Фармакологические эффекты нового аминокислотного производного тиадиазола тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Попов Никита Сергеевич

• Попов Никита Сергеевич
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Попов Никита Сергеевич

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Современные представления об эффективности и безопасности нестероидных противовоспалительных средств

1.2 Основные направления повышения безопасности нестероидных противовоспалительных средств

1.3 Обоснование поиска новых лекарственных средств среди производных тиадиазола

1.3.1 Особенности химического строения производных тиадиазола

1.3.2 Противомикробные и противогрибковые средства из группы производных 1,3,4-тиадиазола

1.3.3 Ингибиторы карбоангидразы из группы производных тиадиазола

1.3.4 Производные тиадиазола, обладающие противосудорожной и антидепрессантной активностью

1.3.5 Производные тиадиазола, обладающие противовоспалительной и

анальгетической активностью

Глава 2. Материалы и методы

2.1 Материалы исследования

2.1.1 Соответствие работы правилам и рекомендациям к проведению экспериментальных исследований

2.1.2 Перечень используемых реактивов и веществ

2.1.3 Перечень использованного программного обеспечения

2.1.4 Экспериментальные животные

2.2 Методы исследования

2.2.1 Оценка острой токсичности ацексазоламида

2.2.2 Оценка ульцерогенности ацексазоламида

2.2.3 Оценка обезболивающей активности ацексазоламида в тесте горячей пластины у мышей

2.2.4 Оценка обезболивающей активности ацексазоламида на модели химического болевого раздражения брюшины у крыс

2.2.5 Оценка обезболивающей активности ацексазоламида на модели механического раздражения воспаленной лапы у крыс

2.2.6 Оценка противовоспалительной активности ацексазоламида на модели острого экссудативного воспаления у крыс

2.2.7 Оценка противовоспалительной активности ацексазоламида на модели хронического пролиферативного воспаления у крыс

2.2.8 Оценка жаропонижающей активности ацексазоламида

2.2.9 Оценка влияния ацексазоламида на течение реакции активной кожной анафилаксии

2.2.10 Оценка противоожоговой активности ацексазоламида

2.2.11 Статистические методы обработки

Глава 3. Оценка острой токсичности и ульцерогенности ацексазоламида

3.1 Оценка острой токсичности ацексазоламида

3.2 Оценка ульцерогенности ацексазоламида

Глава 4. Оценка противовоспалительной обезболивающей, жаропонижающей, противоаллергической и противоожоговой активности ацексазоламида

4.1 Оценка влияния ацексазоламида на течение острого экссудативного воспаления у крыс

4.2 Оценка влияния ацексазоламида на течение хронического пролиферативного воспаления

4.3 Оценка анальгетической активности ацексазоламида на модели воспалительной гиперальгезии (механическое раздражение воспаленной лапы у крыс)

4.4 Оценка анальгетической активности ацексазоламида на модели химического раздражения брюшины

4.5 Оценка анальгетической активности нового аминокислотного производного тиадиазола в тесте горячей пластины у мышей

4.6 Оценка жаропонижающей активности ацексазоламида на модели дрожжевой

лихорадки у крыс

4.7 Оценка влияния ацексазоламида на течение реакции активной кожной анафилаксии у мышей

4.8 Оценка влияния ацексазоламида на репаративные процессы на модели

термических ожогов кожи у крыс

Обсуждение результатов

Заключение

Выводы

Перечень сокращений и условных обозначений

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакологические эффекты нового аминокислотного производного тиадиазола»

Введение

Актуальность темы исследования. В настоящее время нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) являются одними из наиболее широко используемых лекарственных средств во всем мире [82, 126]. Воспаление представляет собой патологический процесс, сопровождающий многие соматические заболевания, и направленный на локализацию, уничтожение и удаление из организма флогогенного фактора, а также на восстановление поврежденной ткани [1]. Однако, в том случае, когда воспалительный процесс принимает неконтролируемый регуляторными системами характер и приводит к декомпенсации адаптивно-компенсаторных ресурсов организма, он рассматривается как сугубо патологическое явление. Одним из проявлений воспалительного процесса является боль, которая при развитии неконтролируемой воспалительной реакции переходит в хроническую форму [13].

В настоящее время важнейшим направлением комплексной противовоспалительной терапии является использование нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и глюкокортикостероидов. Известно, что наряду с противовоспалительным, обезболивающим, жаропонижающим эффектами, многие НПВП вызывают ряд серьезных побочных реакций, в том числе эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта, выраженные изменения функции печени, почек и другие нарушения [152]. Появление препаратов, обладающих способностью избирательно угнетать активность циклооксигеназы-2, не позволило полностью решить проблему их безопасности [14, 16, 27]. В связи с этим в настоящее время по-прежнему актуальным является поиск новых противовоспалительных средств с улучшенным профилем безопасности, в том числе не обладающих ульцерогенностью.

Свойствами НПВП обладают препараты различной химической структуры. Среди них имеются производные кислот (индолуксусной, фенилуксусной, пропионовой, салициловой), оксикамов, коксибов, сульфоанилидов. Одной из

перспективных групп для создания препаратов этой группы являются производные тиадиазола.

Степень разработанности темы исследования. Среди производных тиадиазола известны вещества с бронхолитической, противовоспалительной, обезболивающей, антиоксидантной, противовирусной, антибактериальной, гепатопротекторной, антипролиферативной, нейропротекторной и другими видами активности [59, 153, 161, 181]. Преимуществом известных тиадиазоловых производных являются низкая токсичность и большая широта терапевтического действия. Атом серы тиадиазола придает этим веществам липофильные свойства, что обеспечивает их проницаемость через биологические мембраны и более высокую биодоступность. Известно, что некоторые производные тиадиазолиламидов органических кислот (янтарной, пропионовой, оксоэтановой и других) обладают противовоспалительной и обезболивающей активностью [3, 9, 10, 12]. Существуют сведения, что наличие ядра тиадиазола повышает избирательность этих соединений к циклооксигеназе-2 [60]. Перспективным является изучение фармакологической активности тиадиазолового производного ацексамовой кислоты. Наличие противовоспалительных свойств в сочетании с гастропротективными свойствами у производных ацексамовой кислоты подтверждено рядом исследований [81, 87, 100]. Кроме того, доказано, что данное соединение оказывает стимулирующее влияние на течение репаративных процессов [24], в том числе на модели язвенного поражения слизистой желудка [100].

Цель исследования: экспериментальная оценка специфической фармакологической активности и безопасности ацексазоламида - нового аминокислотного производного тиадиазола.

Задачи исследования:

1. Определить значение DL50 нового аминокислотного производного тиадиазола с рабочим названием ацексазоламид при внутрижелудочном введении мышам.

2. Определить значение индекса ульцерогенности нового аминокислотного производного тиадиазола при однократном и субхроническом внутрижелудочном введении крысам по сравнению с индометацином.

3. Оценить влияние нового аминокислотного производного тиадиазола на течение острого экссудативного и хронического пролиферативного воспаления у крыс по сравнению с кетопрофеном.

4. Оценить анальгетическую активность нового аминокислотного производного тиадиазола на моделях термического раздражения лапы у мышей, механического раздражения воспаленной лапы и химического болевого раздражения брюшины у крыс по сравнению с кетопрофеном.

5. Оценить жаропонижающую активность нового аминокислотного производного тиадиазола на модели дрожжевой лихорадки у крыс по сравнению с кетопрофеном.

6. Исследовать влияние нового аминокислотного производного тиадиазола на выраженность реакции активной кожной анафилаксии у мышей.

7. Оценить влияние нового аминокислотного производного тиадиазола на течение репаративных процессов при термическом ожоге у крыс.

Научная новизна исследования. Впервые в экспериментах на животных было выявлено наличие противовоспалительной, анальгетической, жаропонижающей, противоожоговой и противоаллергической активности у ацексазоламида - нового аминокислотного производного тиадиазола. Впервые показано, что высокая эффективность соединения сочетается с низкой токсичностью и ульцерогенностью. Так, было установлено, что исследуемое соединение относится к веществам 3-го класса опасности (ГОСТ 12.1.007-76) и умеренно токсичным веществам по классификации Ходжа и Стернера, а ульцерогенность при однократном и субхроническом введении была достоверно меньше, чем у индометацина. Установлено, что противовоспалительная активность нового производного тиадиазола и ацексамовой кислоты при формалин-индуцированном отеке лапы и хронической пролиферативной воспалительной реакции у крыс была выше, чем у кетопрофена в эквитоксической дозе. Отмечено,

что обезболивающая активность нового аминокислотного производного тиадиазола при химическом раздражении брюшины у крыс достоверно не отличалась от кетопрофена. Впервые было показано наличие у исследуемого соединения умеренной жаропонижающей, противоаллергической и противоожоговой активности.

Теоретическая и практическая значимость. Результаты работы имеют как теоретическое, так и практическое значение, и являются основанием для проведения дальнейших расширенных доклинических исследований нового аминокислотного производного тиадиазола в качестве перспективного нестероидного противовоспалительного средства. Результаты проведенного исследования были внедрены в учебную и научную работу кафедр управления и экономики фармации, кафедры фармакологии и клинической фармакологии, клинико-диагностической лаборатории ФГБОУ ВО Тверского ГМУ Минздрава России, а также АО «ВНЦ БАВ».

Методология и методы исследования. В исследовании был реализован комплексный подход к экспериментальной оценке безопасности и эффективности нового аминокислотного производного тиадиазола как потенциального нестероидного противовоспалительного средства. Эксперименты выполнены согласно методическим рекомендациям, изложенным в руководстве по проведению доклинических исследований лекарственных средств [32].

Исследование эффективности и безопасности нового аминокислотного производного тиадиазола было проведено в экспериментальной лаборатории Научно-исследовательского центра ФГБОУ ВО Тверской ГМУ Минздрава России с использованием современных высокоинформативных методов in vivo и in vitro, позволяющих с высокой степенью достоверности оценить эффекты исследуемого вещества.

