23. - P. 131-137.

91. Compare D, Pica L, Rocco A, De Giorgi F, Cuomo R, Sarnelli G, Romano M, Nardone G. Effects of long-term PPI treatment on producing bowel symptoms and SIBO // Eur J Clin Invest. - 2011. - № 41. - P. 380-386.

92. Dalby AB, Frank DN, St Amand AL, Bendele AM, Pace NR. Culture-independent analysis of indomethacin-induced alterations in the rat gastrointesti- ■ nal microbiota // Appl Environ Microbiol. - 2006. -№ 72. - P. 6707-6715.

93. Daniell HW. NSAID-PPI enteropathy in humans // Gastroenterology. - 2012. -№ 142.-P. 20-21. -

94. Darling R.L., Romero J.J., Dial EJ., Akunda J.K., Langenbach R., Lichtenberger L.M. The effects of aspirin on gastric mucosal integrity, surface hydrophobic-ity, and prostaglandin metabolism in cyclooxygenase knockout mice« //Gastroenterology. - 2004. - T. 127. -№ 1. - P. 94-104.

95. Davenport H. W. Salicylate damage to the gastric mucosal barrier // The New England journal of medicine. - 1967. - T. 276. - № 23. - P. 1307.

96. Davies N.M. Sustained release and enteric coated NSAIDs: are they really GI safe? // JPharmPharm Sci- 1999. -№2. -P. 5-14.

97. DeRuiter J., Riley T. N. How can adalimumab (Humira) be used to treat rheumatoid arthritis? // Development. - 2003. - T. 1. - P. 3.

98. Dial EJ, Darling RL, Lichtenberger LM. Importance of biliary excretion of in-domethacin in gastrointestinal and hepatic injury // J Gastroenterol Hepatol. -2008.-№23.-P. 384-389.

99. Elliott SN, Buret A, McKnight W, Miller MJ, Wallace JL. Bacteria rapidly colonize and modulate healing of gastric ulcers in rats // Am J Physiol. - 1998. -№275.-P. 425-432.

100. Elliott SN, Wallace JL, McKnight W, Gall DG, Hardin JA, Olson M, Buret A. Bacterial colonization and healing of gastric ulcers: the effects of epidermal

growth factor // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. - 2000. - № 278. -P.105-112.

101. Endo H, Hosono K, Inamori M, Kato S, Nozaki Y, Yoneda K, Akiyama T, Fu-jita K, Takahashi H, Yoneda M, Abe Y, Kirikoshi H, Kobayashi N, Kubota K, Saito S, Matsuhashi N, Nakajima A. Incidence of small bowel injury induced by low-dose aspirin: a crossover study using capsule endoscopy in healthy volunteers // Digestion. - 2009. - № 79. - P. 44-51.

102. Endo H, Sakai E, Higurashi T, Yamada E, Ohkubo H, Iida H, Koide T, Yoneda M, Abe Y, Inamori M, Hosono K, Takahashi H, Kubota K, Nakajima A. Differences in the severity of small bowel mucosal injury based on the type of aspirin as evaluated by capsule endoscopy // Dig Liver Dis. - 2012. - № 44. - P. 833-838.

103. Fiorucci S, de Lima OM, Mencarelli A, Palazzetti B, Distrutti E, McKnight W, Dicay M, Ma L, Romano M, Morelli A, Wallace JL. Cyclooxygenase-2-derived lipoxin A4 increases gastric resistance to aspirin-induced damage // Gastroenterology. - 2002. - № 123.-P. 1598-1606.

104. FitzGerald G.A. Coxibs and Cardiovascular Disease // The New England Journal of Medicine. -2004. - Vol 351. -No. 17.-P. 1709-1711.

105. Flower R.J., Vane J.R. Inhibition of prostaglandin synthetase in brain explains the anti-pyretic activity of paracetamol (4-acetamidophenol) // Nature. -1972. -No. 240. -P. 410-411.

106. Fries J. The rise and decline of nonsteroidal anti-inflammatory drag-associated gastropathy in rheumatoid arthritis / James F. Fries, Kirsten N. Murtagh, Mihoko Bennett, Ernesto Zatarain, Bharathi Lingala, and Bonnie Bruce // Arthritis Rheum. -2004.-No. 8.-Vol. 50. - P. 2433-2440.