Реализация результатов исследования. По результатам диссертационного исследования будет сформировано представление о возможности использования нового аминокислотного производного тиадиазола в качестве потенциального нестероидного противовоспалительного средства. Полученные результаты будут

использованы для последующего исследования фармакокинетических параметров нового аминокислотного производного тиадиазола с целью улучшения его биофармацевтических свойств. Кроме того, результаты исследования подтвердят целесообразность поиска эффективных и безопасных противовоспалительных и обезболивающих средств из группы производных тиадиазола и органических кислот. Диссертационное исследование проведено в соответствии с планом научно-исследовательской работы кафедр управления и экономики фармации с курсами фармакогнозии, фармацевтической технологии, фармацевтической и токсикологической химии и кафедры фармакологии и клинической фармакологии ФГБОУ ВО Тверского ГМУ Минздрава России.

Положения, выносимые на защиту:

1. Ацексазоламид обладает противовоспалительной активностью при остром экссудативном и хроническом пролиферативном воспалении.

2. Ацексазоламид обладает анальгезирующей активностью при механическом, химическом и термическом раздражении.

3. Ацексазоламид обладает жаропонижающей активностью.

4. Новое аминокислотное производное тиадиазола обладает противоожоговой активностью.

5. Новое аминокислотное производное тиадиазола обладает низкой ульцерогенностью по сравнению с индометацином.

Степень достоверности и апробация результатов. Достоверность полученных результатов подтверждается значительным объемом проведенных экспериментальных исследований с использованием современных методических подходов в соответствии с руководством по проведению доклинических исследований лекарственных средств [32] и общепринятых критериев статистической обработки данных.

Основные положения диссертационной работы были доложены и обсуждены на I Российской конференции по медицинской химии (8-12 сентября 2013 г., Москва), на Международной научно-практической конференции «Наука и образование в XXI веке» (30 сентября 2013 г., Тамбов), на Международной научно-

практической конференции «Теория и практика современной науки» (8-9 октября 2013 г., Москва), на Международной научно-практической конференции «Наука, образование, общество: проблемы и перспективы развития» (28 февраля 2014 г., Тамбов) на расширенном заседании кафедры управления и экономики фармации ФГБОУ ВО Тверского ГМУ Минздрава России (г. Тверь, 23.03.2018).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 17 научных работ, в том числе в рецензируемых научных изданиях, рекомендуемых ВАК РФ, 12 публикаций: 8 статей, 1 патент на изобретение и 3 свидетельства на базу данных.

Объем и структура работы. Диссертационная работа изложена на 150 страницах машинописного текста, результаты исследования сопровождаются 20 таблицами и 19 рисунками.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, заключения, выводов и списка литературы, включающего 213 источников, в том числе 172 зарубежных.

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Современные представления об эффективности и безопасности нестероидных противовоспалительных средств

Воспаление представляет собой патологический процесс, характерный для многих соматических заболеваний. С общебиологической точки зрения воспаление является защитным ответом организма на повреждение тканей. Однако, во многих клинических ситуациях оно принимает неконтролируемый регуляторными системами характер и приводит к декомпенсации адаптивно-компенсаторных ресурсов организма [153]. В этих случаях воспаление рассматривается как сугубо патологическое явление. Типическими патологическими процессами, входящими в симптомокоплекс воспаления, прежде всего, являются боль, отек, гипертермия, гиперемия и нарушение функциональной активности. Экзогенное или эндогенное повреждение запускает каскад патофизиологических процессов, затрагивающих всю ноцицептивную систему (от тканевых рецепторов до корковых нейронов), что приводит к выбросу вазонейроактивных веществ, ведущих к развитию воспаления. Эти вазонейроактивные вещества, или т. н. медиаторы воспаления, не только вызывают его типовые проявления, в т. ч. выраженную болевую реакцию, но и повышают чувствительность ноцицепторов к последующим раздражениям. В настоящее время выделяют более 30 нейрохимических соединений, участвующих в механизмах возбуждения и торможения ноцицептивных нейронов в центральной нервной системе [161].

Воспаление и боль являются взаимозависимыми процессами. Известно, что воспаление, характеризующееся повышенной продукцией провоспалительных цитокинов и медиаторов, не только способствует возникновению боли, но и является основной причиной ее перехода в хроническую форму [14]. Этот процесс связан с явлениями центральной сенситизации и нейропластичности. В связи с этим, основным направлением комплексной обезболивающей терапии является

применение фармакологических средств, способных также угнетать развитие воспалительного процесса, в том числе НПВП [14, 77, 135].

НПВП широко используют в различных областях медицины (неврологии, кардиологии, ревматологии, онкологии и др.) для купирования боли, лихорадки, воспалительных процессов различного генеза, а также профилактики тромбозов [28]. Класс НПВП включает в себя различные по химической структуре препараты, в том числе:

• производные салициловой кислоты (салицилаты) - ацетилсалициловая кислота, натрия салицилат, салициламид, бенорилат, лизинмоноацетилсалицилат, дифлунисал;

• производные индолуксусной кислоты - индометацин, сулиндак, метиндол, этодолак;

• производные гетероарилуксусной кислоты - толметин, кеторолак, клоперак;

• производные пропионовой кислоты - кетопрофен, ибупрофен, дескетопрофен, фенопрофен, флурбипрофен, беноксапрофен, фенбуфен, напроксен;

• производные фенилуксусной кислоты - диклофенак, фенклофенак, алклофенак;

• производные антраниловой кислоты - флуфенамовая кислота, мефенамовая кислота, толфенамовая кислота, нифлуминовая кислота меклофенамовая кислота;

• производные эноликовой кислоты - пиразолидиндионы: фенилбутазон, метамизол, аминофеназон; оксикамы: пироксикам, лорноксикам, мелоксикам, теноксикам;

• производные сульфонамида - нимесулид, целекоксиб, рофекоксиб, эторикоксиб.

Противовоспалительная активность НПВП обусловлена угнетением синтеза простагландинов (ПГ), простациклина и тромбоксана из арахидоновой кислоты посредством торможения активности фермента циклооксигеназы (ЦОГ) как в

периферических тканях, так и в структурах центральной нервной системы [148, 202, 207]. В настоящее время известно две разновидности ЦОГ: ЦОГ-1 образуется в нормальных условиях, а ЦОГ-2 - при воспалении [88]. ЦОГ-1 является физиологическим ферментом, постоянно присутствующим во многих тканях (тромбоцитах, сосудистом эндотелии, слизистой оболочке желудка, почечных канальцах). Синтез ЦОГ-1 при воспалении повышается незначительно (в 2-4 раза). Образующиеся с участием ЦОГ-1 ПГ выполняют защитные функции в слизистой оболочке желудка, эндотелии, регулируют кровоток в почках [17]. Ингибиция ЦОГ-2 рассматривается как один из важных механизмов противовоспалительной и анальгетической активности НПВП, а ингибиция ЦОГ-1 вызывает развитие побочных реакций. Поэтому токсичность неселективных НПВП связывают с их низкой селективностью, т.е. способностью в равной степени подавлять активность обеих изоформ ЦОГ [99]. Имеются сведения о дополнительных механизмах противовоспалительной и анальгетической активности НПВП, не связанных с ингибицией ЦОГ, к которым относят подавление функции нейтрофилов, взаимодействия лейкоцитов с эндотелием сосудов, ингибицию активации фактора транскрипции КБ-В (регулятор синтеза провоспалительных медиаторов), центральные антиноцицептивные или даже опиоидоподобные эффекты, регуляцию апоптоза [105, 188]. Представление о ЦОГ-2 как о ферменте, образующемся только при патологии, является неточным [21, 201], поскольку доказана его роль в заживлении язв, «адаптивной цитопротекции» клеток желудочно-кишечного тракта к повреждающим факторам, в регуляции овуляции, функции почек, синтеза простациклина клетками эндотелия сосудов, репарации переломов костей скелета [22, 62, 76, 116, 205].

Сравнение селективной анальгезирующей активности по отношению к степени подавления синтеза ПГ показало, что некоторые НПВП с сильными анальгетическими свойствами являются слабыми ингибиторами синтеза ПГ и, наоборот, НПВП, способные активно ингибировать синтез ПГ, обладают слабыми анальгезирующими свойствами. Таким образом, в ряде случаев наблюдается диссоциация между анальгезирующей и противовоспалительной активностью

НПВП. Этот феномен объясняется тем, что анальгетическое действие некоторых НПВП связано не только с подавлением синтеза центральных и периферических ПГ, но и с влиянием на синтез и активность других нейроактивных веществ, играющих ключевую роль в восприятии болевого раздражения в ЦНС [34]. Механизм анальгетического действия складывается из нескольких компонентов, каждый из которых может иметь самостоятельное значение. Некоторые ПГ (Е2 и Б2а) способны повышать чувствительность болевых рецепторов к физическим и химическим стимуляторам, например, к действию брадикинина, который в свою очередь способствует высвобождению ПГ из тканей. Таким образом, происходит взаимное усиление альгогенного эффекта. НПВП, блокируя синтез ПГЕ2, в сочетании с прямым антибрадикининовым действием препятствуют проявлению альгогенного эффекта [34].

В настоящее время НПВП рассматриваются как достаточно эффективные, но относительно небезопасные лекарственные средства [27]. Основные побочные эффекты НПВП связаны с повреждающим влиянием на слизистую оболочку ЖКТ и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений. Побочные эффекты НПВП в отношении пищеварительного тракта подразделяются на: НПВП-ассоциированное поражение пищевода, НПВП-гастропатию, диспепсию, ассоциированную с приемом НПВП, НПВП-энтеропатию [12]. Повреждающее действие на пищеварительный тракт характерно преимущественно для НПВП, являющихся неселективными ингибиторами ЦОГ, так как угнетение ЦОГ-1, приводит к ослаблению физиологической роли ПГ, выполняющих гастропротекторную функцию [12]. Следствием токсического действия на верхние отделы ЖКТ может служить возникающая тошнота и рвота. НПВП повреждающее действие на слизистую оболочку желудка также связано с длительностью применения препарата и его дозой. Показано, что кратковременный прием небольших доз НПВП приводит к развитию слабовыраженной гиперемии. Более длительное применение НПВП может способствовать возникновению повреждений слизистой оболочки и развитию эрозивного гастрита. Локальное язвообразование с повреждением слизистого и мышечного слоя наблюдается при длительном приеме

неселективных НПВП в больших дозах [36]. Более серьезные повреждения ЖКТ, такие как кровотечения и перфорации, наблюдаются примерно в 1% случаев среди людей, регулярно принимающих НПВП [190]. Согласно результатам мета-анализа [204] риск развития серьезных осложнений нарастает в ряду неселективных НПВП следующим образом: ибупрофен < диклофенак < напроксен < индометацин < пироксикам. Данные другого мета-анализа свидетельствуют о наиболее высоком риске развития желудочно-кишечных осложнений на фоне приема индометацина (ОР 2,25), затем напроксена (ОР 1,83), диклофенака (ОР 1,73), пироксикама (ОР 1,66), ибупрофена (ОР 1,43) и мелоксикама (ОР 1,24). Максимальный риск желудочно-кишечных кровотечений при приеме большинства НПВП развивается в среднем к 84-му дню лечения, а для индометацина - в течение первой недели [195]. Материалы недавних популяционных исследований свидетельствуют о более низком риске поражения ЖКТ при использовании таких неселективных НПВП, как ацеклофенак и ибупрофен [107]. В настоящее время нет достоверных данных литературы о существенном различии в частоте возникновения серьезных осложнений со стороны ЖКТ на фоне приема различных селективных НПВП. По данным эпидемиологического исследования, частота ЖКТ-кровотечений на фоне приема целекоксиба существенно меньше, чем при использовании мелоксикама [75]. С другой стороны, по данным ретроспективного анализа, частота выявления язв и множественных эрозий у больных, принимавших целекоксиб, мелоксикам и нимесулид, не имела достоверных отличий [112].

Основное достоинство селективных НПВП по сравнению с неселективными НПВП заключается в большей безопасности в плане развития осложнений со стороны ЖКТ. Они реже вызывают желудочно-кишечные кровотечения и перфорации, эндоскопические язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, поражение тонкой кишки, а также диспепсию [83, 106, 142]. Так, по данным мета-анализа крупных РКИ [196], основанных на динамическом эндоскопическом контроле, целекоксиб в 3-4 раза реже вызывает развитие язв желудка и двенадцатиперстной кишки. По данным двух мета-анализов, использование мелоксикама ассоциируется со снижением риска развития серьезных осложнений

со стороны ЖКТ в 2 раза по сравнению с неселективными НПВП [150, 145]. На фоне приема нимесулида выявлено достоверное снижение частоты осложнений со стороны ЖКТ, что подтверждается немногочисленными РКИ [7, 48]. Ряд ретроспективных когортных исследований [127, 203] не выявил снижение риска развития серьезных осложнений со стороны ЖКТ в результате применения НПВП в виде ретардных форм, кишечнорастворимых таблеток и ректальных свечей.

В последнее время в классификации НПВС появился термин «CINODs», который объединяет химические соединения, являющиеся донаторами NO, способными ингибировать ЦОГ- или NO-НПВП [40]. По данным Ichikawa et al. (2000) в эксперименте на крысах было установлено, что NO-высвобождающие дериваты НПВП оказывали менее выраженное повреждение слизистой оболочки желудка, чем их «родительские» соединения, не теряя при этом свою эффективность как НПВП. По данным Qandil A. (2012) известно более 20 новых NO-НПВП. В отличие от NO-высвобождающих НПВП, препарат амтолметин гуацил способствует высвобождению желудочно-кишечных пептидов, в том числе кальцитонин-ген-связанного пептида, и активацию NO-синтазы с последующим высвобождением NO, защищающего стенку желудка от разрушения [101, 197].

Прием НПВП является самостоятельным фактором риска развития диспепсии. По данным Hallas et al. (1998) НПВП существенно чаще вызывают диспепсию, чем другие лекарственные препараты: метилксантины (ОР 1,8), блокаторы кальциевых каналов (ОР 1,5), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ОР 1,4) и ГК (ОР 1,1). Патогенез диспепсии отличается от патогенеза НПВП-гастропатии и в большей степени определяется не системным, а контактным действием НПВП. Последнее связано с местным действием препаратов на мембраны эпителиоцитов, приводящего к обратной диффузии ионов водорода в слизистой оболочке, при этом последующее снижение рН стимулирует болевые рецепторы, локализованные в подслизистом слое. Определенное значение в патогенезе диспепсии также может иметь действие НПВП на моторику ЖКТ. Все НПВП способны индуцировать развитие диспепсии. Однако, по данным мета-

анализа Ofman J. et al. (2003), наиболее часто диспепсия возникает при приеме индометацина и пироксикама.

Отрицательное влияние НПВП на энтероциты, приводящее к развитию энтеропатий, определяется снижением синтеза ПГЕ2 п простациклина, нарушением микроциркуляции, блокадой ферментных систем, блокадой NO-синтетазы с последующим нарушением микроциркуляции и др. По данным J. Goldshtein et al. (2005), A. Shah et al. (2001), G. Sigthorsson et al. (2000), использовании селективных НПВП наблюдается уменьшение риск развития или рецидива патологии тонкой кишки, в том числе у больных с хроническими заболеваниями кишечника.

Прием всех НПВП, включая селективные, приводит к развитию серьезных гепатотоксических реакций. Эта патология наиболее часто развивается на фоне прием сулиндака, диклофенака, нимесулида и ибупрофена. Реже гепатотоксичность проявляется на фоне приема целекоксиба и мелоксикама [27].

Прием НПВП способен оказывать отрицательное влияние на сердечно -сосудистую систему по пути дестабилизации артериальной гипертензии, развития НПВП-ассоциированных кардиоваскулярных катастроф, дестабилизации сердечной недостаточности, связанной с приемом НПВП. Прогипертензивное действие как селективных, так и неселективных НПВП определяется влиянием на ЦОГ-2, участвующую в почечной регуляции артериального давления. По данным J. Pope et al. (1993), прием неселективных НПВП приводит к увеличению артериального давления в среднем на 3,2 мм рт. ст. у пациентов, страдающих артериальной гипертензией, но не влияет на артериальное давление у пациентов, не имевших исходно этой патологии. Согласно результатам мета-анализа A. Johnson et al. (1994), прием НПВП приводит к увеличению артериального давления в среднем на 5 мм рт. ст. По данным J. Gurwitz et al., среди неселективных НПВП наименьший риск развития артериальной гипертензии отмечен в отношении кетопрофена и ибупрофена, наибольший - пироксикама, фенилбутазона и индометацина. Имеются данные, что нимесулид и целекоксиб по сравнению с диклофенаком в меньшей степени влияют на дестабилизацию артериальной гипертензии [12].

Селективные НПВП имеют протромбогенный потенциал благодаря способности подавлять ЦОГ-2-зависимый синтез ПГ12 клетками сосудистого эндотелия, при этом не оказывая влияние на контролируемое ЦОГ-1 образование TxA2 тромбоцитами. Нарушение баланса ПГ12/ТхА2 при неблагоприятных обстоятельствах может приводить к усиленной активации, адгезии и агрегации тромбоцитов и увеличению риска тромбообразования [12]. Первые данные о значимом увеличении частоты сосудистых тромбозов при использовании селективных НПВП (рофекоксиб) были выявлены по результатам РКИ Bombardier C. et al. (2000). В ходе исследования CLASS (Silverstein F. et al., 2000) достоверного увеличения частоты кардиоваскулярных осложнений у пациентов, принимавших целекоксиб, по сравнению с диклофенаком и ибупрофеном выявлено не было, однако, в РКИ APC на фоне приема целекоксиба было отмечено значительное увеличение частоты кардиоваскулярных осложнений по сравнению с плацебо. Результаты РКИ люмиракоксиба и эторикоксиба, также свидетельствуют о статистически недостоверном нарастании риска кардиоваскулярных осложнений на фоне лечения этими препаратами. Применение парекоксиба и вальдекоксиба позволило уменьшить дозу опиоидных анальгетиков, однако частота кардиоваскулярных осложнений (инфаркт миокарда, инсульт, тромбоэмболия легочной артерии, кардиогенный шок) у пациентов, получавших эти ингибиторы ЦОГ-2, увеличилась в 3 раза. По данным мета-анализа РКИ не было отмечено увеличения частоты тромбоэмболических осложнений у пациентов, принимавших мелоксикам, по сравнению с применением неселективных НПВП [12]. Более того, имеются данные о кардиопротективном эффекте мелоксикама. Мета-анализ, проведенный L. Chen и D. Ashcroff, показал суммарное увеличение риска инфаркта миокарда при использовании «коксибов» по сравнению с плацебо и неселективными НПВП. По данным авторов, максимальный риск был выявлен для рофекоксиба по сравнению с напроксеном. Применение и неселективных и селективных НПВП может отрицательно влиять на функцию почек, за счет ингибирования изоформы ЦОГ-2, присутствующей в почках и в нормальных условиях. К характерным проявлениям нефротоксичности НПВП относят

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Попов Никита Сергеевич, 2019 год

- 88 с.

29. Прозоровский, В. Б. Использование метода наименьших квадратов для пробит анализа кривых летальности [Текст] / В. Б. Прозоровский // Фармакология и токсикология. - 1962. - Т. 25, № 1. - С. 115 - 120.

30. Прозоровский, В. Б. Статистическая обработка результатов фармакологических исследований [Текст] / В. Б. Прозоровский // Актуальные вопросы фармакологии. - 2007. - Т. 7, № 3. - С. 2090 - 2120.

31. Прозоровский, В. Б. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки [Текст] / В. Б. Прозоровский, М. П. Прозоровская, В. М. Демченко // Фармакология и токсикология. - 1978. - Т. 41, № 4. - С. 497 -502.

32. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Ч. 1 /ред. А. Н. Миронов. - Москва : Гриф и К, 2012. - 944 с.

33. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ [Текст] / ред. В. П. Фисенко [и др.]. - Москва : Ремедиум, 2000. - 398 с.

34. Соловьева, Э. Ю. Терапия болевого синдрома в спине [Текст] / Э. Ю. Соловьева // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2012. - № 2. - С. 96

- 99.

35. Сравнительная фармакологическая активность современных нестероидных противовоспалительных препаратов [Текст] / Р. Д. Сюбаев [и др.] // Химико- фармацевтический журнал. — 1986. — № 1. — С. 33-39.