107. Fujimori S, Gudis K, Takahashi Y, Seo T, Yamada Y, Ehara A, Kobayashi T, Mitsui K, Yonezawa M, Tanaka S, Tatsuguchi A, Sakamoto C. Distribution of small intestinal mucosal injuries as a result of NSAID administration // Eur J Clin Invest. - 2010. -№ 40. - P. 504-510.

108. Gilroy D.W., Colville-Nash P.R., Willis D., Chivers J., Paul-Clark M.J., Wil-loughby D.A. Inducible cyclooxygenase may have anti-inflammatory properties // Nat Med. - 1999.-No. 5.-P. 698-701.

109. Goldstein J., AisenbegJ., BergerM. etal. Effects of concominant aspirin (81 mg) on incidence the of gastric and/or duodenal ulcers in healthy subjects taking celecoxib or naproxen: a randomized placebo-controlled trial // Ann Rheum Dis. - 2006. -№ 65 (Suppl. II). - P. 229.

110. Goldstein JL, Eisen GM, Lewis B, Gralnek IM, Zlotnick S, Fort JG. Video capsule endoscopy to prospectively assess small bowel injury with celecoxib, naproxen plus omeprazole, and placebo // Clin Gastroenterol Hepatol. - 2005. -№ 3. - P. 133-141.

111. Gonul B., Akbulut K.G., Ozer C., Yetkin G. The Role of Transforming Growth Factor a Formulation on Aspirin-Induced Ulcer Healing and Oxidant Stress in the Gastric Mucosa//Surgery Today.-2004. - Vol. 34(12). -P. 1035-1040.

112. Grace R.F., Lin Y., Edwards S.R., Power I., Mather L.E. Effects of diclofenac in the rat tail ischaemia-reperfiision injury model of acute hyperalgesia // Pain. — 2001.-Vol. 89.-Issues2-3.-P.l 17-125.

113. Graham D.Y., Opekun A.R., Willingham F.F., Qureshi W.A. Visible small-intestinal mucosal injury in chronic NSAID users // Clin Gastroenterol Hepatol. □ 2005. - No. 3. - P.55-59.

114. Graham D.Y., Jewell NP, Chan FK. Rofecoxib and clinically significant upper and lower gastrointestinal events revisited based on documents from recent litigation // Am J Med Sci. - 2011. - № 342. - P. 356-364.

115. Greenberg J.D., Bingham C.O., Abramson S.B., Reed G., Sebaldt R.J., Kremer, J. Effect of cardiovascular comorbidities and concomitant aspirin use on selection of cyclooxygenase inhibitor among rheumatologists // Arthritis Care & Research. -2005. -T. 53. -№. l.-P. 12-17.

116. Hagiwara M., Kataoka K, Arimochi H, Kuwahara T, Ohnishi Y. Role of unbalanced growth of gram-negative bacteria in ileal ulcer formation in rats treated with a nonsteroidal anti-inflammatory drug // J Med Invest. - 2004. - № 51. - P. 43-51.

117. Hawkey C.J. Nonsteroidal anti-inflammatory drug gastropathy // Gastroenterology. -2000.-No. 119(2). -P. 521-535.

118. Hawkey CJ, Ell C, Simon B, Albert J, Keuchel M, McAlindon M, Fortun P,. Schumann S, Bolten W, Shonde A, Hugot JL, Yu V, Arulmani U, Krammer G, Rebuli R, Toth E. Less small-bowel injury with lumiracoxib compared with naproxen plus omeprazole // Clin Gastroenterol Hepatol. - 2008. - № 6. -P. 536-544.

119. Hayashi Y., Yamamoto H., Kita H., Sunada K., Sato H., Yano T., Sugano K. Non-steroidal anti-inflammatory drug-induced small bowel injuries identified by double-balloon endoscopy // World Journal of Gastroenterology. - 2005. - T. 11. -№31.-C. 4861.

120. Hernández-Díaz S, Rodriguez LA. Incidence of serious upper gastrointestinal bleeding/perforation in the general population: review of epidemiologic studies // J Clin Epidemiol. -2002. -№ 55.-P. 157-163.

121. Hunt RH, Bowen B, Mortensen ER, Simon TJ, James C, Cagliola A, Quan H, Bolognese JA. A randomized trial measuring fecal blood loss after treatment with rofecoxib, ibuprofen, or placebo in healthy subjects // Am J Med. - 2000. -№ 109.-P. 201-206.

122. Ibanez L., Vidal X., Vendrell L., Moretti U., Laporte, J.R. Upper gastrointestinal bleeding associated with antiplatelet drugs // Alimentary pharmacology & therapeutics. - 2006. - T. 23. - № 2. - P. 235-242.

123. Jacob M, Foster R, Sigthorsson G, Simpson R, Bjarnason I. Role of bile in pathogenesis of indomethacin-induced enteropathy // Arch Toxicol. - 2007. -№81.-P. 291-298.

124. Juni P, Rutjes AW, Dieppe PA. Are selective COX 2 inhibitors superior to traditional non steroidal anti-inflammatory drugs? // BMJ. - 2002. - № 324. — P. 1287-1288.

125. Kato N, Mashita Y, Kato S, Mitsufuji S, Yoshikawa T, Takeuchi K. Sildenafil, an inhibitor of phosphodiesterase subtype 5, prevents indomethacin-induced small-intestinal ulceration in rats via a NO/cGMP-dependent mechanism // Dig Dis Sci. - 2009. - № 54. - P. 2346-2356.

126. Kearney PM, Baigent C, Godwin J, Halls H, Emberson JR, Patrono C. Do selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors and traditional non-steroidal antiinflammatory drugs increase the risk of atherothrombosis? Meta-analysis of randomised trials // BMJ. - 2006. -№ 332. - P. 1302-1308.

127. Keszthelyi D, Jansen SV, Schouten GA, de Kort S, Scholtes B, Engels LG, Masclee AA. Proton pump inhibitor use is associated with an increased risk for microscopic colitis: a case-control study // Aliment Pharmacol Ther. - 2010. — • №32.-P. 124-1128.

128. Koitabashi A., Shimada T., Fujii Y., Hashimoto T., Hosaka K., Tabei K., Na-matame T., Yoneda M., Hiraishi H., Terano A. Indometacin up-regulates TFF2' expression in gastric epithelial cells // Alimentary Pharmacology & Therapeutics. -2004. -Vol. 20(1).-P. 171-176.

129. Konaka A, Kato S, Tanaka A, Kunikata T, Korolkiewicz R, Takeuchi K. Roles of enterobacteria, nitric oxide and neutrophil in pathogenesis, of indomethacin-induced small intestinal lesions in rats // Pharmacol Res. - 1999. - № 40. -P. 517-524.

130. Kujubu DA, Fletcher BS, Varnum BC, Lim RW, Herschman HR. TIS10, a phorbol ester tumor promoter-inducible mRNA from Swiss 3T3 cells, encodes a novel prostaglandin synthase/cyclooxygenase homologue // J Biol Chem. - 1991. -№266.-P. 12866-12872.

131. Laine L, Mailer ES, Yu C, Quan H, Simon T. Ulcer formation with low-dose enteric-coated aspirin and the effect of COX-2 selective inhibition: a double-blind trial // Gastroenterology. - 2004. - № 127. - P. 395-402.

132. Lanas A, Scarpignato C. Microbial flora in NSAID-induced intestinal damage: a role for antibiotics? // Digestion. - 2006. - № 73. - Suppl 1. - P. 136-150.

133. Lanas A. A nationwide study of mortality associated with hospitai admission due to severe gastrointestinal events and those associated with non - steroidal anti - inflammatory drug use / Lanas A., Perez-Aisa M.A., Feu F. // Am J Gastroenterol.-2005.-No. 100.-P. 1685-1693.

134. Legrand E. Aceclofenac in the management of inflammatory pain // Expert Opinion on Pharmacotherapy. - 2004. - Vol. 5. - No. 6. - P. 1347-1357.

135. Lichtenberger L.M., Phan T., Okabe S. Aspirin's ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with phosphatidylcholine//J Physiol Pharmacol.-2011.-No. 62.-P. 491-496.