36. Струков, А. И. Патологическая анатомия [Текст] : учебник / А. И. Струков, В. В. Серов. - 5-е изд., стер. - Москва : Литтерра, 2010. - 848 с.

37. Субклеточные изменения фибробластов кожной раны в условиях применения ацексамовой кислоты [Текст] / М. Б. Петрова [и др.] // Морфология. -2014. - Т. 145, № 3. - С. 155 - 155.

38. Ульянина, Л. Р. Экспериментальная оценка гастропротекторной активности L-метионина и лития L-метионината на модели индометациновой язвы желудка [Текст] / Л. Р. Ульянина, Д. А. Ильин, Д. Р. Каримова // Материалы 88-й Всероссийской научно-практической конференции студентов и молодых ученых, посвященной 200-летию Казанского государственного медицинского университета. - Казань : 2014. - С. 175.

39. Фармакологическая коррекция ульцерогенного действия НПВС [Текст] / Д. Б. Холодов [и др.] // Экспериментальная и клиническая фармакология.

- 2014. - Т. 7, № 77. - С. 20 - 22.

40. Шварц, Г. Я. Методические рекомендации по доклиническому изучению нестероидных противовоспалительных лекарственных средств [Текст] / Г. Я. Шварц, Р. Д. Сюбаев // Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств / Науч. центр экспертизы средств мед. применения ; ред. А. Н. Миронов. - Москва, 2012. - Ч. 1. - С. 746 - 758.

41. Шестакова, В. Г. Динамика содержания фосфоинозитидов в крови и грануляционной ткани при заживлении полнослойных ран кожи в условиях электропунктуры [Текст] : дис.... канд. биол. наук / Твер. гос. мед. ун-т ; Шестакова Валерия Геннадьевна. - Тверь, 1996. - 176 с.

42. 1,3,4-Thiadiazole: a biologically active scaffold [Text] / H. Khalilullah, M. Khan, D. Mahmood [et al.] // International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences. - 2014. - Vol. 6, № 9. - P. 8-15.

43. 1-Acylthiosemicarbazides, 1,2,4-triazole-5(4H)-thiones, 1,3,4-thiadiazoles and hydrazones containing 5-methyl-2-benzoxazolinones: synthesis, analgesic-anti-inflammatory and antimicrobial activities [Text] / U. Salgin-Gök§en, N. Gökhan-Kelekfi, O. Gökta§ [et al.] // Bioorg. Med. Chem. - 2007. - Vol. 15, № 17. - P. 51.

44. 3-Arylsulphonyl-5-arylamino-1,3,4-thiadiazol-2(3H)ones as Antiinflammatory and Analgesic Agents [Text] / S. Schenone, O. Bruno, A. Ranise [et al.] // Bioorganic & Medicinal Chemistry. - 2001. - Vol. 9. - P. 2149-2153.

45. Abdel-Wahab, B. Synthesis and antimicrobial evaluation of some 1,3-thiazole, 1,3,4-thiadiazole, 1,2,4-triazole, and 1,2,4-triazolo[3,4-b] [1,3,4]-thiadiazine derivatives including a 5-(benzofuran-2-yl)-1-phenylpyrazole moiety [Text] / B. Abdel-Waha, H. Abdel-Aziz, E. Ahmed // Monatsh Chem. - 2009. - Vol. 140. - P. 601-605.

46. Abraham, N. NSAIDs and gastrointestinal complications; new clinical challenge [Text] / N. Abraham, D. Graham // Expert. Opin. Pharmacother. - 2005. - Vol. 6. - P. 2681-2689.

47. Administration of L-arginine reduces the delay of the healing process caused by ibuprofen. Implication of COX and growth factors expression [Text] / S. Sanchez-Fidalgo, I. Martin-Lacave, M. Illanes [et al.] // Histol Histopathol. - 2005. - Vol. 20. - P. 437-447.

48. Adverse drug reactions related to the use of NSAIDs with a focus on nimesulide: results of spontaneous reporting from a Northern Italian area [Text] / A. Conforti, R. Leone, U. Moretti [et al.] // Drug Saf. - 2001. - Vol. 24. - P.1081-1090.

49. Alan, H. Classification of chronic pain - descriptions of chronicpain syndromes and definitions of pain terms [Text] / H. Alan // The Clinical Journal of Pain. - 1995. - Vol. 11, №. 2. - P. 163.

50. Almajan, G. Carbonic anhydrase inhibitors. Inhibition of the cytosolic and tumor-associated carbonic anhydrase isozymes I, II, and IX with a series of 1,3,4-

thiadiazole- and 1,2,4-triazole-thiols [Text] / G. Almajan, A. Innocenti, L. Puccetti // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2005. - Vol. 15, № 9. - P. 52.

51. Almajan, G. Synthesis and antimicrobial evaluation of some fused heterocyclic [1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazole derivatives [Text] / G. Almajan, S. Barbuceanu, G. Bancescu // Eur. J. Med. Chem. - 2010. - Vol. 45, № 12. - P. 46.

52. Amir, M. Condensed bridgehead nitrogen heterocyclic system: synthesis and pharmacological activities of 1,2,4-triazolo-[3,4-b]-1,3,4-thiadiazole derivatives of ibuprofen and biphenyl-4-yloxy acetic acid [Text] / M. Amir, H. Kumar, S. Javed // Eur. J. Med. Chem. - 2008. - Vol. 43. - P. 2056-2066.

53. Amir, M. Synthesis and anti-inflammatory, analgesic, ulcerogenic and lipid peroxidation activities of some new 2-[(2,6-dichloroanilino) phenyl]acetic acid derivatives [Text] / M. Amir, K. Shikha // Eur J Med Chem. - 2004. - Vol. 39. - P. 535545.26

54. Amir, M. Synthesis of some new condensed heterocyclic 6-substituted-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiadiazole derivatives of 2-naphthoxyacetic acid as potent anti-inflammatory agents with reduced ulcerogenicity moiety [Text] / M. Amir, M. Akhter, E. Haq // Indian Journal of Chemistry -Section B (IJC-B). - 2017. - Vol. 56 B, № 11. - P. 1177-1184.

55. Amtolmetin: A Reappraisal of NSAID with Gastroprotection [Electronic resource] / A. Garg, A. Shoeb, L. Moodahadu [et al.] // Arthritis. - 2016. - Vol. 2016. -P. 5. Mode of access: https://www.hindawi.com/journals/arthritis/2016/7103705/abs.

56. An assau method for anti ulcer substances [Text] / F. Pauls, A. Wick, E. Mac. Key [et al.] // Gastroenterology. - 1947. - № 8. - P.774-782.

57. Ansari, K. Synthesis and evaluation of some new benzimidazole derivatives as potential antimicrobial agents [Text] / K. Ansari, C. Lal // Eur. J. Med. Chem. - 2009. - Vol. 44. - P. 2294-2299.

58. Anti-inflammatory and gastro sparing activity of some new indomethacin derivatives [Text] / M. Amir, S. Kumar // Arch Pharm (Weinheim). - 2005. - Vol. 338, № 1. - P.24-31.

59. Anti-inflammatory, Analgesic and Anti-ulcerogenic Activities of Novel bis-thiadiazoles, bis-thiazoles and bis-formazanes [Text] / Z. Muhammad, G. Masaret, A. Mohamed [et al.] // Medicinal Chemistry. - 2017. - Vol. 13, № 3. - P. 226-238.

60. Anti-inflammatory, analgesic and COX-2 inhibitory activity of novel thiadiazoles in irradiated rats [Text] / F. Ragab, H. Heiba, M. El-Gazzar [et al.] // Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology. - 2017. - Vol. 166. - P. 285-300.

61. Avvaru, B. Carbonic anhydrase inhibitors. The X-ray crystal structure of human isoform II in adduct with an adamantyl analogue of acetazolamide resides in a less utilized binding pocket than most hydrophobic inhibitors [Text] / B. Avvaru, J. Wagner, A. Maresca // Bioorg. Med. Chem. Lett. -2010. - Vol. 20, № 15. - P. 81.

62. Belton, O. Cycloxygenase isoform and atherosclerosis [Text] / O. Belton, D.J. Fitzgerald // Expert reviews in molecular medicine. - 2003. - Vol. 5. - P. 1-18.

63. Bliss, C. The determination of the dosage mortality curve from small numbers [Text] / C. Bliss // Quart. J. Pharm. Phar macol. - 1938. - Vol. 11. - P. 198-199.

64. Buttgereit, F. Gastrointestinal toxic side effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs and cyclooxygenase-2-specific inhibitors [Text] / F. Buttgereit, G. Burmester, L. Simon // The American Journal of Medicine. - 2001. - Vol. 110. - P. 1319.

65. Buttgereit, F. Gastrointestinal Toxic Side Effects of Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs and Cyclooxygenase-2- Specific Inhibitors / F. Buttgereit, G.R. Burmester, L.S. Simon // Am. J. Med. - 2001. - Vol. 110. - P. 13-19.

66. Buttgereit, F. Gastrointestinal toxic side effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs and cyclooxygenase-2-specific inhibitors [Text] / F. Buttgereit, G. R. Burmester, L. S. Simon //The American journal of medicine. - 2001. - Vol. 110, №. 3. - P. 13-19.

67. Camoutsis, C. Sulfonamide-1,2,4-thiadiazole derivatives as antifungal and antibacterial agents: synthesis, biological evaluation, lipophilicity, and conformational studies [Text] / C. Camoutsis, A. Geronikaki, A. Ciric // Chem. Pharm. Bull (Tokyo). -2010. - Vol. 58, № 2. - P.160-167.

68. Carbonic anhydrase inhibitors. Inhibition of mitochondrial isozyme V with aromatic and heterocyclic sulfonamides [Text] / D. Vullo, M. Franchi, E. Gallori [et al.] // J. Med. Chem. - 2004. - Vol. 47, № 5. - P. 9.

69. Carbonic anhydrase inhibitors. Inhibition of tumor-associated isozyme IX by halogenosulfanilamide and halogenophenylaminobenzolamide derivatives [Text] / M. Ilies, D. Vullo, J. Pastorek [et al.] // J. Med. Chem. - 2003. - Vol. 46, № 11. - P. 96.

70. Carbonic anhydrase inhibitors: copper (II) complexes of polyamino-polycarboxylamido aromatic/heterocyclic sulfonamides are very potent inhibitors of the tumor-associated isoforms IX and XII [Text] / M. Rami, J. Winum, A. Innocenti [et al.] // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2008. - Vol. 18, № 2. - P. 41.

71. Carbonic anhydrase inhibitors: inhibition of the human transmembrane isozyme XIV with a library of aromatic/heterocyclic sulfonamides [Text] / O. Ozensoy, I. Nishimori, D. [et al.] // Vullo. Bioorg. Med. Chem. - 2005. - Vol. 13. - P. 6089-6093.

72. Carbonic anhydrase inhibitors: Synthesis and inhibition of cytosolic/tumor-associated carbonic anhydrase isozymes I, II, and IX with sulfonamides derived from 4-isothiocyanato-benzolamide [Text] / A. Cecchi, J. Winum, A. Innocenti [et al.] // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2004. - Vol. 14. - P. 5775-5780.

73. Casey, J. Carbonic anhydrase inhibitors. Design of selective, membrane-impermeant inhibitors targeting the human tumor-associated isozyme IX [Text] / J. Casey, P. Morgan, D. Vullo // J. Med. Chem. - 2004. - Vol. 47, № 9. - P. 47.

74. Casini, A. Carbonic anhydrase inhibitors: topically acting antiglaucoma sulfonamides incorporating esters and amides of 3- and 4-carboxybenzolamide [Text] / A. Casini, A. Scozzafava, F. Mincione // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2003. - Vol. 13, № 17. - P. 73.

75. Channelling bias and the incidence of gastrointestinal haemorrhage in users of meloxicam, coxibs, and older, non-specific non-steroidal anti-inflammatory drugs [Text] / T. MacDonald, S. Morant, J. Goldstein [et al.] // Gut. - 2003. - Vol. 52. - P. 1265—1270.

76. Cippollone, F. Cyclooxygenase-2 expression and inhibition in atherothrombosis. [Text] / F. Cippollone, B. Rocca, C. Patrono // Arteriol. Thromb. Vasc. Biol. - 2004. - Vol. 24. - P. 246—255.

77. Clauw, D. Diagnosing and treating chronic musculoskeletal pain based on the underlying mechanism(s) [Text] / D. Clauw // Best Practice & Research Clinical Rheumatology. - 2015. - Vol. 29. - P. 6-19.

78. Clinical toxicology of commercial products. Gosselin R.E., Hodge H.C., Smith R.P., Gleason M.N. [et al.] Acute poisoning. 4th ed. - Baltimore: Williams and Wilkins, 1976. - P. 111-262.

79. Clinical trial: healing of NSAID-associated gastric ulcers in patients continuing NSAID therapy-a randomized study comparing ranitidine with esomeprazole [Text] / J. L. Goldstein, J. F. Johanson, C. J. Hawkey [et al.] // Alimentary pharmacology & therapeutics. - 2007. - Vol. 26, № 8. - P. 1101-1111.

80. Comparative pharmacological activity of modern nonsteroidal antiinflammatory preparations [Text] / R. Syubaev, M. Mashkovskii, G. Shvarts [et al.] // Pharmaceutical Chemistry Journal January. - 1986. - Vol. 20, № 1. - P. 17-22.

81. Comparison of the anti-inflammatory activity of sodium acexamate and zinc acexamate in healing skin wounds in rabbits [Text] / O. Guillard, P. Masson, A. Piriou [et al.] // Pharmacology. - 1987. - Vol. 34. - P. 296-300.

82. Corticosteroid or nonsteroidal antiinflammatory drugs for the treatment of acute gout: a systematic review of randomized controlled trials [Text] / C. Billy, R. Lim, M. Ruospo [et al.] // The Journal of rheumatology. - 2018. - Vol. 45, № 1. - P. 128-136.

83. Cyclooxygenase-2 selective non-steroidal anti-inflammatory drugs (etodolac, meloxicam, celecoxib, rofecoxib, etoricoxib, valdecoxib and lumiracoxib) for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: a systematic review and economic evaluation [Text] / Y. Chen, P. Jobanputra, P. Barton [et al.] // Health Technol. Assess. - 2008. -Vol. 12. - P. 278.

84. Design and synthesis of 1.3-diarylurea derivatives as selective cyclooxygenase (COX-2) inhibitors [Text] / A. Zarghi, S. Kakhgi, A. Hadipoor [et al.] // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2008. - Vol. 18. - P. 1336-1339.

85. Design, synthesis, and biological evaluation of 1.3-diarylprop-2-en-1-ones: a novel class of cyclooxygenase-2 inhibitors [Text] / A. Zarghi, S. Arfaee, P. Rao [et al.] // Bioorg. Med. Chem. - 2006. - Vol. 14. - P. 2600-2605.

86. Design, synthesis, biological activity and density function theory study of pyrazole derivatives containing 1,3,4-thiadiazole moiety [Text] / X. Ding, Z. Zhai, L. Lv [et al.] // Frontiers of Chemical Science and Engineering. - 2017. - Vol. 11, № 3. - P. 379-386.

87. Development and Validation of a Liquid Chromatography-Tandem Mass Spectrometry Method for the Determination of s-Acetamidocaproic Acid in Rat Plasma [Text] / T. Kim, Y. Choi, Y. Choi [et al.] // Toxicol. Res. - 2013. Vol. 29. - P. 203-209.

88. Discovery of new indomethacin-based analogs with potentially selective cyclooxygenase-2 inhibition and observed diminishing to PGE2 activities [Text] / S. Kassab, M. Khedr, H. Ali [et al.] // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2017. -Vol. 141, № 1. - P. 306-321.

89. Discovery of novel aminothiadiazole amides as selective EP3 receptor antagonists [Text] / M. Hilfiker, N. Wang, H. Xiaoping [et al.] // Bioorg. Med. Chem Lett. - 2009. - Vol. 19. - P. 4292-4295.

90. Discovery of some novel imines of 2-amino, 5-thio, 1,3,4-thiadiazole as mucomembranous protector. Synthesis, anti-oxidant activity and in silico PASS approach [Text] / B. Mathew, J. Sureshb, S. Anbazhagan [et al.] // Journal of Saudi Chemical Society. - 2016. - Vol. 20. - P. 426-432.

91. Drug information handbook [Text] / C. Lacy, L. Armstrong, M. Goldman // Lexi-comp. - 2004. - P. 646-648.

92. e-Acetamidocaproic acid pharmacokinetics in rats with gastric ulcer or small bowel inflammation [Text] / U. Lee, Y. Choi, Y. Kim [et al.] // Xenobiotica. - 2012. -Vol. 42, № 3. - P. 310-315.

93. Effect of cold-restraint stress and zinc acexamate on gastric mucus production in intact glands [Text] / G. Escolar, C. Navarro, S. Sendros [et al.] // Int. Pharmacodyn. Ther. - 1987. - Vol. 290. - P. 128-137.

94. Effect of nonsteroidal anti-inflammatory drug on cell proliferation in gastroduodenal mucosa [Text] / Y. Fujiwara, J. Kang, K. Fujiwara [et al.] // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. - 1993. - Vol. 5. - P. 301-305.

95. Effect of zinc acexamate and raniditine on chronic gastric lesions in the rat [Text] / C. Navarro, G. Escolar, M. Bravo [et al.] // Digestion. - 1990. - Vol. 45. - P. 121-129.

96. Effects of zinc acexamate on gastric mucosal resistance factors [Text] / J. Esplugues, O. Bulbena, G. Escolar [et al.] // Eur. J. Pharmacol. - 1985. - Vol. 109. - P. 145-151.

97. Endoscopic, histologic and morphometric evaluation of the gastric mucosa in patients with osteoarthritis treated with piroxicam and zinc acexamate [Text] / G. Lopez-Manas, V. Barranco, C. Plasencia [et al.] // Gastroenterol. Hepatol. - 1998. - Vol. 21. - P. 212-217.

98. Escolar, G. Zinc compounds, a new treatment in peptic ulcer [Text] / G. Escolar, O. Bulbena // Drugs Exp. Clin. Res. - 1989. - Vol. 15. - P. 83-89.

99. Frequency of analgesic use and risk of hypertension in young women [Text] / G. C. Cuhan, W. C. Willett, B. Rosner [et al.] // Arch. Intern. Med. - 2002. - № 162. -P. 2204-2208.

100. Gastroprotective effect of zinc acexamate against damage induced by nonsteroidal antiinflammatory drugs; A morphological study [Text] / O. Bulbena, G. Escolar, C. Navarro [et al.] // Dig. Dis. Sci. - 1993. - Vol. 38. - P. 730-739.

101. Gastroprotective effects of amtolmetin guacyl: a new non-steroidal anti-inflammatory drug that activates inducible gastric nitric oxide svnthase [Text] / G. Coruzzi, G. Coppelli [et al.] // Dig Liver Dis. - 2002. - Vol. 34. - P. 403-410.

102. Gastrotoxic activity and inhibitory effects on gastric mucosal PGE2 production with different non-steroidal anti-inflammatory drugs: modifications induced by pretreatment with zinc acexamate [Text] / C. Navarro, M. Bravo, C. Carulla [et al.] // Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids. - 1994. - Vol. 50. - P. 305-310.

103. Goddard, P. Does aspirin damage the stomach by decreasing gastric mucosal surface hydrophobicity [Text] / P. Goddard, B. Hills, L. Lichtenberger // Gastroenterology. - 1985. - Vol. 88. - P. 1714.

104. Haider, S. 1,3,4-Thiadiazoles: A potent multi targeted pharmacological scaffold [Text] / S. Haider, M. Alam, H. Hamid // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2015. - Vol. 92. - P. 156-177.

105. Harris, R. Cyclooxygenase-2 (cox-2) and the inflammogenesis of cancer [Text] / R. Harris // Subcell Biochem. - 2007. - Vol. 42. - P. 93-126. 160.

106. Hawkey, C. Cyclooxygenase inhibition: between the devil and deep blue see [Text] / C. Hawkey // Gut. - 2002. - Vol. 50. - P. 1125-1130.