136. LoGuidice A, Wallace BD, Bendel L, Redinbo MR, Boelsterli UA. Pharmacologic targeting of bacterial p-glucuronidase alleviates nonsteroidal antiinflammatory drug-induced enteropathy in mice // J Pharmacol Exp Ther. - 2012. -№341.-P. 447-454.

137. Lombardo L, Foti M, Ruggia O, Chiecchio A. Increased incidence of small intestinal bacterial overgrowth during proton pump inhibitor therapy // Clin Gastroenterol Hepatol. - 2010. - № 8. - P. 504-508.

138. Ma L, del Soldato P, Wallace JL. Divergent effects of new cyclooxygenase in-' hibitors on gastric ulcer healing: Shifting the angiogenic balance // Proc Natl Acad Sci USA. -2002. -№ 99. - P. 13243-13247.

139. Maiden L, Thjodleifsson B, Seigal A, Bjarnason II, Scott D, Birgisson S, Bjar-'-nason I. Long-term effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs and cyclooxygenase-2 selective agents on the small bowel: a cross-sectional capsule enteroscopy study // Clin Gastroenterol Hepatol. - 2007. - № 5. - P. 1040-1045.

140. Maiden L, Thjodleifsson B, Theodors A, Gonzalez J, Bjarnason I. A quantitative analysis of NSAID-induced small bowel pathology by capsule enteroscopy // Gastroenterology. - 2005. -№ 128. - P. 1172-1178.

141. McCafferty DM, Granger DN, Wallace JL. Indomethacin-induced gastric injury and leukocyte adherence in arthritic versus healthy rats // Gastroenterology. -1995.-№ 109.-P. 1173-1180.

142. McCarthy D.M. GI bleeding: problems that persist. // Gastrointest Endosc 2009. — № 70. - P.225-228.

143. Miura S, Suematsu M, Tanaka S, Nagata H, Houzawa S, Suzuki M, Kurose I, Serizawa H, Tsuchiya M. Microcirculatory disturbance in indomethacin-induced intestinal ulcer//Am J Physiol. - 1991. -№ 261. -P. 213-219.

144. Mizuno H, Sakamoto C, Matsuda K, Wada K, Uchida T, Noguchi H, Akamatsu T, Kasuga M. Induction of cyclooxygenase 2 in gastric mucosal lesions and its inhibition by the specific antagonist delays healing in mice // Gastroenterology. -1997. -№ 112.-P. 387-397.

145. Morimoto A., Watanabe T., Morimoto K., Nakamori T., Murakami N. Possible involvement of prostaglandins in psychological stress-induced responses in rats // The Journal of physiology. - 1991. -T. 443. -№ 1. -C. 421-429.

146. Okayama M, Hayashi S, Aoi Y, Nishio H, Kato S, Takeuchi K. Aggravation by selective COX-1 and COX-2 inhibitors of dextran sulfate sodium (DSS)-induced colon lesions in rats // Dig Dis Sci. - 2007. - № 52. - P. 2095-2103.

147. Pardi DS, Kelly CP. Microscopic colitis // Gastroenterology. - 2011. - № 140. -P. 1155-1165.

148. Park SC, Chun HJ, Kang CD, Sul D. Prevention and management of nonsteroidal anti-inflammatory drugs-induced small intestinal injury // World J Gastroenterol. - 2011. - № 17. - P. 4647-4653.

149. Patrono C. Aspirin: new cardiovascular uses for an old drug / C. Patrono // Am. J. Med.-2001.-Vol. 110, Suppl 1A.-P. 62S-655S.

150. Reuter BK, Wallace JL. Phosphodiesterase inhibitors prevent NSAID enteropathy independently of effects on TNF-alpha release // Am J Physiol. - 1999. -№ 277. - P.847-854.

151. Santucci L, Fiorucci S, Di Matteo FM, Morelli A. Role of tumor necrosis factor' alpha release and leukocyte margination in indomethacin-induced gastric injury in rats // Gastroenterology. - 1995. - № 108. - P. 393-401.

i

152. Satoh H, Amagase K, Takeuchi K. Exacerbation of nonsteroidal anti- '< inflammatory drug-induced small intestinal lesions by antisecretory drugs in rats: the role of intestinal motility // J Pharmacol Exp Ther. - 2012. - № 343. - P. 270277.

153. Schnitzer TJ, Burmester GR, Mysler E, Hochberg MC, Doherty M, Ehrsam E, Gitton X, Krammer G, Mellein B, Matchaba P, Gimona A, Hawkey CJ. Comparison of lumiracoxib with naproxen and ibuprofen in the Therapeutic Arthritis Research and Gastrointestinal Event Trial (TARGET), reduction in ulcer complications: randomised controlled trial // Lancet. - 2004. -№ 364. - P. 665-674.

154. Serhan C.N., Brain S.D., Buckley C.D., Gilroy D.W., Haslett C., O'Neill L.A., Perretti M., Rossi A.G., Wallace J.L. Resolution of inflammation: state of the art, definitions and terms // FASEB J. - 2007. - No. 21. - P. 325-332.

155. Serhan CN, Oliw E. Unorthodox routes to prostanoid formation: new twists in cyclooxygenase-initiated pathways // J Clin Invest. - 2001. - № 107. - P. 14811489.

156. Sigthorsson G, Simpson RJ, Walley M, Anthony A, Foster R, Hotz-Behoftsitz C, Palizban A, Pombo J, Watts J, Morham SG, Bjarnason I. COX-1 and 2, intestinal integrity, and pathogenesis of nonsteroidal anti-inflammatory drug enteropathy in mice // Gastroenterology. - 2002. -№ 122. - P. 1913-1923.

157. Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL, Simon LS, Pincus T, Whelton A, Ma-kuch R, Eisen G, Agrawal NM, Stenson WF, Burr AM, Zhao WW, Kent JD, Le-ikowith JB, Verbürg KM, Geis GS. Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: the CLASS study: A randomized controlled trial. Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study // JAMA. - 2000. - № 284. - P. 1247-1255.

158. Singh G. Recent consideration in nonsteroidal anti-inflammatory drug gastropa-thy//Am J Med.-1998. -Vol. 105. -P.31-38.

159. Singh G, Graham D, Wang Hetal. Risk of acute myocardial infarction with nonselective non-steroidal anti-inflammatory drugs: a meta-analysis // Arthr Res & Ther. - 2006. - № 8. - P. 153.

160. Sostek MB, Fort JG, Estborn L, Vikman K. Long-term safety of naproxen and esomeprazole magnesium fixed-dose combination: phase III study in patients at risk for NSAID-associated gastric ulcers // Curr Med Res Opin. - 2011. - № 27. -P. 847-854.

161. Souza MH, de Lima OM, Zamuner SR, Fiorucci S, Wallace JL. Gastritis increases resistance to aspirin-induced mucosal injury via COX-2-mediated lipoxin synthesis // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. - 2003. - № 285. - P.54-61.

162. Stack WA, Atherton JC, Hawkey GM, Logan RF, Hawkey CJ. Interactions between Helicobacter pylori and other risk factors for peptic ulcer bleeding // Ali- -i ment Pharmacol Ther. - 2002. - № 16. - P. 497-506.

163. Sutherland LR, Verhoef M, Wallace JL, Van Rosendaal G, Crutcher R, Med-dings JB. A simple, non-invasive marker of gastric damage: sucrose permeability // Lancet. - 1994. - № 343. - P. 998-1000.

164. Syer SD, McKnight W, Aucouturier A, Martin R, Langella P, Wallace JL. Bifidobacteria exert a protective effect against NSAID-induced enteropathy that is dependent on lactate production // Gastroenterology. - 2012. - № 142. - P. 489.

165. Tachibana M., Inoue N., Yoshida E., Matsui M., Ukai Y., Yano, J. Antiinflammatory effect and low ulcerogenic activity of etodolac, a cyclooxygenase-2 selective non-steroidal anti-inflammatory drug, on adjuvant-induced arthritis in rats // Pharmacology. - 2003. - Vol. 68 (2). - 96-104.

166. Taha A., Angerson W., Knill-Jones R., Blatchford O. Upper gastrointestinal haemorrhage associated with low-dose aspirin and anti-thrombotic drugs - a 6-year analysis and comparison with non-steroidal anti-inflammatory drugs // Alimentary Pharmacology & Therapeutics. - 2005. - № 22 (4). - P. 285-289.

167. Takeuchi K., Tanaka A., Hayashi Y et al. COX inhibition and NSAID-induced gastric damage-roles in various pathogenic events // Curr. Top. Med. Chem. -2005.-Vol. 5.- P. 475-486.