107. Hippisley-Cox, J. Risk of adverse gastrointestinal outcomes in patients taking cyclo-oxygenase-2 inhibitor or conventional non-steroidal anti-inflammatory drugs: population based nested case-control analysis [Text] / J. Hippisley-Cox, C. Coupland, R. Logan // BMJ. - 2005. - Vol. 331. - P. 1310—1316.

108. Hodge, H. Tabulation of toxicity classes [Text] / H. Hodge, L. Sterner // Am. industr. Hyg. Ass. Quart. - 1943. - Vol. 10(4). - P. 93.

109. Hooper, L. The effectiveness of five strategies for the prevention of gastrointestinal toxicity induced by non-steroidal anti-inflammatory drugs: systematic review [Electronic resource] / L. Hooper, T. Brown // bmj. - 2004. - Vol. 329. - P. 1-10. Mode of access: https://www.bmj.com/content/329/7472/948.

110. Indomethacin-induced free radical-mediated changes in the intestinal brush border membranes [Text] / J. Basivireddy, M. Jacob, P. Ramamoorthy [et al.] // Biochem. Pharmacol. - 2003. - Vol. 65. - P. 683-695.

111. Indomethacin-induced mitochondrial dysfunction and oxidative stress in villus enterocytes [Text] / J. Basivireddy, A. Vasudevan, M. Jacob [et al.] // Biochem. Pharmacol. - 2002. - Vol. 64. - P. 339-349.

112. Karateev, A. Gastrointestinal safety of selective COX-2 inhibitors in clinical practice [Text] / A. Karateev // Annuals European Congress EULAR. - 2005. - Vol. 64, Suppl. 3. - SAT0117.

113. Kucukguzel, S. Synthesis of some novel heterocyclic compounds derived from diflunisal hydrazide as potential anti-infective and anti-inflammatory agents [Text] / S. Kucukguzel, I. Kucukguzel, E. Tatar // European Journal of Medicinal Chemistry. -2007. - Vol. 42, № 6. - P. 893-901.

114. Kulkarni, S. Licofelone: the answer to unmet needs in osteoarthritis therapy? [Text] / S.K. Kulkarni, V.P. Singh // Curr. Rheumatol. Rep. - 2008. - Vol. 10. - P. 4348.

115. Lim, Y. Rescue strategies against non-steroidal anti-inflammatory drug-induced gastroduodenal damage [Text] / Y. Lim, J. Lee, Y. Ku [et al.] // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2009. - Vol. 24. - P. 1169-1178.

116. Linton, M. Cyclooxygenase-2 and inflammation in atherosclerosis [Text] / M. Linton, S. Fazio // Curr. Opin. Pharmacol. - 2004. - Vol. 4. - P. 116-129.

117. Loux, J. Antipyretic testing of aspirin in rats [Text] / J. Loux, P. De Palma, S. Yankell // Toxicology and Applied Pharmacology. - 1972. — Vol. 22. — P. 672-675.

118. Maresca, A. (R)-/(S)-10-Camphorsulfonylsubstituted aromatic/heterocyclic sulfonamides selectively inhibit mitochondrial over cytosolic carbonic anhydrases [Text] / A. Maresca, C. Supuran // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2011. - Vol. 21. - P. 1334-1337.

119. Menchise, V. Carbonic anhydrase inhibitors: X-ray crystallographic studies for the binding of 5-amino-1, 3, 4-thiadiazole-2-sulfonamide and 5-(4-amino-3-chloro-5-fluorophenylsulfonamido)-1, 3, 4-thiadiazole-2-sulfonamide to human isoform II [Text] / V. Menchise, G. De Simone, A. Di Fiore // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2006. - Vol.16, № 24. - P. 8.

120. Moshafi, M. 5-Nitroimidazole-based 1,3,4-thiadiazoles: heterocyclic analogs of metronidazole as anti-Helicobacter pylori agents [Text] / M. Moshafi, M. Sorkhi, S. Emami // Arch Pharm (Weinheim). - 2011. - Vol. 344, № 3. - P. 83.

121. Mucosal acid causes gastric mucosal microcirculatory disturbance in nonsteroidal anti-inflammatory drug-treated rats [Text] / T. Funatsu, K. Chono, T. Hirata [et al.] // Eur. J. Pharmacol. - 2007. — Vol. 554, № 1. — P. 53-59.

122. New 1, 3, 4-thiadiazole derivatives endowed with analgesic and antiinflammatory activities [Text] / S. Schenone, C. Brullo, O. Bruno [et al.] // Bioorg. Med. Chem. - 2006. - Vol. 14, № 6 - P. 705.

123. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs, proton pump inhibitors, and gastrointestinal injury: contrasting interactions in the stomach and small intestine [Text] / W. Marlicz, I. Loniewski, D. Grimes [et al.] // Mayo Clinic Proceedings. -2014. - Vol. 89, № 12. - P. 1699-1709.

124. NSAID injury to the gastrointestinal track; evidence that NSAIDs interact with phospholipids to weaken hydrophobic surface barrier and induce formation of unstable pores in membranes [Text] / L. Lichtenberger, Y. Zhou, E. Dial [et al.] // J. Pharm. Pharmacol. - 2006. - Vol. 58. - P. 1421-1428.

125. Panes, J. Leukocyte-endothelial cell interactions: molecular mechanisms and implications in gastrointestinal disease [Text] / J. Panes, D. Granger // Gastroenterology. - 1998. - Vol. 114. - P. 1066-1090.

126. Pathan, S. A systematic review and meta-analysis comparing the efficacy of nonsteroidal anti-inflammatory drugs, opioids, and paracetamol in the treatment of acute renal colic [Text] / S. Pathan, B. Miltra, P. Cameron // European urology. - 2018. - Vol. 73, № 4. - P. 583-595.

127. Perez Gutthann, S. Individual NSAIDs and other risk factor for upper gastrointestinal bleeding and perforation [Text] / S. Perez Gutthann, L. Garcia Rodriguez, D. Raiford // Epidemiology. - 1997. - Vol. 8. - P. 18-24.

128. Pharmacokinetics and first-pass effects of e-acetamidocaproic acid after administration of zinc acexamate in rats [Text] / Y. Choi, U. Lee, J. Suh [et al.] // Xenobiotica. - 2010. - Vol. 40. - P. 485-498.

129. Pluta, K. Recent progress in biological activities of synthesized phenothiazines [Text] / K. Pluta, B. Morak-Mlodawska, M. Jelen // Eur. J. Med. Chem. -2011. - Vol. 46, № 8. - P. 89.

130. Pluta, K. Recent progress in biological activities of synthesized phenothiazines / K. Pluta, B. Morak-Mlodawska, M. Jelen // Eur J Med Chem. - 2011. -Vol. 46. - № 8. - P. 89.

131. Potential inhibitors of human carbonic anhydrase isozymes I and II: Design, synthesis and docking studies of new 1,3,4-thiadiazole derivatives [Text] / M.D. Antintop, B. Sever, A.Ozdemir [et al.] // Bioorganic & Medicinal Chemistry. - 2017. -Vol. 25, № 13. - P. 3547-3554.

132. Prevention of Nonsteroidal Anti-inflammatory Drug—Induced Gastrointestinal Mucosal Injury: A Meta-analysis of Randomized Controlled Clinical Trials [Text] / M. Koch, A. Dezi, F. Ferrario [et al.] //Archives of Internal Medicine. -1996. - Vol. 156, № 20. - P. 2321-2332.

133. Prevention of NSAID-induced gastroduodenal ulcers [Text] / A. Rostom, C. Dube, G. Wells [et al.] // The Cochrane Library. - 2002.

134. Radwan, M. Synthesis and biological evaluation of new 3-substituted indole derivatives as potential anti-inflammatory and analgesic agents [Text] / M. Radwan, E. Ragab, N. Sabry // Bioorg. Med. Chem. - 2007. - Vol. 15, № 11. - P. 41.

135. Rainsford, K. Anti-inflammatory drugs in the 21st century [Text] / Subcell Biochem. - 2007. - Vol. 42. - P. 3-27.

136. Ranitidine in the treatment of non-ulcer dyspepsia. A placebo-controlled study in the Federal Republic of Germany [Text] / P. Müller, J. Hotz, E. Franz [et al.] // Arzneimittel-forschung. - 1994. - Vol. 44, № 10. - P. 1130-1132.

137. Raslan, M. Synthesis of Some Pyrazole, Thiazole, Pyridine, and 1,3,4-Thiadiazole Derivatives Incorporating 2-Thiazolyl Moiety [Text] / M. Raslan, S. Sayed, M. Khalil // Journal of Heterocyclic Chemistry. - 2016. - Vol. 53, № 3. - P. 727-733.

138. Research on heterocyclic compounds. XVIII. Imidazo[2,1-b]-1,3,4-thiadiazole derivatives [Text] / E. Abignente, F. Arena, E. Luraschi [et al.] // Farmaco Sci. - 1985. - Vol. 40. - P. 190-199.

139. Role of direct cytotoxic effects of NSAIDs in the induction of gastric lesions [Text] / W. Tomisato, S. Tsutsumi, T. Hoshino [et al.] // Biochemical Pharmacology. -2004. - Vol. 67, № 3. - P. 575-585.

140. Rostom, S. Design and synthesis of some thiazolyl and thiadiazolyl derivatives of antipyrine as potential non-acidic anti-inflammatory, analgesic and

antimicrobial agents [Text] / S. Rostom, I. El-Ashmawy, H. Abd el Razik // Bioorg. Med. Chem. - 2009. - Vol. 17, № 2. - P. 95.

141. Salgin-Goksen, U 1-Acylthiosemicarbazides, 1,2,4-triazole-5(4H)-thiones, 1,3,4-thiadiazoles and hydrazones containing 5-methyl-2-benzoxazolinones: Synthesis, analgesic-antiinflammatory and antimicrobial activities [Text] / U. Salgin-Goksen, O. Gokhan-Kelekci, Y. Goktas [et al.] // Bioorg. Med. Chem. - 2007. - Vol. 15. - P. 57385751.

142. Salts of 5-amino-2-sulfonamide-1,3,4-thiadiazole, a structural and analog of acetazolamide, show interesting carbonic anhydrase inhibitory properties, diuretic, and anticonvulsant action [Text] / J. Diaz, G. Cami, M. Liu-Gonzalez [et al.] // Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry. - 2016. - Vol. 12, №6. - P. 1102-1110.