168. Tanaka A, Hase S, Miyazawa T, Takeuchi K. Up-regulation of cyclooxy-genase-2 by inhibition of cyclooxygenase-1: a key to nonsteroidal antiinflammatory drug-induced intestinal damage // J Pharmacol Exp Ther. — 2002. — №300.-P. 754-761. ,

169. Tomisato W., Tsutsumi S., Hoshino T., Hwang H.J., Mio M., Tsuchiya T., Mi-zushima T. Role of direct cytotoxic effects of NSAIDs in the induction of gastric lesions // Biochemical pharmacology. - 2004. - T. 67. - № 3. - P. 575-585.

170. Thomopoulos K.C., Mimidis K.P., Theocharis G.J., Gatopoulou A.G., Kartalis G.N., Nikolopoulou V.N. Acute upper gastrointestinal bleeding in patients on long-term oral anticoagulation therapy: endoscopic findings, clinical management and outcome // World J Gastroenterol. - 2005. - T. 11. - № 9. - P. 1365-8.

171. Tzourmakliotis D., Economou M., Manolakopoulos S., Bethanis S., Ber-gele C., Lakoumentas J., Avgerinos A. Clinical significance of cytotoxin-associated gene A status of Helicobacter pylori among non-steroidal antiinflammatory drug users with peptic ulcer bleeding: a multicenter case-control study // Scandinavian journal of gastroenterology. - 2004. - T. 39. - № 12. — P. 1180-1185.

172. Vallurupalli N. G., Goldhaber S. Z. Gastrointestinal complications of dual antiplatelet therapy //Circulation. - 2006. - T. 113. - № 12. - P. 655-658.

173. Vane J.R. Inhibition of Prostaglandin Synthesis as a Mechanism of Action for Aspirin-like Drugs // Nature new biology. - 1971. - No. 23 i. - P. 232-235.

174. Villegas I., La Casa C., de la Lastra C. A., Motilva V., Herrerias J. M., Maria J.M. Mucosal damage induced by preferential COX-1 and COX-2 inhibitors: Role of prostaglandins and inflammatory response // Life Sciences. - 2004. -Vol.74 (7).-P. 873-884.

175. Wallace J.L. Mechanisms, prevention and clinical implications of nonsteroidal anti-inflammatory drug-enteropathy. // World J Gastroenterol. - 2013. -№ 19(12).-P. 1861-1876.

176. Wallace J.L. Prostaglandins, NSAIDs, and gastric mucosal protection: why doesn't the stomach digest itself? // Physiol Rev. -2008. -No. 88. - P. 1547-1565.

177. Wallace J.L., Bak A., McKnight W., Asfaha S., Sharkey K.A., MacNaughton W.K. Cyclooxygenase 1 contributes to inflammatory responses in rats and mice: implications for gastrointestinal toxicity // Gastroenterology. - 1998. - No. 115.-P. 101-109.

178. Wallace J.L., Devchand P.R. Emerging roles for cyclooxygenase-2 in gastrointestinal mucosal defense // Br J Pharmacol. - 2005. - No. 145. - P. 275-282.

179. Wallace JL, Caliendo G, Santagada V, Cirino G. Markedly reduced toxicity of a hydrogen sulphide-releasing derivative of naproxen (ATB-346) // Br J Pharmacol. -2010.-№ 159.-P. 1236-1246.

180. Wallace JL, Keenan CM, Granger DN. Gastric ulceration induced by nonsteroidal anti-inflammatory drugs is a neutrophil-dependent process // Am J Physiol.

- 1990. - № 259. - P. 462-467.

181. Wallace JL, McKnight W, Reuter BK, Vergnolle N. NSAID-induced gastric damage in rats: requirement for inhibition of both cyclooxygenase 1 and 2 // Gastroenterology. - 2000. - № 119. - P. 70—714.

182. Wallace JL, Syer S, Denou E, de Palma G, Vong L, McKnight W, Jury J, Bolla M, Bercik P, Collins SM, Verdu E, Ongini E. Proton pump inhibitors exacerbate NSAID-induced small intestinal injury by inducing dysbiosis // Gastroenterology.