143. Scarpignato, C. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs: how do they damage gastroduodenal mucosa [Text] / C. Scarpignato // Dig. Dis. - 1995. - Vol. 13. - P. 939.

144. Scheiman, J. NSAID-induced peptic ulcer disease; a critical review of pathogenesis and treatment [Text] / J. Scheiman // Dig. Dis. - 1994. - Vol. 12. - P. 210222.

145. Schoenfeld, P. Gastrointestinal safety profile of meloxicam: a methaanalysis and systematic review of randomizes controlled trials [Text] / P. Schoenfeld // Am. J. Med. - 1999. - Vol. 107. - P. 48-54.

146. Sharma, R. 2-Amino-5-sulfanyl-1,3,4-thiadiazoles: a new series of selective cyclooxygenase-2 inhibitors [Text] / R. Sharma, J. Sainy, S. Chaturvedi // Acta Pharm. -2008. - Vol. 58, № 3. - P. 26.

147. Shore, P. A method for the fluorometric assay of histamine in tissues [Text] / P. Shore, A. Burkhalter, V. Coch // J.Pharmacol.Exp. Ther. — 1959. — Vol. 127. — P. 182-186.

148. Simon, D.L. Cyclooxygenase isozymes: the biology of prostaglandin synthesis and inhibition [Text] / D.L. Simon, R.M. Botting, T. Hla // Pharmacol Rev. -2004. - Vol. 56. - P. 387-437.

149. Simon, L. The COX 2 Selective Inhibitors What the Newspapers Have Not Told You [Text] / L. Simon // Bull NYU Hospital Joint Diseases. - 2007. - Vol. 65. - P. 229-241.

150. Singh, G. Risk of serious upper gastrointestinal and cardiovascular thromboembolic cpmplications with meloxicam [Text] / G. Singh, S. Lanes, G. Triadafilopoulos // Am. J. Med. - 2004. - Vol. 117. - P. 100-106.

151. Sostres, C. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and upper and lower gastrointestinal mucosal damage [Text] / C. Sostres, C.J. Gargallo, A. Lanas // Arthritis Res. Ther. - 2013. - Vol. 15. - P. 1-8.

152. Sriuttha, P., Sirichanchuen B., Permsuwan U. Hepatotoxicity of Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs: A Systematic Review of Randomized Controlled Trials [Text] / P. Sriuttha, B. Sirichanchuen, U. Permsuwan // International Journal of Hepatology. - 2018. - Vol. 2018. - P. 13.

153. Stereo-Electronic, Molecular Connectivity, and Geometric Configuration Approaches towards Designing Antibacterial Agents from 1,3,4-Thiadiazole as the Starting Molecular Template [Text] / M. Yusuf, R. Khan, M. Khan [et al.] // Chemistry select. - 2017. - Vol. 2, № 4. - P. 1323-1335.

154. Stilings, M. Substituted 1,3,4-thiadiazoles with anticonvulsant activity. Aminoalkyl derivatives [Text] / M. Stilings, A. Welbourn, D. Walter // J. Med. Chem. -1986. - Vol. 29. - P. 2280-2284.

155. Studies on synthesis and pharmacological activities of 3,6-disubstituted-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiadiazoles and their dihydro analogues [Text] / V. Mathew, J. Keshavayya, V. Vaidya [et al.] // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2007. -Vol. 42, № 6. - P. 823-840.

156. Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine h2-receptor antagonst activity // N.Y. Patent Number: 4,528,375. - 1985 / R. Crenshaw, A. Algieri.

157. Sun, W. Cyclo-oxygenase-2 inhibitors suppress epithelial cell kinetics and delay gastric wound healing in rats [Text] / W. Sun, S. Tsuji, M. Tsuji [et al.] // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2000. - Vol. 15. - P. 752-761.

158. Suppression of gastric acid secretion in patients with gastroesophageal reflux disease results in gastric bacterial overgrowth and deconjugation of bile acids [Text] / J. Theisen, D. Nehra, D. Citron [et al.] // Journal of Gastrointestinal Surgery. - 2000. - Vol. 4, № 1. - P. 50-54.

159. Synthesis and Antiallergy Activity of [1, 3, 4]Thiadiazolo[3, 2-a]-1, 2, 3-triazolo[4, 5-d]pyrimidin-9(3H)-one Derivatives [Text] / N. Suzuki, T. Miwa, S. Aibara [et al.] // Chem. Pharm. Bull. - 1992. - Vol. 40. - P. 357-363.

160. Synthesis and antibacterial activity of nitroaryl thiadiazole-gatifloxacin hybrids [Text] / S. Jazayeri, M. Moshafi, L. Firoozpour [et al.] // Eur. J. Med. Chem. -2008. - Vol. 44. - P. 1205-1209.

161. Synthesis and Anticancer Activity of New 1-Thia-4-azaspiro[4.5]decane, Their Derived Thiazolopyrimidine and 1,3,4-Thiadiazole Thioglycosides / E. Flefel, E. Wael, M. Ashraf [et al.] // Molecules. - 2017. - Vol. 22, № 1. - P. 170.

162. Synthesis and antifungal activities of 5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-sulfonyl-1,3,4-thiadiazole and 5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-sulfonyl-1,3,4-oxadiazole derivatives [Text] / C. Chen, B. Song, S. Yang [et al.] // Bioorg. Med. Chem. - 2007. -Vol. 15. - P. 3981-3989.

163. Synthesis and antimicrobial activity of novel sulfone-linked bisheterocycles [Text] / V. Padmavathi, P. Thriveni, R. Sudhakar [et al.] // Eur. J. Med. Chem. - 2008. -Vol. 43. - P. 917-924.

164. Synthesis and antimicrobial studies of novel methylene bridged benzisoxazolyl imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole derivatives [Text] / R. Lamani, N. Shetty, R. Kamble [et al.] // Eur. J. Med. Chem. - 2009. - Vol. 44. - P. 2828-2833.

165. Synthesis and Antinociceptive Activity of 2-[(2-Oxobenzothiazolin-3-yl)methyl]-5- aminoalkyl/aryl-1,3,4-thiadiazole [Text] / T. Onkol, B. Cakir, M. Sahin [et al.] // Turk. J. Chem. - 2004. - Vol. 28. - P. 461-468.

166. Synthesis and antioxidant activity of styryl-1,3,4-thiadiazoles, pyrazolyl-1,3,4-thiadiazoles and isoxazolyl-1,3,4-thiadiazoles [Text] / G. Reddy, S. Durgamma, K. Syamaiah [et al.] // NISCAIR-CSIR. - 2017. - Vol. 56. - P. 325-333.

167. Synthesis and antioxidant properties of organosulfur and organoselenium compounds derived from 5-substituted-1,3,4-oxadiazole/thiadiazole-2-thiols [Text] / A. Sauer, J. Leal, S. Stefanello [et al.] // Tetrahedron Letters. - 2017. - Vol. 58, № 1. - P. 87-91.

168. Synthesis and bioactivity of 5-(1-aryl-1H-tetrazol-5-ylsulfanylmethyl)-N-xylopyranosyl-1,3,4-oxa(thia)diazol-2amines[Text] / Y. He, L. Cao, J. Zhang [et al.] // Carbohydrate Res. - 2011. - Vol. 346. - P. 551-559.

169. Synthesis and biological activity of some new 1,3,4-thiadiazole and 1,2,4-triazole compounds containing a phenylalanine moiety [Text] / M. Moise, V. Sunel, L. Profire [et al.] // Molecules. - 2009. - Vol. 14, № 7. - P. 31.

170. Synthesis and biological evaluation of 2-trifluoromethyl/ sulfonamido-5,6-diaryl substituted imidazo[2,1-b]-1,3,4-thiadiazoles: a novel class of cyclooxygenase-2 inhibitors [Text] / A. Gadad, M. Palkar, K. Anand [et al.] // Bioorg. Med. Chem. - 2008.

- Vol. 16. - P. 276-283.

171. Synthesis and biological evaluation of isoxazolo[4,5-d]pyridazin-4-(5H)-one analogues as potent anti-inflammatory agents [Text] / K. Özadali, F. Özkanli, S .Jain [et al.] // Bioorg Med Chem. - 2012. - Vol. 20, № 9. - P. 22.

172. Synthesis and biological evaluation of some thiazolyl and thiadiazolyl derivatives of 1H-pyrazole as anti-inflammatory antimicrobial agents [Text] / A. Bekhit, H. Ashour, Y. Ghany [et al.] // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2008. - Vol. 43. - P. 456-463.

173. Synthesis and insecticidal assessment of some innovative heterocycles incorporating a thiadiazole moiety against the cotton leafworm, Spodoptera littoralis [Text] / A. Fadda, M. Abd El Salam, E. Tawfik [et al.] // The Royal Society of Chemistry.

- 2017. - Vol. 7. - P. 39773-39785.

174. Synthesis and pharmacological activity of imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole derivatives [Text] / A. Katiyar, B. Metikurki, S. Prafulla [et al.] // Acta Poloniae Pharmaceutics Drug Research. - 2016. - Vol. 73, № 4. - P. 937-947.

175. Synthesis and Pharmacological Evaluation of New Nonsteroidal Antiinflammatory 1,3,4-Thiadiazole Derivatives [Text] / L. Varandas, C. Fraga, A. Miranda [et al.] // Letters in Drug Design & Discovery. - 2005. - Vol. 2. - P. 62-67.

176. Synthesis of new 2,5-Disubstituted-1,3,4-thiadiazoles and preliminary evaluation of anticonvulsant and antimicrobial activities [Text] / H. Dogan, A. Duran, S. Rollas [et al.] // Bioorg. Med. Chem. - 2002. - Vol. 10. - P. 2893-2898.

177. Synthesis of novel pyrazole-thiadiazole hybrid as potential potent and selective cyclooxygenase-2 (COX-2) inhibitors [Text] / S. Alegaon, M. Hirpara, K. Alagawadi [et al.] // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 2014. - Vol. 24, № 22. - P. 5324-5329.