— 2011.-№ 141.-P. 1314-1322.

183. Wallace JL. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and gastroenteropathy: the second hundred years. // Gastroenterology. - 1997. — № 112. - P. 1000-1016.

184. Wallace JL. NSAID gastropathy and enteropathy: distinct pathogenesis likely necessitates distinct prevention strategies // Br J Pharmacol. - 2012. - № 165. -P. 67-74.

185. Watanabe T, Higuchi K, Kobata A, Nishio H, Tanigawa T, Shiba M, Tominaga K, Fujiwara Y, Oshitani N, Asahara T, Nomoto K, Takeuchi K, Arakawa T. Nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced small intestinal damage is Toll-like receptor 4dependent//Gut.-2008.-№57. -P. 181-187.

186. Wilcox GM, Mattia AR. Microscopic colitis associated with omeprazole and esomeprazole exposure // J Clin Gastroenterol. - 2009. - № 43. - P. 551 -553.

187. Williams C, McColl KE. Review article: proton pump inhibitors and bacterial overgrowth//Aliment Pharmacol Ther. -2006. -№23. -P. 3-10.

188. Wu C.Y., Wang C.J., Tseng C.C., Chen H.P., Wu M.S., Lin J.T., Chen G.H. Helicobacter pylori promote gastric cancer cells invasion through a NF-kappaB and COX-2-mediated pathway //World Journal of Gastroenterology. - 2005. -T. 11.-№21.-P. 3197.

189. Xie WL, Chipman JG, Robertson DL, Erikson RL, Simmons DL. Expression of a mitogen-responsive gene encoding prostaglandin synthase is regulated by mRNA splicing //Proc Natl Acad Sci USA. -1991. -№88. - P. 2692-2696.

190. Yakabi K, Kamiichi H, Ohno S, Nakamura T. Arteriosclerosis and gastoduo-denal ulcer // Japanese Journal of Clinical Medicine. - 2004. - № 62 (3) -P. 525-531.

191. Yamada T, Deitch E, Specian RD, Perry MA, Sartor RB, Grisham MB. Mechanisms of acute and chronic intestina inflammation induced by indometha-cin//Inflammation. - 1993.-№ 17.-P. 641-662.

192. Yamada T, Hoshino M, Hayakawa T, Kamiya Y, Ohhara H, Mizuno K, Yamada H, Nakazawa T, Inagaki T, Uchida A, Miyaji M, Takeuchi T. Bile secretion

in rats with indomethacin-induced intestinal inflammation // Am J Physiol. -1996.-№270.-P. 804-812.

193. Yeomans N.D. Gastroduodenal toxicity of low-dose acetylsalicylic acid: a comparison with non-steroidal anti-inflammatory drugs. / Neville D Yeomans, Christopher J Hawkey, Wayne Brailsford, Jorgen Naesdal // Curr. Med. Res. Opin. - 2009. - Vol. 25, No 11. - P. 2785-93.

194. Yetkin G., Celebi N., Ozer C., Gonul B., Ozogul C. The healing effect of TGF-a on gastric ulcer induced by acetylsalicylic acid in rats // International Journal of Pharmaceutics. - Vol. 277 (1-2). -2004. - P. 163-172.

195. Yokota A., Taniguchi M., Takahira Y., Tanaka A., Takeuchi K. Rofecoxib produces intestinal but not gastric damage in the presence of a low dose of indo-methacin in rats //Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. -2005. - T. 314. - № 1. - P. 302-309.

196. Zanardo R.C., Perretti M., Wallace J.L. Annexin-1 is an endogenous gastro-protective factor against indomethacin-induced damage // Am J Physiol Gastro-intest Liver Physiol. - 2005. - № 288 (3). - P. 481-6.

197. Zhou Y, Dial EJ, Doyen R, Lichtenberger LM. Effect of indomethacin on bile acid-phospholipid interactions: implication for small intestinal injury induced by nonsteroidal anti-inflammatory drugs // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. - 2010. - № 298. - P.722-731. •

198. Zhu LL, Xu LC, Chen Y, Zhou Q, Zeng S. Poor awareness of preventing aspirin-induced gastrointestinal injury with combined protective medications // World J Gastroenterol. - 2012. - № 18. - P. 3167-3172.