178. Synthesis of novel thiadiazole derivatives as selective COX-2 inhibitors [Text] / F. Ragab, H. Heiba, M. El-Gazzar [et al.] // Med. Chem. Comm. - 2016. - Vol. 12. - P. 2309-2327.

179. Synthesis of some new 1,3,4-thiadiazol-2-ylmethyl-1,2,4-triazole derivatives and investigation of their antimicrobial activities [Text] / A. Demirbas, D. Sahin, N. Demirbas [et al.] // Eur. J. Med. Chem. - 2009. - Vol. 44. - P. 2896-2903.

180. Synthesis of some novel azo derivatives of 3,5-dimethyl-1-(2-hydroxyethyl)pyrazole as potent analgesic agents [Text] / E. Oruc, B. Kocyigit, E. Kaymakcioglu [et al.] // Arch Pharm (Weinheim). - 2006. - Vol. 339, № 5. - P.72.

181. Synthesis of Some Novel Heterocycles Bearing Thiadiazoles as Potent Antiinflammatory and Analgesic Agents [Text] / S. Gomha, Z. Muhammad, H. Gaber [et al.] // Journal of heterocyclic Chemistry. - 2017. - Vol. 54, № 5. - P. 2708-2716.

182. Synthesis of Two 1,3,4-thiadiazole Compounds: Crystal Structure, Theoretical and Antifungal Activity Study [Text] / Q. Wang, Z. Shen. Z. Sun [et al.] // Journal of the Chemical Society of Pakistan. - 2017. - Vol. 39. - P. 524-531.

183. Synthesis, antimicrobial and anti-inflammatory activities of novel 5-(1-adamantyl)-1,3,4-thiadiazole derivatives [Text] / A. Kadi, E. Al-Abdullah, I. Shehata [et al.] // Eur J Med Chem. - 2010. - Vol. 45. - P. 5006-5011.

184. Synthesis, antimicrobial and cytotoxic activities of 1,3,4-oxadiazoles, 1,3,4-thiadiazoles and 1,2,4-triazoles [Text] / V. Padmavathi, R. Sudhakar, A. Padmaja [et al.] // Eur. J. Med. Chem. - 2009. - Vol. 44. - P. 2106-2112.

185. Synthesis, antioxidant and antiproliferative activities of 1,3,4-thiadiazoles derived from phenolic acids [Text] / K. Jakovljevic, I. Matic, T. Stanojkovic [et al.] // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 2017. - Vol. 27, № 16. - P. 3709-3715.

186. Synthesis, characterization, quantum chemical calculations and evaluation of antioxidant properties of 1,3,4-thiadiazole derivatives including 2- and 3-methoxy cinnamic acids [Text] / M. Gür, H. Muglu, S. Qavu§ [et al.] // Journal of Molecular Structure. - 2017. - Vol. 1134. - P. 40-50.

187. Talath, S. Synthesis, antibacterial and antitubercular activities of some 7-[4-(5-amino-[1,3,4]thiadiazole-2-sulfonyl)-piperazin-1-yl]fluoroquinolonic derivatives [Text] / S. Talath, A, Gadad // Eur. J. Med. Chem. - 2006. - Vol. 41. - P. 918-924.

188. Tegered, I. Cyclooxygenase-independent actions of cyclooxygenase inhibitors [Text] / I. Tegered, J. Pfeilschifter, G. Geisslinger // FASEB J. - 2001. - Vol. 15. - P. 2057-2072.

189. The radiosynthesis, percutaneous absorption, and metabolism of the wound-healing agent calcium acexamate in the rat [Text] / B. Cameron, L. Chasseaud, D. Hawkins [et al.] // Drug Metabolism and Disposition. - 1974. - Vol. 2. - P. 416-423.

190. The rise and decline of nonsteroidal anti-inflammatory drag-associated gastropathy in rheumatoid arthritis [Text] / J. Fries, N. Kristen, M. Bennet [et al.] // Arthritis Rheum. - 2004. - Vol. 50. - P. 2433-2440.

191. The synthesis of novel pyrazole-3,4-dicarboxamides bearing 5-amino-1,3,4-thiadiazole-2-sulfonamide moiety with effective inhibitory activity against the isoforms of human cytosolic carbonic anhydrase I and II [Text] / S. Mert, Z. Alim, M. i§gör [et al.] // Bioorganic Chemistry. - 2016. - Vol. 68. - P. 64-71.

192. Thiadiazole — a Promising Structure in Medicinal Chemistry [Text] / Y. Li, J. Geng, Y. Liu [et al.] // ChemMedChem. - 2013. - Vol. 8, № 1. - P. 27-41.

193. Thiadiazole — a Promising Structure in Medicinal Chemistry [Text] / L. Yijing, G. Jingkun, L. Yang [et al.] // ChemMedChem. - 2013. - Vol. 8, № 1 - P. 27-41.

194. Thiadiazoleamide derivative and anti-ulcer drug // Japan Patent Number: 5,912,258. - 1999 / C. Nishino; F. Sato, T. Uetake.

195. Time dependent risk of gastrointestinal complications induced by nonsteroidal antiinflammatory drug use: result of a collaborative meta-analysis [Text] / F. Richy, O. Bruyere, O. Ethgen [et al.] // Ann Rheum Dis. - 2004. - Vol. 63. - P. 759.

196. Tolerability and adverse events in clinical trials of celecoxib in osteoarthritis and rheumatoid arthritis: systemic review and meta-analysis on information from company clinical reports [Text] / R. Moore, S. Derry, G. Makinson [et al.] // Arthritis Res Ther. - 2005. - Vol. 7. - P. 644-665.

197. Tubaro, E. The mechanism of action of amtolmetin guacyl, a new gastroprotective nonsteroidal anti-inflammatory drug [Text] / E. Tubaro, L. Belogi, C. Mezzadri // European Journal of Pharmacology. - 2000. - Vol. 387. - P. 233-244.

198. Turkmen, H. Carbonic anhydrase inhibitors. Novel sulfanilamide/acetazolamide derivatives obtained by the tail approach and their interaction with the cytosolic isozymes I and II, and the tumor-associated isozyme IX [Text] / H. Turkmen, M. Durgun, S. Yilmaztekin // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2005. -Vol. 15, № 2. - P. 72.

199. Ueki, S. Gastric motility is an important factor in the pathogenesis of indomethacin-induced gastric mucosal lesions in rats [Text] / S. Ueki, K. Takeuchi, S. Okabe // Dig. Dis. Sci. - 1988. - Vol. 33. - P. 209-216.

200. Uncoupling of intestinal mitochondrial oxidative phosphoraylation and inhibition of cyclooxygenase are required for development of NSAID-enteropathy in the rat [Text] / S. Somasundaram, G. Sigthorsson, R. Simpson [et al.] // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2000. - Vol. 14. - P. 639-650.

201. Unresolved issues in the role of cyclooxygenase-2 in normal physiologic processes and disease [Text] / P.E. Lipsky, P. Brooks, L.J. Crofford [et al.] // Arch. Intern. Med. - 2000. - Vol. 160. - P. 913—920.

202. Update on COX-2 Selective Inhibitors: Chemical Classification, Side Effects and their Use in Cancers and Neuronal Diseases [Text] / A. Rayar, N. Lagarde, C. Ferroud

[et al.] // Current Topics in Medicinal Chemistry. - 2017. - Vol. 17, № 26. - P. 2935 -2956.

203. Upper gastrointestinal bleeding among users of NSAIDs: a population-based cohort study in Denmark [Text] / L. Mellemkjaer, W. Blot, H. Sorensen [et al.] // Br. J. Clin. Pharmacol. - 2002. - Vol. 53. - P. 173-181.

204. Variability in risk of gastrointestinal complications with individual non-steroidal anti-inflammatory drugs: results of a collaborative meta-analysis [Text] / D. Henry, L. Lim, L. Garcia Rodriguez [et al.] // BMJ. - 1996. - Vol. 312. - P. 1563-1566.

205. Wallace, J. COX-2: a pivotal enzyme in mucosal protection and resolution of inflammation [Text] / J. Wallace // The Sci World J. - 2006. - Vol. 6. - P. 577-588.

206. Walt, R.P. Misoprostol for the Treatment of Peptic Ulcer and Antiinflammatory-Drug-Induced Gastroduodenal Ulceration [Text] / R.P. Walt // N. Engl. J. Med. - 1992. - Vol. 327. - P. 1575-1580.

207. Warner, T.D. Cycloxygenase: new isoforms, new inhibitors, and new lessons from clinic [Text] / T.D. Warner, J.A. Mitchel // FASEB J. - 2004. - Vol. 18. - P. 790804.

208. Woolfe, G. The evaluation of analgesic action of pethidine hydrochloride (Demerol) [Text] / G. Woolfe, A. Mcdonald // J. Pharmacol. Exp. Ther. — 1944. — Vol. 80. — P. 300-307.

209. Yeomans, N. Aspirin: Old drug, new uses and challenges [Text] / N. Yeomans // Journal of Gastroenterology and Hepatology. - 2011. - Vol. 26. - P. 426431.

210. Yonetoku, Y. Novel potent and selective Ca2+ release-activated Ca2+ (CRAC) channel inhibitors. Part 3: synthesis and CRAC channel inhibitory activity of 4'-[(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]carboxanilides [Text] / Y. Yonetoku, H. Kubota, Y. Miyazaki// Bioorg. Med. Chem. - 2008. - Vol. 16, №21. - P. 66.

211. Yusuf, M. Syntheses and anti-depressant activity of 5-amino-1, 3, 4-thiadiazole-2-thiol imines and thiobenzyl derivatives [Text] / M. Yusuf, R. Khan, B. Ahmed //Bioorg. Med. Chem. - 2008. - Vol. 16. - P. 8029-8034.

212. Zarghi, A. Selective COX-2 inhibitors: a review of their structure-activity relationships [Text] / A. Zarghi, S. Arfaei // Iran. J. Pharm. Res. - 2011. - Vol. 10. - P. 655-683.

213. Zinc Acexamate Inhibits Gastric Acid and Pepsinogen Secretion in the Rat [Text] / O. Bulbena, J. Esplugues, G. Escolar [et al.] // Journal of Pharmacy and Pharmacology. - 1990. - Vol. 42, № 4. - P. 252-256.